Angeborene Störungen im Lipoproteinstoffwechsel

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Angeborene Störungen im Lipoproteinstoffwechsel

ZusammenfassungViele Störungen des Fettstoffwechsels können

auf Varianten von Rezeptoren, Apolipoprotei-

nen, Enzymen, Transferfaktoren und zellulären

Cholesterintransportern zurückgeführt werden.

Klinisch besonders bedeutsam sind die autosomal

dominante familiäre Hypercholesterinämie (FH)

und die familiäre kombinierte Hyperlipoprotein-

ämie (FKHL). Die FH hat eine Prävalenz von 1:250.

Sie ist meist auf Mutationen des LDL-Rezeptors,

seltener auf Mutationen der proprotein convertase

subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), des signal trans-

ducing adaptor family member 1 (STAP1) oder

des Apolipoprotein (Apo) B zurückzuführen. Sie

führt zu frühzeitiger Atherosklerose. Eine sichere

Diagnose kann sicher nur mit molekulargeneti-

schen Verfahren gestellt werden. Der Nachweis

von Mutationen an LDLR, APOB oder PCSK9 ist

unabhängig vom LDL-C ein Indikator für extrem

hohes kardiovaskuläres Risiko. Frühe Diagno-

1b) Xanthom auf dem rechten Handrücken, proximal vom Zeigefinger.

1a) Xanthelasma am Ende des linken Oberlids.

Abbildung 1 (oben) Das Bildnis der Mona Lisa, gemalt von Leonardo da Vinci, weist auf krankhafte Hautveränderungen auf. Die Patientin verstarb im Alter von 37 Jahren, die Todesursache ist nicht bekannt. Quelle: Leonardo da Vinci, WikiImages License

3

se und wirksame Behandlungsansätze machen

es heute möglich, die Prognose der Betroffenen

deutlich zu verbessern.

Die FKHL ist ebenfalls recht häufig (1:100) und

kommt bei bis zu 10 Prozent der Patienten mit

frühem Myokardinfarkt vor. Sie entsteht polygen

durch variable Kombinationen von häufigen gene-

tischen Varianten mit Wirkungen auf Triglyzeride

und LDL-Cholesterin. Weitere wichtige monogene

Hyperlipoproteinämien (HLP) betreffen den Abbau

der Chylomikronen (familiäre Chylomikronämie)

und den Abbau der remnants triglyzeridreicher

Lipoproteine (Typ III Hyperlipoproteinämie). Im

Stoffwechsel der HDL sind viele erbliche Störun-

gen bekannt, die deren Biosynthese, Reifung und

Umbau beinträchtigen. Die atherogene Wirkung

dieser Defekte ist unterschiedlich.

Die molekulare Diagnostik bei Fettstoffwechsel-

störungen schafft Sicherheit, Klarheit und solide

Grundlagen für die Auswahl therapeutischer Op-

tionen einschließlich innovativer, wirksamer, aber

leider auch kostspieliger PCSK9-Antikörper. In

der Praxis werden aktuell Sequenzierungsmetho-

den der zweiten Generation (second generation

sequencing, next generation sequencing) ange-

wendet, um die für Fettstoffwechselstörungen

relevanten Gene simultan zu sequenzieren. Diese

Vorgehensweise erlaubt nicht nur die Differenti-

aldiagnose von HLP, sondern kann weitere be-

handlungsrelevante Informationen (genetisches

Atheroskleroserisiko, Prädisposition zur Statinun-

verträglichkeit) liefern. So wie die biochemische

Aufarbeitung der FH den Beweis für die kausale

Bedeutung der LDL bei der Entwicklung von Athe-

rosklerose zeigte (1), wird die Integration moleku-

larer Methoden in ihre Diagnostik paradigmatisch

für die Implementierung personalisierter Ansätze

in der Herz- und Gefäßmedizin sein (2).

EinleitungDie angeborenen Störungen des Lipoproteinstoff-

wechsels, allen voran die autosomal dominante

familiäre Hypercholesterinämie (FH), liefern direkte

Beweise für die ursächliche Beteiligung erhöhter

Cholesterinkonzentrationen an der Entstehung

der Atherosklerose und deren Folgen. Ihre Erfor-

schung hat darüber hinaus wichtige Einsichten in

die Biochemie des Lipoproteinstoffwechsels er-

bracht. In der Praxis ist es wichtig, die primären,

also genetisch bedingten Fettstoffwechselstörun-

gen von der heterogenen Gruppe von Störungen

zu trennen, bei denen es durch Wechselwirkung

Abbildung 2. Systematik genetisch bedingter Erhöhungen des LDL-C.Die Familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine Störung im Abbau der LDL als Folge von Mutationen in den Genen für den LDL-Re-zeptor (LDLR), Apoliproprotein B (APOB) und proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). Die sehr seltene autosomal rezessive FH ist auf Mutationen im Gen des LDL-Rezeptor Adapter Proteins (LRAP) zurückzuführen (32). Gelingt bei klinischem Verdacht auf FH und nach Ausschluss einer sekundären Erhöhung des LDL-C der Nachweis einer Mutation in diesen Genen nicht, handelt es sich mit hoher Wahrscheinlichkeit um eine polygene Hypercholesterinämie (15, 16). Sie kommt durch Zusammentreffen (im Labor leicht ana-lysierbarer) genetischer Polymorphismen mit Einfluss auf das LDL-C zustande. Die familiäre, kombinierte Hyperlipoproteinämie ist eben-falls recht häufig (1:100) und kommt bei bis zu 10 Prozent der Pa-tienten mit frühem Myokardinfarkt vor. In den betroffenen Familien trifft man unterschiedliche Lipoproteinphänotypen an; LDL-C und/oder Triglyzeride sind erhöht. Sie ist polygen vererbt und entsteht durch variable Kombinationen von SNPs mit Wirkungen auf Triglyze-ride und LDL-C (16). Abkürzungen: SNP, single nucleotide polymor-phism; CELSR2, Cadherin EGF LAG Seven-Pass G-Type Receptor 2, APOB, Apolipoprotein B; ABCG5/8, ATP-binding cassette, sub-family G member 5/8; LDLR, low density lipoprotein receptor; APOE, apolipoprotein E.

LDL-C erhöht, frühzeitige Koronarkrankheit, familiäre Prädisposition

Mutationen LDLR, APOB,

PCSK9

Mutationen LRAP

SNP Score LDL-C (CELSR2, APOB, ABCG5/8, LDLR,

APOE…) 2. bis 4. Quartile

SNP ScoreTriglyzeride

Autosomal dominante FH

Autosomal rezessive FH

Polygene Hyper-cholesterinämie

Familiäre kombinierte

Hypercholes-terinämie

4

wenig penetranter genetischer Prädispositionen

mit Lebensstilfaktoren oder als Folge definierter

Grunderkrankungen (sekundäre Hyperlipoprote-

inämien) zu Abweichungen im Fettstoffwechsel

kommt.

Die Fortschritte in der molekularen Diagnostik

haben die Erkennung primärer Hyperlipoprote-

inämien (HLP) wesentlich erleichtert. Durch kon-

sequente Behandlung ist es meist möglich, die

früher schicksalhafte Bedrohung der betroffenen

Patienten durch Herzinfarkte abzuwenden und die

Prognose zu normalisieren. Ausgeprägte, primä-

re HLP erfordern im Einzelfall allerdings spezielle

Führung der Patienten und zumeist die gleichzei-

tige Anwendung mehrerer Behandlungsprinzipien.

In dieser Übersicht wollen wir den aktuellen Stand

der Kenntnisse zur Pathogenese, Diagnostik und

Therapie der primären HLP in praxisrelevanter

Weise zusammenfassen. Die weit häufigeren se-

kundären HLP, wie sie zum Beispiel Fehlernäh-

rung, das metabolische Syndrom oder den Dia-

betes mellitus begleiten, werden nur kursorisch

behandelt, auch wenn diese sowohl epidemiolo-

gisch als für den individuell Betroffenen von hoher

prognostischer Relevanz sind. Auch die biologi-

schen Auswirkungen einzelner Mutationen können

wir der Übersichtlichkeit halber nicht behandeln.

1. Diagnostisches Vorgehen

Isolierte Störungen des Fettstoffwechsels machen

sich kaum durch klinische Symptome bemerkbar.

Für viele Patienten ist der Herzinfarkt die erste kli-

nische Manifestation. Diagnostik und Differential-

diagnostik der HLP erfolgen daher vor allem mit

Hilfe von Laboruntersuchungen. Die Basisdiag-

nostik besteht aus der Messung von Cholesterin,

Triglyzeriden, HDL-Cholesterin (HDL-C) und LDL-

Cholesterin (LDL-C). In Einzelfällen, zum Beispiel

bei familiärer Vorbelastung, kann die Messung von

Lipoprotein (a) oder Apo B einbezogen werden.

