ANTIVIRALES RESPIRATORIOS

Antivirales e infecciones respiratorias

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Dr. Byron Núñez Freile

EstructurA químIcA

La estructura química de los tres gru-pos de antivirales respiratorios, difieren completamente entre si de tal manera que el abordaje de los mismos se lo hará de manera individual.

Los Inhibidores de la Neuraminidasa: son análogos del ácido siálico (Acido N-acetilneuramínico). Figura 1.

O S E L TAM I V I R Z ANA MI V I R PE R A MI V I R

Figura 1Estructura química del oseltamivir, za-namivir y peramivir.

La amantadina (Hidrocloruro de 1- adamantamina) y la rimantadina ( Hi-drocloruro de 1 alfa metil adanmantano metil amina) son aminas tricíclicas de-rivadas de los adamantanos. Figura 2.

AM A NTADI NAR I M A NTA DINA

Figura 2 Estructura química de la rimantadina y amantadina

La ribavirina: (1-B-D- ribofuranosil- 1,2,4-thiazol-carboxamida) es un análo-go de la guanosina en la que la base y el azúcar ( d-ribosa) ligado a un derivado

Antivirales en infecciones respiratoriasDr. Byron Núñez Freile

Introducciónson múltiples los virus que afectan al aparato respiratorio, mas se han desa-rrollado solo tres grupos de antivirales para dos tipos de virus respiratorios: el virus de la Influenza y el virus sincitial respiratorio (Vsr). Los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir, zanamivir y peramivir) y los inhibidores de la proteina m2 (amantadina y rimantadina) para los virus Influenza; y la ribavirina para Vsr.


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triazólico, los que son necesarios para su actividad antiviral. Figura 3.

Figura 3 Estructura química de la ribavirina.

Mecanismo de acciónLos antivirales respiratorios actúan en tres mecanismos de la replicación del virus de la influenza: bloqueando la acción de la proteína m2, inhibiendo la neuraminidasa y compitiendo con la ac-tividad de la polimerasa viral.

Los adamantanos inhiben la replica-ción viral al bloquear la acción de la proteína m2. Esta es una proteína de

membrana (canal iónico activado por ácido) requerida para la liberación de la nucleocápside luego de la fusión viral con la membrana del endosoma.

Los inhibidores de la neuraminidasa son análogos del ácido siálico que inhiben específicamente a la neuraminidasa del virus de la influenza A y B por interac-ción competitiva y reversible con el sitio específico de actividad de la enzima, im-pidiendo de esta manera la liberación de los virus preformados.

La ribavirina es un análogo de la gua-nosina que luego de su fosforilación in-tracelular en trifosfato por acción de las enzimas intracelulares inhibe la activi-dad de polimerasa del virus rNA, lo que lleva a una inhibición competitiva con el trifosfato de guanosina dependiente del rNA mensajero viral.

un resumen de los mecanismos de ac-ción de los antivirales dentro de ciclo replicativo de los virus de la influenza se observa en la Figura 4.

1. Adhesión

2. Fusióny

liberación

Inhibidores de la neuraminidasa

Inhibidores de la Proteina M2

Inhibidores de la Polimerasa Ribavirina

3. Migración al

núcleo

4. Transcripción Y replicación

genómica

5. Traducción

6. Ensamblaje 7. Liberación

Figura 4. mecanismo de acción de los antivirales en el ciclo replicativo de la influenza.


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Mecanismos de resistenciaLa resistencia a los inhibidores de la neuraminidasa resulta de mutaciones en la hemaglutinina o neuraminidasa. se han descrito cepas virales mutantes con baja infectividad.

La resistencia a los adamantanos se ge-nera por sustitución de aminoácidos en la porción transmembrana de la proteí-na m2. Ocurre resistencia cruzada a todos los inhibidores de la proteína m2. No afecta a los inhibidores de la neura-minidasa ni a la ribavirina.

No se ha detectado resistencia a la riba-virina por el Vsr.

