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AGAH Annual Meeting 2004 - Workshop am 29. 02. 04 - Phase I - Studien im neuen regulatorischen Umfeld. Antrag für das Genehmigungsverfahren von klinischen Prüfungen Frieder Hackenberger Fachgebiet Klinische Prüfung/ GCP-Inspektionen hackenbe @ bfarm.de. - PowerPoint PPT Presentation
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Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
AGAH Annual Meeting 2004 - Workshop am 29. 02. 04 -
Phase I - Studien im neuen regulatorischen Umfeld
Antrag für das Genehmigungsverfahren von klinischen Prüfungen
Frieder HackenbergerFachgebiet Klinische Prüfung/ GCP-Inspektionenhackenbe @ bfarm.de
Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
RL 2001/20/EG – Implementierung in das AMG
Die 3 Ebenen der Implementierung:
12. Novelle zum AMG, §§ 25 (5), 40 bis 42, 67 (Deutscher Bundestag Drucksache 15/2350 vom 14.01.04 zur Drucksache 15/2109 vom 01.12.03)
Verordnung nach § 42 AMG ( 1. Entwurf vom 02.09.03)
www.bmgs.de
3. Bekanntmachung des BfArM zur klinischen
Prüfung von Arzneimitteln am Menschen (1. Entwurf Mitte März 04 unter www.bfarm.de)
Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
Entwurf 12. Novelle zum AMG
Genehmigungsantrag bei der BOB
§ 42 (2) AMG
Beantragung durch Sponsor bei der zuständigen BOB
Der Sponsor hat dabei alle Angaben und Unterlagen vorzulegen, die diese zur Bewertung benötigt, insbesondere
– Ergebnisse der analytischen Prüfung– Ergebnisse der pharmakologisch-
toxikologischen Prüfung– den Prüfplan – die klinischen Angaben zum AM
einschließlich der Prüferinformation .
Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
Entwurf 12. Novelle zum AMG Versagungsgründe
§ 42 (2) AMG
Die Genehmigung darf nur versagt werden, wenn
die vorgelegten Unterlagen unvollständig sind
die vorgelegten Unterlagen, insbesondere die Angaben zum AM und der Prüfplan einschließlich der Prüferinformation nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen
oder die in § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 1, 2 und 6, bei xenogenen Zelltherapeutika auch die in Nr. 8 geregelten Anforderungen nicht erfüllt sind.
Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
Entwurf 12. Novelle zum AMG Fristen für die Erteilung der Genehmigung
§ 42 (2) AMG
Die Genehmigung gilt als erteilt, wenn die zuständige BOB im impliziten Genehmigungsverfahren dem Sponsor innerhalb von höchstens 30 Tagen nach Eingang der Antragsunterlagen keine mit Gründen versehenen Einwände übermittelt.
Wenn der Sponsor auf mit Gründen versehene Einwände den Antrag nicht innerhalb einer Frist von höchstens 90 Tagen entsprechend abgeändert hat, gilt die klinische Prüfung als abgelehnt.
Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
Entwurf 12. Novelle zum AMG Fristen für die Erteilung der Genehmigung
§ 42 (2) AMG
Im Falle des expliziten Genehmigungsverfahrens darf die klinische Prüfung nur begonnen werden, wenn die BOB dem Sponsor eine schriftliche Genehmigung erteilt
die Entscheidung über den Antrag ist durch die BOB innerhalb einer Frist von
höchstens 60 Tagen zu treffen
Für die Prüfung xenogener Zelltherapeutika gibt es keine zeitliche Begrenzung für den Genehmigungszeitraum
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Entwurf der Rechtsverordnung vom 02.09.03
§ 6 (1) Einreichung eines ordnungsgemäßen Antrages durch den Sponsor
§ 8 (2) Bei Unvollständigkeit innerhalb von 10 Tagen Nachforderung von Unterlagen durch die BOB
Ergänzung der Unterlagen oder Begründung für das Fehlen durch den Sponsor innerhalb von 14 Tagen
Die Frist von maximal 30-Tagen für die Entscheidung der BOB beginnt mit dem Eingangsdatum der nachgeforderten Unterlagen bei der zust. BOB
Werden vom Sponsor innerhalb von 14 Tagen die Unterlagen nicht nachgereicht, gilt der Antrag als zurückgenommen.
Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
Entwurf der Rechtsverordnung vom 02.09.03 § 8 (1) Fristen im Verfahren
§ 8 (1) Inhaltliche Prüfung des Antrages und ggf. Mitteilung von Einwänden innerhalb von 30 Tagen (implizite Genehmigung)
Einmalige Änderung des Antrages durch den Sponsor innerhalb von 90 Tagen möglich
Erteilung der schriftlichen Genehmigung oder Ablehnung innerhalb von 15 Tagen nach Eingang des geänderten Antrags
Ergänzt der Sponsor innerhalb der 90 - Tagefrist nicht die Unterlagen, gilt der Antrag als zurückgenommen.
Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
Entwurf der Rechtsverordnung vom 02.09.03 § 8 (4) Fristen im Verfahren
Für klinische Prüfungen, die dem expliziten Genehmigungsverfahren gem. § 42 (2) AMG unterliegen, gilt eine Frist von 60 Tagen
Prüfarzneimittel unter Teil A des Anhangs der VO (EWG) Nr. 2309/93 fallen
AM deren Wirkstoff ein biologisches Produkt menschlichen oder tierischen Ursprungs enthält oder zu ihrer Herstellung derartige Bestandteile erfordern
AM mit genetisch veränderten Organismen 60 (90) (180) Tage
AM, die somatische Zelltherapeutika oder Gentransfer Arzneimittel sind 60 (90) (180) Tage
Xenotherapeutika keine Frist
Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
Entwurf der Rechtsverordnung vom 02.09.03 § 8 (3) Fristen im Verfahren
Für Nachfolgestudien in Phase 1, bei denen sich
– die Unterlagen zur pharmazeutischen
Qualität – die Unterlagen zur pharmakologisch- toxikologischen Prüfungen nicht geändert haben
gilt für die BOB eine Frist von maximal 14 Tagen
Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
Anforderungen an den Genehmigungsantrag
Qualifizierte Entscheidungen und Einhaltung der kurzen Fristen durch die BOB sind nur möglich, wenn die Anträge
formal übersichtlich und hinsichtlich ihrer Struktur weitgehend harmonisiert sind
die erforderlichen Informationen, d.h.die Daten zu den entscheidenden Ergebnissen enthalten
und diese Daten tabellarisch und soweit sinnvoll grafisch dargestellt sind
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Anforderungen an den Genehmigungsantrag
Die Anträge sollten den harmonisierten Anforderungen der Leitlinie ENTR/F2/BL D (2003) 2nd revision 13.02.04 entsprechen.
“Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities in the European Union, notification of substantial amendments and declaration of the end of a clinical trial”
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Anforderungen an den Genehmigungsantrag
RVO § 6 (3)
1. Vom Sponsor oder seinem Beauftragten unterzeichnetes Begleitschreiben
2. Eudract-Nummer mit Bestätigung der Erteilung
3. Antragsformular nach Annex 1 der Anleitung
4. Prüferinformation
5. Angaben zum Prüfpräparat:a) Herstellungserlaubnis des pharmazeutischen Unternehmers
b) Einfuhrerlaubnis, soweit zutreffend
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Anforderungen an den Genehmigungsantrag
RVO § 6 (3)5. Angaben zum Prüfpräparat (Forts.)
c) IMPD– Unterlagen zur Qualität und Herstellung– Unterlagen über die pharmakologisch-toxikologischen
Prüfungen– Klinische Angaben
f) Muster der Kennzeichnung des/der Prüfpräparates/-eg) Ergebnisse von gleichzeitig oder zu einem früheren Zeitpunkt
durchgeführten klinischen Prüfungen
6. Bezeichnung und Anschrift der federführenden EK; Bezeichnung und Anschrift und Anschrift der zu-ständigen Behörden anderer Staaten, in denen die klinische Prüfung durchgeführt wird;
