Aspetti Clinici, Genetici e Terapeutici Della Sindrome Di Gorlin Goltz

ildentistamodernogennaio 2014

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P chirurgia

z Key words: Gorlin-Goltz syndrome, odontogenic keratocyst, basal cell carcinoma

z Parole chiave: sindrome di Gorlin-Goltz, cheratocisti odontogena, carcinoma a cellule basali

LSummaryClinical, genetic and therapeutic aspects of the Gorlin-Goltz Syndrome: review of the literature and a case reportGorlin-Goltz syndrome, Nevoid basal cell carcinoma syndrome (NBCCS), is a disorder characterized by the presence of multiple basal cell carcinomas, keratocysts of the jaws, calcification of the falx cerebri, palmar and plantar pits. Together with these major features have been described many other aspects related to the syndrome, such as bifid ribs, cleft lip and palate. The syndrome is autosomal dominant, with high penetrance and variable expressivity, and is related to alterations of the PTCH gene on chromosome 9 (9q22.3). At the department of Maxillofacial Surgery of the Istituto Stomatologico Italiano of Milano was recruited a patient who presented a clinical situation, later confirmed, of Gorlin-Goltz syndrome. The patient was subjected to a total of 3 interventions for enucleation of 4 keratocysts of the jaws, one of which recurred, and 3 interventions for the removal of 4 basal cell carcinomas at the level of the face. Genetic analysis did not demonstrate apparent alterations in the PTCH gene. The diagnosis of Gorlin-Goltz syndrome is only clinical, including major and minor criteria.The therapeutic management of the high rate of recurrence lesions of the syndrome, such as basal cell carcinomas and odontogenic keratocysts, requires their surgical enucleation. In both cases, the literature has described different and valid approaches for their removal.

RiassuntoLa sindrome di Gorlin Goltz, o Sindrome dei Nevi Basocellulari multipli, è un disordine caratterizzato dalla presenza di carcinomi basocellulari multipli, cheratocisti delle ossa mascellari, calcificazione della falce cerebrale, interstizi palmari e/o plantari. Unitamente a queste caratteristiche maggiori, sono stati descritti numerosi altri aspetti correlati alla sindrome quali costole bifide, labiopalatoschisi. La Sindrome è a trasmissione autosomica dominante, ad alta penetranza e variabile espressività, e si pone in essere per un alterazione a livello del gene PTCH del cromosoma 9 (9q22.3). Presso il Reparto di Chirurgia Maxillo-Facciale dell’Istituto Stomatologico Italiano di Milano è stato reclutato un paziente che presentava un quadro, poi confermato, di Sindrome di Gorlin-Goltz. Il paziente è stato sottoposto a un totale di 3 interventi per l’enucleazione di 4 cheratocisti dei mascellari, di cui una recidivante, e di 3 interventi per l’asportazione di 4 carcinomi a cellule basali a livello del volto. L’analisi genetica non ha dimostrato apparenti alterazioni a livello del gene PTCH. La diagnosi di Sindrome di Gorlin Goltz è unicamente clinica, e prevede dei criteri d’inclusione maggiori e minori.La gestione terapeutica delle lesioni a più alto tasso di recidiva caratteristiche della sindrome, come i carcinomi a cellule basali e le cheratocisti odontogene, prevede la loro enucleazione chirurgica. In entrambi i casi, la letteratura ha descritto differenti e validi approcci per la loro asportazione.

1Allievo, Programma di formazione Postuniversitaria, Istituto Stomatologico Italiano, Milano2Unità operativa di Chirurgia maxillo facciale, Direttore Dr. M. Macchi, Istituto Stomatologico Italiano, Milano3Unità di Otorinolaringoiatria, Dipartimento di Medicina e Chirurgia, AO San Paolo, Università degli Studi di Milano4Unità di Chirurgia Orale (direttore Professor Matteo Chiapasco) Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Odontoiatria, AO San Paolo, Clinica Odontoiatrica, Università degli Studi di Milano

Paolo Ordesi1 Roberto Borloni2 Giovanni Felisati3 Paolo Lozza3

Maurizia Macchi2 Marco Persia2 Matteo Chiapasco4 Sandro Siervo2

Aspetti clinici, genetici e terapeutici della sindrome di Gorlin Goltz: revisione della letteratura e descrizione di un caso clinico rappresentativo

La sindrome di Gorlin Goltz, denominata

anche sindrome dei carcinomi basocellulari

nevoidi (NBCCS), è un disordine a trasmissione

autosomica dominante ad alta penetranza

ed espressività variabile, caratterizzato da

una costellazione di segni clinici e dalla

predisposizione allo sviluppo di determinate

neoplasie1. Ha una prevalenza che la

letteratura ha stimato da 1 individuo su

57.0002-4 sino a 1 individuo su 164.0005.