Die alleinige Bestimmung des Gesamtcholesterins

ist von geringem Wert. Die Basisdiagnostik ist in-

diziert bei gesunden Frauen über 50 Jahren und

bei Männern über 40 Jahren, bei Kindern, wenn

in der Familie vorzeitige Atherosklerose oder Fett-

stoffwechselstörungen vorkommen und jederzeit

bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren

(Diabetes mellitus, chronische Niereninsuffizienz)

oder Erkrankungen (3, 4). Das LDL-C wird heu-

te entweder aus Gesamtcholesterin, Triglyzeriden

und HDL-C nach Friedewald (5) errechnet oder

„direkt“ bestimmt. Die Berechnung nach Friede-

wald darf nicht angewendet werden, wenn die Tri-

glyzeride höher als 400 mg/dl (4.6 mmol/l) sind,

wenn eine Typ III HLP nach Fredrickson vorliegt

oder wenn sich in der Probe Chylomikronen befin-

den (postprandiale Proben oder primäre Formen

der Chylomikronämie). Die „direkten“ Bestimmun-

gen des LDL-C sind in ihrer Aussagekraft der Frie-

dewald-Formel kaum überlegen, auch sie können

durch hohe Triglyzeride verfälscht werden.

Eine Chylomikronämie kann man einfach nach-

weisen, indem man Serum über Nacht in den

Kühlschrank stellt. Chylomikronen rahmen dann

als milchige Schicht auf, während der Unterstand

bei alleiniger Chylomikronämie klar wird. An eine

Typ III HLP sollte man bei frühzeitigem Auftreten

von Symptomen der Atherosklerose und Cho-

lesterin- und Triglyzeridkonzentrationen zwischen

300 mg/dl (7.8 bzw. 3.5 mmol/) und 500 (13.0

bzw. 5.9 mmol/l) denken. In solchen Fällen führt

die Lipoproteinelektrophorese weiter. Die Eintei-

lung der HLP in sechs Typen (nach Fredrickson)

wurde in den letzten Jahren zumeist durch eine

Einteilung in isolierte Erhöhung des LDL-C, Hyper-

triglyzeridämie und kombinierte HLP (gleichzeitige

Erhöhung des LDL-C und der Triglyzeride) ersetzt.

Grund hierfür ist, dass sich differentialtherapeu-

tische Überlegungen in der Praxis schnell in der

Frage erschöpfen, ob LDL-C, Triglyzeride oder

beide abgesenkt werden sollen.

Für die therapeutische Entscheidung, die Füh-

rung des Patienten und mit Blick auf die mögliche

Identifizierung von betroffenen Angehörigen ist es

nützlich, primäre und sekundäre HLP zu unter-

scheiden. Sekundäre HLP sind weit häufiger als

primäre HLP. Sie treten auf als Folge von Adiposi-

tas, Fehlernährung, Diabetes mellitus, exzessivem

Alkoholkonsum, nephrotischem Syndrom, chroni-

5

schem Nierenversagen, Hypothyreose und unter

der Einnahme einer Vielzahl von Medikamenten

(orale Kontrazeptiva, Betablocker, Diuretika, Glu-

kokortikoide, Retinoide). Typische Befunde fasst

Tabelle 1 zusammen. Weiterführende Untersu-

chungen zum Nachweis oder Ausschluss einer

Tabelle 3 – Genetische Diagnostik bei Verdacht auf angeboreneFettstoffwechselstörungen

Erkrankung Gene Häufigkeit

Störungen im Stoffwechsel des Cholesterins und der LDL

• Autosomal dominante familiäre Hypercholesterinämie (FH)

LDLR, APOB, PCSK9, STAP1

1:250

• Autosomal rezessive Hyperchole-sterinämie (ARH)

LDLRAP1 selten

• Polygene Hypercholesterinämie 12 Polymor-phismen in Ge-nen mit Effekt auf LDL-C

etwa 1:150

• Familiäre kombinierte HLP 12 Polymor-phismen in den Genen mit Effekt auf LDL-C, 11 Polymorphis-men in Genen mit Effekt auf Triglyzeride

etwa 1:100

• Abetalipoproteinämie MTP selten

• Hypobetalipoproteinämie, dominant PCSK9, APOE, ANGPTL3, APOB, NPC1L1

selten

• Hypobetalipoproteinämie, rezessiv SAR1B selten

• Familiäre Phytosterolämie ABCG5, ABCG8, NPC1L1

selten

• Cerebrotendinöse Xanthomatose CYP27A selten

• Desmosterolose DHCR224 selten

• Cholesterinester-Speicherkrankheit, Wolmansche Erkrankung

LAL selten

• Erhöhtes Lipoprotein (a) (> 20 mg/dl)

LPA 1:5 bis 1:10

Störungen vorwiegend im Stoffwechsel der Remnants trigly-zeridreicher Lipoproteine

• Typ III Hyperlipoproteinämie APOE, 11 Polymorphis-men in Genen mit Effekt auf Triglyzeride

1:2000

• Mangel an hepatischer Lipase LIPC, 11 Polymorphis-men in Genen mit Effekt auf Triglyzeride

selten

sekundären HLP enthält Tabelle 2. Von besonde-

rer Bedeutung ist die Suche nach einem Diabetes

mellitus, denn fast jeder zweite Patient mit mani-

festem Typ 2 Diabetes mellitus ist nicht als solcher

erkannt (6). Bei sekundären HLP ist zunächst zu

versuchen, die auslösende Ursache zu behan-

deln. Persistiert die sekundäre HLP (was häufig

auch bei Diabetikern der Fall ist), so ist sie wie eine

primäre Form zu behandeln.

An primäre und damit angeborene Störungen des

Fettstoffwechsels ist vor allem dann zu denken,

wenn es sich um junge Patienten handelt, die

Konzentrationen des LDL-C über 190 mg/dl (4.9

mmol/l) und/oder der Triglyzeride über 200 mg/dl

(2.3 mmol/l) liegen, eine sekundäre HLP ausge-

schlossen werden kann oder wenn sich bei den

Angehörigen des Patienten ebenfalls erhöhte Li-

pidkonzentrationen oder frühzeitige Herzinfarkte

finden. Für eine primäre HLP sprechen auch das

Auftreten charakteristischer Hauterscheinungen

wie Xanthelasmen (wenig spezifisch), Arcus lipo-

ides, Xanthome und abdominelle Beschwerden

(Pankreasaffektionen bei Chylomikronämie).

Störungen vorwiegend im Stoffwechsel der triglyzeridreichen Lipoproteine

• Familiäre Chylomikronämie LPL, APOC2, APOA5, LMF1, GPIHBP1

1: 1.000.000

• Polygene Hypertriglyzeridämie 11 Polymor-phismen in Genen mit Effekt auf Triglyzeride

1:50

• Lipodystrophien 21 Kandidaten-gene

selten

Störungen vorwiegend im Stoffwechsel der HDL

• Apo A1-Mangel APOA1 selten

• Apolipoprotein A1-assoziierteAmyloidose

APOA1 selten

• Tangier disease ABCA1 selten

• LCAT-Mangel LCAT selten

• CETP-Mangel CETP selten

• Polygene Hypoalphalipoproteinämie 21 Kandidaten-gene

• Niemann-Picksche Erkrankung(Typen A und B)

SMPD1 selten

• Niemann-Picksche Erkrankung(Typ C)

NPC1, NPC2 selten

Risikoabschätzung, Pharmakogenetik

• Genetisches Herzinfarktrisiko 11 Polymor-phismen in Risikogenen

• SAMS, Myopathien 14 Kandidaten-gene

6

entspricht einer 12- bis 13-fachen Steigerung

des Risikos (19, 20) und einer Verringerung der

Lebenserwartung um etwa 15 Jahre. Wie bei an-

deren Erkrankungen mit dominantem Erbgang ist

die Hälfte der Verwandten ersten Grades ebenfalls

betroffen. Patienten mit hoFH haben in der Regel

ein LDL-C zwischen 600 und 1000 mg/dl (15.5

und 25.9 mmol/l). Die koronare Herzkrankheit

manifestiert sich häufig schon im ersten Lebens-

jahrzehnt, vereinzelt können Herzinfarkte bereits

im zweiten Lebensjahr auftreten, etwa die Hälfte

der Homozygoten erleidet vor Erreichen des 40.

Lebensjahres einen tödlichen Herzinfarkt.