7. Soweit zutreffend, sonstige gemäß den Anleitungen der Europäischen Kommission zu übermittelnden Unterlagen.
Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
Anleitung zum Genehmigungsantrag
4.1.5 Investigators Brochure (CPMP/ICH/135/95 NfG on GCP)
4.1.6 Investigational Medicinal Product Dossier
4.1.6.1 Full IMPD4.1.6.1.1 Quality data4.1.6.1.2 Non-clinical pharmacology and toxicology data4.1.6.1.3 Previous clinical trial and human experience data4.1.6.1.4 Overall risk and benefit assessment
4.1.6.2 Simplified IMPD
Bundesinstitut für Arzneimittelund MedizinprodukteS: drug subst.data; P: Drug product data
A: Appendices of the IMPD; SmPC: SPC
Quality Data
Non Clinical Data
Clinical Data
The IMP has a MA in any EU MS is and used in the trial:- Within the conditions of the SmPC- Outside the conditions of the SmPC- With a change of the drug substance manufacture or manufacturer
SmPC
SmPC
S + P + A
SmPCYES if appropriate
NO
SmPCYES if appropriate
NO
Another pharmaceutical form or strengh of the IMP has a MA in any EU Ms and:- The IMP is supplied by the MAH P + A YES YES
The IMP has a no MA in any EU MS but drug substance is authorised in a MS and:- Is supplied from the same manufacturer- Is supplied from another manufacturer
P+A
S+P+A
YES
YES
YES
YES
The IMP has a previous CTA in the MS(s) concerned:- No new data available since CTA- New data availabe since CTA
NONEW DATA
NONEW DATA
NONEW DATA
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Anleitung zum Genehmigungsantrag Vereinfachtes IMPD
wenn Prüfpräparat in einem Mitgliedsstaat der EU eine Zulassung hat und entsprechend der Zulassung eingesetzt wird
wenn im betroffenen Mitgliedsstaat bereits früher eine klinische Prüfung mit dem Prüfpräparat genehmigt wurde (???)
Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
Anforderungen an den Genehmigungsantrag
3. Bekanntmachung des BfArM, PEI und der zuständigen Behörden sowie des Arbeitskreises medizini-
scher der EKs) zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln am Menschen
Umsetzung der Vorgaben der europäischen Leitlinien zum Genehmigungsantrag bei der zuständigen Behörde (BOB)
Formale und inhaltliche Anforderungen an die mit dem Genehmigungsantrag vorzulegenden Unterlagen in Abhängigkeit vom Stand der Entwicklung der Prüfpräparate bzw. von deren Zulassungsstatus
Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
Anforderungen an den Genehmigungsantrag Vollständiges IMPD
Anforderungen sind abhängig von- der Art des Arzneimittels- dem Entwicklungsstand / der Phase der
klinischen Prüfung- der Patientenpopulation- der Art und Schwere der Erkrankung
Art und Dauer der Behandlung
Grundsatz:Aufgelistete Untersuchungen sind nie schematisch abzuarbeiten; sind Vorgaben im konkreten Fall aus methodischen, wissenschaftlichen oder ethischen Gründen nicht durchführbar bzw. nicht erforderlich, so ist dieser Sachverhalt zu begründen.
Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
Vollständiges IMPD Anforderungen zur pharmazeutischen
Qualität
Chemisch - pharmazeutische Unterlagen für jedes Püfpräparat erforderlich
Strukturierung der Unterlagen analog CTD, d.h. separate Teile für Wirkstoff und Präparat
z. Zt. Erarbeitung differenzierter Anforderungen an die Unterlagen zur pharmazeutischen Qualität in Abhängigkeit vom Entwicklungsstand des Prüfarzneimittels (Phase I bis III der klinischen Prüfung)
Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
Vollständiges IMPD
Anforderungen an die Unterlagen zur Präklinik
Die als Basis für den präklinischen Teil des IMPD erforderlichen Studien sind in relevanten EU- Guidelines vorgegeben
Alle Studien sind nach aktuell akzeptablem Stand von ´state-of-the-art´- Protokollen durchzuführen.
Das Testmaterial sollte repräsentativ für die vor- gesehene klinische Prüfung, und hinsichtlich Verunreinigungen qualitativ und quantitativ aus- reichend charakterisiert sein.
Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
Vollständiges IMPD Anforderungen an die Unterlagen zur
Präklinik
Dokumentation
1) Methoden2) Ergebnisse
3) BewertungFormat für die tabellarischen Darstellung der Angaben: Es werden die Tabellenvorlagen aus der Notice to appli-cants empfohlen.(Nonclinical summaries – templates according to Appendix B: Notice to Applicants, Module 2.6 Nonclinical Summary)
Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
Vollständiges IMPD Anforderungen an die Unterlagen zur
Präklinik
Dokumentation der für die betreffende klinischePrüfung relevanten Untersuchungen
1) Methoden• Bezeichnung, Art, Methodik des verwendeten Testsystems,• Ar/Stamm (in vivo) bzw. Zell- bzw. Bakterientyp,• Geschlecht und Anzahl/Behandlungsgruppe,• Art und Dauer der Anwendung sowie Nachbeobachtung• Darreichungsform (Vehikel, Art der Formulierung)• Dosis/kg
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Vollständiges IMPD Anforderungen an die Unterlagen zur
Präklinik
Dokumentation2) Ergebnisse• Beschreibung des beobachteten Befundes
(ggf. inklusive Schweregrad)• Messparameter (quantitative Angaben inklusive Normalwerte,
Angabe der statistischen Tests, prozentuale Angaben im Vergleich zur Kontrolle)
• Dosis-Konzentrations-Beziehungen von in vitro-Befunden• Dosis-Wirkungs-Beziehungen von in vivo-Befunden • Dosis-Effekt-Beziehungen mit Angabe der Anzahl der Tiere, bei
denen der Befund auftrat• Angaben zu ´no level effects´ • Zeit-Wirkungs-Beziehungen
Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
Vollständiges IMPD Anforderungen an die Unterlagen zur
Präklinik
Dokumentation der für die betreffende klinischePrüfung relevanten Untersuchungen
3) BewertungKritische Analyse und Bewertung der Daten insbesondere bezüglich der Sicherheit des Prüfpräparates für die Anwendung in der vorge-sehenen klinischen Prüfung unter Bewertung folgender Aspekte: • Dosisabhängigkeit• Schweregrad•Geschlechts- und artspezifische Unterschiede•Dauer des Effekts•Zugrundeliegender Mechanismus•Dosis bzw. Exposition bei der die Effekte auftreten un deren Bedeutung für die vorgesehene Anwendung am Menschen
Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
Vollständiges IMPD Anforderungen an die Unterlagen zur
Präklinik Dokumentation
(nach Anleitung Anhang 2 Nr. 2.2.1.1; 2.2,2.1; 2.2.3.1) 4) Liste aller präklinischen Untersuchungen
mit der Prüfsubstanz / dem Prüfpräparat:• Art der Studie• Test System (in vitro, in vivo)• Tierart / Tierstamm• Geschlecht (Anzahl/Gruppe)• Applikation/Darreichungsform• Dosierungen und Dauer der Verabreichung• Code der Studie• GLP-Status• relevante Ergebnisse
Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
Genehmigungsantrag klinische PrüfungAnforderungen an die Unterlagen zur Präklinik
PharmakologiePharmakodynamik
Phase IaEDaufsteigend
Phase Ibmultiple Daufsteigend
Phase IIamultiple Daufsteigend
Phase IIbmultiple Daufsteigend
Phase IIImultiple D
1. primäre Pharmakodynamik
+ +(erg. Unters.)
+(erg. Unters.)
+(erg. Unters.)
+(erg. Unters.)
2. sekundäre Pharmakodynamik
+ +(erg. Unters.)
+(erg. Unters.)
+(erg. Unters.)
+(erg. Unters.)
3. Sicherheits-pharmakologie
+ +(erg. Unters.)
+(erg.Unters.)
+(erg. Unters.)
+(erg. Unters.)
