FARFAR--412412

Prof. Patricia AcuProf. Patricia Acuñña Johnson a Johnson Facultad de FarmaciaFacultad de Farmacia

Universidad de ValparaUniversidad de Valparaíísoso

FFÁÁRMACOS ANTIANGINOSOSRMACOS ANTIANGINOSOS

La cardiopatLa cardiopatíía isqua isquéémicamica

La cardiopatía isquémica es el resultado del desequilibrio entre la oferta y el consumo de oxígeno en el miocardio.

El consumo miocárdico de oxígeno depende directamente de 3 factores:

• frecuencia cardiaca

• contractilidad del miocardio

• tensión de la pared ventricular

La cardiopatLa cardiopatíía isqua isquéémicamica

En la cardiopatía isquémica se incluyen 2 síndromes:

1. Angina de pecho (según forma de presentación clínica):

• de esfuerzo

• de reposo

• mixta

2. Infarto agudo del miocardio

ANGINA DE PECHO: CaracterANGINA DE PECHO: Caracteríísticassticas

ANGINA DE PECHOANGINA DE PECHO

• Como signos, produce sensación de ahogamiento y presión en la región torácica.

• Es un signo que puede producir dolor torácico irradiado que puede asociarse con isquemia miocárdica aguda.

• Suele empeorar con ejercicio y alivianarse con el reposo, lo que puede considerarse como expresión de un desajuste entre el aporte sanguíneo coronario y la demanda.

Enfermedades que causan angina Enfermedades que causan angina inestableinestable

• Ateroesclerosis coronaria• Agregación transitoria de plaquetas y

trombosis coronaria• Espasmo coronario arterial• Vasoconstricción coronaria posterior a

estimulación adrenérgica• Acumulación de vasoconstrictores potentes

en lugares de lesión endotelial

Rasgos clRasgos clíínicos de la angina de nicos de la angina de pecho variantepecho variante

• Dolor torácico en reposo• Dolor a la misma hora del día (por la mañana

temprano)• Elevación del segmento ST durante el dolor

torácico• Dolor torácico acompañado por arritmias

ventriculares• El dolor torácico y la elevación del segmento

ST es suprimido por Nitroglicerina

Tabla 1. Tipos de angina de pechoTabla 1. Tipos de angina de pecho

TIPO CAUSA

De esfuerzo Generalmente por obstrucción coronaria

El cuadro se presenta asociado a situaciones que aumentan la demanda de oxígeno

De reposo Por espasmo de una arteria coronaria. Se presenta de forma espontánea

Mixta Se presenta espontáneamente y estárelacionada con aumento de la demanda

Objetivo del tratamientoObjetivo del tratamiento

El objetivo del tratamiento:

1. Detener la crisis cuando se presenta

2. Reducir la frecuencia de los episodios de crisis.

Existen 2 posibilidades dentro de la terapéutica farmacológica:

• Aumentar el flujo coronario

• Reducir la demanda miocárdica de oxígeno

Posibilidades dentro de la terapPosibilidades dentro de la terapééuticauticafarmacolfarmacolóógicagica

• Aumento del flujo coronario: de poca utilidad práctica, puede aumentar el flujo coronario y conllevar a la estimulación de la contractilidad miocárdica aumento perjudicial del consumo de oxígeno

• Reducción de la demanda de oxígeno: centro de los esfuerzos farmacológicos ANTIANGINOSOS

Figura 1. ClasificaciFigura 1. Clasificacióón de los fn de los fáármacosrmacosantianginososantianginosos

ANTAGONISTASANTAGONISTASDE CALCIODE CALCIO

NifedipinoNifedipinoNicardipinoNicardipinoNisoldipinoNisoldipinoDiltiazemDiltiazem

Verapamilo

NITRATOSNITRATOS

NitroglicerinaNitroglicerinaMononitrato de Isosorbide Mononitrato de Isosorbide

Dinitrato de IsosorbideDinitrato de IsosorbideTetranitrato de PentaeritritolTetranitrato de Pentaeritritol

BLOQUEADORESBLOQUEADORES --ADRENADRENÉÉRGICOSRGICOS

PropranololPropranololANTIANGINOSOSANTIANGINOSOS

Verapamilo

NITRITOSNITRITOS

Nitrito de AmiloNitrito de Amilo

OTROSOTROS

AmiodaronaAmiodaronaMolsidominaMolsidomina

Figura 2. Estructura quFigura 2. Estructura quíímica de fmica de fáármacosrmacosantianginosos representativosantianginosos representativos

Nitratos y nitritos: Mecanismo de acciNitratos y nitritos: Mecanismo de accióónn

Los nitratos y nitritos orgánicos liberan óxido nítrico (NO), que se combina con diversos intermediarios.

