Antibiothérapie des infections urinaires chez le chien et le chat A. Bousquet-Mélou Mars 2014 Mar-2014 1

Antibiothérapie des infections urinaires chez le chien et le chat

A. Bousquet-MélouMars 2014

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Définition d’une infection du tractus urinaire ou ITU

• ITU se définit comme la colonisation microbienne de l’urine ou d’un segment du TU à l’exception de l’urètre distal

• Doit être distinguée d’une contamination lors du prélèvement

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Les différentes ITU

• ITU basse • cystite & urétrite

• ITU haute• pyélonéphrite

• Prostatite

• Bactériurie asymptomatique (10% des chiens)• Ne sont pas des ITU sensu stricto

• Pas d’antibiothérapie

• ITU associées à la pose d’une sonde vésicale

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ITU: données épidémiologiques

Incidence:

• 14% des consultations

• 25% des affections du bas appareil urinaire sont des cystites bactériennes

• 15% des chiens développent une ITU au cours de leur vie

• Seconde pathologie infectieuse après les dermatites

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Antibiothérapie: Eléments pour un choix rationnel de l’AB

• Propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques– Exposition adéquate du pathogène

• Absence d’effets secondaires– Notamment sur le rein (aminoglycosides)

• Minimisation du risque d’antibiorésistance

– Pathogènes cibles SANTE de l’animal

– Flores commensales: digestive, cutanée, oro-pharyngée

SANTE humaine

• Praticité• Coût Mar-2014 5

Antibiothérapie:Questions à se poser

• Quel est l’agent étiologique?– Diagnostic bactériologique– Sensibilité du pathogène aux différents AB

ABthérapie empirique (probabiliste) / semi-dirigée / dirigée

Sélection des AB sur leurs propriétés pharmacodynamiques(spectre d’activité)

• Où se trouve localisé le pathogène responsable (biophase)?

• Comment l’AB peut-il accéder à la biophase et y exposer le pathogène de façon appropriée (durée, concentrations) ?

Sélection des AB sur leurs propriétés pharmacocinétiquesMar-2014 6

Antibiothérapie des ITU

Informations a priori

empirique dirigéeprobabiliste

Informations a posteriori

semi-dirigée

Nature de l’agent étiologique

Epidémiologie IdentificationEBUcoloration de Gram

Sensibilité de l’agent étiologique

Epidémiologie Antibiogramme

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Les agents étiologiques et leur sensibilité aux AB

Antibiothérapie probabiliste

Les concentrations d’AB dans la biophase

Les AB de première intention

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Flore résidente du tractus urinaire

• Le tractus urinaire est normalement stérile sauf à l’extrémité distale de l’urètre (G+ & G-)– L’urine est normalement stérile– Importance pour l’interprétation d’une culture urinaire en

fonction des modalités de prélèvement

• Présence d’une flore résidente dans la vagin, le prépuce (lactobacillus et Staphylococcus)– Rôle de flore de barrière– Contamination d’échantillons urinaires

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Agents étiologiques des ITU

• Germes opportunistes / infections ascendantes

• Infections monobactériennes dans 70% des cas

• Infections polybactériennes si infection associées à des anomalies du TU

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• Gram négatif:~ 66-75%– E. coli : 36-44%– Proteus mirabilis : 9-16%– Pseudomonas aeruginosa : 5% (20% certaines études)

– Klebsiella : 3-8%– Enterobacter : 3%– Mycoplasmes

• Gram positif:~ 25-33%– Staphylococcus : 12-16%– Streptococcus : 4-8%– Enterococcus: 3-11 %

Données épidémiologiques

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• Gram négatif:~ 65%– E. coli : 30-50%– Pseudomonas aeruginosa : 2-11%– Enterobacter : 3%– Klebsiella : 4%– Pasteurella

• Gram positif:~ 35%– Staphylococcus : 10-19%– Streptococcus : 4%– Enterococcus : 11%


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http://www.resapath.anses.fr/

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prévalences

E. Coli : 52%

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Staph: 14-17%

Proteus: 13.6%

Attention au biais de recrutement

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E. Coli : 52%

Staph: 10-19%

Enterococcus: 11%


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sensibilités

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E. coli

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Staphylococcus

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E. coli

Agents étiologiques des ITU associés aux calculs urinaires

• Urine alcaline associée au développement de :– Staphylococcus (coques)– Proteus (bacilles)

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Les agents étiologiques des ITU




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Les biophases des ITU

• Une ITU nécessite un attachement du pathogène et une colonisation de la muqueuse vésicale

