Embed Size (px)
Citation preview
Aus dem Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie
und Toxikologie der Universität Erlangen-Nürnberg
Lehrstuhl für Pharmakologie und Toxikologie
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von zwei freiverkäuflichen Analgetika in
einem experimentellen Schmerzmodell – Teil 2 – Ibuprofen
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
vorgelegt
von
Daniel Busse
Seite 2 von 128
Gedruckt mit Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Dekan: Prof. Dr. Schüttler
Referent: Prof. Dr. med Dr. h.c. Kay Brune
Korreferent: Prof. Dr. med Martin F. Fromm
Tag der mündlichen Prüfung: 27.11.2012
Seite 3 von 128
Für Mama und Papa
Seite 4 von 128
1. Zusammenfassung Seite
1.1 Hintergrund und Ziele 7
1.2 Methoden 7-8
1.3 Ergebnisse 8
1.4 Schlußfolgerung 8-9
1.5 Abstract 9
1.5.1 Background and objektives 9
1.5.2 Methods 9-10
1.5.3 Results 10
1.5.4 Conclusion 10
2. Einleitung 11-12
2.1 Genetik und Funktion der Cyclooxygenasen 13-16
2.2 Ibuprofen (+/- (R, S) 2-(4 isobutylphenyl) propionsäure, C13
H18
O2)
2.2.1 Pharmakokinetik 16-20
2.2.2 Pharmakodynamik 20-21
2.2.3 Beispiele für Interaktionen zwischen Ibuprofen und
anderen Medikamenten 21-22
2.2.4 Unerwünschte Arzneimittelwirkung und Toxizität
22-23
2.3 Ziele der Studie 24
3. Material und Methoden
3.1 Studiendesign 25
3.2 Studienteilnehmer 25-27
3.3 Zielsetzung 27
3.4 Auswertungskriterien 28
3.5 Experimentelles Schmerzmodell 28-30
3.5.1 Phasische Schmerzreizung 30-35
3.5.2 Tonische Schmerzreizung 35
3.6 Erfassung analgetischer Effekte 35-36
Seite 5 von 128
3.6.1 Messung der chemo-somatosensorisch evozierten
Potentiale (CSSEP) 37
3.6.2 Subjektive Intensitätsmessung beim phasischen
Reiz 38
3.6.3 Subjektive Intensitätsmessung beim tonischen Reiz
39
3.7 Erfassung unspezifischer Effekte 39
3.7.1 Vigilanz Tracking 40-41
3.7.2 Powerspektren des Hintergrund EEG 41
3.7.3 Erfassung unerwünschter Arzneimittelwirkungen
41-42
3.8 Prüfmedikation 42
3.9 Pharmakokinetik der Prüfmedikation 42-43
3.9.1 Laboranalyse der Blutproben 43
3.10 Studienablauf 43-45
3.10.1 Pre-Screening und Trainingssitzung 46
3.10.2 Screening 46-47
3.10.3 Ablauf der Messtage 47-50
3.10.4 Nachuntersuchung (Follow up) 51
3.11 Good Clinical Practice and Standard Operating Procedere 51
3.12 Zielparameter 51
3.12.1 Primäre Endpunkte 52
3.12.2 Sekundäre Endpunkte 52
3.13 Statistische Methoden 52-53
4.) Ergebnisse 54
4.1 Pharmakokinetik von Ibuprofen 54-56
4.2 Chemo-somatosensorisch evozierte Potentiale (CSSEP) phasischer
Reiz 56-58
4.3 Ergebnisse der psychophysischen Daten bei tonischer Reizung –
Schmerztintensitätsangaben (VAS) und Vigilanzprüfung (TP) 58-61
4.4 Adverse Events (unerwünschte Ereignisse) 61-62
4.5 Ergebnisse der Prüfmedikation Paracetamol 62-65
Seite 6 von 128
4.6 Subjektive Wirkungsangaben der Prüfmedikation durch den
Probanden 66-67
5.) Diskussion 68
5.1 Pharmakokinetik 68-69
5.2 Pharmakodynamische Effekte 69
5.2.1 Subjektive Schmerzeinschätzung nach phasischer
Stimulation 69-70
5.2.2 Subjektive Schmerzeinschätzung nach tonischer
Stimulation 70-71
5.2.3 Tracking Performance und die Einflüsse auf die
Vigilanz 71
5.2.4 Schmerzevozierte Potentiale (CSSEP) 71-72
5.3 Adverse Events (AE) 72
5.4 Subjektive Einschätzung der Wirkung der Prüfmedikation 73
5.5 Schlussfolgerung 73-74
6.) Literaturverzeichnis 75-90
7.) Abkürzungsverzeichnis 91-93
8.) Anhang 94
8.1 Pharmakokinetische Daten von Ibuprofen 94