• El NO inhibe la producción y acción de endotelina,(péptido de 21 aminoácidos formado en las células endoteliales)

• El NO e intermediarios son capaces de estimulardirectamente guanilciclasa que cataliza la transformación de GTP en GMPc (involucrado en la fosforilación de proteínas del MLV; especialmente, cadenas ligeras de miosina que regulan la contractilidad de MLV) Ca2+

intracelular RelajaciRelajacióónn.

ÓÓxido nxido níítrico (NO)trico (NO)

•• ElEl óóxido nxido níítricotrico es el primer gas descrito como neurotransmisor, es una de las diez moléculas más pequeñas de la naturaleza, componente del smog yla lluvia ácida.((ScienceScience 1992:1992: ““NO la molNO la moléécula del acula del aññoo””))

FUNCIONESFUNCIONES::•• AcciAccióón moduladora del tono vascularn moduladora del tono vascular•• NeurotransmisiNeurotransmisióónn central y perifcentral y perifééricarica•• AcciAccióón inmunoln inmunolóógica (NOS i)gica (NOS i)

Mecanismo de acciMecanismo de accióón del NOn del NO

SSííntesis y liberacintesis y liberacióón de Oxido Nn de Oxido Níítrico (NO)trico (NO)

• NO se forma a partir de L-Arginina en presencia de óxido nítrico sintetasa (NOS).

• Existen 2 isoformas de Nos: 1. Endotelio vascular y neuronas: constitutiva,

actúa por períodos breves, enviando señales a las células adyacentes, produciendo vasodilatación o neurotrasmisión.

2. Macrófagos: inducible, sintetiza NO en grandes cantidades y por períodos prolongados, destruyendo bacterias y parásitos.

SSííntesis y liberacintesis y liberacióón de Oxido Nn de Oxido Níítrico (NO)trico (NO)

• La isoforma constitutiva de la NOS, tanto en el endotelio como en las neuronas, se halla presente en forma inactiva, hasta que se produzca un aumento del calcio intracelular.

• En las células endoteliales, los agonistas comoacetilcolina, ADP, bradicinina o el estrés de cizallamiento actúan como estímulos, aumentando el calcio intracelular.

• Calmodulina (proteína fijadora de calcio) se une Ca+2 yel complejo formado: calmodulina-calcio, activa la NOS estimulando la producción de pequeñas cantidades de NO, hasta que el nivel del calcio disminuye.

SSííntesis y liberacintesis y liberacióón de Oxido Nn de Oxido Níítrico (NO)trico (NO)

• A nivel de las células del músculo vascular liso, de las plaquetas y de las neuronas, el óxido nítrico estimula la enzima guanilato ciclasa para que se convierta el guanocin trifosfato cíclico (GTPc) en guanocinmonofosfato cíclico (GMPc).

• La producción de GMPc, condiciona la entrada de sodio y potasio a través de los canales de calcio, originando la relajación del músculo vascular liso de las arteriolas y arterias (Fig. 2)

Fig.2. LiberaciFig.2. Liberacióón constitutiva de NOn constitutiva de NO

CalmodulinaCalmodulina ++ CaCa+2+2LL––CitrulinaCitrulina

CalmodulinaCalmodulina--CaCa+2+2

LL––ArgininaArginina NONONOSNOS

••AcetilcolinaAcetilcolina

••ADPADP

••BradicininaBradicinina

••EstrEstréés de s de cizallamientocizallamiento

••GlutamatoGlutamato

ESTESTÍÍMULOSMULOS

GMPcGMPc GTPGTP

GCGC

Ingreso NaIngreso Na++, K, K++ a canales a canales de Cade Ca+2+2

RelajaciRelajacióónnMLVMLV

Mecanismos de acciMecanismos de accióón molecular y n molecular y celular de los nitratoscelular de los nitratos

NOSNOS inducibleinducible

• La isoforma inducible de la NOS está ausente en macrófagos y hepatocitos.

• Cuando estas células son activadas por las citoquinas, se producen grandes cantidades de NOS que inhibe o destruye los microorganismos patógenos (proceso inflamatorio).