Die Diagnostik erfolgt anhand der Klinik, der Labor-

befunde und mit der molekulargenetischen Analy-

se. Eine FH ist wahrscheinlich, wenn das LDL-C

über 190 mg/dl (4.9 mmol/l) ist, Xanthome vorlie-

gen (Abbildung 1) und die Hälfte der Verwandten

ersten Grades ebenfalls erhöhtes LDL-C hat. Die

Indikation für eine genetische Untersuchung kann

mit dem in Tabelle 4 dargestellten Punkteschema

des Dutch Lipid Clinic Network (21, 22) gestellt

werden (www.fh-score.eu). Wenigstens ab einem

Punktwert von 6 ist eine molekulargenetische

Untersuchung sinnvoll. Der Nachweis der verant-

wortlichen genetischen Varianten gelingt dann in

mehr als 70 Prozent der Fälle (23). Ist die Mutati-

on in einer Familie bekannt, so ist die Suche nach

2. Störungen im Stoffwechsel desCholesterins und der LDL

2.1. Autosomal dominante familiäre

Hypercholesteri nämie

Etwa jeder 250ste Mensch in Deutschland lei-

det an einer autosomal dominanten familiären

Hypercholesterinämie (FH) (7). Sie ist unter den

häufigsten, wenn nicht die häufigste genetische

Erkrankung in der allgemeinärztlichen Praxis. Die

FH geht mit einer Erhöhung der LDL im Blut und

rasch fortschreitender Atherosklerose einher, auch

dann wenn keine weiteren kardiovaskulären Risi-

kofaktoren vorliegen. Symptomatisch wird sie oft

erst mit Auftreten eines akuten Myokardinfarkts.

Die FH ist definiert als eine Störung im Abbau der

LDL als Folge funktionell relevanter Mutationen in

den Genen für den LDL-Rezeptor (LDLR) (8, 9).

Apo B-100 (APOB) (10, 11) und proprotein con-

vertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) (12). Bei

93 Prozent der Betroffenen liegen Mutationen im

Gen des LDLR, bei fünf Prozent Mutationen der

rezeptorbinden Domäne des Apo B-100, bei zwei

Prozent gain of function Mutationen von PCSK9

(13-17). PCSK9 ist eine Protease, die am zellulä-

ren Abbau von LDL-Rezeptoren beteiligt ist. Wenn

sie aufgrund genetischer Veränderungen eine er-

höhte Aktivität aufweist (gain of

function Mutationen), werden

mehr LDL-Rezeptoren als nor-

malerweise abgebaut, und das

LDL-C steigt ebenfalls an. Neu-

erdings werden Mutationen des

STAP1 als Ursache einer FH

diskutiert (Tabelle 3) (18).

Zwischen 5 und 10 Prozent aller

Koronarkranken unter 55 Jah-

ren sind von der heterozygoten

FH (heFH) betroffen. Das LDL-C

ist mit 200 bis 350 mg/dl (5.2

bis 9.1 mmol/l) etwa doppelt

so hoch wie bei Gesunden. Bei

Männern mit heFH beträgt das

kumulative Risiko für eine ma-

nifeste koronare Herzkrankheit

90 Prozent bis zum 60. Lebens-

jahr, bei Frauen 40 Prozent. Das

Grunderkrankung LDL Triglyzeride HDLEndokrinologie und Stoffwechsel

Hypothyreose ↑↑ ↔, ↑ ↔Diabetes mellitus ↔ ↑↑ ↓Akromegalie ↔ ↑ ↑Wachstumshormonmangel ↑ ↔ ↓Hypercortisolismus ↑ ↑ ↔Adipositas ↔ ↑ ↓Nierenerkrankungen

Nephrotisches Syndrom ↑↑ ↑ ↔Niereninsuffizienz ↔, ↑ ↑↑ ↔, ↓Nierentransplantation ↑↑ ↑ ↔Lebererkrankungen

Cholestase ↑ ↑ ↓Hepatitis ↔, ↑ ↑ ↓Leberzirrhose ↓ ↓ ↓Sonstige Erkrankungen

Alkoholismus ↔ ↑ ↑Anorexie ↑ ↔ ↔, ↓↔ normal, ↑ erhöht, ↓ vermindert

Tabelle 1 – Sekundäre Hyperlipoproteinämien

7

weiteren Betroffenen leicht.

Nur aufgrund der Lipidbefunde wird die Diagnose

FH in der allgemeinen Bevölkerung zu häufig ge-

stellt. Etwa ein Zehntel aller Patienten mit isolierter

Erhöhung des LDL-C hat tatsächlich eine FH. Dif-

ferentialdiagnosen sind die polygene Hypercho-

lesterinämie, die seltene autosomal rezessive Hy-

percholesterinämie, die familiäre kombinierte HLP

(FKHL) (Abbildung 2) und sekundäre Hypercho-

lesterinämien (Hypothyreose). Innerhalb der be-

troffenen Familien wird die Diagnose FH zu selten

gestellt, da andere genetische und Umwelteinflüs-

se den molekularen Defekt partiell kompensieren

können und dann „normale“ Cholesterinkonzent-

rationen gefunden werden (unvollständige Penet-

Auszuschließende Grunderkrankung

Geeignete (Labor-)Untersu-chungen

Hypothyreose TSH (ggf. zusätzlich T3, T4)

Diabetes mellitus Glukose (nüchtern, Tagesprofil, oraler Glukosetoleranztest, evtl. HbA1c)

Nephrotisches

Syndrom

Eiweiß im Urin, Eiweiß im Serum, Elektrophorese

Niereninsuffizienz Kreatinin, Harnstoff

Cholestase γ-GT, Bilirubin, alkalische Phosphatase

Hepatitis ALAT, ASAT (evtl. Hepatitis-Serologie)

Leberzirrhose ALAT, ASAT, Pseudocholinesterase, Eiweiß im Serum, Elektrophorese, Trom-boplastinzeit nach Quick

Chron. Alkoholabusus Anamnese, γ-GT, kohlenhydratdefizi-entes Transferrin

Anorexie Anamnese, Gewicht

Tabelle 2 – Weiterführende Diagnostik zum Ausschluss von Grund-erkrankungen, die zu einer sekundären Dyslipoproteinämie führen können. Bei entsprechenden Hinweisen auch an Akromegalie, Wachstumshormon-Defizienz, Hyperkortisolismus, akute Porphy-rie usw. denken.

ranz). In solchen Fällen hat der Nachweis bekann-

ter Mutationen eine besondere Bedeutung.

Die klinische Bedeutung des Mutationsnachwei-

ses belegt eine Studie von Khera und Kollegen

(17): Von 20485 untersuchten Personen ohne

koronare Herzerkrankung hatten 1386 (6.7 Pro-

zent) ein LDL-C über 190 mg/dl (4.9 mmol/l). 24

dieser Personen waren Träger von Mutationen in

den Genen LDLR, APOB oder PCSK9. Im Ver-

gleich zu Personen mit LDL-C unter 130 mg/dl

ohne Mutation hatten Personen mit LDL-C über

190 mg/dl (Mittelwert 203 mg/dl) ein sechsfach

erhöhtes Risiko für KHK. Bei LDL-C über 190 mg/

dl (Mittelwert 205 mg/dl) und nachgewiesener FH-

Mutation war hingegen das Risiko 22-fach erhöht.

Damit zeigte eine FH-Mutation bei erhöhtem, aber

praktisch gleichem LDL-C ein 3.7-faches Risiko

an. Auch bei Konzentrationen des LDL-C unter

190 mg/dl erhöhte das Vorliegen pathogener Mu-

tationen das Risiko etwa zweifach (Abbildung 3).

In jedem Fall ist der Nachweis einer sicher pa-

thogenen Mutation in den Genen LDLR, APOB

oder PCSK9 ein auch vom LDL-C unabhängi-

ger, kardiovaskulärer Risikofaktor (17, 24). Ein

LDL-C unter 190 mg/dl schließt eine FH nicht

aus (17).

Weitere Gründe für die molekulare Diagnostik bei

FH sind (7):

• Die spezifische Diagnose verbessert die The-

rapietreue. In Holland erhöhte das genetische

Kaskadenscreening den Anteil von Patienten

mit FH, die Statine erhielten, in einem Jahr von

38 auf 93 Prozent (25).

• Nach Identifizierung des genetischen Defekts in

einer Familie können Mutationsträger unter den

Angehörigen identifiziert werden. Dieses sog.