8.2 Demographische Daten der Studienteilnehmer 95
8.3 Erhobene Blut-Chemieperamater der Probanden 96-102
8.4 Infektiologische Ergebnisse der Probanden 103-104
8.5 Erhobene Blutbildparameter der Probanden 105-111
8.6 Urinparameter der Probanden 112-118
8.7 Blutdruckmesswerte der Probanden 118-122
8.8 Standardisierte Probandenanleitung 122-123
8.9 Typischer Ablauf eines Messtages 124-126
9.) Danksagung 127
10.) Lebenslauf 128
Seite 7 von 128
1. Zusammenfassung
1.1 Hintergrund und Ziele
In der klinischen Studie wurde ein etabliertes Schmerzmodell verwendet, mit dem
bereits die analgetische Wirksamkeit von Ibuprofen gezeigt werden konnte. Bei der hier
vorliegenden Arbeit sollte nun die Wirksamkeit von Ibuprofen gegenüber Placebo
innerhalb eines Arzneimittelprüfungsverfahrens der Phase I anhand des
Schmerzmodells gezeigt werden.
Die Studie sollte unter GCP-Richtlinien (Good Clinical Practice) durchgeführt werden,
um die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der Prüfmedikation nach den
derzeitigen Gesetzesvorgaben zu erfassen.
Die hier vorgestellten Ergebnisse sind Teil einer Gesamtstudie. Im Mittelpunkt stand
der direkte Vergleich einer Einmaldosis Nurofen® (400mg Ibuprofen, Reckitt Benkiser
Healthcare) mit einem Placebo (Panadol Placebo®, GlaxoSmithKline GSK). Als aktiver
Komparator diente Paracetamol in Kombination mit Koffein. Die Ergebnisse zur
Medikation mit Paracetamol und Koffein wurden bereits als Promotionsarbeit
publiziert.
1.2 Methoden
Die Studie wurde doppeltblind, monozentrisch, randomisiert und placebo-kontrolliert
im dreifach Cross-over-Design nach GCP-Richtlinien durchgeführt. Vor Beginn der
Studie wurde ein Votum bei der zuständigen Ethikkommission der Friedrich-Alexander-
Universität Erlangen-Nürnberg eingeholt. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte (BfArM) erteilte die Genehmigung zur Durchführung der Studie.
Im Gegensatz zu früheren Untersuchungen wurde die orale Prüfmedikation mittels
Verkapselung zusätzlich verblindet. Für die Studie konnten 26 freiwillige gesunde
Probanden (12 männlichen und 14 weiblichen) im Alter von 23-30 Jahren und mit
einem BMI von 19-27 kg/m2 rekrutiert werden. Sie erhielten die Prüfmedikation an drei
verschiedenen Untersuchungstagen, die jeweils mindestens sieben Tage voneinander
getrennt waren.
Das angewandte und mehrfach etablierte experimentelle Schmerzmodell beruht auf der
Analyse chemosomatosensorisch evozierter Potentiale (CSSEP) und subjektiver
Seite 8 von 128
Schmerzintensitätseinschätzungen (anhand einer hoch auflösenden visuellen
Analogskala) als Reaktion auf eine spezifische Stimulation nasaler Nozizeptoren mit
gasförmigem Kohlendioxid (nicht-entzündlichen Schmerzreiz). Zusätzlich wurden
Intensitätseinschätzungen eines tonischen Schmerzreizes (Entzündungsschmerz) erfasst,
der durch Einleiten von trockener Luft in die Nasenhöhle erzeugt wurde. Weitere
untersuchte Parameter waren Vigilanzeffekte (Tracking Performance) und
Frequenzspektren des spontanen EEG, sowie die Pharmakokinetik der Prüfmedikation
und unerwünschte Ereignisse (Adverse events) zu verschiedenen definierten
Zeitpunkten.
1.3 Ergebnisse
Die pharmakokinetischen Daten von Ibuprofen waren mit Vorstudien vergleichbar. Es
zeigte sich aber eine deutlich höhere Varianz. Zudem wurden bei etwa 40% der
Studienteilnehmer die maximalen Plasmaspiegel erst nach 2 Stunden oder später
erreicht.