Rol del NO en Rol del NO en situacionessituacionesfisiolfisiolóógicasgicas

1.1. RelajaciRelajacióón del MLVn del MLV

2.2. InhibiciInhibicióón de la adhesin de la adhesióónn leucocitarialeucocitaria

3.3. InhibiciInhibicióón de la adhesin de la adhesióónn plaquetariaplaquetaria

4.4. InhibiciInhibicióón de la proliferacin de la proliferacióón celularn celular

Nitratos y nitritos: Mecanismo de acciNitratos y nitritos: Mecanismo de accióónn

Los nitritos y nitratos deben su acciLos nitritos y nitratos deben su accióón vasodilatadora a la n vasodilatadora a la liberaciliberacióón de n de NONO

El NO al inducir: El NO al inducir:

•• vasodilatacivasodilatacióónn

•• inhibiciinhibicióón de la agregacin de la agregacióón plaquetarian plaquetaria

•• reduccireduccióón de la adhesin de la adhesióón de plaquetas al endotelion de plaquetas al endotelio

•• producciproduccióón de efectos anticoagulantes y n de efectos anticoagulantes y antifibrinolantifibrinolííticosticos

Por lo tanto: ademPor lo tanto: ademáás del efecto vasodilatador, reducen s del efecto vasodilatador, reducen la isquemia y enlentecen el proceso de arteriosclerosis.la isquemia y enlentecen el proceso de arteriosclerosis.

Acciones farmacolAcciones farmacolóógicasgicas

Provocan relajación de musculatura lisa de arterias y venas.

1. A concentraciones bajas producen dilatación del territorio venoso que predomina sobre la dilatación arteriolar disminución del retorno venoso, de la presión y volumen diastólico de ambos ventrículos

disminución de la precarga

2. La vasodilatación de las arteriolas produce reducción de la postcarga y de la tensión de la pared del ventrículo durante el sístole

1 + 2 = reducción de la demanda de oxígeno del músculo cardíaco.

Acciones farmacolAcciones farmacolóógicasgicas Cont.Cont.

La administración rápida de dosis elevada de nitratos orgánicos :

• presión arterial sistólica y diastólica

• gasto cardíaco

activación compensadora del SNS con: - taquicardia

- vasoconstricción arterial periférica Aumentode resistencia vascular sistémica

- flujo sanguíneo coronario de forma transitoria (secundario a vasodilatación)

Indicaciones de los nitratosIndicaciones de los nitratos

• NITROGLICERINA sublingual: tratamiento de elección en crisis aguda de angina.

• Eficaz (mucho) para prevenir la aparición de crisis desencadenada por factor desconocido (esfuerzo, estrés).

• En profilaxis se utilizan nitratos por vía oral o tópica.

• También pueden utilizarse en tratamiento de ICC en infarto agudo de miocardio (parece limitar el tamaño del área infartada, mejorar la congestión pulmonar y reducir los signos ECG de isquemia).

FarmacocinFarmacocinéética de nitratostica de nitratos

• Se absorben con facilidad en el TGI, piel y tejido sublingual.

• Biodisponibilidad oral reducida por marcado efecto hepático de primer paso, donde son metabolizados, al igual que en el tejido vascular, por la glutatión-reductasa.

• Concentraciones plasmáticas y vida media de eliminación presentan variabilidad individual eltratamiento debe indicarse para cada paciente particular.

• La vía de administración se elige según duración y velocidad de aparición del efecto farmacológico.

RelaciRelacióón vn víía de administracia de administracióón y efecton y efecto

• Vía sublingual = efecto inmediato

• Vía cutánea, i.v. continua = efecto prolongado

• Vía oral = formas de liberación sostenida

55--mononitratomononitrato dede isosorbideisosorbide:: a diferencia de sus congéneres, tiene una biodisponibilidad oral completabiodisponibilidad oral completa, con poca variabilidad interindividual.

• Se metaboliza en el hígado (igual que los otros nitratos), pero por la ruta de denitrizacidenitrizacióónn y glucuronaciglucuronacióónn.

• Su vida media es que los otros nitratos.

Nitratos: Efectos adversosNitratos: Efectos adversos

El más frecuente: cefaleacefalea. Se presenta con especial intensidad al inicio del tratamiento y desaparece o disminuye en intensidad al continuar éste.

