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ANTIDEPRESSIVOS ANTICONVULSIVANTES
NO TRATAMENTO DA DOR
Dr. Sidney Sredni CURSO DE FISIOLOGIA E TERAPÊUTICA DA DOR - 2015
ANTICONVULSIVANTES
As observações iniciais do uso de fenitoina para tratamento da neuralgia trigeminal levaram a investigação pré clinica e clinica na contribuição das drogas antiepilépticas no controle da dor Berfouignan M. Cures hereuses de neurlgies essentielles pae le difenyl-hydantoinate de soude. Ver Laryngol Otol Rhinol 1942;63: 34-41
Classificação farmacológica das drogas antiepilépticas
Mecanismos relevantes no tratamento da dor
Drogas Bloqueio Bloqueio supressão
Canao de Na+ canal de Ca2+ glutamato
Benzodiazepinicos - - - Carbamazepina ++ + + Fenobarbital - - - Fenitoina ++ ? + Primidona - - - Acido valproico ++ + +
Gabapentina ? + + Lamotrigina ++ ++ + Levetiracetam - + ? Oxcarbazepina ++ + + Pregabalina - + + Topirmato ++ + + Vigabatrin - - -
Desde a metade do século passado, observou-se a eficácia de drogas antidepressivas, imipramina, em dor neuropática e reumática – levaram a investigação das drogas antidepressivas para tratamento da dor. avaliações mais rigorosas demonstraram analgesia com drogas antidepressivas em pacientes com dor neuropática sem clinica de depressão Exceto pelos opioides e antiinflamatórios são as drogas mais prescritas para tratamento da dor Webb HE – Treatment of facial and head pain associated with depression. Lancet 1962;1: 355-6 Kuipers RK Imipramine in treatment of rheumatic patients. Acta Rheumatol Scand 1962;8:45-51
ANTIDEPRESSIVOS
ADT – Aminas 3ª Amitriptilina, Imipramina, Clomipramina, Trimipramina, Doxepina Aminas 2ª - nortriptiina, Protriptilina, Desipramina Heterocíclicos – Maprotilina Tetraciclicos – Mianserina ISRS – Fluoxetina, Sertrlaina, Paroxetina, Fluvoxamina, Citalopram, escitalopram, Tianeptina ISRNS – Venlafaxina, Duloxetina, Milnaciprano In. Recap. 5HT e antg, recep 5HT-2 – nefazodona, Trazodona Norad.e serotn, especificos – Mirtazapina IN recap. Nor e dopamina – bupropiona IN sel recap, Nor – Reboxetina Melotonérgicos - Agomelatina
Uso em dor crônica
• Antidepressivos Sdcr Fibromialgia Neuropatia diabética Neuralgia pós herpética e herpes Neurite traumática Neuralgia do trigêmeo Cefaleias crônicas Dor central Lombociatalgias, cervicalgias e dorsalgias Dor fantasma Síndrome miofascial Artrite reumatoide
• Anticonvulsivantes Sdcr Fibromialgia Neuropatia diabética Neuralgia pós herpética e herpes Neurite traumática Neuralgia do trigêmeo Cefaleias crônicas Dor central Lombociatalgias, cervicalgias e dorsalgias Dor fantasma Neuropatia por tumor Dor pós operatória
Terapia Direcionada ao Mecanismo para Dor
Crônica
ATCs (amitriptilina)
Serotonina/noradrenalina/dopamina
Bloqueio NaV+
IRNSs (duloxetina)
Serotonina/noradrenalina
Antagonistas α2 (pregabalina,
gabapentina)
Modulação do canal de Ca2+
Anti-convulsivantes mais antigos
(carbamazepina, lamotrigina)
Bloqueio de NaV+
Anestésicos locais (lidocaína)
Opióides (oxicodona, tramadol)
Agonistas do μ-Receptor
Vanilóides (capsaicina) Depleta os reservatórios de substância P
IRNS=Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina; ATC=Antidepressivos tricíclicos.