Unter Behandlung mit Ibuprofen wurde der tonische Schmerz im Mittel geringer
bewertet als unter Placebo. Die beobachteten Unterschiede waren über den gesamten
Messtag sichtbar, erreichten aber nicht das geforderte Signifikanzniveau von p<0.05.
Unter der phasischen Schmerzstimulation konnten Veränderungen der Amplituden
beobachtet werden. Insgesamt konnten jedoch keine eindeutigen antinozizeptiven
Veränderungen unter Ibuprofen für den akuten Schmerz aufgezeigt werden.
Bei der Untersuchung der Vigilanz zeigte sich für Ibuprofen im Vergleich zum Placebo
eine verminderte Tracking Performance, die aber nicht signifikant war.
1.4 Schlussfolgerungen
Schlussfolgern lässt sich, dass Ibuprofen unter der verschreibungsfreien Dosierung von
400 mg analgetische Wirkungen zeigt, die in der aktuellen Studie für den entzündlichen
Schmerz deutlicher wurden als für den akuten Schmerz. Anhand der
pharmakokinetischen Daten kann man schlussfolgern, warum die erwartete Wirkung
von Ibuprofen zum Teil ausblieb oder signifikante Effekte fehlen. Eine hohe Varianz
der Plasmaspiegel in Zusammenhang mit einer späten Anflutungsphase der Medikation
führte offenbar zu einer späten und variablen analgetischen Wirkung von Ibuprofen. Die
Seite 9 von 128
Verkapselung der Prüfmedikation in Kombination mit der sitzenden Körperhaltung der
Probanden können hier als offensichtliche Gründe aufgeführt werden.
Insgesamt kann aber festgehalten werden, dass das angewandte Schmerzmodell unter
GCP-Richtlinien eingesetzt werden kann, ohne dass Einschränkungen bei der
Datenerhebung in Kauf genommen oder höhere Anforderungen an die Probanden
gestellt werden müssten.
1.5 Abstract
1.5.1 Background and objectives
In this clinical trial an established pain model was used that has already proven the
analgesic action of ibuprofen in the past. The aim of the current study was to
demonstrate the analgesic efficacy of ibuprofen compared to placebo in a clinical phase
I trail by using this pain model.
The study was performed following current GCP-guidelines (Good Clinical Practice) in
order to record pharmacokinetic and pharmacodynamic data according to actual
legislative requirements.
This thesis is focused on the direct comparison of a single dose of Nurofen® (400mg
Ibuprofen) versus placebo (Panadol Placebo®, GSK). As an active comparator,
acetaminophen plus caffeine was used. Data from the active comparator study have
been published already.
1.5.2 Methods
The study was performed in a single-centre, double-blind, randomized and placebo-
controlled, 3-fold cross-over design. The study was reviewed by the Instiutional Review
Board of the Friedrich-Alexander-University Erlangen-Nürnberg and approved by
national authority (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukt).
In contrast to previous studies, the medication was additionally blinded by
encapsulation.
Twenty-six healthy participants were included (12 male and 14 female; age 18-45 with
a body mass index between 19 and 27 kg/m2). Study medication was administered
orally to the subjects on three days with priod of at least seven days inbetween.
Seite 10 von 128
The applied and well established pain model is based on the analysis of chemo-
somatosensory evoked pain-related potentials (CSSEP) and subjective pain ratings (by
using a visual analog scale). Nasal mucosa of the subjects was stimulated by gaseous
carbon dioxide (phasic pain, acute pain) and dry air (tonic pain with an inflammatory
component). Further study parameter were effects on vigilance (tracking performance
task and frequency band analysis of spontanous EEG), as well as pharmacokinetics of
the study medication, and observed adverse events.
1.5.3 Results
Ibuprofen pharmacokinetic data were comparable to previous results. However, the
variance in kinetic data was high. Additionally, peak plasma concentrations were
observed at or later than 2 hours after oral administration in about 40% of participants.
In the ibuprofen treatment group, mean pain ratings for tonic pain were below placebo.
This treatment effect was observed throughout the recording session, but the data didn’t
reach the level of significance.
During phasic pain recording, changes in amplitudes were observed but ibuprofen
treatment didn’t reveal any obvious anti-nociceptive action on acute pain stimulation.
An effect of ibuprofen on vigilance was observed with lower tracking performance
compared to placebo. This effect, however, was also not significant.