4. pharmakodyna-mische Wechsel-wirkungen
(+)falls Gegen-
stand d. Studie
(+)falls Gegen-
stand d. Studie
+falls
Begleittherapie
+falls
Begleittherapie
+falls
Begleittherapie
5. zus.fassende Bewertung
+ + + + +
Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
Pharmakodynamik
primäre und sekundäre Pharmakodynamik Sicherheitspharmakologie CPMP/ICH/539/95, mod. NfG on Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals
ZNS kardio-vaskuläres System CPMP/ICH/423/02 NfG on Safety Pharmacology Studies for assessing the Potential for Delayed Ven- tricular Repolarisation (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals respiratorisches System zusätzliche Systeme, abhängig von den Eigenschaften des Wirkstoffs:
Nieren- und harnableitendes System autonomes NS Gastrointestinalsystem andere Funktionssysteme
Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
Pharmakodynamik
primäre und sekundäre Pharmakodynamik Sicherheitspharmakologie CPMP/ICH/539/95, mod. NfG on Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals
ZNS kardio-vaskuläres System CPMP/ICH/423/02 NfG on Safety Pharmacology Studies for assessing the Potential for Delayed Ven- tricular Repolarisation (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals respiratorisches System zusätzliche Systeme, abhängig von den Eigenschaften des Wirkstoffs:
Nieren- und harnableitendes System autonomes NS Gastrointestinalsystem andere Funktionssysteme
Bundesinstitut für Arzneimittelund MedizinprodukteAnforderungen an die Unterlagen zur Präklinik
CPMP/ICH/286/95 mod.: NfG Non-Clinical Safety Studies for Conduct of Human Clin.Trials
Toxikologie Phase IaEDaufsteigend
Phase Ibmultiple Daufsteigend
Phase IIamultiple Daufsteigend
Phase IIbmultiple Daufsteigend
Phase IIImultiple D
1. Toxizität ED + + + + +
2. Toxizität wiederholte D
+ + + + +
3. Genotoxizität:
3.1 in vitro Männer3.2 in vivo (Frauen)
+ (Männer)
(+ Frauen )+
(+ Frauen)+
++
++
+5. Toxizität auf die Reproduktion
/Ausschluss Frauen im
generat. Alter
/Ausschluss Frauen im
generat. Alter
+Einschluss Frauen im
generat. Alter
+ Einschluss Frauen im
generat. Alter
+ Einschluss Frauen im
generat. Alter
6. Karzinogenität / / / / /
7 lokale Toxizität + + + + +
5. Bewertung + + + + +
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Akute Toxizität - ´single dose toxicity`Eudralex Vol 2 B
2 Tierarten, gleiche Anzahl beiderlei Geschlechts:
1 Anwendungsart soll der für die klinische Prüfung am Menschen vorgesehnen Anwendung entsprechen,
1 Anwendungsart soll iv. bzw. geeignet sein, die Substanz unverändert in den Kreislauf bringen
Bei Nagetieren sollte die approximative Letalität quantitativ und deren Dosisabhängigkeit
bestimmt werden.
Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte
Toxizität bei wiederholter AnwendungCPMP/ICH/286/95 mod.: NfG Non-Clinical Safety Studies for Conduct of Human Clin.TrialsCPMP/ICH/300/95: NfG on Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non-Rodent Toxicity Testing)CPMP/SWP/1042/99 corr.: NfG on Repeated Toxicity
Anwendungsdauer am Menschen gemäss Prüfplan
Phase I und IINager
Phase I und IINichtnager
Phase IIINager
Phase IIINichtnager
ED 2 Wochen 2 Wochen / /
bis zu 2 Wochen 2 Wochen 2 Wochen 1 Monat 1 Monat
bis zu 1 Monat 1 Monat 1 Monat 3 Monate 3 Monate
bis zu 3 Monaten 3 Monate 3 Monate 6 Monate 3 Monate
> 3 Monate / / 6 Monate chronisch*(9 Monate)
bis zu 6 Monaten 6 Monate 6 Monate* / /
> 6 Monate 6 Monate chronisch* / /
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Genotoxizität
CPMP/ICH/286/95 mod. NfG Non-Clinical Safety Studies for Conduct of Human ClinicalTrials
CPMP/ICH/142/95NfG on Genotoxicity: Guidance on Specific Aspects of Regu-latory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals
CPMP/ICH/174/95NfG on Genotoxicity: Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals
Bundesinstitut für Arzneimittelund MedizinprodukteReproduktion
CPMP/ICH/286/95 mod. NfG on Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals
Toxikologie5. Toxizität auf die Reproduktion
Phase IaEDaufsteigend
Phase Ibmultiple Daufsteigend
Phase IIamultiple Daufsteigend
Phase IIbmultiple Daufsteigend
Phase IIImultiple D
5.1 Fertilitäts- studien Männer
Toxizität wiederh. Gabe erfasst Tox. auf
männl. Gonaden
Toxizität wiederh. Gabe erfasst Tox. auf männl.Gonaden
Toxizität wiederh. Gabe erfasst Tox. auf männl.Gonaden
Toxizität wiederh. Gabe erfasst Tox. auf männl.Gonaden
+Studie männl.