1. Jensen et al. Diabetes Vasc Dis Res 2006;3(2):108-19. 2. Kroenke et al. Gen Hosp Psychiatry 2009;31(3):206-19.
TRANSMISSÃO
TRANSDUÇÃO
MODULAÇÃO
PERCEPÇÃO
Córtex
Tálamo
Trato
espinotalâmico
Projeções
Tálamocorticais
Aferentes
Primários Estímulo
doloroso
Julius & Basbaum, 2001
Sensibilização periférica
Limiar
sensibilidade de nociceptores:
potencial gerado
Alteração excitabilidade da membrana
Recrutamento de nociceptores silentes
Reflexo axonal
canais iônicos e peptídeos na periferia
NGF-TrkA
BDNF central
Modificação do fenótipo- hiperalgesia duradoura
Canais de sódio voltagem-dependente
Desencadeiam potenciais de ação neuronal
Canais de baixo limiar
Bloqueados por tetrodotoxina (TTXs)
Limiar baixo, inativação rápida – terminações aferentes
mielinizadas ou não
Fibras amielinizadas – TTXr –
limiar elevado, inativação lenta
Corrente aumentada por PG, BK, Histamina e 5HT
Síntese aumentada durante inflamação
Receptores elementares
Impulsos normais que conduzem a dor
Fibra nociceptiva aferente
Lesão Tecidual
Modulação
rostrocaudal
Estímulo
caudorrostral
Percepção
da Dor
Firas Aβ
Aδ mecano-receptoras
A δ nociceptoras
Fibras C
Receptores
moduladores
Membrana
pós-sinaptica
Limiar
Axônio
afe
rente
POTENCIAL DE AÇÃO PÓS-SINÁPTICO
Ca++
Canais
de Ca++
Sensibilização central
Alteração da resposta neuronal padrão
campo receptivo neuronal
potenciais de ação
limiar nociceptivo
despolarização de longa duração
Expressão gênica
Potencial
de ação
ASTRÓCITO
Ac. araquidônico
SP BDNF Glutamato
NK1 Internalização
PKC PKC PKA TrkB
Aferente primário
Neurônio de segunda ordem
Plasticidade neuronal
resposta fibras C
Mantida após cessado estímulo
campo receptivo somático
resposta de fibras de baixo limiar
Sensibilização central
Perda dos controles inibitórios
A perda de modulação rostrocaudal
causa dor exagerada devido ao
desbalanço entre sinais caudorrostrais e
rostrocaudais
Fibra nociceptiva aferente
Estímulo
nociceptivo Estímulo
caudorrostral
Medula espinhal
Perda da
modulação
rostrocaudal
Percepção de
dor exagerada
Estímulo tátil
Sensibilização Central
Fibra tátil intacta
Logo após a lesão do nervo, o aumento na atividade
neuronal no corno posterior da medula espinal pode
induzir sensibilização central
Percepção
da Dor
Estímulo
caudorrostral Modulação
rostrocaudal Lesão nervosa
Fibra aferente nociceptiva
Percepção
da Dor
(alodínea)
Estímulo
caudorrostral
Modulação
rostrocaudal
As descargas anormais induzem sensibilização central
Dor neuropática
Lesão periférica
aferências (peptídeos) → inibição
interneurônios inibitórios
calcineurina
neurotransmissores excitatórios
TTXr e TTXs – focos excitabilidade espontânea
PKC pre-sináptica
fluxo de cálcio em canais tipo N
Dor espontânea
Modificação neuronal no SNC
Neurônio
do CPME
Terminação
de fibra C
AMPA
NMDA
Ca++
Substância P
Glutamato
GABA
Glycine
Interneurônio
inibitório
PKC
P
P
(+)
(+)
(+)
COX-2 constitutiva
PGE2
(-)
PGE2 Na+
Morte de
interneurônio
inibitório