1.5.4 Conclusion
At an over-the-counter single dose of 400 mg, Ibuprofen shows analgesic action, which
was more visible during inflammatory pain stimulation compared to acute pain applied
in the actual study. Pharmacokinetic data may provide evidence for the unexpected lack
or the non-significant analgesic effect in the ibuprofen treatment group. A high variance
in plasma concentration data in combination with a delay in peak concentration should
result in variable and late analgesic effects caused by ibuprofen. The encapsulation of
the study drug and the sedentary body posture may be reasons for this observation.
In conclusion, the established pain model can be applied in clinical trials according to
GCP-guidelines without limitations to data recording and without additional
requirements for the selection of participants.
Seite 11 von 128
2. Einleitung
Die Therapie von Schmerzen (lat. dolor oder gr. algos) stellt eine der wichtigsten
Aufgaben der Medizin dar. Schon Germanen und Kelten haben Extrakte zur
Schmerzstillung verwendet, so wird es zumindest 1762 vom Geistlichen Edward Stone
aus Oxford an die Royal Society in London übermittelt. Sud und Teeaufgüße mit Salicis
cortex (Weidenrinde) als Analgetikum fanden sich auch schon in
Arzneimittelempfehlungen des Corpus Hippocraticum des Hippokrates von Kos.
Durch das Kochen von Weidenbaumrinden gelang es 1828 Johann Andreas Buchner die
Salicylsäure zu isolieren, die als Vorläufer der Acetylsalicylsäure diente. 1897 wird
dann Acetylsalicylsäure in reiner Form hergestellt, hierbei gelten sowohl Felix
Hoffmann (Schüler des Adolf von Bayer), als auch Arthur Eichengrün als diskutable
Erfinder (Presseerklärung der Bayer AG, 1999). 1899 wurde die Acetylsalicylsäure zum
Patent von Bayer angemeldet.
Schon um 1933 wurden durch Goldblatt und Ulf von Euler vasoaktive Eigenschaften
von Bestandteilen humanen Spermas beschrieben. Die Annahme, dass diese Substanzen
aus der Prostatadrüse entstammen (Erklärung der Namensgebung), erwies sich als
falsch. 1962 isolierten Sune Bergström und Bengt Samuelsson kristallisierbare Derivate,
die als Prostaglandin E (PGE; Ether-löslich) und Prostaglandin F (PGF; Phosphat-
löslich) bezeichnet wurden.
Obwohl die Prostaglandine bereits in den 30er Jahren des 19. Jahrhunderts bekannt
waren, wurden Cyclooxygenasen erst in der Mitte der 70er Jahre des 19. Jahrhunderts
als Enzyme der Prostaglandinsynthese isoliert (Hemler & Lands 1976; Miyamoto et al.
1976). Im Zeitraum von der Patentierung der Acetylsalicylsäure (ASS) bis zur
Entdeckung der Cyclooxygenasen (COX) wurden weitere Medikamente gegen
Schmerzen und Entzündungen entwickelt, darunter auch das Ibuprofen. Dieses wurde in
den 1960er Jahren von der Boots Group (United Kingdom) unter Leitung von Stewart
Adams, John Nicholson und Colin Burrows entwickelt.
Im Jahre 1971 konnte dank der Publikation des Engländers John Vane bereits
demonstriert werden, dass die damals gebräuchlichen non steroidal anti inflammatory
Seite 12 von 128
drugs (NSAID) die Cyclooxygenaseaktivität hemmen (Vane 1971). Aufgrund
unterschiedlicher Enzymkinetiken wurde dann bereits 1972 spekuliert, dass es mehrere
Cyclooxygenasen geben müsse.
Durch die Anstrengungen der Forschergruppen um Simmons und Herschmann konnten
die Proteinstrukturen der Cyclooxygenasen in den 90er Jahren sequenziert werden
(Simmons et al. 1989; Xie et al. 1991; Kujubu et al. 1991; Varnum et al. 1989). Ihre
Ergebnisse deuteten hierbei auf das Vorhandensein einer zweiten Cyclooxygenase hin.
Bis heute ist die Gruppe der Cyclooxygenasen Bestandteil großer
Forschungsanstrengungen (Simmons et al. 2004), in denen besonders
Strukturunterschiede, Vorkommen, Funktion und Regelung untersucht werden (siehe
auch Abb. 1 und 2).