Kaskadenscreening gilt als kosteneffizient

(26), vor allem dann, wenn die krankheitsver-

ursachende Mutation in der Familie bekannt ist

(15, 27). Kinder mit FH haben oft noch niedriges

LDL-C, so dass die Diagnose ohne genetische

Untersuchung übersehen wird. Demgegenüber

erlaubt die Diagnose der Erkrankung im Kindes-

und Jugendalter eine rechtzeitige Therapie.

• Bei Patienten mit gesichterter FH wird das glo-

bale kardiovaskuläre Risiko mit Algorithmen

Abbildung 3 – Koronarrisiko und Nachweis von Mutationen des LDL-Rezeptors

8

lipidämisch sind. Der Abbau der LDL ist bei den

Patienten verlangsamt. Die Erkrankung wird durch

Mutationen des LDL-Rezeptor Adapter Proteins

LDLRAP1 verursacht, das an der Internalisierung

der LDL-Rezeptoren mitwirkt (32).

2.3. Polygene Hypercholesterinämie

Nicht bei allen Patienten, die aufgrund der klini-

schen Kriterien eine mögliche oder wahrscheinli-

che FH haben, lassen sich Mutationen der typi-

schen Gene für FH nachweisen (33-36).

Gelingt der Nachweis von Mutationen in den

Genen LDLR, APOB oder PCSK9 bei Patienten

mit den klinischen Merkmalen einer FH nicht,

handelt es sich nicht um autosomal dominante

FH, sondern in 90 Prozent der Fälle um eine

polygene eine Hypercholesterinämie (15, 16,

27).

Sie entsteht durch Zusammenwirken von Mutati-

onen oder Polymorphismen (Allelfrequenzen über

ein Prozent), die für sich alleine genommen das

LDL-C nur wenig erhöhen (15, 16, 37).

Unklar bleibt zurzeit, ob die polygene Hypercho-

lesterinämie klinisch ähnlich wie eine FH zu bewer-

ten ist oder eher wie weitere (sekundäre) Formen

der Hypercholesterinämie (Abnahme der Funktion

von LDL-R mit zunehmendem Alter, alimentär, Hy-

pothyreose, nephrotisches Syndrom).

2.4. Familiäre kombinierte Hyperlipoprotein-

ämie (FKHL)

Die familiäre kombinierte Hypercholesterinämie

(FKHL) ist mit einer Prävalenz von 1:100 die häu-

figste Form der primären HLP und damit eine der

häufigsten Ursachen der KHK. Rund 10 Prozent

der Patienten mit Myokardinfarkt haben eine

FKHL. Bei der FKHL kommen in ein und dersel-

ben Familie unterschiedliche Lipoproteinphänoty-

pen (IIa, IIb und IV) vor; LDL-C und/oder Trigly-

zeride sind erhöht. Betroffene Individuen können

eine oder beide Auffälligkeiten aufweisen; das

Lipidprofil kann intra-individuell stark schwanken.

Xanthome machen die Diagnose unwahrschein-

lich. Die Pathogenese ist komplex, vielleicht spielt

eine erhöhte Produktion von VLDL eine Rolle.

Diese kann zur Hypertriglyzeridämie mit erhöhten

(Framingham, ESC-HeartSCORE) deutlich un-

terschätzt. Deshalb werden in den Leitlinien der

European Society of Cardiology (ESC) und der

European Atherosclerosis Society (EAS) (3, 4)

asymptomatische Personen mit isoliert „erhöh-

tem Cholesterin größer als 8 mmol/l (310 mg/

dl) (zum Beispiel bei FH)“ auch ohne weitere

Risikofaktoren als Patienten mit hohem Risiko

eingestuft.

• Es gibt keine internationale Übereinkunft über

die Therapieziele bei FH. Der rezenteste ein-

schlägige Konsens, die Richtlinien der Euro-

pean Society of Cardiology und der European

Atherosclerosis Society (4, 28) empfehlen einen

Zielwert für LDL-C von 100 mg/dl (2.6 mmol/l),

bei KHK oder Vorliegen weiterer Risikofakto-

ren sogar von 70 mg/dl (1.8 mmol/l, Klasse

IIa, Evidenzgrad C). Durch Änderungen des

Lebensstils und konventionelle Medikamente

kann das LDL-C bei FH oft nicht ausreichend

gesenkt werden. Seit 2015 sind in Deutsch-

land therapeutische monoklonale Antikörper

gegen PCSK9 verfügbar (29). Nachdem diese

Behandlung kostspielig ist, sollte sie Patienten

mit besonders hohem kardiovaskulärem Risiko

vorbehalten bleiben. Aufgrund der Anlage III der

Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) sind Alirocumab

und Evolocumab unter anderem bei Patienten

„mit gesicherter familiärer heterozygoter Hy-

percholesterinämie unter Berücksichtigung

des Gesamtrisikos familiärer Belastung“ erstat-

tungsfähig (30, 31). Die Dokumentation einer

FH mit genetischen Methoden eignet sich zur

objektiven Feststellung eines hohen Gesamtri-

sikos familiärer Belastung und kann damit die

Indikation für eine Behandlung mit PCSK9-

Antikörpern absichern.

2.2. Autosomal rezessive

Hypercholesterinämie (ARH)

Die bisher bekannten Patienten mit autosomal

rezessiver Hypercholesterinämie bieten klinisch

das Bild einer homozygoten FH mit ausgepräg-

ter Erhöhung des LDL-C, tendinösen Xanthomen,

Arcus lipoides und vorzeitiger Atherosklerose,

wobei Eltern und Großeltern gewöhnlich normo-

9

VLDL-Konzentrationen führen, bei Patienten mit

effizienterer Lipolyse hingegen eine erhöhte LDL-

Konzentrationen im Vordergrund. Häufig bestehen

gleichzeitig Adipositas, Hyperurikämie, gestörte

Glukosetoleranz und Hypertonie.

Innerhalb der LDL beobachtet man oft eine Ver-

schiebung in der Verteilung der Subfraktionen zu

Gunsten kleiner, dichter LDL (atherogenic lipopro-

tein phenotype, ALP) (38).

Familienmitglieder mit Hypertriglyzeridämie haben

vermutlich ein genauso hohes Risiko für KHK wie

die Familienmitglieder mit Hypercholesterinämie.

Die geschilderte Lipidkonstellation wird am ehes-

ten polygen vererbt, indem Mutationen oder Poly-

morphismen, die LDL-C und Triglyzeride erhöhen

zusammen kommen (39-42) (Abbildung 2).

Zwar kann die FKHL durch Diät und körperliche

Bewegung häufig günstig beeinflusst werden,

dennoch ist eine medikamentöse Therapie (in ers-

ter Linie mit Statinen) in der Regel erforderlich.

Kriterium PunkteFamilienananamnese

• Verwandter ersten Grades mit frühzeitigen kardiovaskulären Ereignissenoder LDL-C > 95. Perzentile

1

• Verwandter ersten Grades mit Xanthomen oder Arcus lipoides oder Kinderunter 18 Jahren mit LDL-C > 95. Perzentile

2

Anamnese

• frühzeitige KHK 2

• frühzeitige zerebrovaskuläre Erkrankung, periphere arterielle Verschluss-krankheit

1

Körperliche Untersuchung

• Sehnenxanthome 6

• Arcus lipoides (< 45 Jahre) 4

LDL - C

• > 328 mg/dl (8.5 mmol/l) 8

• 250 – 328 mg/dl (6.5 – 8.5 mmol/l) 5

• 193 – 259 mg/dl (5.0 – 6.0 mmol/l) 3

• 155 –193 mg/dl (4.0 – 6.0 mmol/l) 1

Genetik

• Mutationsnachweis 8

8 und mehr Punkte: Diagnose sehr wahrscheinlich; 6 und 7 Punkte: Diagnose wahrschein-lich; 3 bis 5 Punkte: Diagnose möglich. Für die Berechnung des Scores werden die maxi-malen Punktzahlen aus jeder der Kategorien Familienanamnese, Anamnese, Körperliche Untersuchung, LDL-C und Genetik zusammengezählt.

Die Berechnung des Scores kann online vorgenommen werden, siehe auch http://www.fhscore.eu

2.5. Abetalipoproteinämie, Hypobetalipo-

proteinämie und Anderson‘sche Erkrankung

Die Abetalipoproteinämie ist eine autosomal rezes-

sive Erkrankung, bei der VLDL und LDL praktisch

vollständig fehlen. Betroffene leiden oft bereits als

Kinder an Fett-Malabsorption und Akanthozytose.