Uno studio attesta la prevalenza italiana in 1

individuo su 256.0006.

Clinicamente la sindrome è stata delineata

da Gorlin e Goltz nel 1960, descrivendo la

classica triade (segni maggiori), composta da

carcinomi a cellule basali multipli a livello della

testa e del collo, cheratocisti odontogene

(KCOT) delle ossa mascellari e pits palmo

plantari1.

I carcinomi a cellule basali sono neoformazioni

che possono svilupparsi sul tronco e sul collo.

Possono variare in numero da poche unità

a diverse migliaia, di dimensioni che vanno

da 1 a 10 millimetri di diametro. L’incidenza

negli individui caucasici è maggiore rispetto

a quella dei soggetti afro-americani,

probabilmente per l’azione protettiva dai raggi

UV che la melanina svolge in questi ultimi7-9.

Le cheratocisti odontogene (KCOT)

recidivanti rappresentano un segno clinico

patognomonico della sindrome. Si riscontrano

dal 66% al 90% dei casi. Sono il segno più

consistente nei pazienti giovani: il 13% dei

soggetti le sviluppa entro la prima decade

di vita, e il 51% entro la seconda5,10. Il loro

riscontro è generalmente casuale durante lo

svolgimento di un’ortopantomografia o di

una teleradiografia. Di regola asintomatiche,

danno manifestazione di sé in caso di

[email protected] 60 18/12/13 14.49


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sovrainfezione, compressione nervosa,

mobilità dentaria o sanguinamento11,12.

Il sito d’insorgenza più frequente è il ramo

mandibolare (44%), seguito dalla regione

incisivo canina mandibolare (18%) e

mascellare (15%) e, infine, dal tuber (13%)6.

Grave problema correlato alle cheratocisti

odontogene è il loro alto tasso di recidiva

(60%), probabilmente dovuto alle loro

peculiarità istologiche13,14.

La sindrome di Gorlin Goltz è caratterizzata

da calcificazioni ectopiche del sistema

nervoso centrale, quali la calcificazione

lamellare della falce cerebrale, del tentorio

cerebellare, della sella turcica, e del suo

diaframma6,15,16,53.

Di riscontro occasionale in quanto

asintomatiche, sono di estremo ausilio per

l’inquadramento diagnostico della sindrome.

Altre situazioni patologiche riscontrabili

(segni minori) sono macrocefalia,

labiopalatoschisi, ipertelorismo, bozze

frontali, anomalia di Sprengel, ovvero

un’elevazione congenita della scapola

dovuta a mancata discesa della stessa nella

sua normale posizione durante la vita fetale,

sindattilia, anomalie vertebrali, calcificazione

del legamento interclinoideo, fibromi ovarici,

medulloblastomi.

La maggior parte delle lesioni correlate alla

sindrome non è letale. Il medulloblastoma

può essere l’unica causa di morte precoce,

anche se le percentuali di sopravvivenza

al tumore sono superiori nei soggetti

sindromici rispetto a persone non affette

dalla sindrome malate di medulloblastoma6.

Studi genetici hanno dimostrato una

correlazione tra l’insorgenza della sindrome

e un’alterazione a livello del gene PTCH

(9q22.3)17-24. Il gene PTCH codifica una

proteina transmembrana, con funzione di

oncosoppressore, che fa parte del Sistema

di Segnalazione Hedgehog, un sistema a

secondo messaggero che svolge un ruolo

chiave nell’embriogenesi dei vertebrati25-28. In

particolare, quando la proteina PTCH si lega

con il messaggero SHH (Sonic Hedgehog),

interrompe la propria azione inibitoria che

ha su un’altra proteina transmembrana, SMO

(Smoothened), la quale attiva i fattori nucleari

di trascrizione GLI. Il ruolo morfogenetico

di questa via è stato avvalorato da studi

che hanno dimostrato come l’identità e lo

sviluppo degli elementi dell’arto siano in

funzione della concentrazione e del tempo

di esposizione di SHH52.