Modificação neuronal no SNC
Neurônio
do CPME
Terminação
de fibra C
AMPA
NMDA
Ca++
Substância P
Glutamato
PKC
P
P
(+)
(+)
(+)
COX-2 indução
PGE2
PGE2 Na+
Morte de
interneurônio
inibitório
AMPA
Formação de nova
sinapse de fibra A
P
P
Perda do
efeito inibitório
dos
interneurônios
Estabelecimento
de conexões
sinápticas
aberrantes
Dor neuropática
Lesão central
Atividade espontânea neurônios corno dorsal
Alteração campos receptivos
aferência controle inibitório
GABA e opióides
canais de cálcio
excitabilidade corno dorsal
ASTRÓCITOS
TRANSMISSÃO DA INFORMAÇÃO SINÁPTICA
SECREÇÃO DE MOLÉCULAS SINAPTOGÊNICAS –
BDNF
MODULAÇÃO DA BHC
MEDIAÇÃO DO SISTEMA IMUNE
TRANSPORTE DE GLUTAMATO
MICROGLIA
FAGÓCITOS PORFISSIONAIS
CÉLULAS IMUNES RESIDENTES DO SNC
SNETINELAS DO SNC
LIMPEZA DE DEBRIS CELEUARES
SUPORTE TRÓFICO
NEUROGÊNESE
ATIVAÇÃO DA MICROGLIA EM ESTADOS DE DOR PERSISTENTE LEVA À
DIMINUIÇÃO DA DISPONIBILDADE DE SEROTONINA PELA MUDANÇA DA
VIA DA SEROTONINA PARA A VIA DA QUINORENINA A QUAL É ATIVADA POR
CITOCINAS PRÓINFLAMATÓRIAS
ATIVAÇÃO DA VIA QUINORENINA INFLUENCIA O SISTEMA
GLUTAMATÉRGICO E AFETA A TRANMISSÃO DOPAMINÉRGICA = DOR
Visão Geral das Vias Ascendentes e Descendentes da Dor 1
1. Figura cortesia de Kenneth L. Casey, MD. 2008 2.National Pharmaceutical Council (NPC), Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations (JCAHO). Pain: Current
understanding of assessment, management, and treatments [monograph]. December 2001.
Tálamo
Prosencéfalo Límbico
Medula Espinhal
Descendente Ascendente
Sistema de
entrada
Discriminação
Sentimento - Emoção
Controle Central
Tronco Encefálico
Interneurônios
Fibra Nociceptiva Aferente
Fibras Corticobulbares
Córtex Somatosensorial
Funículo Dorsolateral
Córtex Somatosensorial
Espinobulbar
Trato
Espinotalâmico
Resposta à dor
Formação reticular bulbar,mesencefálica, amigdaliana, hipotálamo:
Reflexo autonômico, fuga, orientação motora, medo
Parietal posterior, córtex sensitivo:
Percepção, aspectos cognitivos (natureza, qualidade, intensidade da dor)
• Córtex cingular anterior:
Afetiva-motivacional (atenção, emoção e experiência anterior)
Estímulo nociceptivo MUNDO FÍSICO
Sistema nociceptivo
Reações
vegetativas
Reflexos
somáticas
e motoras NEUROFISIOLOGIA
Estímulo
Fator sensitivo
discriminativo
Fator afetivo e
motivacional
PSICOFISIOLOGIA
PERCEPÇÃO
DOLOROSA
FATOR
COGNITIVO
PSICOLOGIA
MUNDO SOCIAL
E CULTURAL
Meyer-Rosberg et al. Eur J Pain. 2001; 5: 379-389
Sintomas Concomitantes
Significativos
NOCICEPÇÃO
DOR
SOFRIMENTO
COMPORTAMENTO DOLOROSO
DOR NOCICEPTIVA - deve-se seguir as recomendações da escada analgésica da OMS, utilizando-se inicialmente os analgésicos convencionais e, depois, se necessário, os opioides fracos e os opioides fortes. Em qualquer etapa do tratamento pode-se utilizar drogas adjuvantes.
DOR NEUROPÁTICA - a escada analgésica não se aplica, e as drogas adjuvantes assumem o papel de protagonista. Isto inclui as drogas antiepilépticas.