Abbildung 1: 3D Modell der Cyclooxygenase I (Simmons et al. 2004)
Seite 13 von 128
Abbildung 2: 3D Modell der Cyclooxygenase II (Simmons et al. 2004)
2.1 Genetik und Funktion der Cyclooxygenasen
Die beiden Enzyme, Cyclooxygenase-I (COX-I) und Cyclooxygenase-II (COX-II),
unterscheiden sich bezüglich ihres Genlocus, einer leicht abweichenden Struktur, dem
Vorkommen in verschiedenen Zelltypen (siehe Abb. 3), einer unterschiedlichen
Regulation und Substratspezifität, sowie einer andersartigen pharmakologischen
Beeinflussbarkeit (Wu 1995; Xie et al. 1991).
Abbildung 3: Überblick über Expression, Regulation und Funktion der COX-I und COX-II
(modifiziert nach Mutschler et al.)
Seite 14 von 128
Die Genloci der menschlichen COX-I und COX-II sind auf den Chromosomen 9 und 1
zu finden. Das menschliche COX-I Gen umfasst dabei 8,3 Kilobasen (Kb), während das
COX-II Gen mit 22 Kilobasen (Kb) deutlich größer ist (Wu 1995). Weiter
unterscheiden sich auch die m-RNA Isoformen der einzelnen COX Gene, hierbei
bestehen Unterschiede in ihrer Größe (2,8 Kb bei COX-I gegenüber 4,0 Kb bei COX-II)
und in ihrer Struktur.
Die Aminosäuresequenzen der COX-I und COX-II sind zu etwa 60% identisch (Xie et
al. 1991). Durch die Erforschung der Tertiärstukturen der Isoenzyme zeigte sich, dass
auch die Substratbindungsstelle und die katalytische Einheit nahezu identisch sind.
Dennoch konnten geringe, aber wichtige Unterschiede zwischen den beiden Isoenzymen
gefunden werden. Die Aminosäure Isoleucin in Positionen 434 und 523 bei COX-I ist
bei COX-II durch Valin ersetzt.
Die Produktion der Prostanoide (Thromboxane, Prostaglandine, Prostazykline) aus der
Arachidonsäure wird über die Cyclooxygenasen (COX) katalysiert (siehe Abb. 4).
Initial erfolgt vorher eine Abspaltung der Arachidonsäure aus den Membranen der
Zellen, dieser Vorgang wird dabei über die Phospholipase A2 katalysiert. Die mehrfach
ungesättigten Arachidonsäuren werden dann über die COX zum Prostaglandin G2 und
Prostaglandin H2 metabolisiert (O'Banion 1999). Durch die komplexe Funktion der
Prostanoide im Körper, z.B. bei Entzündung, Gerinnung usw. ist die pharmakologische
Beeinflussung der katalysierenden Enzyme ein wichtiges Gebiet der Pharmakotherapie.
Seite 15 von 128
Abbildung 4: Schematische Darstellung des Arachidonsäure- und Prostaglandinstoffwechsels
(Modifiziert nach Vane at al. 2002)
Wie bereits oben erwähnt (Abb. 3) zeigt sich im Bezug auf den
Arachidonsäurestoffwechsel und das Vorkommen der Cyclooxygenasen eine
unterschiedliche Funktion und Verteilung in den Zellen. Wichtige Beispiele sind hier
die Endothelzellen und die Thrombozyten.
Seite 16 von 128
In Endothelzellen entsteht vor allem das Prostacyclin, welches vasodilatierende
Eigenschaften besitzt und die Thrombozytenaggregation hemmt. Bei den Thrombozyten
zeigt sich besonders eine Thromboxan A2 Bildung, dieses wiederum fördert die
Gerinnung durch Thrombozytenaggregation und es induziert eine Vasokonstriktion.
Heutiger Gegenstand der Forschung ist die Prüfung der Existenz mehrerer partieller
COX-Formen (pCOX). Weiterhin wurde eine dritte Isoform der Cyclooxygenase, sog.
COX-III (Chandrasekharan et al. 2002; Simmons et al. 2004) im Hundegehirn und in
niedrigen Konzentrationen auch im menschlichen Gehirn und der Aorta gefunden. In
einigen Studien konnte gezeigt werden, dass die Sensitivität der Isoform COX-III
gegenüber analgetisch/antipyretisch wirkenden Substanzen wie Acetaminophen
(Paracetamol) und Phenacetin signifikant höher ist, als die der Formen COX-I oder
COX-II (Chandrasekharan et al. 2002).