Espectro antiviralInhibidores de la neuraminidasa: (za-namivir, oseltamivir y peramivir) cubren Virus Influenza A y B sensibles.

Adamantanos: amantadina y rimantadi-na cubren Virus Influenza A sensibles.

Análogos de la guanosina: ribavirina cu-bre Vsr, Virus Influenza y Virus Parain-fluenza sensibles.

Inhibidores de la neuraminidasaParámetros Oseltamivir Zanamivir Peramivir

Biodisponibilidad 75%< 5% ( Via oral)10-25% (Vía inhalator)

No disponible

Pico Sérico 65,2 mcg/L17-142 ng/nL (10mg inhalados)

17-44 mcg/mL

Vida Media 1- 3 horas 2 horas 7-20 horasFijación Proteica 42% < 10% No disponibleVolumen de Distribución 23-26 L/kg 0,25 L/kg No disponibleEliminación Renal 1% Renal 90% Renal

Tabla 1Características farmacocinéticas de los inhibidores de la neuraminidasa

Adamantanos Ribavirina

Parámetros Amantadina Rimantadina

Biodisponibilidad 90% 90% 64%

Pico Sérico 0,5 mcg/mL 0,7 mcg/mL 0,07 – 0.28 mcg/mL

Vida Media 16 h 25 h 120 h

Fijación Proteica 67% 40% 0 %

Volumen de Distribución 6,6 L/kg 4,5 L/kg 10 L /kg

Eliminación Renal 90 % Renal 25% Renal 40%

Tabla 2Características farmacocinéticas de los inhibidores de los adamantanos y la riba-virina.


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Farmacocinéticason muy diversas la características far-macocinéticas de los antivirales respi-ratorios. Estas se resumen en las tablas 1 y 2.

Efectos Adversos y contraindicaciones• El oseltamivir puede provocar: nau-

sea, vómito, reacciones cutáneas, palpitaciones, fibrilación auricular taquicardias ventriculares y hay que vigilar los trastornos de tipo neurosi-quiátrico a más de diplopía y trastor-nos visuales.

• El zanamivir puede provocar bron-coespasmo en pacientes con insufi-ciencia respiratoria crónica, EPOc y asma.

• Conelperamivirsehadescrito:dia-rrea, náusea, vómito, fiebre neutropé-nica.

• Laamantadinaylarimantadinapue-den provocar: confusión, alucinacio-nes, insomnio, disartria, ataxia, efec-tos colinérgicos (visión borrosa, boca seca, hipotensión ortostática, consti-pación, retención urinaria), lívedo re-ticularis y aumento del intervalo qt.

• Laribavirinapuedeprovocartrastor-no hematológicos compatibles con anemia hemolítica, anemia aplásica, plaquetopenia, erupción cutánea y conjuntivitis. con el uso prolongado puede provocar trastornos neurológi-cos y gastrointestinales.

se contraindica el uso en alérgicos a estos compuestos.

Usos ClínicosEl oseltamivir, zanamivir y peramivir se indican para tratamiento del síndrome respiratorio secundario a influenza A o B, que no haya superado los dos días de inicio de los síntomas. En la pandemia de Gripe por Influenza A/H1N1 2009 se usó en el manejo de la Neumonía aso-ciada a este virus. Oseltamivir y zana-mivir también se indican como profilaxis post-exposición de influenza

La amantadina y rimantadina se indi-can para profilaxis y tratamiento de la influenza A.

La rivabirina, en el contexto respiratorio, se la indica para el tratamiento de la infección por Vsr.

Interacciones medicamentosasLos adamantanos:

• Interactúan con el alcohol aumen-tando sus efectos sobre el sNc

• Incrementanlosnivelesdeladigoxi-na

• Alcombinarseconeltrimetoprimau-mentan los niveles del antimicrobia-no y del antiviral.

• Concimetidinadisminuyenlosnive-les de rimantadina.

• ConestimulantesdelSNCproducenuna estimulación aditiva.

• Aumentan el efecto de la escopola-mina (colinérgicos)

El oseltamivir:

• Interfiereconelefectodelavacunaantiviral y

• Elprobenecidreduceelaclaramientodel oseltamivir.