• Biophases– Bactéries planctoniques (urines) et sessiles

(urothelium)– Tissus profonds

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Les biophases des ITU

• ITU basses• Cystites & urétrites

• Urines, urothelium

• ITU hautes• Pyélonéphrites

• Urines, urothelium

• Tissus interstitiels, médullaire et corticale

• Prostatites• Fluides prostatiques

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Muqueuse urinaire & biophase des ITUs

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Pour approfondirPour approfondir

Pour résumerPour résumer diapo suivantediapo suivante

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Interplay between innate host defenses and UPEC within the bladder. The flow of urine in addition to a variety of host factors that can act as soluble receptor analogues for type 1 pili can impede contact between type 1-piliated UPEC and host superficial facet cells. If contact is established, FimH-receptor interactions can trigger the internalization of adherent bacteria into facet cells, in which UPEC can replicate to high levels. However, attachment and/or invasion can result in the activation of apoptotic pathways within facet cells, leading to the eventual exfoliation and clearance of infected host cells. The release of infected bladder cells in urine may facilitate the spread of UPEC strains in the environment. Initial interactions between type 1-piliated E. coli and urothelial cells can also result in the induction of pro-inflammatory cytokines, leading to the influx of PMNs into the urothelium. To avoid clearance by exfoliation, UPEC is able to escape from dying facet cells and can go on to infect surrounding and underlying epithelial cells. These bacteria may eventually be able to enter a niche within the urothelium in which they can persist (at subclinical levels) undetected by immunosurveillance mechanisms.

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Conséquence de l’internalisation de certains E coli: Formation d’un réservoir à l’origine des rechutes

• Certains E coli intracellulaires peuvent survivre en quiescence dans les couches profondes de la muqueuse

• Persistance de l’infection même en présence d’urine rendue stérile par l’antibiothérapie

• Explique les rechutes car ces bactéries ne semblent pas accessibles aux antibiotiques (facteurs PK et/ou PD)

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Les concentrations pertinentes

• Biophase niveau urine et urothelium superficiel– Concentrations urinaires

• Biophase extracellulaire au niveau des tissus– Concentrations sanguines

• Localisations intracellulaires– E. coli internalisées, quiescentes– ITU persistantes, récidivantes– Antibiotiques à pénétration intracellulaire

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ABDose

mg/kgvoie

Intervalle

(h)

Concentration urine (µg/mL)

CMI coli (seuil S)

Ampicilline 22 PO 8 309 (4)

Amoxicilline 11 PO 8 202 (4)

Cefalexine 8 PO 8 225 (8)

Chloramphenicol 33 PO 8 124 (8)

Nitrofurantoïne 4.4 PO 8 100 (25)

TMP-Sulfa 13 PO 8 26/79 (4/64)

Gentamicine 2 SC 8 107 (2)

Marbofloxacine 2 IM 24 50 (0.5-1)

Enrofloxacine 2.5 PO 12 40 (0.5-1)

Tétracycline 18 PO 8 138 (4)

Comparaison concentrations urinaires et concentrations critiques de l’antibiogramme pour E coli

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Les concentrations pertinentes

• Seules les fractions non-ionisées peuvent agir• La fraction NI est fonction du pH des urines• Activité diminuée par un pH acide

– Aminoglycosides, quinolones

• Activité diminuée par un pH alcalin– Ampi/Amox/Tetra/Nitrofurantoïne

• Activité non influencée par le pH– Céfalexine, TMP

Activité des antibiotiques dans les urines

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Les agents étiologiques des ITU




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Antibiotiques de première intention

Pathogènes Chien

(%)

Chat

(%)

Antibiotiques

E coli *Proteus

Staphylococcus

Streptococcus

60 - 90 75Amoxicilline (ampicilline) *Amoxicilline-ac clavulanique

Nitrofurantoïne *Triméthoprime-sulfamide

* sauf si beta-lactamases

* sauf si Proteus

CYSTITES

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Risques liés aux céphalosporines

Sélection de souches résistantes porteuses de BLSE

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• Pharmacocinétique– Peu lipophiles et acides faibles– Biodispo VO : Amox > Ampi

• Prise en compte dans les doses: Dose Ampi > Dose Amox

• MAIS la fration non absorbée exrece une pression de sélection sur la flore digestive

– Ampi/Amox : activité diminuée par un pH urinaire alcalin– Volumes de distribution faibles– Conc < seuil thérap dans les fluides prostatiques– Temps de demi-vie courts (sauf cefovécine)– Fraction éliminée par sécrétion biliaire : impact flores digestive

même après injectable

Beta-lactamines

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• Pharmacocinétique– Base et acides faibles, larges volumes de distribution– Pénètrent la prostate– Sulfamides inactifs en présence de pus