Weitere klinische Manifestationen sind spinoze-

rebelläre Ataxie, periphere Neuropathie, Retini-

tis pigmentosa und Myopathie. Die Symptome

sind Folge der Malabsorption und des gestörten

Transports fettlöslicher Vitamine. In einigen Fami-

lien wurden Defekte des Gens für das mikroso-

male Triglycerid-Transferprotein (MTP) als Ursache

identifiziert. Das MTP wirkt an der Komplexierung

von Apo B mit Triglyzeriden mit und hat damit

eine entscheidende Rolle bei der Assemblierung

von Chylomikronen und VLDL. Im Gegensatz zur

Abetalipoproteinämie wird die Hypobetalipopro-

teinämie (43) autosomal kodominant übertragen.

LDL-C und Apo B sind bei heterozygoten Allel-

trägern auf etwa ein Viertel vermindert; sie haben

Tabelle 4 – Punktescore für die Diagnose der familiären Hypercholesterinämie.

10

im Blut (u. a. Sitosterol und Campesterol), deren

Konzentrationen etwa 50-fach erhöht sind. Cho-

lesterin ist im Mittel nicht so stark erhöht, jedoch

hat etwa die Hälfte der Patienten auch eine Hy-

percholesterolämie. Bei Kindern sind ausgeprägte

Hypercholesterolämien bekannt.

Seit der Entdeckung der Erkrankung im Jahr 1974

wurden etwa 100 Fälle berichtet. Bei Amischen

und Mennoniten kommt gehäuft vor (48). Ursäch-

lich sind Mutationen im ABCG5- oder ABCG8-

Gen, die zwei Komponenten eines Steroltrans-

porters kodieren und vor allem im Darm und in

der Leber exprimiert werden (49). Aufgabe des

ABCG5/G8-Kotransporters ist es, bereits resor-

bierte, aber unveresterte Sterole (und das sind vor

allem pflanzliche Sterole) aus der Dünndarmzelle

in das Darmlumen zurück zu transportieren. Weil

ABCG5/G8 auch Sterole in die Galle befördert, ist

die Ausscheidung von Pflanzensterolen bei Pati-

enten mit Phytosterolämie vermindert. Bei betrof-

fenen Patienten können atherosklerotische Läsio-

nen zu frühzeitigen koronaren Herzerkrankungen

führen. Ob Phytosterole eine höhere atherogene

Potenz als Cholesterin aufweisen, ist aber noch

offen.

Die Basistherapie bei Sitosterolämie besteht in ei-

ner an Pflanzensterolen armen Kost. Gallensäure-

bindende Harze wie beispielsweise Cholestyramin

oder Colestipol senken die Phytosterole. Statine

sind therapeutisch nicht wirksam, während der

Sterolresorptionshemmer Ezetimibe Pflanzenste-

role besonders gut senkt. Eine weitere therapeu-

tische Option stellt der partielle ileale Bypass dar.

2.7. Cerebrotendinöse Xanthomatose

Die Patienten haben moderat erhöhtes LDL-C

und im Allgemeinen tendinöse Xanthome, Verant-

wortlich sind Defekte im Gen CYP27A1 (Sterol 27

Hydroxylase) (50). Cholestanol ist stark erhöht, die

Bildung der Gallensäure Gallensäure Chenodes-

oxycholat starkt vermindert. Es entwickeln sich

neurologische Ausfallserscheinungen bis hin zu

schweren Ataxien in der dritten oder vierten De-

kade. Die Behandlung erfolgte mit Chenodesoxy-

cholsäure (51) und Statinen.

niedrige Cholesterinkonzentrationen, aber oft we-

nig Symptome (Bauchschmerzen, Akanthozyto-

se, Neuropathie). Steatosis hepatis ist häufig, aber

nicht obligat. Im homozygoten Allelzustand ist die

Erkrankung klinisch nicht von der Abetalipoprote-

inämie zu unterscheiden. In vielen Fällen ist eine

Mutation des Gens für Apo B die Ursache, die zur

Synthese einer verkürzten Form des Proteins mit

verminderter Bindungsfähigkeit für Lipide führt.

Wahrscheinlich sind die Patienten vor Herz- und

Kreislauferkrankungen geschützt. Loss of function

Mutationen des Gens PCSK9 können Ursache

einer kodominant vererbten Hypobetalipoprotein-

ämie sein (12, 44). Sowohl in der heterozygoten

als auch homozygoten Form sind die Betroffenen

asymptomatisch (45). Zwei verwandte Probanden

mit kombinierter Hypolipidämie waren zusam-

mengesetzt heterozygot für Mutationen des ANG-

PTL3 (angiopoietin-like 3 protein, ein Inhibitor der

Lipoprotein-Lipase und der endothelialien Lipase)

(46). Bei der rezessiven Hypobetalipoproteinämie

(chylomicron retention disease, Anderson‘s di-

sease) kommt es zur Fettmalabsorption infolge

verminderter Freisetzung von Chylomikronen aus

der intestinalen Mukosa; die Produktion der LDL

in der Leber ist nicht gestört. Verantwortlich für die

Erkrankung sind Defekte der SAR1B (Secretion

Associated Ras Related GTPase 1B, beteiligt am

Transport von Proteinen aus dem endoplasmati-

schen Retikulum in den Golgi-Apparat) (47). Dif-

ferentialdiagnostisch sollte bei niedrigem LDL-C

außerdem bedacht werden: Homozygotie für Apo

E2, vegetarische Ernährung, hohe Dosen von Sta-

tinen, Malabsorption, manifeste Hyperthyreose,

Therapie mit PCSK9-Hemmern. Die Behandlung

der Hypo- und Abetalipoproteinämien besteht in

fettreduzierter Ernährung und Substitution fettlös-

licher Vitamine.

2.6. Familiäre Phytosterolämie

Die Phytosterolämie ist eine autosomal-rezessive

Erkrankung (48, 49). Sie kann klinisch mit der FH

verwechselt werden, denn sie geht ebenfalls mit

dem Auftreten von Xanthomen einher. Die Diagno-

se erfolgt durch Bestimmung der Pflanzensterole

11

2.8. Desmosterolose

Die Patienten haben aufgrund von Defekten im

DHCR24 (24-Dehydrocholesterol-Reduktase)-

Gen sehr hohe Plasmaspiegel von Desmosterol.

Sie können bereits in der Kindheit erhebliche neu-

rologische Funktionsstörungen entwickeln. Die

Therapie erfolgt mit einem Statin, um die Desmo-

sterol-Produktion zu verringern (52, 53).

2.9. Mangel an lysosamaler saurer Lipase

Bei einem genetisch bedingten Mangel an lysoso-

maler saurer Lipase (lysosomal acid lipase, LIPA)

kommt es zur Speicherung von Cholesterinestern

und Triglyzeriden in vielen Organen (54, 55). Die

Erkrankung wird autosomal rezessiv vererbt; die

Prävalenzrate wird auf 1 zu 1.000.000 geschätzt.

Klinisch gibt es zwei Verlaufsformen: die infanti-

le, auch als Wolman-Krankheit bezeichnete, und

die adulte Form, die Cholesterinester-Speicher-

krankheit. Die Wolman-Krankheit ist durch Malab-

sorption, Gedeihstörungen, Hepatomegalie und

Kalzifizierungen der Nebenniere (Nebennierenin-

suffizienz) charakterisiert. Unbehandelt überleben

Kinder mit der Wolman-Krankheit kaum das ers-

te Lebensjahr. Bei der adulten Verlaufsform findet

man eine Hepatomegalie, erhöhte Leberenzyme,

hohes LDL-C, hohe Triglyzeride und niedriges

HDL-C. Charakteristische Komplikationen sind

Atherosklerose (koronare Herzkrankheit, Schlag-

anfall) und Erkrankungen der Leber (Leberinsuf-

fizienz, Ikterus, Steatose, Fibrose, Leberzirrhose,

Ösophagusvarizen, Hypersplenismus mit Anämie

und Thrombozytopenie). Die Lebenserwartung

hängt von der Schwere des Enzymdefekts ab. Die

Diagnose wird durch Messung der Enzymaktivität

in Zellen des peripheren Blutes, Fibroblasten und/

oder den Nachweis von Mutationen im LAL-Gen

gestellt. Die klassische Behandlung der Wolman-

Erkrankung schließt diätetische Maßnahmen und

parenterale Ernährung, Kortikosteroid- und Mine-

ralkortikoid-Ersatz und die Transplantation häma-

topoetischer Stammzellen ein. Die Behandlung

der Cholesterinester-Speicherkrankheit zielt auf

den Ausgleich allfälliger Mangelzustände, die Ab-

senkung von LDL-C und Triglyzeriden mit Statinen

oder Austauscherharzen und die Beherrschung

der hepatologischen Komplikationen ab. Eine

Langzeit-Enzymersatztherapie (Sebelipase-alpha)

für Patienten aller Altersstufen mit Mangel an lyso-

somaler saurer Lipase ist verfügbar.