RECOMENDAÇÕES DE PRESCRIÇÃO PARA MEDICAMENTOS DE PRIMEIRA LINHA
MEDICAÇÃO DOSE INICIAL TITULAÇÃO DOSE MÁXIMA
DURAÇÃO DO ESTUDO
Gabapentina 100-300 mg antes de dormir
100- 300 mg 3x/dia a cada 1 a sete dias
3600 mg 3-8 semanas + 2 semanas na dose máxima
Pregabalina 50 mg 3x/dia ou 75 mg 2x/dia
para 300 mg/dia após 3 a 7 dias, depois 150 mg/dia a cada 3-7 dias
600 mg 4 semanas
Duloxetina 30 mg 1x/dia 60 mg após 1 semana 60 mg 4 semanas
Venlafaxina 37,5 mg1x/dia 75 mg a cada semana 225 mg 4-6 semanas
TCAs amitriptilina nortriptilina
25 mg antes de dormir
25 mg a cada 3-7 dias 150 mg/dia 6-8 semanas com > semanas na dose máx. tolerada
Ligantes 2-
SNRIs
Lidocaina tópica
Max. 5%adesivos por 12 h
Nenhuma necessária Max 3 patches/diap
or 12-18 h
3 semanas
Dworkin R H et al. Mati Clin Proc 2010; 85 (3 suppL): 53-14
Guideline 1st line 2nd line
The European Federation of Neurological Societies (EFNS)
Pregabalina, gabapentina , TCAs, duloxetina, venlafaxina ER, lidocaina(tópica)
Tramadol, opioides, capsaicina
The International Association for the Study of Pain (IASP)
Pregabalina, gabapentina, TCAs, duloxetina, venlafaxina, lidocaina (tópica)
Analgésicos opioides, tramadol
The Canadian Pain Society (CPS)
Pregabalina, TCAs, Gabapentina
SNRIs, lidocaina (tópica)
Recomendação para tratamento da dor neuropática periférica
1. Attal N et.al Eur J Neurolol 2010: 17; 1113-18 2. Dworkin RH et al. Mayo Clin Proc 2010;85 (3 suppl)53-14 3. Moulin DE et. Al. Pain Res Manag 2007 12 13-25
Algoritmo do Tratamento da Dor Neuropática Periférica
*Demonstra-se um efeito de alívio da dor em pacientes com alodínea que tenham utilizado lidocaína tópica
Sim Não
Sim Não
Não
Sim
Dor neuropática periférica
Neuralgia pós-herpética e neuropatia focal
Gabapentina / Pregabalina Antidepressivos Duais
Gabapentina / Pregabalina Antidepressivos Duais
Tramadol, Oxicodona
Adesivo de lidocaína*
Contra-indicação de Antidepressivo Tricíclico
Contra-indicação de Antidepressivo Tricíclico
Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, Jensen TS, Sindrup SH. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain. 2005 Dec 5;118(3):289-305. Epub 2005 Oct 6. Review.
Pregabalina - Mecanismo de Ação
Estrutura do Modulador de
Voltagem Canal de Cálcio
Ação: Prolonga a inativação dos canais de Na voltagem dependentes, bloqueando as respostas repetitivas dos neurônios . Ec: diminui concentração de folatos, agranulocitose, rash cutâneo Ind: Parece ter menor eficácia em relação às outras drogas para dores neuropáticas. Polineuropatia axonal sensitivo dolorosa do HIV, dor central pós AVC, lesões da medula espinhal Dose: 50-400 mg
2ª LINHA - LAMOTRIGINA
Antidepressivos AÇÃO: Sistema inibitório descendente da dor , em vias noradrenérgicas, serotoninérgicas Inibem a transmissão nociceptiva entre o primeiro e o segundo neurônios em nível medular Aumentam a afinidade dos opioides a seus receptores Esses efeitos ocorrem antes mesmo das duas semanas necessárias para o início do efeito antidepressivo dessas medicações
Vane LA. Manual de fármacos em anestesia. Rio de Janeiro:SBA,2006 Stoelting RK, Hillier SC. Pharmacology & physiology in anesthetic practice 4 ed. Baltimore: Lippincott Willians & Wikins, 2006
Tricíclicos – os mais utilizados – amitriptilina e nortriptilina Obs. – nortriptilina – é um metabólito da amitriptilina Ambos aumentam a concentração de serotonina e noradrenalina na fenda sináptica diminuindo a recaptação pré-sináptica desses neurotransmissores. São utilizados: em dor neuropática principalmente quando a queixa é queimação profilaxia da enxaqueca Contraindicados em pacientes com glaucoma de ângulo estreito e com arritmias cardíacas.