Casi todos son secundarios a la vasodilatacisecundarios a la vasodilatacióónn:

• hipotensihipotensióón ortostn ortostááticatica (( reaccireaccióón sincopal)n sincopal)

•• rubor facialrubor facial

•• bradicardiabradicardia

•• vvéértigortigo

•• nnááuseas y vuseas y vóómitosmitos

Se acentSe acentúúanancuando se dan cuando se dan nitratos junto nitratos junto con alcoholcon alcohol

Nitratos: ToleranciaNitratos: Tolerancia

• La administración continuada de nitratos determina aparición de tolerancia.

• Se relaciona con mecanismo de reducción de grupos sulfidrilo en la fibra muscular y menor estimulación de la guanilatociclasa.

• La tolerancia es evidente en el caso de las cefaleas y la dilatación venosa. Es cruzada para todos los nitratos y se puede revertir después de un período sin tratamiento.

• Los parches transdérmicos de liberación sostenida la producen con mayor frecuencia.

Nitratos: Tolerancia Nitratos: Tolerancia Cont.Cont.

• El cese brusco del tratamiento produce espasmo vascular generalizado y puede llegar a provocar infarto agudo del miocardio (como expresión de síndrome de abstinencia).

• Este cuadro es especialmente frecuente cuando el paciente se ha expuesto a concentraciones elevadas y mantenidas durante períodos prolongados.

Antagonistas del Calcio (CaAntagonistas del Calcio (Ca2+2+))

Constituyen el grupo de dihidropiridinas,dihidropiridinas,fenilalquilaminas y benzotiazepinas.fenilalquilaminas y benzotiazepinas.

• Los canales de calcio voltaje dependientes desempeñan un papel importante en la regulación del potencial de acción de las células excitables.

• De los distintos tipos de canales de calcio designados como L, T y N los de tipo L (lentos) son los que se inactivan más lentamente y presentan aperturas de larga duración.

Canales de Calcio tipo LCanales de Calcio tipo L

Regulan el acoplamiento electromecRegulan el acoplamiento electromecáánico vascular y nico vascular y cardcardííaco, la duraciaco, la duracióón del potencial de accin del potencial de accióón celular y la n celular y la despolarizacidespolarizacióón de los nodos aurn de los nodos auríículoculo--ventricular y sinusal ventricular y sinusal del corazdel corazóón.n.

Los canales Lcanales L a diferencia de los otros 2 tipos:

• se activan mediante isoprenalina (isoproterenol),histamina y angiotensina II.

• se inactivan por los antagonistas de calcio

• se bloquean por toxinas como la taicatoxina

Canales de Calcio tipo L y fCanales de Calcio tipo L y fáármacosrmacosantagonistasantagonistas

• La selectividad de acción de este grupo de fármacos parece estar relacionada con la abundancia de canales lentos en el músculo cardíaco y en el músculo liso vascular.

También influyen otros factores como:

• la farmacocinética particular de cada fármaco

• la afinidad de los ligandos por el sitio de unión al canal cuando la membrana está despolarizada

• Las dihidropiridinas pueden inhibir la FDE, por lo que además de disminuir el Ca2+

i incrementa la concentración de nucleótidos cíclicos = relajacirelajacióón vascularn vascular

Tabla 2. Efectos cardiovasculares relativos Tabla 2. Efectos cardiovasculares relativos de algunos antagonistas de calciode algunos antagonistas de calcio

CRONOTROPISMONEGATIVO

FÁRMACO INOTROPISMONEGATIVO

NODO NODOSINO-AURIC AV

VASODILATACIÓNCORONARIA

Nifedipino + + +++++

Diltiazem ++ +++++ ++++ +++

Verapamilo ++++ +++++ +++++ ++++

Aplicaciones terapAplicaciones terapééuticas en la uticas en la anginaangina

• Los antagonistas de calcio se indican en el tratamiento de la angina de reposoangina de reposo y en la de esfuerzoesfuerzo.

• En la esfuerzo se utiliza especialmente en el tratamiento a largo plazo y en pacientes que NO toleran o en los que no son efectivos los nitratos ni los -bloqueadores.

• Son los ffáármacos de eleccirmacos de eleccióón en la profilaxis a n en la profilaxis a largo plazo de la angina de reposolargo plazo de la angina de reposo,particularmente en la angina debido a espasmo angina debido a espasmo coronario.coronario.

FarmacocinFarmacocinééticatica

•Su absorción es casi completa por v.o. aunque presentan biodisponibilidad reducida por efecto hepático de primer paso.