2.10. Erhöhtes Lipoprotein (a)

Lipoprotein(a) (Lp(a)) ist ein Komplex aus LDL und

Apo(a) (56). Es kommen mehr als 30 Isoformen

des Apo(a) vor, die sich aufgrund ihrer Molekülgrö-

ße unterscheiden. Die Konzentration des Lp(a) ist

weitgehend genetisch determiniert und schwankt

von Person zu Person innerhalb weiter Grenzen:

Je größer das Apo(a), umso geringer die Plas-

makonzentration. Die Funktion des Lp(a) ist nicht

bekannt. Meta-Analysen zeigen, dass Lp(a) ein

potenter und unabhängiger Risikofaktor für koro-

nare Herzkrankheit ist, wobei der Zusammenhang

bei noch asymptomatischen Personen stärker zu

sein scheint als bei bereits bestehender korona-

rer Herzkrankheit. Genetische Untersuchungen

sprechen für eine kausale Rolle des Lp(a) bei der

Entstehung der Atherosklerose. Die Bestimmung

Lp(a) ist vor allem bei Personen mit „intermediä-

rem“ kardiovaskulärem Risiko aufgrund gängiger

Prognosemodelle (SCORE, Framingham) oder bei

Patienten mit frühzeitiger koronarer Herzkrankheit

und bei deren Angehörigen indiziert (3, 4, 56, 57).

Lp(a) ist ein negatives Akutphase-Protein, die Be-

stimmung unmittelbar nach einem Infarktereignis

kann daher „falsch negativ“ ausfallen. Eine medi-

kamentöse Senkung des Lp(a) ist schwierig; Anti-

körper gegen PCSK9 senken das Lp(a) um etwa

30 Prozent. Bei entsprechender Klinik (schwere,

progrediente Koronarkrankheit und ansonsten gut

eingestellte Lipide) kann die Elimination des Lp(a)

mittels LDL-Apherese erwogen werden. In jedem

Fall aber sollte ein hohes Lp(a) (> 20 mg/dl) dazu

führen, die Therapieziele für „konventionelle“ Risi-

kofaktoren (LDL-C, Blutdruck) individuell strenger

zu definieren.

12

Bei mehr als 90 Prozent aller Patienten ist der Apo

E-Phäno- bzw. Genotyp 2/2. Andere Phäno- oder

Genotypen schließen eine Typ III HLP aber nicht

aus. In solchen Fällen findet man oft dominant ver-

erbte Formen der Typ III HLP (58). Die Häufigkeit

des Apo E-Phänotyps 2/2 ist etwa 1:100; höchs-

tens jeder zwanzigste Apo E2/2-Homozygote ent-

wickelt aber eine Typ III HLP, so dass die Typ III

HLP in der Bevölkerung mit einer Frequenz von

etwa 1:2000 angetroffen wird. Nur ein Teil der ho-

mozygoten Träger des Apo E2 erkrankt tatsäch-

lich. Man nimmt daher an, dass die Manifestation

durch zusätzliche, krankheitsauslösende Faktoren

exogener (Alter, Adipositas, Insulinresistenz, Hy-

pothyreose) und genetischer (polygene Faktoren,

die die Triglyzeride erhöhen, siehe Abschnitt 4.2.)

Natur befördert wird. Patienten mit rezessiver Typ

III HLP sprechen meist recht auf lipidmodifizierte

Diät und ggf. Gewichtsreduktion an. Bei der Be-

handlung ist es wichtig, prädisponierende Faktoren

wie Diabetes mellitus, Hypothyreose oder Adipo-

sitas zu beseitigen. Die Pharmakotherapie erfolgt

in erster Linie mit Fibraten. HMG-CoA-Redukta-

sehemmer können versucht werden, aber auch

zu paradoxen Anstiegen der Triglyzeride führen.

3.2. Mangel an hepatischer Lipase

Es sind nur wenige Fälle von familiärem Mangel an

hepatischer Lipase (LIPC) bekannt. Cholesterin und

TG sind erhöht. Eruptive und palmare Xanthome

können vorkommen. Weil die Umwandlung der IDL

(Lipoproteine intermediärer Dichte) in LDL gestört

ist, hat das Lipoproteinmuster Ähnlichkeit mit dem

bei Typ III HLP: Die VLDL haben beta-Mobilität, das

Verhältnis von VLDL-Cholesterin zu Plasma-TG ist

aber normal. LDL und HDL sind beim LIPC-Mangel

um ein Mehrfaches mit TG angereichert.

3. Störungen vorwiegend imStoffwechsel der Remnants triglyzeridreicher Lipoproteine

3.1. Typ III Hyperlipoproteinämie

Die rezessiv vererbte Typ III HLP ist selten, wird

aber noch seltener als solche erkannt. Klinisches

Charakteristikum sind Xanthome der Handlinien,

wie sie bei praktisch keiner anderen Form der

HLP vorkommen. Bei der familiären Typ III HLP

akkumulieren die remnants der triglyzeridreichen

Lipoproteine im Plasma (Folge einer verminderten

Bindung des Apo E2 an hepatische Lipoprotein-

rezeptoren). Sie stammen aus dem inkompletten

Abbau der Chylomikronen und der VLDL. Cho-

lesterin und Triglyzeride sind auf Konzentrationen

zwischen 300 und 600 mg/dl (3.4 und 6.8 mmol/l)

erhöht. Das LDL-C ist typischerweise niedrig, da

die Umwandlung von VLDL zu LDL vermindert

und der LDL-Rezeptor stimuliert ist. Die Störung

manifestiert sich meist erst nach dem 20. Lebens-

jahr. Man findet Hautveränderungen wie Hand-

linienxanthome, tuberöse oder tuberoeruptive

Xanthome. Patienten mit Typ III HLP haben ein

deutlich erhöhtes Atheroskleroserisiko. Im eigenen

Krankengut hatten etwa zwei Drittel der Patienten

zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ausgedehnte

atherosklerotische Veränderungen (58), nicht nur

in Form einer koronaren Herzkrankheit, sondern

auch als periphere arterielle Verschlusskrankheit

oder zerebrovaskuläre Insuffizienz.

Typische Laborbefunde: Cholesterin und Trigly-

zeride erhöht, breite beta-Bande in der Lipopro-

teinelektrophorese, Verhältnis von Cholesterin zu

Triglyzeriden in den VLDL über 0.45 nach Ultra-

zentrifugation, Verhältnis von VLDL-Cholesterin zu

Plasmatriglyzeriden über 0.3.

13

4. Störungen vorwiegend imStoffwechsel der triglyzerid- reichen Lipoproteine

4.1. Familiäre Chylomikronämie

Die Chylomikronämie ist eine seltene, überwie-

gend autosomal-rezessiv vererbte Störung im

Abbau der triglyceridreichen Lipoproteine. Im

Nüchternplasma der Patienten findet man Chylo-

mikronen, die Triglyzeride sind erhöht (Typ I HLP).

Die Konzentration der VLDL ist normal oder leicht

erhöht. Meist wird die Diagnose im Kindesalter

aufgrund rezidivierender Pankreatitiden, eruptiver

Xanthome (Abbildung 4), Hepatosplenomegalie

und einer Lipaemia retinalis gestellt.

Ursachen sind Mutationen der Lipoprotein-Lipase

(LPL), des APOC2 (Kofaktor der LPL) (59), des

GPIHBP1 (Glycosylphosphatidylinositol-anchored

high density lipoprotein-binding protein 1) (60), des

APOA5 (Kofaktor der LPL) und des LMF1 (Lipase

maturation factor 1) . Bei heterozygoten Trägern

eines defekten Apo C2 ist dessen Konzentration

im Plasma zwar vermindert, die Triglyzeride sind

aber meist normal. GPIHBP1 wird ausschließlich

in Endothelzellen der Kapillaren exprimiert. Es bin-

det LPL und wirkt an deren Transport aus Mus-

kel- bzw. Fettzellen zur luminalen Seite des Endo-

thels mit. Heterozygote Träger von Mutationen der

LPL haben verminderte Enzymaktivitäten, leicht

erhöhte Triglyzeride und kleinere, dichtere LDL.

Lipaseaktivitäten können im Blut 10 und 20 min

nach Injektion von Heparin (100 U pro kg Körper-

gewicht) bestimmt werden. Aufgrund des hohen

methodischen Aufwands der Bestimmungsme-

thode wird heute aber die Diagnose der familiären

Chylomikronämie molekulargenetisch gestellt.