Descrizione del caso clinicoIl caso presentato in questo articolo si

riferisce a un paziente maschio, di 37 anni

di età al momento del reclutamento, di

etnia caucasica. È stato inviato presso la

nostra unità operativa di chirurgia maxillo-

facciale nel mese di novembre 2007. Al

momento della visita il paziente riportava

una costellazione di sintomi correlabili alla

sindrome. In particolare, era riscontrabile

radiologicamente la presenza di 3 ampie

neoformazioni di natura cistica, a livello

del mascellare superiore bilateralmente,

in regione 16-18 e 23-27, e a livello

dell’emimandibola sinistra, a partire

dall’elemento 34 fino alla branca montante

omolaterale. In senso cranio-caudale, la

neoformazione occupava la quasi totalità

del corpo mandibolare, anche se l’esame TC

escludeva l’erosione di entrambe le corticali

ossee.

La neoformazione sita a livello del mascellare

superiore destro aveva provocato l’erosione

del corpo mascellare, sconfinando e

occupando interamente il seno mascellare

omolaterale. Era inoltre evidenziabile un

grado di erosione della parete laterale della

cavità nasale destra.

Il paziente riportava in anamnesi numerosi

interventi di asportazione di carcinomi a

cellule basali a livello del capo e del collo.

Al momento della visita, era presente una

neoformazione a livello della guancia destra.

A livello clinico, il paziente inoltre

presentava una calcificazione della falx

cerebri, riscontrata con l’esecuzione della

TC del massiccio facciale, e un ispessimento

della diploe. Erano presenti una facies

caratteristica, con bozze frontali associate

a fronte alta e larga, ipertelorismo, radice

del naso allargata, pits palmari. A livello

anamnestico, il paziente dichiarava di

essere stato sottoposto a 3 interventi di

enucleazione di neoformazioni cistiche

delle ossa mascellari nel 1981, 1983 e 1985.

Negava lo sviluppo di medulloblastoma in

età giovanile e un riscontro all’interno della

famiglia della medesima situazione clinica.

Nel gennaio del 2008 il paziente è stato

sottoposto a intervento di asportazione

della neoformazione cistica a livello

dell’osso mascellare superiore destro. È

stato effettuato un trattamento chirurgico

combinato, con accesso sia vestibolare

che nasale con tecnica chirurgica FESS

(functional endoscopic sinus surgery), per

la rimozione della componente nasale della

neoformazione. Contestualmente, sono stati

estratti gli elementi dentari 17, 16 e 13, a

stretto contatto con la stessa.

L’approccio è stato di tipo conservativo,

con accurata toilette dei margini ossei,

senza resezione en-bloc preventiva. L’esame

istologico ha confermato la diagnosi di

cheratocisti odontogena.

Nell’aprile 2008 il paziente è stato sottoposto

a intervento di asportazione di carcinoma a

cellule basali a livello del solco nasogenieno

destro.

Nel luglio dello stesso anno il paziente è

stato sottoposto a intervento di asportazione

delle neoformazioni cistiche mascellare

superiore sinistra e mandibolare. Anche in

questo caso, l’approccio chirurgico è stato di

tipo conservativo.

Nel novembre 2008 il paziente è stato

sottoposto a intervento di asportazione di

un singolo carcinoma a cellule basali a livello

della guancia destra, a 1 cm dalla rima labiale

omolaterale, comparso nel maggio del 2008.

Nel giugno del 2009 il paziente è stato


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della neoformazione mascellare superiore

sinistra recidivata. Allestito un lembo

di tipo trapezoidale, ed effettuata la

scheletrizzazione, è stata asportata attraverso

l’accesso osseo creato nel precedente

intervento la neoformazione recidivante.

Contestualmente, sono stati estratti gli

elementi 26 e 27 le cui radici risultavano a

contatto con la neoformazione stessa.

Nell’ottobre 2009 il paziente è stato


di due carcinomi a cellule basali

rispettivamente in regione fronto-temporale

e malare destra.