Triméthoprime-sulfamide

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Nitrofurantoïne

• Activation donnant des composés intermédiaires responsables de l’activité

• Pharmacocinétique– Elimination très rapide (t1/2=0.5 à 1h)– pas d’effet systémique : non utilisable si atteinte

tissulaire ou risque de bactériémie (pyélonéphrite aiguë)

– Activité diminuée par un pH urinaire alcalin

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semi-dirigée


Epidémiologie IdentificationEBU

coloration de Gram



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Antibiothérapie semi-dirigée

• Antibiothérapie avec connaissance de la nature du pathogène impliqué

• En attendant les résultats de l’uroculture– Examen cytobactériologique des urines :

bâtonnet ou cocci– pH urinaire

• Permet une première sélection

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Méthodes de collection des urines

• Cystocentèse: méthode de choix

• cathétérisation– 26% de positivité sur sujets normaux

• Miction spontanée (au milieu)

• Compression vésicale– 85% de positivité chez sujets normaux

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Méthodes de collection des urines

• Réfrigération dans les 15 minutes

• Possibilité de garder les urines pendant 6 h réfrigérées

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Interprétation d’un prélèvent urinaire en termes de CFU/mL selon la technique de prélèvement

Technique de prélèvement

Cystocentèse >1000 >100-1000

Cathétérisation >10 000 >1000

Miction spontanée

>100 000 >10 000

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Coloration de Gram

Exemple Coque – Gram-positif Exemple Bacille – Gram-négatif

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Antibiothérapie semi-dirigée

pH urines Bâtonnets Coques

ACIDE E. coli Stretococcus

BASIQUE Proteus Staphylococcus

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Gram positif

• Antibiothérapie ciblée sur staphylocoques et streptocoques (enterocoques)

• Antibiothérapie de première intention sur la base des sensibilités décrites (épidémiologie)

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Gram positif

Pathogènes Chien

(%)

Chat

(%)

Antibiotiques

Staphylococcus

Streptococcus

Enterococcus*

12-16 13-18

Amoxicilline

Amoxicilline-clavulanique

Cefalexine, Cefovecine

Nitrofurantoïne

Triméthoprime-sulfamide

CYSTITES

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* Résistants à Cefalexine, Cefovecine (Ceftiofur)

Gram négatif

• Probabilité de succès plus incertaine car:– Enterobactéries : souches à sensibilités variables, E.

coli, Klebsiella, Enterobacter– Espèces à sensibilité réduite : Pseudomonas,

Mycoplasmes

• Intérêt à l’identification du pathogène

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Pathogènes Chien

(%)

Chat

(%)

Antibiotiques

Pseudomonas aeruginosa

5

0-20

11

0-20

Fluoroquinolones

Tétracycline

Gentamicine

Mycoplasma 4 1 Fluoroquinolones

Tétracycline

Pasteurella ? 2 Ampicilline

Fluoroquinolones

Pathogènes minoritaires

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Bilan antibiothérapies probabiliste et semi-dirigée

• Amoxicilline (-acide clavulanique) ou Triméthoprime-sulfamide – Pour tous les pathogènes sauf Pseudomonas

• Fluoroquinolones– Jamais en premier intention sauf Pseudomonas ou Mycoplasma

CYSTITES

• Triméthoprime-sulfamide ou Fluoroquinolones

• Céphalosporines– Eviter en 1ère intention : impact flores digestives / BLSE

• Aminoglycosides– Ne pas négliger !! La toxicité rénale peut être contrôlée

PYELONEPHRITES

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semi-dirigée


Epidémiologie Identificationcoloration de Gram



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Antibiothérapie dirigée

– La nature du pathogène est connue

– Sa sensibilité est connue• Antibiogramme

• CMI

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Fluoroquinolones

• Pharmacocinétique– Molécules amphotères et liposolubles– Volumes de distribution larges– Bonne pénétration prostate et abcès– Activité diminuée par un pH urinaire acide

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Gentamicine – Aminoglycosides

• Pharmacocinétique– Molécules très polaires– Activité diminuée par un pH urinaire acide– Faible volume de distribution– Pas de pénétration dans prostate– Pas de voie orale

• Problématique de la toxicité rénale ?– Probablement surestimée : peut être contrôlée

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Valeur prédictive de l’antibiogramme pour les ITUs

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Valeur prédictive de l’antibiogramme

• Les valeurs critiques correspondent à des concentrations plasmatiques et non urinaires

• Si résultat est Sensible : pas de difficulté

• Si résultat est Résistant :– Quelles sont les concentrations pertinentes ?– Urinaires : Antibiogramme peu prédictif ex.: Cystites– Plasmatiques : Antibiogramme prédictif ex.: Pyelonephrites