Fertilität
5.2 Frauen ohne generatives Po-tential (permanent sterilisiert, postmeno-pausal)
/ / / / /
5.3 Frauen im generativen Alter(effektive Geburten- kontrolle, Versagen seltener als ≤ 1%/J)
?Einschluss Frauen im
generat. Alter
? Einschluss Frauen im
generat. Alter
+Einschluss Frauen im
generat. Alter
+ Einschluss Frauen im
generat. Alter
+ Einschluss Frauen im
generat. Alter
5.4 Schwangere ?(+ Genotox.)
? (+ Genotox.)
+ (+ Genotox.)
+( + Genotox.)
+( + Genotox.)
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ReproduktionCPMP/ICH/286/95 mod. NfG on Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals
Frauen im generativen Alter:Phase I:• Fertilität, Studien zur embryonalen Entwicklung,• Toxizität auf die reproduktiven Organe (Ergebnisse der Prüfungen zur Toxizität bei wiederholter Anwendung)• Genotoxizität in vitro und in vivoPhasen 2 und 3:• vollständige Studien zur reproduktiven Toxizität, einschließlich peri- und postnatale Studien,• Genotoxizität in vitro und in vivo
Frauen mit effektiver kontrazeptiver Kontrolle und sorgfältiger Überwachung:• ggf. Einbeziehung in Phase I- und II-Studien auch ohne vollständige Studien zur Reprotoxizität
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PharmakokinetikCPMP/ICH/384/95 NfG on Toxicokinetics: A Guidance for Assessing Systemic Exposure in Toxicological Studies
Pharmako-kinetikED, wiederh. D
Phase IaEDaufsteigend
Phase Ibmultiple Daufsteigend
Phase IIamultiple Daufsteigend
Phase IIbmultiple Daufsteigend
Phase IIImultiple D
Absorption + + + + +Distribution + + + + +Metabolisierung +
orientierend+ + + +
Elimination + + + + +
VerteilungsmusterOrgane, Gewebe, Körperfüssigkeiten
+ + + + +
Plasma-Protein-Bindung
+ + + + +
Toxikokinetik + + + + +5. Bewertung + + + + +
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Vollständiges IMPD Daten aus klinischen Studien und
Erfahrungen zur Anwendung am Menschen
ENTR/F2/BL Europäische Leitlinie zum GenehmigungsantragAttachement 4 Headings for clinical trial and previous human experience data
1. Klinische Pharmakologie
1.1 Pharmakodynamik
1.1.1 kurze Zusammenfasssung
1.1.2 Mechanismus der primären Wirkung
1.1.3 sekundäre pharmakologische Effekte
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Vollständiges IMPD Daten aus klinischen Studien und
Erfahrungen zur Anwendung am Menschen
1.2. Klinische Pharmakokinetik1.2.1 kurze Zusammenfasung1.2.2 Absorption1.2.3 Distribution1.2.4 Elimination1.2.5 Pharmakokinetik aktiver Metaboliten1.2.6 Plasma-Konzentrations-Effekt-
Beziehungen1.2.7 Dosis und Zeitabhängigkeiten1.2.8 spezielle Patientenpopulationen1.2.9 Interaktionen
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Vollständiges IMPD Daten aus klinischen Studien und
Erfahrungen zur Anwendung am Menschen
2. Erfahrungen zur Anwendung am Menschen
2.1 kurze Zusammenfassung
2.2 Übersicht zur Sicherheit und Wirksamkeit
2.3 Studien an gesunden Probanden
2.4 Studien an Patienten
2.5 vorherige Erfahrungen zur Anwendung am Menschen
2.6 Nutzen-Risiko-Bewertung
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Anforderungen an den Genehmigungsantrag Vollständiges IMPD
Zusammenfassende Risiko-Nutzen- Bewertung des aktuellen Kenntnisstandes
zur pharmazeutischen Qualität, zur präklinischen Pharmakologie und Toxikologie zu bisherigen klinischen Prüfungen des Wirkstoffs
unter Berücksichtigung der im Prüfplan vorgesehenen
- Dosierung, - Behandlungsdauer, - Ein- und Ausschlusskriterien,- zu beachtender Risiken - sowie der Zielstellung des Prüfplans
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EudractCT Project MilestonesUpdate for 13th February 2004 Meeting