Nel giugno 2009 è stata effettuata l’analisi

della sequenza del gene PTCH.

Prelevato un campione di 8 ml di sangue

intero, dalla linea linfoblastoide è stato

estratto il Dna (NUCLEON BACC3), che

successivamente è stato amplificato tramite

PCR. La miscela è stata sottoposta a una serie

di cicli di attivazione a temperature stabilite

(9’ di attivazione a 95 °C, seguiti da 40 cicli di

50” a 95 °C, 30” a 55-60 °C, 1’ a 72 °C, 10’ a 72

°C per l’estensione finale).

Il risultato, purificato, è stato sottoposto a

sequenziazione genica. Dal punto di vista

genetico, il paziente non ha mostrato alcuna

alterazione della sequenza codificante del

gene. Anche l’analisi dei promotori alternativi

non ha evidenziato alcuna mutazione.

L’esame all’MLPA delle microdelezioni

intrageniche ha riscontrato dei Polimorfismi

a Singolo Nucleotide (SNP) in eterozigosi

(Tabella 3-1)29-32.

Discussione e conclusioniLa diagnosi di sindrome di Gorlin Goltz è

prettamente clinica ed è possibile identificare

un caso in presenza di 2 criteri maggiori,

oppure di 1 criterio maggiore e 2 minori9:

vediamoli. Criteri maggiori:

}carcinomi basocellulari multipli (>2 o

almeno 1 in pazienti al di sotto dei 20 anni

di età);

3. Gennaio 2008: scansione assiale di TC del mascellare che

evidenzia la neoformazione cistica in regione 16-18.

1. Gennaio 2008: scansione coronale di TC del cranio che evidenzia calcificazione della falx cerebri e ispessimento della diploe.

2. Gennaio 2008: OPT. Si evidenzia l’ampia neoformazione di natura cistica a carico dell’emimandibola sinistra.

1.

3.



63

}cheratocisti odontogene delle ossa

mascellari diagnosticate istologicamente;

}pits palmoplantari (almeno 3);

}calcificazione bilamellare della falce cerebrale;

}coste bifide o fuse;

}parenti di primo grado affetti da sindrome

di Gorlin Goltz.

Criteri minori:

}macrocefalia (determinata al termine dello

sviluppo);

}malformazioni congenite, come

labiopalatoschisi, ipertelorismo, bozze

frontali, “faccia grossa”;

}altre anomalie scheletriche, come deformità

di Sprengel, marcate deformità del petto,

sindattilia;

}anomalie radiologiche: “sella turcica

bridging” (calcificazione del legamento

interclinoideo), anomalie vertebrali come

emivertebre, fusione o allungamento dei

corpi vertebrali, difetti di forma di mani e

piedi, trasparenze a forma di fiamma di

mani e piedi;

}fibroma ovarico;

}medulloblastoma.

Al momento della prima visita il nostro

paziente presentava 4 criteri maggiori

(cheratocisti odontogene, carcinomi a

cellule basali, calcificazione della falce

cerebrale, pits palmari) e 5 criteri minori

(ispessimento della diploe, ipertelorismo,

facies caratteristica, bozze frontali associate

a fronte alta e larga, radice del naso

allargata). L’asportazione chirurgica dei

carcinomi a cellule basali è la terapia da

privilegiarsi in un paziente caratterizzato

da un quadro di carcinomi a cellule basali

limitato in numero.

Questo tipo di chirurgia permette

un’asportazione radicale della lesione,

con un rischio minimo di complicanze,

un’elevata percentuale di successo e un

4-5. Aprile 2008: fotografia pre e post-operatoria dell’intervento di asportazione di carcinoma a cellule basali a livello del solco nasogenieno destro.

6. Luglio 2008: fotografia intraoperatoria dell’intervento di asportazione della neoformazione cistica del mascellare superiore sinistro.

4. 5.


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64

ottimo risultato estetico.

L’asportazione a lama fredda consente un

preciso controllo istologico dei margini

resecati.

La letteratura cita come complicanze,

seppur rare, la formazione di cheloidi o

lesioni a strutture nervose53.

A latere della enucleazione a lama fredda,

la letteratura ha descritto numerose

altre terapie efficaci nell’enucleazione

dei carcinomi, come la terapia

fotodinamica33,35-37,53, la chemioterapia topica,

l’ablazione a mezzo di laser, la criochirurgia53

e l’elettrodessicazione 34-53.