2.2 Ibuprofen (+/- (R, S) 2-(4 isobutylphenyl) propionsäure, C13
H18
O2)
Während den 60er Jahren waren unter den non steroidal anti inflammatory drugs
(NSAID) die Acetylsalicylsäure und das Indometacin etabliert. Der Einsatz beider
Medikamente wurde damals aber besonders durch die gastrointestinalen
Nebenwirkungen limitiert. Bei der Suche nach weiteren entzündungshemmenden
Medikamenten entwickelte 1960 das britische Unternehmen Boots the Chemists (seit
2006 Allianc Boots) 600 verschiedene Säuredrivate, darunter auch das Ibuprofen (2-(4
isobutylphenyl) propionsäure) (siehe Abb. 5).
Abbildung 5: Strukturmodell des Ibuprofens (Cleij, M.; Archelas, A.; Furstoss, R. J. Org. Chem.
1999, 64, 5029-5035)
Seite 17 von 128
Der Wirkstoff Ibuprofen zählt heute zu den Top 10 der weltweit meist verkauften
Medikamente (IMS 2008).
Trotz diesen Erfolges und dem bereits vorhandenen Wissen, finden sich auch heute
noch aktuelle Studien, die sich mit der analgetischen Wirkung von Ibuprofen
beschäftigen. Neuere Studien beschäftigen sich dabei vor allem mit der Kombination
von Ibuprofen und anderen Analgetika. Genannt sei hier die Studie von Doherty et al.
aus dem Jahre 2011, in der Ibuprofen in Kombination mit Paracetamol verglichen wird.
Sie fanden heraus, dass die Kombination beider Wirkstoffe signifikant bessere
analgetische Wirkung bei Knieschmerzen zeigt, als die einzelnen Wirkstoffe allein
(Brune & Hinz 2011).
Ibuprofen ist und bleibt somit up to date.
2.2.1 Pharmakokinetik
Ibuprofen wird in den meisten Fällen oral appliziert, das Alter beeinflusst die
Pharmakokinetik dabei nur unwesentlich (Albert & Gernaat 1984; Albert et al. 1984;
Dollery 1991; Nahata et al. 1991).
Aufgrund eines asymmetrischen C-Atoms unterscheidet man zwei Enantiomere
(Stereoisomere) des Ibuprofens, einmal das S (+) Ibuprofen und das R (-) Ibuprofen
(siehe auch Abb. 6 und 7).
Das S (+) - Enantiomere ist dabei in seiner Wirkung auf die Hemmung der
Prostaglandin Synthese potenter als das R (-) - Enantiomer (Adams et al. 1976;
Geislinger et al. 1989; Evans 1992). Zu einem Teil wird das R (-) - Enantiomer im
Körper gegiftet und dient hier dann als sog. „Prodrug“ (Cheng et al. 1994).
Der Anteil der gegifteten Form stellt dabei 30-60% des R (-) - Enantiomers dar
(Williams & Day 1985; Caldwell & Hutt 1987; Baillie et al. 1989; Rudy et al. 1991;
Geislinger et al. 1993; Cox et al. 1991; Suri et al 1997).
Seite 18 von 128
Abbildung 6: 3D Modell des wirksamen S-Enantiomers des Ibuprofen (www.Wikipedia.org nach
dem Daten von N. Shankland et al. 1997)
Abbildung 7: 3D Modell des schwach wirksamen R-Enantiomers des Ibuprofen
(www.Wikipedia.org nach dem Daten von N. Shankland et al. 1997)
Nach Einnahme zeigt sich eine schnelle und annähernd vollständige Aufnahme im
oberen gastrointestinalen Bereich (Albert & Gernaat 1984). Aufgrund der Lipophilie
erfolgt die Resorption durch eine sog. passive Diffusion über Absorptionszellen. Die
maximale Serumkonzentration nach oraler Gabe ist nach 50 Minuten bis 2 Stunden zu
verzeichnen (Brune & Lanz 1985). In frühen Studien konnte gezeigt werden, dass bei
der Gabe von Ibuprofen in Kombination mit der Nahrungsaufnahme 20% niedriger
maximale Serumkonzentrationen auftraten (Adams et al. 1979; Geislinger et al. 1989).
Seite 19 von 128
In neueren Studien konnte dies aber nicht mehr bestätigt werden (Suri et. Al 1997;
Evans AM 1992).