Die Therapie ist diätetisch; man setzt Triglyzeride

mit mittelkettigen Fettsäuren (MCT, medium chain

triglycerides) ein, die nicht in die Chylomikronen

inkorporiert werden. Bei akutem Chylomikronä-

miesyndrom: absolute Nahrungskarenz, hypoka-

lorische Infusionstherapie, Ausschalten der Aus-

Abbildung 4 – Eruptive Xanthome bei familiärer ChylomikronämieQuelle: Univ. Prof. Dr. med. Winfried März, Mannheim

löser (Alkohol, Östrogene, Thiazide, i.v. Diabetes

mellitus, Hypothyreose). 5000 IE Heparin pro 12 h.

Plasmaaustausch. Bei Apo C2-Defizienz führt die

Transfusion von normalem Plasma (enthält ausrei-

chend Apo C2) zum prompten Abfall der Trigly-

zeride. Eine Gentherapie zur Substitution der LPL

(Alipogene tiparvovec) ist in Europa zugelassen.

4.2. Polygene Hypertriglyzeridämie

Weit häufiger als die monogene, rezessiv vererb-

te familiäre Hyperchylomikronämie, entwickeln

sich Hypertriglyzeridämien im Erwachsenenalter

als Folge von genetischen Polymorphismen und

seltenen Varianten an Genen mit Wirkung auf den

Triglyzeridstoffwechsel (61). Meist liegt ein Typ IV

nach Fredrickson, selten ein Typ V vor. Die Tri-

glyzeridkonzentration liegt gewöhnlich zwischen

200 und 500 mg/dl (2.3 mmol/l und 5.7 mmol/l).

LDL-C und HDL-C sind niedrig. Die individuelle

Ausprägung der Stoffwechselstörung wird durch

Faktoren wie Geschlecht, Alter, Ernährung, Adipo-

sitas, Insulinresistenz, Steatosis hepatis, Alkohol,

Nierenfunktion, Glukosestoffwechsel und Einnah-

me von Hormonen (Östrogene erhöhen die Trigly-

zeride) moduliert.

Genetische Ursache der polygenen Hypertriglyze-

ridämie ist das Zusammentreffen mehrerer gene-

tischer Polymorphismen (und seltener Varianten)

von Genen des Triglyzeridstoffwechsels, darunter

14

APOA5, LPL, APOB, GCKR (Glucokinase Regu-

lator) und MLXIPL (MLX Interacting Protein-Like)

(39-42). Differentialdiagnostisch ist bei Männern

an die Pseudo-Hypertriglyzeridämie als Folge ei-

nes Glycerinkinasemangels zu denken. Dabei

kommt es zu einer ausgeprägten Erhöhung des

freien Glycerins. Da die Triglyzeride im Labor über

deren Glycerinanteil bestimmt werden, wird eine

Hypertriglyceridämie vorgetäuscht. Der Glycerin-

kinasemangel kann in komplexer Form zusam-

men mit anderen Anomalien (X-chromosomale

Deletionen, bei denen angeborene adrenale Hy-

poplasie, Duchenne‘sche Muskeldystrophie und

Glycerinkinasemangel in wechselnden Kombina-

tionen vorkommen) bereits im Kindesalter mani-

fest werden. In isolierter, meist asymptomatischer

Form wird er in der Regel erst im Erwachse-

nenalter (adulte Form) bei Routinelaboruntersu-

chungen diagnostiziert. Von der familiär kombi-

nierten HLP (FKHL) wird die Störung dadurch

abgegrenzt, dass in den betroffenen Familien

die HLP-Typen IIa und IIb nach Fredrickson nicht

vorkommen. Das Atheroskleroserisiko ist erhöht.

Behandlung: Diätetisch, Alkoholrestriktion, Ver-

zicht auf Östrogene. Als Medikamente kommen

Omega-3-Fettsäuren oder Fibrate in Betracht.

Bei Pseudo-Hypertriglyzeridämie sollte die sonst

empfohlene Kohlenhydratrestriktion unterbleiben.

4.3. Lipodystrophie – Syndrome

Die genetisch heterogenen Lipodystrophien ge-

hören zwar nicht zu den Fettstoffwechselstörun-

gen im engeren Sinn, sie können aber mit aus-

geprägten Erhöhungen der Triglyzeride bis hin zur

Chylomikronämie und Entwicklung einer Pankea-

titis einher gehen und klinisch ein metabolisches

Syndrom vortäuschen. Ihr gemeinsames Merkmal

ist ein Mangel an Fettgewebe, der generalisiert

oder partiell auftritt und genetisch bedingt oder

erworben sein kann. Wesentliche Krankheitsbilder

sind die kongenitale generalisierte Lipodystrophie

(Berardinelli-Seip), die familiäre partielle Lipodys-

trophie, die erworbene generalisierte Lipodys-

trophie (Lawrence) und die erworbene partielle

Lipodystrophie (Barraquer-Simons). Lipodystro-

phie-Syndrome sind häufig mit hormonellen und

metabolischen Störungen und Komorbiditäten

assoziiert, die vom Subtyp, Ausmaß des Fettab-

baus, Alter und Geschlecht abhängen (62). Die

Leptinkonzentration kann niedrig sein, norma-

le Konzentrationen schließen aber eine Erkran-

kung nicht aus. Die Unterscheidung von einem

entgleisten Diabetes mellitus kann im Einzelfall

schwierig sein. Die genetische Diagnostik und

Differenzierung bedient sich der simultanen Se-

quenzierung der 21 bekannten Kandidatengene.

Komplikationen der Lipodystrophien sind un-

ter anderem ektopische Lipidspeicherung in der

Leber, Muskulatur und anderen Organen, Insu-

linresistenz und Diabetes mellitus, Hypertriglyce-

ridämie, polyzystischen Ovarien, und nichtalko-

holische Fettlebererkrankung. Hauptursachen der

Sterblichkeit sind Herzerkrankungen (Kardiomyo-

pathien, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Arrhyth-

mien), Leberversagen, gastrointestinale Blutun-

gen, hepatozelluläres Karzinom, Nierenversagen,

akute Pankreatitis und Sepsis. Eine Behandlung

mit Metreleptin ist angezeigt bei Patienten gene-

ralisierter Lipodystrophie und kommt für Patienten

mit partieller Lipodystrophie in Frage, wenn die

Leptinkonzentration niedrig ist.

5. Dyslipoproteinämien mit niedri-ger Konzentration der HDL

Eine isolierte Verminderung der HDL kommt vor,

ist aber selten. Niedriges HDL-C findet man oft

gemeinsam mit hohen Triglyzeriden, auch bei

primären HLP wie der familiären Chylomikronä-

mie, der familiären Hypertriglyzeridämie oder der

FKHL. Es gilt heute als fraglich, ob eine niedrige

Konzentration der HDL ursächlich an der Entste-

hung von Atherosklerose beteiligt ist. Niedriges

HDL-C ist aber Marker für ein erhöhtes kardio-

vaskuläres Risiko und das Vorliegen direkt pro-

atherogener Lipoproteine (hohe Triglyzeride und

die Akkumulation kleiner, dichter LDL). Die immer

noch verbreitete Berechnung von Quotienten,

zum Beispiel aus LDL- und HDL-C, ist nicht sinn-

voll, weil bei gleichzeitig hohen Konzentrationen

von LDL-C und HDL-C falsche Entwarnung gege-

ben wird (63). Die monogenetischen, rezessiven

15

HDL-Mangelerkrankungen sind selten. Klinische

Symptome des autosomal rezessiven, komplet-

ten Lecithin: Cholesterin Acyltransferase (LCAT)-

Mangels sind Hornhauttrübung, Anämie und Pro-

teinurie. Die HDL sind „unreif“ und bestehen aus

diskoidalen Partikeln. Bei der klassischen LCAT-

Defizienz sind auch die LDL stark in ihrer Zusam-

mensetzung verändert. Das Atheroskleroserisiko

von Mutationsträgern ist nicht oder allenfalls ge-

ringfügig erhöht (64), womöglich weil auch freies

Cholesterin von HDL direkt in die Leber befördert

werden kann (65). Bei einigen Patienten wird der

Verlauf der Erkrankung von der sich entwickeln-

den Niereninsuffizienz bestimmt. Diagnostisch

verwertbar ist ein abnorm niedriges Verhältnis

von Cholesterinestern zu freiem Cholesterin. Als

Fischaugenkrankheit bezeichnet man eine partiel-

le LCAT-Defizienz. Sie geht mit Hornhauttrübun-

gen einher. HDL-C ist auf etwa 10 Prozent der

Norm vermindert, das Verhältnis von Cholesteri-

nestern zu freiem Cholesterin ist leicht vermindert.