L’utilizzo di queste terapie è stato indicato

generalmente per la cura di lesioni

numerose, di piccole dimensioni, localizzate

in aree a bassa valenza estetica e a basso

indice di ricorrenza come il tronco.

Nel nostro caso, il paziente ha sviluppato,

durante il nostro periodo d’osservazione, un

totale di 3 lesioni, di medie dimensioni, site

sul volto.

Pertanto, per il numero, le dimensioni e la

localizzazione dei carcinomi a cellule basali,

l’approccio a lama fredda è stato l’unico

preso in considerazione.

Per quanto riguarda la gestione non

chirurgica dei carcinomi a cellule basali, sono

state descritte sia terapie squisitamente

farmacologiche, mediante l’utilizzo di

retinoidi o interferone, che in supporto alla

terapia chirurgica, con l’utilizzo di etretinato.

In entrambi i casi, la letteratura ha mostrato

dei risultati non univoci38-41.

La gestione chirurgica delle cheratocisti

odontogene è un argomento ancora fonte di

dibattito in letteratura.

Esistono due tipi di approccio: il primo,

conservativo, consiste nella semplice

rimozione della lesione, eventualmente

preceduta da marsupializzazione.

Il secondo, aggressivo, prevede la resezione

dei margini ossei a contatto con la

neoformazione e l’utilizzo della soluzione di

Carnoy42.

In molti casi l’approccio conservativo viene

giudicato come il più indicato, considerando

il danno biologico arrecato da un intervento

radicale43,44.

Numerosi Autori mostrano come la

tecnica di marsupializzazione offra un’alta

percentuale di successo, con un tasso di

recidiva inferiore rispetto all’approccio

puramente conservativo soprattutto in casi

di cheratocisti multiple45,46.

Per il ridotto danno biologico, l’utilizzo della

marsupializzazione è indicato soprattutto nei

pazienti pediatrici44,47.

Un approccio chirurgico aggressivo,

caratterizzato dalla resezione en-bloc dei

margini ossei coinvolti dovrebbe essere

tenuto in considerazione nei seguenti

casi: recidiva di una cheratocisti in caso

di sua precedente enucleazione con

procedure alternative; recidiva in caso di

marsupializzazione; presenza di cheratocisti

multiloculari; lesioni dall’aspetto clinico

particolarmente aggressivo43.

I risultati genetici da noi ottenuti non sono

in grado di riscontrare una ben precisa

correlazione della malattia.

La letteratura ha mostrato come alla base

della sindrome sia presente nell’85% dei casi

una mutazione del gene PTCH, e come la

mutazione più frequentemente riscontrata

sia una troncazione48-50. Il soggetto rientra nel

15% dei pazienti apparentemente indenni da

alterazioni a carico del gene PTCH.

Questi dati dimostrano come in realtà i

meccanismi che regolano l’Hedgehog

Signaling Network e le alterazioni a esso

correlate siano ancora poco conosciuti.

A dimostrazione di ciò, gli studi sinora

documentati non hanno riscontrato delle

correlazioni precise tra alterazione genotipica

e manifestazione fenotipica48.

Pertanto, la patogenesi della sindrome è

ipotizzabile che sia correlata a un’alterazione

di componenti della rete posti a valle rispetto

a PTCH, quali le proteine GLI (GLI1-2-3) e

SUFU51.

La gestione dei pazienti affetti da sindrome

di Gorlin Goltz comporta un programma

di visite dermatologiche regolari (ogni 2-3

mesi), specialmente durante la pubertà e

l’adolescenza36.

Concludendo, il nostro caso dimostra come

la sindrome di Gorlin Goltz sia un quadro

patologico complesso, che necessita di un

corretto inquadramento diagnostico e di

una collaborazione interdisciplinare per la

gestione di tutti gli aspetti patologici che la

caratterizzano.

■

Corrispondenza [email protected]

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7. Dicembre 2009: fotografia del volto durante visita di follow up. Si evidenziano l’ipertelorismo, le bozze frontali, la base del naso allargata.



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Aspetti Clinici, Genetici e Terapeutici Della Sindrome Di Gorlin Goltz