Antibiotikumok I.

2016

Antibiotikum

� eredeti értelemben csak a mikroorganizmus által termelt természetes eredetű antimikróbás anyag

kemoterápeutikum: szintetikusan előállított antimikróbás anyag

� mai értelemben: az összes antibakteriális hatású anyag

kemoterapeutikum: tumorellenes hatású gyógyszerek

� Hatásukat a kórokozókra fejtik ki, erősen toxikusak azokra, és nem vagy alig hatnak az emberi szervezetre (merev sejtfal, nukleinsav-, fehérjeszintézis-mikroorganizmusban más).

� LEGALKALMASABB (leghatékonyabb, legkevésbé toxikus, eljut a fertőzés helyére megfelelő adagban)

ANTIBIOTIKUM, KELLŐ ADAGBAN, KELLŐ IDEIG !!!

Antibiotikus kezelés alapelvei

A modern antibiotikus terápia kezdete

� Paul Ehrlich – 1909 Salvarsan„Meg kell találnunk annak módját, hogy a bacillusokra bűvös puskagolyókkal lövöldözzünk”.

Antibiotikumok hatásmódja

� Változnak a kórokozók, a betegek, a betegségek, az antibiotikum kincs.

� Csökkent immunitás, diabetes, tumor, időskor -infekció gyakoribb.

� Therápiás kezelés: célzottan

� Profilaktikus kezelés: fenyegető fertőzés kivédésére

� MIC: minimális inhibitor koncentráció

� MBC: minimalis baktericid koncentráció

REZISZTENCIA

� 1./ természetes: genetikusan determinált (pl.: Pseudomonas benzylpenicillin iránt, maradandó tulajdonság)

� 2./ primer: egyes törzsek érzékenyek, mások nem (pl.: E. coli egy része érzékeny, nagyobb része nem a tetraciklinek

iránt)

� 3./ másodlagos: mutáció útján az antibiotikum-érzékeny egyedek kipusztulnak

Antibiotikum választás

Ép immunitásSzövődménymentes fertőzés

Súlyos, életveszélyes fertőzésNehezen hozzáférhető infekció

Antibiotikum ADAGOLÁSA :koncentráció-függő hatás: aminoglikozidokcsúcskoncentráció-függő hatás: fluorokinolonokidőfüggő hatás: béta-laktámok, glikopeptidek, makrolidekbeteg egyéni tulajdonsága: életkor, máj- és vesefunkció, testtömeg, terhesség

Kezelés IDŐTARTAMA:általában akut infekció esetén 7-10 napkrónikus vagy nehezen hozzáférhető infekció esetén 3-6 hét (endocarditis), osteomyelitis 4-6 hónap

� spektrum szélesítés és rezisztencia gátlása miatt

� polimikrobiás kórképek, súlyos életveszélyes sepsis,

� kimutatható szinergizmus (Pseudomonas ellen: béta-laktámok és aminoglikozidok

� E. faecalis ellen: ampicillin/mezlocillin+aminoglikozid

� S. aureus ellen: oxacillin+gentamicin

� Brucellosis ellen: tetraciklin+gentamicin

� értelmetlen: penicillin+szulfonamid

� káros: hasonló toxicitású szerek

� postantibiotikus hatás: utóhatás (az az idő, amely az antibiotikus hatás megszűnése és az életben maradt baktériumok szaporodóképességének visszatérése között eltelik)

G+ bakt-ra minden antibiotikum

G- pálcák: csak aminoglikozidok, fluorokinolonok

KOMBINÁCIÓK(ha csak lehet egy antibiotikum)

Profilaktikus kezelés

� rheumás lázon átesett gyermek védése újabb fertőzéstől� krónikus bronchitises beteg akut vírusinfekció esetén� meningitises gyermek környezetében� maláriaendémiás vidékre utazók� preoperatív (egyadagos), perioperatív

Antibiotikumok MELLÉKHATÁSAI� allergia� rezisztencia� biológiai mellékhatás� mikroflóra megváltozik

A baktérium egyensúly felbomlásának jelei

� allergiák és táplálékokkal szembeni érzékenység � súlyproblémák, szénhidrát/ cukor éhségrohamok � gyakori fáradtság, koncentrációs zavar � gyakori székrekedés vagy hasmenés � emésztési panaszok, pl. savas felböfögés � alvásproblémák, éjszakai izzadás � fájdalmas izületi gyulladások, izommerevség � légzésproblémák, fogíny-és fogbetegségek � gyakori megfázások, influenza és fertőzések � akné, ekcéma, lábgomba

Sejtfalszintézist gátló antibiotikumok

β-laktámok -penicillinek

cephalosporinok

carbapenemek

monobactamok

Glikopeptidek –vancomiycin,

teicoplanin

Bacitracin

Fosfomycin

1929. St Mary Kórház

London

Penicillium notatum családba tartozó gomba a

Staphylococcus telepeket feloldotta.

