ANFETAMINASANFETAMINAS HOYHOY

Cátedra de Toxicología - F.F.yB. - U.B.A.Cátedra de Toxicología - F.F.yB. - U.B.A.

Residentes disertantes:Residentes disertantes:

Cecilia BobilloCecilia Bobillo Sonia OlivaSonia Oliva

IntroducciónIntroducción

Las anfetaminas fueron los primeros fármacos Las anfetaminas fueron los primeros fármacos sintéticos que produjeron una psicosis sintéticos que produjeron una psicosis

modelo.modelo.

HISTORIAHISTORIA::Síntesis 1887Síntesis 1887

1910-19141910-1914 primeros derivados primeros derivados anfetamínicos.anfetamínicos.

1927 1927 actividad psicoestimulante actividad psicoestimulante

’’50-’60 50-’60 Anorexígenos. Anorexígenos. PPunto de partida en unto de partida en la la Farmacología Moderna.Farmacología Moderna.’’70 70 Droga de Abuso. Droga de Abuso.

ClasificaciónClasificación

Efecto anfetamínico (aprox. 50 sustancias)Efecto anfetamínico (aprox. 50 sustancias)

Uso terapéutico.Uso terapéutico.

Drogas de diseño para uso recreacional.Drogas de diseño para uso recreacional.

CLASIFICACION GENERAL

ANFETAMINA Y DERIVADOS

DROGAS DE DISEÑO

SULFATO DE ANFD-ANFETAMINAMETAANFETAMINAEFEDRINAMETILFENIDATOFENILPROPANOLAMINAFENFLURAMINA

ENTACTOGENOS3,4METILENDIOXIMETANFETAMINA (MDMA)3,4-METILENDIOXIETILANFETAMINA (MDEA)3,4-METILENDIOXIANFETAMINA (MDA)N-METIL1,3,4-METILENDIOXIFENIL2-BUTAMINA (MBDB)

ANFETAMINAS ALUCINOGENAS4-BROMO-2,5-DIMETOXIANFETAMINA (DOB)-4-METIL-2,5-DIMETOXIANFETAMINA (DOM)2,4,5-TRIMETOXIANFETAMINA (TMA-2)PARAMETOXIANFETAMINA

CH2 CH

CH3

NH2

CH2

OO

CH

CH3

NH2

MDA (3,4 Metilendioxianfetamina)

Droga del amor

CH2

OO

CH

CH3

NH

CH3

MDMA (3,4 Metilendioximetanfetamina)

Extasis, Adán, M&M

CH2

OO

CH

CH3

NH

CH2

CH3

MDEA 3,4 Metilendioxi-N-etilanfetamina

Eva

CH2 CH

CH3

NH

CH3

Metanfetamina

Crystal, Meth

CH2

OCH3

CH3O

CH3O

CH

CH3

NH2

TMA-2 (2,4,5 Trimetoxianfetamina)

CH2

CH3O

CH

CH3

NH2

PMA (Parametoxianfetamina)

CH2

OCH3

CH3

CH3O

CH

CH3

NH2

DOM (4-metil-2,5-dimetoxianfetamina

STP

CH2

OCH3

Br

CH3O

CH

CH3

NH2

DOB (4-bromo-2,5-dimetoxianfetamina)

CH2

OCH2Ph

Br

PhCH2O

CH

CH3

NH2

2-CB/MFT (4-bromo-2,5-dimetoxianfetamina)

Afterturner

Absorción - DistribuciónAbsorción - Distribución

Principal vía Principal vía oraloral

EvEv

InInhaladahalada

DistribuciónDistribución16-20% unido a proteína16-20% unido a proteína

BHE – cerebro – otros órganosBHE – cerebro – otros órganos

Vol. Distribución:Vol. Distribución:

No habituados No habituados 3,5 – 4,6 L/Kg 3,5 – 4,6 L/Kg

Habituados Habituados 6,1 L/Kg 6,1 L/Kg

MetabolismoMetabolismo

Procesos de deaminación, oxidación Procesos de deaminación, oxidación e hidroxilación e hidroxilación

EliminaciónEliminación

Porcentajes de eliminaciónPorcentajes de eliminación 30% anfetamina (74% orina acidificada, 1% 30% anfetamina (74% orina acidificada, 1%

alcalinizada)alcalinizada) < 1% Fenilacetona< 1% Fenilacetona 16-28% Ácido Hipúrico16-28% Ácido Hipúrico 2% Norefedrina2% Norefedrina < 5% p-hidroxinorefedrina< 5% p-hidroxinorefedrina 2-4 % p-hidroxianfetamina2-4 % p-hidroxianfetamina

Acido Hipúrico

16-28%

CH2

NH2

CH3

Anfetamina

30%

CH2

O

CH3

Fenilacetona

< 1%

COOH

Acido Benzoico

O

N

H

COOH

CH3

OH

NH2OH

P-Hidroxinorefedrina

< 0.5%CH3

NH2OH

P-Hidroxianfetamina

2- 4%

Norefedrina

2%

CH3

OH

NH2

SanosSanos 70% (24 hs.)70% (24 hs.)