• Notion de classe intermédiaire pour l’antibiogramme– prend en compte les situation ou les concentrations dans la

biophase sont supérieures à celles du plasma

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ABDose

mg/kgvoie

Intervalle

(h)

Concentration urine (µg/mL)

CMI coli (S - R)

Ampi 22 PO 8 309 (4 - 16)

Amox 11 PO 8 202 (4 - 16)

Chloram 33 PO 8 124 (8 - 16)

Nitrofurantoïne 4.4 PO 8 100 (25 - )

TMP-Sulfa 13 PO 826/79

(4/64 - 8/256)

Genta 2 SC 8 107 (2 - 4)

Cefalexine 8 PO 8 225 (8 - 32)

Enroflox 2.5 PO 12 40 (0.5/1 - 2)

Tétracycline 18 PO 8 138 (4 - 8)

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Concentrations urinaires & efficacité de la Tétracycline et de la Céfalexine

• La Tétracycline peut être efficace sur un Pseudomonas déclaré résistant

• La Céfalexine peut être efficace sur une klebsiella déclarée résistante

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• Essai clinique (Eudy; ww Correlation between sensitivity testing and therapeutic response in urinary tract in urinary tract infection. Urology 1973 2:519-522)

• 545 patients

Résultat antibiogramme

%

guérison

Sensible 66

Résistant 60

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• Antibiothérapie empirique chez 156 patients

• Guérison clinique– 89% si E coli est sensible à l’AB utilisé– 61% si E coli résistant à au moins un des AB

utilisés en empirique– Différence significative

• Noskin et al., Clin Drug Invest, 2001:13-30

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Lorsque la CMI est connue

• AB donnant une concentration urinaire égale à 4 fois la CMI

• Garantie d’une efficacité minimale de 90%

• Sous réserve que les concentrations urinaires soient représentatives de celles de la biophase

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Les schémas posologiques

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Les critères PK/PD

CMI

Co

nce

ntr

atio

ns

TempsT>CMI

Cmax AUC

• AB Temps-dépendant• T>CMI• Beta-lactamines

• AB Concentration-dépendant• Cmax/CMI, AUC/CMI• Fluoroquinolones• Aminoglycosides

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Schémas posologiques : selon les critères PK/PD

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conc

entr

atio

ns

Temps

Temps>CMI

Temps > CMI : impact des strategies avec t1/2 courts ou longs

CMICMI

Temps<CMI

Avantage aux temps de demi-vie courts

Avantage aux temps de demi-vie courts

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Schémas posologiques : selon les critères PK/PD

• Antibiotiques concentration-dépendants– Accroître Cmax/CMI ou AUC/CMI– Aminoglycosides, Fluoroquinolones– Dose journalière en 1 prise

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Voie et rythme d’administration

• Voie orale car traitements à domicile– Les aminoglycosides ne sont pas absorbés par

voie orale

• Rythme d’administrations– Dose journalière en une fois pour AB conc.-dpdt– Dose journalière fractionnée pour AB temps.-dpdt

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Durée de l’antibiothérapie

• ABSENCE d’essais cliniques validant des durées optimales– Durée corrélée positivement avec apparition de résistances

• ITU basse non compliquée– 7-10 jours

• ITU haute et/ou compliquée– Prostatite, pyelonéphrite, urolithiase ...

– 3 à 6 semaines

• Surveillance du traitement : urocultures (ITU hautes / compliquées)– 4-7 jours après début traitement : urines stériles ou échec– 4-7 jours après arrêt traitement : guérison, rechute, ré-infection

Durées revues à la baisse en médecine

humaine

Durées revues à la baisse en médecine

humaine

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Impact de la durée du traitement sur le succès clinique AMOXICILLINE – AC CLAVULANIQUE traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique Après ré-évaluation à 3 jours : groupe placebo ou amox-clav 7 jours

3 jours de traitement = 10 jours de traitement

Falagas et al. Clin Microb Infect 2007:13 284-290

RE-EVALUATIONS 3-5 JOURS POUR DECISION

RE-EVALUATIONS LORS DE TRANSITIONS :Injectable / Voie oraleSortie d’hospitalisation

Durée de l’antibiothérapie

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Thérapeutiques adjuvantes

• Augmenter la diurèse– Inefficace pour les biophases tissulaires– Dilution des urines

• Réduction de la concentration en AB• Réduction du pouvoir antibactérien de l’urine

• pH des urines– Pas d’évidence de l’intérêt de modifier le pH

urinaire

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Documents

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