Im Plasma von Patienten mit Fischaugenkrankeit

findet man eine „paradoxe“ LCAT-Reaktion (ver-

minderte LCAT-Aktivität nur in Assays mit exoge-

nen Lipoproteinsubstraten). Die autosomal rezes-

sive Tangier-Erkrankung ist klinisch durch große,

gelb gefärbte Tonsillen, Hepatosplenomegalie,

periphere Neuropathie und fast nicht nachweisba-

res HDL-C gekennzeichnet. Der Abtransport von

Cholesterin aus Zellen ist als Folge von Mutatio-

nen im Gen des ABCA1 (ATP-binding cassette A1)

Transporters gestört (66, 67); es sind etwa 100

Mutationen bekannt. Sie führen in der homozygo-

ten (oder zusammengesetzt heterozygoten) Form

zur Tangier-Krankheit. Patienten mit Tangier-

Krankheit haben oft auch ein niedriges LDL-C,

was den atherogenen Effekt des niedrigen HDL-

C abschwächen könnte [Schaefer, 2010 #9441].

Homozygote Nonsense-Mutationen im APOA1

Gen wurden als Ursache von HDL-Mangel bei Pa-

tienten mit ausgeprägter Xanthomatose und früh-

zeitiger Atherosklerose gefunden. Heterozygote

Mutationen in den Genen für APOA1, ABCA1

oder LCAT können zu niedrigem HDL-C führen.

Ob sie auch das Atherosklerose-Risiko erhöhten,

ist unklar (68). Einige Mutationen im APOA1 wur-

den mit erhöhtem Herzinfarktrisiko assoziiert (69),

eine andere – ApoA-I(Milano) – dagegen mit ei-

nem erniedrigten Risiko. Bestimmte Mutationen

im APOA1-Gen verursachen zudem eine familiäre

Amyloidose. Interessanterweise erhöhen ABCA1

Mutationen das Risiko für die Alzheimer-Krankheit.

Die meisten Patienten mit einem Mangel an Cho-

lesterinester-Transferpotein (CETP) wurden bisher

in Japan beobachtet. Sie haben sehr hohe Kon-

zentrationen an HDL-C. Die Hemmung des CETP

wurde und wird daher zurzeit noch als Ansatz zur

pharmakologischen Anhebung der HDL erprobt.

Es ist unklar, ob die unter CETP-Hemmung ver-

mehrten HDL eine normale Funktion aufweisen.

Drei Hemmstoffe des CETP senkten in klinischen

Studien die Rate kardiovaskulärer Ereignisse nicht,

ein Hemmstoff (Anacetrapib) wird noch untersucht.

Wir haben bei niedrigen Konzentrationen des CETP

im Blut trotz hohen HDL-C sogar eine leicht er-

höhte kardiovaskuläre Mortalität beobachtet (70).

Erst neuerdings wurden Mutationen des SR-BI

(P279S, P376L) beschrieben, die mit deutlich er-

höhtem HDL-C und erhöhtem kardiovaskulären

Risiko einhergehen (71-73). Die Mutationen beein-

trächtigen die selektive Aufnahme von Cholesteri-

nestern in Hepatozyten. Übereinstimmend damit

führt in Mäusen die Überexpression von SR-B1

zur Steigerung des reversen Cholesterintrans-

ports, trotz Absenkung des HDL-C (74). Mangel

an SR-BI hebt dagegen das HDL-C an, wirkt aber

auch atherogen (75). Ein hohes HDL-C schützt

daher nicht in jedem Fall vor Atherosklerose.

Weitere Störungen des HDL-Stoffwechsels findet

man bei der Niemann-Pick-Krankheit. Beim Typ C

(geistige Retardierung, neurologische Symptome)

ist der Transport von Cholesterin zur Plasmamem-

bran aufgrund von Mutationen der Gene für die

Proteine NPC1 und NPC2 gestört. Sowohl Sub-

typ A als auch B werden durch Mutationen der

Sphingomyelin-Phosphodiesterase-1 (SMPD-1)

verursacht; sie unterscheiden sich nur klinisch.

16

6. Statin-assoziierte Muskelbe-schwerden (SAMS)

Muskelsymptome sind die klinisch bedeutsamste

Nebenwirkung der Therapie mit HMG-CoA-Re-

duktasehemmern und führen oft dazu, dass die

Behandlung abgesetzt wird (76-78). Die Häufigkeit

von SAMS ist schwer abzuschätzen. In randomi-

sierten klinischen Studien liegen die Häufigkeiten

von Muskelbeschwerden in den Placebo- und

Verumgruppen eng beieinander; in Registerstudi-

en werden die Inzidenzraten mit 10 bis 30 Prozent

der Behandelten angegeben.

Genomweite Analysen haben eine enge Asso-

ziation zwischen Polymorphismen im Gen für

SLCO1B1 (solute carrier organischen Anion-

Transporter 1B1) und der Häufigkeit von SAMS

unter Simvastatin-Behandlung festgestellt (79).

SLCO1B1 ist ein hepatischer Transporter, der

unter anderem für die Aufnahme von Statinen in

Leberzellen verantwortlich ist. Ein Polymporpis-

mus des SLCO1B1 (c.521T> C, p.V174A) geht

mit erhöhten Statinkonzentrationen im Blut einher

(80). Heterozygote Träger der Genvariante haben

ein 4,5-fach, homozygote ein 17-fach erhöhtes

Risiko für eine Myopathie unter Simvastatin. Die

Wirkung des SLCO1B1 Polymorphismus auf die

Plasmakonzentrationen von Statinen sinkt in der

folgenden Reihenfolge: Simvastatin > Atorvas-

tatin > Pravastatin > Rosuvastatin > Fluvastatin

(81, 82). Andere genetische Polymorphismen mit

möglichen Auswirkungen sind bekannt (83-91).

Die Einnahme von Statinen kann dazu führen,

dass vorbestehende, milde Myopathien sympto-

matisch werden. Eine verzögerte Remission von

SAMS nach Absetzen des Statins kann dabei hin-

weisend sein. Meist ist die Kreatinkinase erhöht

und die Patienten hatten auch vor Ansetzen der

Statine erhöhte Werte. Mögliche Grunderkran-

kungen sind unter anderem Gykogenphosphory-

lase-Mangel. Carnitin-Palmitoyl-Transferase (CPT

II)-Mangel, Myoadenylate-Desaminase-Mangel,

maligne Hyperthermie) (76-78).

7. Paneldiagnostik mit Sequenzi-erungsmethoden der zweitenGeneration

Seit vielen Jahren erfolgte die molekulargeneti-

sche Diagnostik von Fettstoffwechselstörungen

mit der Sequenzierungsmethode nach Sanger.

Da die Kapazität dieser Methode auch mit mo-

dernen Geräten begrenzt ist, mussten anhand der

klinischen Situation und der Lipidkonstellation im

Plasma diejenigen Gene für die Sequenzierung

ausgewählt werden, die in denen am ehesten

Mutationen vermutet wurden. Waren die Befun-

de negativ, wurden weitere Gene in die Suche

eingeschlossen. Sequenzierungsmethoden der

zweiten Generation (second generation sequen-

cing, next generation sequencing) erlauben es

nun, ohne wesentliche Mehrkosten, simultan die

für Fettstoffwechselstörungen relevanten Gene zu

sequenzieren (92, 93). Da nicht selten Defektva-

rianten in verschiedenen Genen in Kombination

die Ausprägung des klinischen Phänotyps be-

stimmen, genetische Polymorphismen den Effekt

schwerwiegender Mutationen modulieren und

andererseits Mutationen an denselben Genen un-

terschiedliche Phänotypen verursachen, liefert die

simultane Analyse aller klinisch relevanten Genen

breitere Information. Aus diesem Grund empfeh-

len wir, bei Verdacht auf genetische Fettstoffwech-

selstörungen die Analyse der in Tabelle 3 enthalte-

nen Genorte und Polymorphismen.

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AbbildungenAbbildung1, 1a und 1b „Das Bildnis der Mona Lisa“, Leonardo da Vinci, WikiImages License

Abbildung 2 Systematik der angeborenen Erhöhung des LDL-C

Abbildung 3 Koronarrisiko und Nachweis von Mutationen des LDL-Rezeptors

Abbildung 4 Eruptive Xanthome bei familiärer Chylomikronämie Quelle: Univ. Prof. Dr. med. Winfried März, Mannheim

Dr. med. Tanja B. Grammer

Mannheimer Institut für Public Health, Sozial- und Präventivmedizin, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Ludol f -Krehl-Straße 7–11, D - 68167 Mannheim

Dr. med. Günther Silbernagel

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Univ. Prof. Dr. med. Winfried März

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