Alexander Fleming

Penicillinek

� 1943 . végleges bevezetése az első antibiotikumnak (Pfizer)� Háborúban addig a sebfertőzés több halálesetet okozott,

mint maguk a sebesülések� 1957. szintetikus penicillin

Hatásmód� baktérium sejtfalára hat - peptidoglikánváz

felépítését, szintézisét gátolják több támadásponton

� peptidázokhoz kötődik, inaktíválja

� kis dózis: deformált baktériumsejt� nagy dózis: baktérium feloldódik

� Időfüggő baktériumölő hatás – mennyi ideig haladja meg az antibiotikum a baktérium MIC értékét.

penicillin G

6-amino-penicillánsav alapváz

Szemiszintetikus penicillinek.

Szerkezet: béta-laktám

Hatásmechanizmus

Bactericid hatás

Beta-laktám gátolja a transzpeptidázenzimet.

� 1./ alap penicillinek: benzilpenicillin, procain penicillin

� 2./ laktamáz-stabil penicillinek: laktamáz-termelő Staphylococcus törzsekre is hat:

meticillin, oxacillin

� 3./ szélesített spektrumú: laktamázt nem termelő G-negatív pálcákra: ampicillin

amoxicillinmezlocillin

és Pseudomonasra is: carbenicillinazlocillinpiperacillin

� 4./ laktamázgátlóval kombinált penicillinek: amoxycillin-calvulansavampicillin + sulbactampiperacillin + tazobactam

hatásosak: HaemophillusokraKlebsiellákraColikra

Hatásspektrum� Staphylococcus (sok rezisztens törzs, vancomycin az ellenük választandó

antibiotikum)

� Streptococcus pneumoniae (bizonytalan penicillin hatás)

� Enterococcus faecalis ellen bakteriosztatikus (+aminoglikozid)

� Gram-negatív coccusok - terjed a rezisztencia

� Pasterella multocida - rendkívül érzékeny

� Gram-negatív pálcák - E.coli és Proteus mir. ampicillin érzékeny

� kórházi törzsek rezisztensek

� H. influenzae ampicillin érzékeny

� Anaerob bakt. - Clostridium, Bacteriodesek érzékenyek

Farmakokinetika

� eredeti penicillin savérzékeny, gyomorban elbomlik� szájon át adható penicillinek:

gyengén felszívódok: V-penicillinpenamecillinoxacillinampicillin

jól felszívódók: amoxicillinbacampicillin

� im. inj. hatásos� nagy adagokat vénásan infúzióban� KIR-be, szembe, prostatába csak gyulladás esetén jut� letokolt tályogba nem� placentán áthalad, anyatejbe is bekerül� epekiválasztás: ampicillin (10-20-szorosa a vérszintnek)

mezlocillin (100x)

� 70%-a vesével ürül, gyerekek gyorsabban választják ki mint a felnőttek

Klinikai alkalmazás� Légúti fertőzések: amoxicillin-clavulansav

pharingitis, tonsillitis, otitispneumonia (penicillin rezisztencia esetén: cephalosporinok)krónikus bronchitis

� Endocarditis� Sepsis� Epefertőzés� Bőr, lágyrész fertőzések � Nemi betegségek: Neisseria gonorrhoeae - ma már erre nem alkalmazzák� Syphilisben hatékony� Profilaktikusan: rheumás láz

endocarditis (szájsebészeti ill. vérzéssel járó fogászatibeavatkozásnál: 2g 1 órával a műtét előtt, majd 1 g 8 óra múlva)

colorectalis műtétek

Mellékhatások

� atoxikus, de gyakori az allergia, keresztallergia: makrolid, szulfonamid, doxicyclin