1) Progressing during February with following priorities:– Electronic sponsor CT Application Form– Printed forms– Registration and Log-in– Enter Data in EudractCT DB– Amendments– End-of Trial– Inspection Data– Queries
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EudractCT Project MilestonesUpdate for 13th February 2004 Meeting
2) Integration Test1st March 2004 – 10 days
3) Public availability of EudractCT numbersMid March 2004
4) User Acceptance Test(Sponsor and MSCA representatives)Mid March 2004
5) Training and Development of production systemDuring April
6) Live Access to systemBy 30th April 2004
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Entwurf der Rechtsverordnung Änderung der Durchführung der klinischen Prüfung
§ 9 Änderungen der Studiendurchführung, die geeignet sind,
1. sich auf die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer/-innen auszuwirken,
2. die Auslegung der wissenschaftlichen Dokumente, auf die die Prüfung gestützt wird, oder die
wssenschaftliche Aussagekraft der Studie zu beeinflussen,
3. die Art der Leitung oder Durchführung der Studie wesentlich zu verändern,
4. die Qualität oder Unbedenklichkeit der Prüfpräparate zu beeinträchtigen,
legt der Sponsor der zuständige BOB unter Angabe des Inhalts und der Gründe für die Änderung zur Genehmigung vor.
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Entwurf der Rechtsverordnung Änderung der Durchführung der klinischen Prüfung
Inhaltliche Prüfung des Änderungsantrages und ggf. Mitteilung von begründeten Einwänden innerhalb von höchstens 20 Tagen bei impliziter Genehmigung bzw. höchstens 35 Tagen bei expliziter Genehmigung
BOB kann den von Sponsor auffordern, die von ihm vorgeschlagenen Änderungen nach ihren Maßgaben zu modifizieren
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Entwurf 12. Novelle zum AMG, § 42a Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung
Die Genehmigung ist zurückzunehmen, wenn nachträglich bekannt wird, dass einer der Versagungsgründe des § 42 Abs. 2 Satz 3 Nr. 1- 3
unvollständige Unterlagen
vorgelegte Unterlagen entsprechen nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse; die Prüfung ist ungeeignet, den Nachweis der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit eines Arzneimittels zu erbringen
Anforderungen unter § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 2 bis 9, Abs.4 (klinische Prüfung bei Minderjährigen)und § 41 (besondere Voraussetzungen der klinische Prüfung bei kranken Personen) sind nicht erfüllt
bei der Erteilung vorgelegen hat;
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Entwurf 12. Novelle zum AMG, § 42a Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung
Die Genehmigung ist zu widerrufen, wenn einer der Versagungsgründe des § 42 Abs. 2 Satz 3 Nr. 2
vorgelegte Unterlagen entsprechen nicht mehr dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
oder Nr. 3, soweit dieser § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 1 oder 2 betrifft
Sponsor oder Vertreter des Sponsors innerhalb der EU nicht mehr vorhanden
Nutzen-Risiko-Relation ärztlich nicht mehr vertretbar
nachträglich eingetreten ist.
In diesen Fällen kann auch das Ruhen der Zulassung befristet angeordnet werden.
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Entwurf 12. Novelle zum AMG, § 42a Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung
Die zuständige BOB kann die Genehmigung widerrufen,
– wenn die Gegebenheiten der klinischen Prüfung nicht mit den Angaben im Genehmigungsantrag übereinstimmen
– oder wenn sie Kenntnisse erlangt, die Anlass zu Zweifeln an der Unbedenklichkeit oder der wissenschaftlichen Grundlage der klinischen Prüfung geben.
In allen Fällen kann auch das Ruhen der Genehmigung befristet angeordnet werden.