Dose: 25 -100 mg/dia
Antidepressivos duais – Duloxetina – inibe a recaptação de serotonina e noradrenalina de maneira igualitária dose 30 -60 mg podendo chegar a 120 mg Metabolismo hepático e excreção renal Geralmente não aumenta o apetite nem causa sonolência, raramente causa disfunção sexual
Venlaflaxina – inibe a recaptação se serotonina e noradrenalina – 70/30%. Cápsulas de liberação prolongada de 37,5. 75 e 150 mg – Em psiquiatria utilizado para TAG podem chegar a 225 mg
Sistema TCAs SNRIs
Sistema digestivo Constipação, boca seca, retenção urinária
Constipação, diarreia, boca seca, náusea, apetite reduzido
CSN Distúrbios cognitivos, tontura, sonolência, sedação
Tontura, sonolência
Cardiovascular Hipotensão ortostática, palpitações
Hipertensão
Outros Visão embaçada, síncopes, distúrbios ao andar, sudorese
Enzima hepáticas elevadas, glicemia elevada, sudorese
Attal N, Finnerup NB. Pain Clinical updates 2010; 18 (9): 1-8
Efeitos Adversos dos Antidepressivos
NEURALGIA DO TRIGÊMEO – 1ª LINHA
DOR NEUROPÁTICA – 3ª LINHA
Outras indicações dos anticonvulsivantes
Ação : bloqueia canais de sódio voltagem dependentes em níveis pós sinápticos e pré sinápticos , reduzindo ou inibindo a liberação de neurotransmissores, ppte Glutamato EC: diplopia, visão borrada, sonolência, cefaleia, epigastralgia, reação cutânea e agranulocitose Ind: Neuralgia do trigêmeo, neuropatia diabética, diferentes tipos de dor neuropática em geral
Doses: 100 a 1600mg/dia
carbamazepina
Ação : bloqueia canais de Na voltagem dependentes, com isso, estabiliza as membranas neuronais hiperexcitadas, inibindo o disparo neuronal repetitivo e diminui os impulsos sinápticos EC: espectro similar à CBZ, porém mais segura e mais tolerada Ind: Neuralgia do trigêmeo, neuropatia diabética, diferentes tipos de dor neuropática em geral Dose:300-2400mg/dia
Oxcarbazepina
Outras – hidantoina e lamotrigina
PROFILAXIA DAS ENXAQUECAS
Drogas Antiepilépticas / Neuromoduladoras no Tratamento Profilático da Enxaqueca
Apenas divalproato / valproato e topiramato são indicados para enxaqueca com e sem aura (nível A)
Estemalik, Tepper. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2013.
Gabapentina – dados conflitantes (Nível U) Carbamazepina / oxcarbazepina – não recomendadas Lamotrigina – Eficaz somente para a aura (interação com divalproato!)
ANTIDEPRESSIVOS
AMITRIPTILINA/NORTRIPTILINA
TRAZODONA – também ação dual. Destaque no tratamento da insônia e das disfunções sexuais. Dose de 25 a 50 mg antes de dormir
MIRTAZAPINA – tetracíclico. Não inibe a recaptação de serotonina e noradrenalina. Aumenta a atividade noradrenérgica e serotoninérgica central, além de ser antagonista alfa -1 adrenérgico periférico e ter ação agonista em receptores de histamina H1, causando sedação. Dose de 7,5 mg a 45 mg.
questões