•Todos se unen en alta proporción a proteínas plasmáticas.

•Con dosis repetidas: biodisponibilidadbiodisponibilidad y vida mediavida mediadebido a saturacisaturacióónn del metabolismo hepático.

•Los metabolitos son biológicamente activos, aunque de menor potencia que el fármaco original.

RAM, contraindicaciones e RAM, contraindicaciones e interaccionesinteracciones

Los efectos 2ºS producidos con mayor frecuencia se relacionan con vasodilatacivasodilatacióón excesivan excesiva y pueden manifestarse como:

• Cefaleas

• Náuseas

• Vértigo

• Hipotensión

• Rubor facial

• Parestesias digitales

• Disnea

• Tos

RAM, contraindicaciones e RAM, contraindicaciones e interaccionesinteracciones

Otros efectos 2º importantes:

••Edema perifEdema perifééricorico (muy frecuente) particularmente con dihidropiridinasdihidropiridinas (DHP). Es más intenso en la noche y está habitualmente limitado a los tobillos, pudiéndose extender a manos y dedos (ocasionalmente).

••Taquicardia reflejaTaquicardia refleja con DHP, reacción adversa muy frecuente y fácilmente controlable con la administración concomitante de un -bloqueador.

•Verapamilo = estreñimiento (muy frecuente)

RAM y contraindicacionesRAM y contraindicaciones

•Los antagonistas de calcio pueden exacerbar el daño isquémico e intensificar la IC.

•Se estima que 1/3 de los pacientes con cardiopatía isquémica sufren intensificación de los síntomas de angina durante el tratamiento con fármacos de este grupo.

•Verapamilo y Diltiazem están contraindicados en pacientes con hipotensión, bradicardia sinusal, IC severa o infarto agudo de miocardio reciente.

RAM, contraindicaciones e RAM, contraindicaciones e interaccionesinteracciones

Verapamilo y Verapamilo y DiltiazemDiltiazem NO se deben utilizarNO se deben utilizarasociados con asociados con --bloqueadores:bloqueadores:

•Potencian la depresión de la conducción por el nódulo AV producida por los --bloqueadoresbloqueadores y digitdigitáálicoslicos porlo que en un principio, la asociación con estos fármacos está contraindicada.

•También potencian el efecto inótropo negativo de los -bloqueadores, disopiramida y quinidina.

InteraccionesInteracciones

VerapamiloVerapamilo puedeincrementar la concentración plasmática de:

•Carbamazepina

•Teofilina

•Metoprolol

•Propranolol

NifedipinoNifedipino aumenta los niveles plasmáticos de:

•Quinidina

•Fenitoína

BloqueadoresBloqueadores adrenadrenéérgicosrgicos

Disminuyen estimulaciDisminuyen estimulacióón simpn simpáática ttica tíípica en situaciones pica en situaciones que desencadenan el episodio anginosoque desencadenan el episodio anginoso (disminuyen la (disminuyen la demanda de oxdemanda de oxíígeno por el miocardio).geno por el miocardio).

La reducción del consumo de oxígeno es el resultado de:

• Su efecto inotrinotróópico negativopico negativo

• Capacidad para reducir la tensireducir la tensióón arterialn arterial

• Capacidad para bloquear el incremento de la bloquear el incremento de la frecuencia cardiaca inducida por catecolaminasfrecuencia cardiaca inducida por catecolaminas

Mecanismos de Mecanismos de acciaccióón molecular n molecular

de los betade los beta--bloqueadoresbloqueadores

BloqueadoresBloqueadores adrenadrenéérgicos:rgicos:IndicacionesIndicaciones

Están indicados en:

• Tratamiento profilprofiláácticoctico a largo plazolargo plazo de la angina de esfuerzoesfuerzo. Estos pacientes:

• aumentan la tolerancia al ejercicio

• reducen la frecuencia de las crisis

• reducen frecuencia de arritmias

• En angina mixtamixta se deben asociarasociar con otros antianginosos (nitratos, antagonistas de calcio)

BloqueadoresBloqueadores adrenadrenéérgicosrgicos::ContraindicacionesContraindicaciones

• NO son NO son úútilestiles en el tratamiento de la angina de reposoreposo, donde están contraindicadoscontraindicados.

• También contraindicados en angina con un componente importante de espasmo coronariocomponente importante de espasmo coronario.