90% (3-4 días)90% (3-4 días)

MecanismosMecanismos PropuestosPropuestos ESTIMULACION Rc SIMPATICOS (actuando como ESTIMULACION Rc SIMPATICOS (actuando como

falso neurotransmisor)falso neurotransmisor)

ESTIMULACION INDIRECTA DE Rc POR LIBERACION ESTIMULACION INDIRECTA DE Rc POR LIBERACION DE NEUROTRANSMISORES ENDOGENOSDE NEUROTRANSMISORES ENDOGENOS

INHIBICION DE LA MAO INHIBICION DE LA MAO degradacion de degradacion de catecolaminascatecolaminas

INHIBICION RECAPTACION PRESINAPTICA DE INHIBICION RECAPTACION PRESINAPTICA DE CATECOLAMINASCATECOLAMINAS

BIOTRANSFORMACION DE ESTOS AGENTES A BIOTRANSFORMACION DE ESTOS AGENTES A INDOLAMINAS, RELACIONADAS A SEROTONINAINDOLAMINAS, RELACIONADAS A SEROTONINA

Rápidamente aparece tolerancia

dosis

Uso prolongado de grandes dosis

Aparición de efectos adversos

Efectos Tóxicos: extensión de efectos terapeúticos

Efectos a nivel centralInquietud, temblor, hiperactividad, irritabilidad, debilidad, insomnio, fiebre y euforia.

En enfermos mentales: confusión, agresividad, cambios en la líbido, ansiedad, delirio, alucinaciones paranoides, estados de pánico, intentos de suicidio u homicidio.

También puede observarse fatiga, depresión y somnolencia profunda

Efectos a nivel periféricoManifestaciones cardiovasculares: cefaleas, rubor, hipertensión,arritmia, angina y colapso circulatorio.

Aparato digestivo: anorexia, náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal

Convulsiones, coma y hemorragia cerebral

INDICACIONES TERAPEÚTICASINDICACIONES TERAPEÚTICAS

Regimenes para tratamiento de la Regimenes para tratamiento de la obesidadobesidad

NarcolepsiaNarcolepsia Trastornos hipercinéticos con déficit de Trastornos hipercinéticos con déficit de

atenciónatención Tratamiento de enuresisTratamiento de enuresis

INTERACCIONESINTERACCIONES

DROGA EFECTOS

Simpaticomiméticos Se potencian ambos efectos

Antihistamínicos efectos estimulantes

IMAO efecto estimulante crisis hipertensiva

Antidepresivos Alteración niveles ATC Tricíclicos Se potencian ambos efectos

Anticonvulsivantes niveles anticonvulsivantes Disminuye la absorción

Drogadependencia

ToleranciaEfectos centrales: acción euforígena, anorexígena, hipertermia

dosis cetosis eliminación

Sin desarrollo de tolerancia a ciertos efectos tóxicos

Psicosis Tóxica

d-ANFETAMINA m-ANFETAMINA MDMA MDAMETILFENIDATO

(ritalina)DIETIL

PROPIONPEMOLINA FENFLURAMINA

ABS

oral oral oral oral oral oral oral oral

T ½ 7-34 hs 6-15 Hs 7,6 hs ? 1,4-4,2 hs ? 11 13-30 hs

DIST

3.2-5.6l/kg 3.7-7.0 L/kg ? ? 11-33 l/kg ?0.22‑0,59

kg/l12-16 l/kg

METAB

Hepático:

inactivación• Deaminación• p-OHxilación• Conjugación

Hepático:

• N‑demetilación• N-deaminación• p-OHxilación• Conjugación

Hepático:

•N-demetilación(pasa a MDA y m-Anf.)• Conjugacion

Hepático:

• o‑D‑alquilación• Deaminación• Donjugación

Hepático:

biotransformación• Hidrólisis ac.

ritalínico (inactivo)

Hepático:

• p‑OHxilación• Deaminación• Conjugación

Hepático:

•Deaminación•Conjugación

Hepático:

•N‑dealquilación norfenflur.•< deaminacion deriv. Ac. benzoico (activo)

ELIMINACION

Varios días orina

•30% como tal(H+)•16-28% Ac.hipúrico•4% benzoilconj.•0.9% fenilcetona(metab activos)

Orina 1º24hs

•43% comotal•4-7%anf.•76% como tal (H+)•7% anf.(H+)

Orina 3ºdias

•65 % metab. •7% como MDA

Metab. en común con MDMA

Orina 1º 24 hs • 60-81% ac. ritalinico• 5‑12% 6‑oxo‑fenilpiperidinacetico• <1% como tal

Orina 1º 30 hs (90%)

•2% como tal•27%nordietilpropion y 2,6 dietilprop.•1,5-dietilnorefedrina

Orina 1º48 hs(92% en orina>heces)

•40% como tal•35% metab no identif.•20% conjugado

Orina 1º 48 hs

•23% fenf.(H+)•19% norfenf. (H+)•<10% ambos (-OH)

USOS

• obesidad• narcolepsia• hipotensión

• obesidad • uso recreacional• alucinógeno• más tóxico que MDMA

• uso recreacional• alucinógeno• más tóxico que MDMA

• Depresión menor• hiperkinesia infantil• narcolepsia

• anorexígeno • estimulante SNC• depresión menor• hiperkinesia

• anorexígeno

Muestra

Condiciones para la toma de muestra

Concentración

Volumen

Conservación

Tiempo

TRIAGETRIAGE

HPLC-MSHPLC-MS

Cromatógrafo Gaseoso-MasaCromatógrafo Gaseoso-Masa

TDxTDx

MUCHAS MUCHAS GRACIASGRACIAS