� nephritis � gyógyszerláz� haemolyticus anaemia, alvadási zavar (megnyúlt vérzési

idő)� epileptogén (gyógyszerelhagyásra azonnal megszűnik)

Adagolás

� p.os 0.5-1 g 6 óránként

� iv., im. 0.5- 2.0 g 4 óránként (carbenicillin 3-5g / 6 h)

(azlo/mezlo 2-5g / 8 h)

26

Cephalosporinok

� 1948. Guiseppe Brotzu

� 1953. Cephalosporin izolálása (USA)� 1958. 7-aminocephalosporán váz(7-APA)� 1960. I. generatiós cephalosporinok� 1970. II. generatió� 1975. III. generatió� 1980. IV. generatió

Cephalosporium acremonium gomba állítja elő, szintén béta laktám szerkezetű.

� 7-amino cefalosporánsav alapváz� Széles spektrumú, baktericid� Penicillinnél kevésbé allergizálnak

Cefalosporinok felosztása

Parenteralis Oralis

I. generáció cefalotin cefalexin Cephalexin, Keflex, Pyassancefazolin Totacef cefadroxilcefapirin cefatrizincefaridin cefradin

II. generáció cefamandol Mandokef cefaclor* Ceclor, Ceclorettacefuroxim Zinacef cefuroxim-axetil Zinnatcefoxitin Mefoxinceforanidcefonicidcefmetrazol

III. generáció cefotaxim Claforan cefpodoxim-proxetilcefoperazon Cefobid cefiximceftriaxon Rocephin cefprozilceftazidim Fortum ceftibuten Cedaxceftizoxim Epocelin cefdinircefetamet Globacef cefetamet-pivoxilmoxalactam

IV. generáció cefpiromcefepim

V. generáció ceftobiproleceftolozane

Hatásmódsejtfal felépítését akadályozzák meg

� időfüggő antibakteriális hatás � posztantibiotikus effektusa rövid� ellenállnak a Staphylococcusok által termelt laktamáznak

Hatásspektrum

� Staphylococcusok – első generációcefamandol, cefuroxim (második generációból)meticillin-oxacillin rezisztens törzsekre hatástalanok

� Streptococcus pyogenes, viridans – mindegyik hatékony� Pneumococcus� Enterococcus faecalis – rezisztens mindegyikre� Gram-negatív coccusok – II, III generáció hatékony� H. influenzae – II, III generáció hatékony� Gram-negatív baktérium – I (egy részük), II, III generáció valamennyi� Anaerob baktériumok (szájflóra) – valamennyi cefalosporinra érzékeny

Cephalosporinok hatásspektruma

Rezisztencia oka

� impermeábilis sejtfal (Pseudomonasok)

� nem képes a baktérium a PBP-hez (penicillin kötő protein) kötődni (Enterococcusok)

� laktamáz termelés (laktámgyűrűt bontó enzim inaktíválja az antibiotikumot)

Farmakokinetika

� p.os – légutak, vizelet – megfelelő koncentráció4 x 0.25-0.5 g

� parenterálisan (iv.) 1 g – tüdő, légutak, bőr, epe, lágyrészek, csont, liquor2-4 x 1-2 g

� t1/2: 1-2 óra 8-12 óránként6-8 óra 24 óránként (ceftriaxon)

� szérum fehérjéhez különböző mértékben kötődnek� cefotaxin-aktív metabolit� vesén keresztül ürülnek

Klinikai alkalmazás

� felső légúti fertőzésekben – oralis cefalosporinok

� pneumonia, bronchitis – II. gen., kórházi eredetnél III. gen.

� endocarditis – II.gen.

� hasi, nőgyógyászati infekciók – III.gen (metronidazollal kiegészítve)

� újszülöttkori meningitis – cefotaxim+ampicillin

� húgyúti fertőzésekben – orális cefalosporinok és II, III. gen.

� csont-izületi infekciók – III.gen.

� bőr és lágyrész fertőzések – III. gen.