Die orale Bioverfügbarkeit des Ibuprofens liegt bei 80-100% (Albert et al. 1984; Suri et.
Al 1997). Ibuprofen wird zu >98% direkt am Plasmaalbumin gebunden, der Anteil des
Protein ungebundenen Ibuprofens im Plasma liegt bei 0,008% (Mills et al. 1973; Adams
et al. 1976; Aarons et al. 1983; Abernathy & Greenblatt 1985; Day et al. 1987; Evans
AM 1992; Suri et. Al 1997).
Es wurden im Verlauf drei Bindungsstellen am Humanalbumin identifiziert. Studien
zeigten, dass die Enantiomere (R (-) und S (+) Enatiomer) des Ibuprofens eine
gemeinsame Bindungsstelle besitzen weiterhin besitzt das S (+) Enantiomer eine eigene
Hauptbindungsstelle (Hage et al. 1995) am Humanalbumin.
Das Verteilungsvolumen liegt für Ibuprofen bei 0,1-0,2 l/kg (Aarons et al. 1983; Evans
AM 1992).
Bei gesunden Erwachsenen zeigt Ibuprofen im Durchschnitt eine
Eliminationshalbwertszeit von 0,9 - 2,5 Stunden, im Durchschnitt ~ 2 Stunden (Brune &
Lanz 1984; Brune & Lanz 1985).
Ibuprofen wird primär in der Leber über Oxidation metabolisiert (Hutt & Caldwell
1983; Brune & Lanz 1984; Mayer JM 1990). Als Hauptmetabolit können dabei das 2-
Hydroxyibuprofen und das 2-Carboxyibuprofen angesehen werden, die beide inaktiv
sind (Adams et al. 1969; Adams et al. 1970; Mills et al. 1973; Mayer JM 1990; Dollery
1991).
Cytochrom P450 2 C 9 wurde dabei als wichtigstes Enzym der Oxidation identifiziert
(Fracasso et al. 1992; Leeman et al. 1993; Hamman et al. 1997).
Die Nieren scheiden den Großteil der inaktiven Metabolite innerhalb von 24 Stunden
aus, nur ca. 10% werden biliär ausgeschieden.
7-9% des Ibuprofens werden unverändert direkt über die Niere ausgeschieden (Evans
AM 1992; Bennett et al 1992). Eine Kumulation tritt bei gesunden Patienten unter der
Therapie mit Ibuprofen nicht auf (Milles et al 1973).
Bei der Kombination mit Diuretika zeigt sich die Ausscheidung gestört, sodass es zu
einer „Kumulation“ der Metabolite kommen kann (Brune & Lanz 1984; Brune & Lanz
1985).
Seite 20 von 128
Ibuprofen
2-(4 isobutylphenyl) propionsäure
Eliminationshalbwertszeit (h)
0,9 - 2,5
Verteilungsvolumen (L/kg)
0,1-0,2
Bioverfügbarkeit (%)
80-100
Plasmaproteinbindung (%)
>98
Tabelle 1: Zusammenfassende Übersicht der pharmakokinetischen Daten von Ibuprofen
Die Pharmakokinetik des Ibuprofens zeigt sich unabhängig vom Lebensalter (Albert &
Gernaat 1984; Albert et al. 1984; Dollery 1991; Crampton et al 1984), ebenso zeigen
sich keine Beeinflussungen im Kindesalter (Nahata et al. 1991).
Der schnelle Metabolismus und die Elimination erklärt die geringe Toxizität von
Ibuprofen gegenüber den anderen NSAID.
2.2.2 Pharmakodynamik
Schon im Tierversuch konnte 1969 gezeigt werden, das Ibuprofen analgetische und
entzündungshemmende Wirkung hat (Adams et al 1969).
Die wichtigste Arbeit zur Wirkung des Ibuprofens wurde 1971 von Sir John Vane
publiziert. Hier zeigte er, dass es durch die Gabe von Ibuprofen zu einer Inhibition der
Cyclooxygenasen kommt, welche wie oben beschrieben für die Bildung von
Thromboxan und verschiedenen Prostaglandinen aus der Arachidonsäure verantwortlich
sind (Vane 1971; Moncada & Vane 1977; Moncada & Vane 1979; Higgs et al. 1979;
Brune 1983; Brune & Lanz 1984; Brune & Lanz 1985; Abramson & Weissmann 1989).