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La ribavirina:

• Puedeantagonizar laactividadde laestavudina y la zidovudina.

• Losantiácidosreducenlabiodisponi-bilidad de la rivabirina

Inhibidores de la neuraminidasaAntibiótico Presentación Grupo Dosis Intervalo Vía

Oseltamivir

Cápsulas 75 mg

Suspensión 12 mg/mL

Adultos 75 mg Q 12 h OR

Niños

30mg (< 15 kg) Q 12 h OR

50 mg (15-23 kg) Q 12 h OR

60 mg (23-40 kg) Q 12 h OR

75 mg (> 40 kg) Q 12 h OR

Profilaxis 75 mg ( 5 días) Q 24 h OR

Insuficiencia Hepática No ha sido evaluado

Insuficiencia renal

Cl Cr10-50 75mg Q 24 h OR

Cl Cr< 30 75mg Q 48 h OR

Zanamivir

Alvéolos de 5mg en polvo para 1 inhalación

Adultos 10mg Q 12 h Inhalación

Niños Igual que adultos en niños mayores de 12 añosProfilaxis 10 mg Q 24 h InhalaciónInsuficiencia Hepática

No se recomiendan modificaciones debido a la absorción sistémica limitada del antiviral

Insuficiencia renal

No se recomiendan modificaciones debido a la absorción sistémica limitada del antiviral

Peramivir Frascos Inyectable

Adultos 400 mg Q 24 h IV

Niños 10 mg /kg Q 24 h IV

Insuficiencia Hepática No se necesitan ajustes de dosis

Insuficiencia renal

ClCr>49ml/min 600 mg Q 24 h IV

ClCr 31-49 150 mg Q 24 h IV

Cl Cr 10-30 100 mg Q 24 h IV

Cl Cr<10ml/min 15 mg Q 24 h IV

tabla 3 Dosis, preparados y vías de administración de los inhibidores de la neura-minidasa.


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Adamantanos

Antibiótico Presentación Grupo Dosis Intervalo Vía

AmantadinaComprimidosoAerosol

Adultos 200 mg Q 24h OR o InhalatNiñosNo en menores de un año

5-8 mg/ kg/día Q12h OR

Insuficiencia Hepática No se recomiendan modificaciones

Insuficiencia renal

Cl Cr > 30 100 mg Q24h OR

Cl Cr15-30 100 mg Q48h OR

Cl Cr> 15 200 mg Q

semana OR

RimantadinaFrascos

Comprimidos

Adultos 100 mg Q 12 h OR

Profilaxis(7 días) 100 mg Q 12 h OR

Niños No se recomienda

Insuficiencia Hepática

Disminuir la dosis en afectación severa(100 mg OR. Q24h)

Insuficiencia renal

Cl Cr 50-80

100 mg Q12h OR

Cl Cr10-50

100 mg Q12h OR

Cl Cr<10

100 mg Q24h OR

tabla 4 Dosis, preparados y vías de administración de los adamantanos

Dosis, preparados y vías de administración.solo el peramivir se formula en una pre-sentación parenteral. Zanamivir y riba-virina se formulan en polvos y aerosoles.

Zanamivir y oseltamivir se pueden usar en profilaxis post-exposición. En las ta-blas 3, 4 y 5 se aprecia un resumen de las presentaciones, dosis, intervalo y vía de administración de los antivirales res-piratorios.


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RibavirinaAntiviral Presentación Grupo Dosis Intervalo Vía

Ribavirina

Comprimidos

Aerosol para nebulización prolongada

Adultos 200-600mg Q 12 h OR

Nebulizador 1,5 mg /kg/h Durante12 horas Nebulizador

Niños 20mg/ml Durante12 horas Nebulizador

Insuficiencia Hepática No realizar modificaciones

Insuficiencia renal

Cl Cr 50-80 600mg Q12h OR

ClCr <50 Evitar su uso

Tabla 5Dosis, preparados y vías de administración de la Ribavirina.

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