� sebészeti profilaxisra

Mellékhatások

� nem toxikusak

� allergia (1-2%) – penicillinallergiások 10%-a erre is érzékeny, adása kerülendő

� gyomor-bél panasz – hasmenés, dysbacteriosis

� anaemia, hypoprothrombinaemia

� disulfiram-szerű hatás, alkohol intolerancia

Újabb béta -laktámok – Carbapenemek

Imipenem* Tienam� félszintetikus� sejtfal felépítését gátolja� latamázokkal szemben rendkívül ellenálló, de indukálja a laktamáz

termelést� vese dehidropeptáz bontja (cilastatin enzimgátlóval lehet

kombinálni)� 2-4 órás utóhatással rendelkezik� hatásspektruma rendkívül széles: aerob-anaerob Gram-negatív és

Gram-pozitív baktériumokra bactericid � meticillinrezisztens Staphylococcusokra nem hat

nem hat: ChlamydiákraMycoplasmákra

� rezisztencia ritka� adagolás: iv. infúzióban 1 g 6 óránként/ napi 4 g-t ne haladja meg� vesével választódik ki

Mellékhatások

� allergia (2.7 %)� gyomor-bél rendszer – hasmenés, hányinger, hányás� idegrendszer – izomgörcsök, epileptogén� protrombinidő meghosszabbodás� májenzimértékek emelkednek

Klinikai alkalmazás

� súlyos polimikrobiális fertőzések� multirezisztens kórházi fertőzések� súlyos intraabdominális fertőzések

Meropenem * Meronem

� vese dipeptidáz nem bontja� hatásspektruma imipenemhez hasonló, de hat egyes

imipenemrezisztens Pseudomonas aeruginosa ellen is� kevésbé hat Gram-pozitív coccusok ellen� mellékhatás: imipenemhez hasonló, de ritkábban

fordulnak elő� klinikai alkalmazás: imipenemhez hasonló� meningitisben adható, mert nem vált ki görcsöket� adagja:0.5-1 g/ 8 óránként, meningitisben 2g/ 8 óra

Ertapenem: Nem hatékony P. aeruginosa ellen, hosszú hatású

Doripenem: hasonló a meropenemhez

MonobactamAztreonam� hatásmód: sejtfalfelépítést gátolja Gram-negatív

baktériumokban

� Gram-pozitív baktériumokra és anaerobokra nem hat� parenterálisan iv., im. adható� tüdőben különösen nagy koncentrációt ér el� vesén át ürül� allergia ritka (1-2%)� mellékhatás azonos a cefalosporinokkal

� alkalmazás: Gram-negatív kórokozó által okozott légúti, húgyúti, bőr-lágyrész, hasi-, kismedencei, posztoperatív fertőzésekben

� kombinációkban aminoglikozidokat pótolhatja

Glikopeptidek: Vancomycin, Teicoplanin

� Hatásmechanizmus : a peptidoglikán pentapeptidek D-Ala-D-Ala végéhez kötődnek hozzá, ezáltal megakadályozzák a keresztkötést. Rezisztencia megfigyelhető (els. Enterococcusoknál, esetleg Staphylococcusoknál) ami a második D-Ala laktátra cserélődésén alapszik. A mérsékelten érzékeny S. aureus mechanizmusa nem ismert. Idő függő baktericid hatás, szinergista aminoglikozidokkal.

� Spektrum : csak Gr+ (nem penetrálnak a külső membránon át)

� Kinetika : Gyakorlatilag nem szívódnak fel GI, iv. adandók. Szöveti penetrációjuk ált. rossz, de bejutnak KIR-be. Vesén filtrálódnak. T1/2 Vancomycin: 2-6h, Teicoplanin 32h

Glikopeptidek: Vancomycin, Teicoplanin

� Indikációk: (súlyos esetben gentamycinnel kombinálva)

MRSA, MRSE (Staph. Aureus, S. epidermidis)Amp. rez. EnterococcusPseudomembranosus colitis (po., metronidazol után)

� Újabb glikopeptidek: Telavancin. Dalbavancin (nincs Mo.)

� Mellékhatások: Nephrotoxicitás, ototoxicitás, Vancomycinnél red man sy.

BacitracinA peptidoglikán alegységek transzportját gátolja meg, Gr+ spektrum. Lokálisan használható (krém, hintőpor) bőr, sebfertőzések kezelésére.

FosfomycinFoszfoenolpiruvát analóg, a N-acetilmuraminsavképződését gátolja, ami a peptidoglikán monomerek egyik eleme.

In vitro széles hatásspektrum.

Gyakorlatban a fosfomycin-trometamol prodrugothasználják po. húgyúti fertőtlenítésre (1x kezelés)