Weiterhin wurde gezeigt, dass die Migration der Entzündungszellen in das verletzte
Gebiet reduziert wird (Siegel et al. 1980; Siegel et al. 1981).
Durch diesen Mechanismus kommt es zur analgetischen Wirkung (Adams et al 1969;
Milne & Twomey 1980; Romer 1980; Brune & Lanz 1984; Brune & Lanz 1985) und
Seite 21 von 128
einer Reduktion der Entzündung (Adams et al. 1969; Bertelli & Soldani 1979;
Michelson 1980; Romer 1980; Goldlust & Rich 1981). Weiterhin findet sich auch eine
fiebersenkende (antipyretisch) Wirkung (Adams et al. 1969; Galtonde & Morwan 1973;
Romer 1980; Wilson et al. 1984) und einer Reduktion der Thrombozytenaggregation
(Adams et al 1969; Romer 1980; Imai et al. 1981).
Wie bereits oben beschrieben liegt beim Ibuprofen ein asymmetrisches C-Atom, sodass
man zwei Enantiomere (Stereoisomere) des Ibuprofens, einmal das S (+) Ibuprofen und
das R (-) Ibuprofen unterscheidet. Das S (+) - Enatiomer ist dabei in seiner Wirkung auf
die Prostaglandin Synthese potenter als das R (-) - Enatiomer (Adams et al. 1976;
Geislinger et al. 1989; Evans AM 1992; Suri et. Al 1997). Zu einem Teil wird das R (-)
- Enatiomer im Körper gegiftet und dient hier dann als „Prodrug“ (Cheng et al. 1994).
Für die analgetische Wirkung des Ibuprofens konnte eine positive Korrelation mit dem
Wirkspiegel gezeigt werden (Laska et al. 1986).
Nach einer oralen Applikation des Ibuprofens tritt die Wirkung nach ca. 60-90 Minuten
ein ((Laske et al. 1986; Hummel T. et al. 1997).
2.2.3 Beispiele für Interaktionen zwischen Ibuprofen und anderen
Medikamenten
Wird Ibuprofen zusammen mit Antacida, z.B. Magnesiumhydroxid oral gegeben, kann
eine Interaktion bei der Aufnahme von Ibuprofen dargestellt werden (Neuvonen 1991;
Brune & Lanz 1984; Brune & Lanz 1985).
Bei der Kombination von Ibuprofen mit Acetylsalicylsäure (ASS) oder Phenytoin
kommt es zu einer Reduktion der Gesamt Ibuprofen Serumkonzentration, der freie
Anteil bleibt dabei jedoch unverändert (Albert & Gernaat 1984; Bachmann et al. 1986;
Johnson et al. 1994). Dies erklärt sich dadurch, dass neben Ibuprofen auch ASS und
Phenytoin proteingebunden im Körper vorliegen (Aaarons et a. 1983). Es kommt hier
zu einer Verdrängung des Ibuprofens durch ASS und Phenytoin (Bachmann et al. 1986;
Grennan & Aarons 1994; Johnson et al. 1994) aus der Proteinbindung und somit zu
einem schnelleren Abbau und schnelleren Ausscheidung.
Aufgrund der Plasmaproteinbindung von Ibuprofen ist sicherlich von weit mehr
Interaktionen mit proteingebundenen Medikamenten auszugehen.
Seite 22 von 128
Bei der Kombination von Methotrexat und Ibuprofen zeigte sich eine Reduktion der
renalen Clearance von Methotrexat (Tracy et al. 1994). Dies konnte nicht in allen
Studien bewiesen werden, stellt aber eine wichtige medikamentöse Interaktion dar.
In der Kombination von antihypertensiver Medikation (vor allem Thiazid und β-Blocker
[Propranolol]) und Ibuprofen kam es zu Erhöhung des Blutdrucks (Koopmans et al.
1987; Radack et al. 1987). Für Furosemid konnte gezeigt werden, dass die diuretische
Wirkung bei gleichzeitiger Kombination mit Ibuprofen reduziert war (Passmore et al.
1990).
Ibuprofen beeinflusst nicht die normale tägliche Urinproduktion (Passmore et al. 1990).
2.2.4 Unerwünschte Arzneimittelwirkung und Toxizität
Ibuprofen ist im Allgemeinen gut verträglich und zeigt weniger unerwünschte
Arzneimittelreaktionen als andere NSAID (Royer et al. 1984).
Gastrointestinale unerwünschten Arzneimittelreaktionen werden in 11,2% der Fälle
gesehen, in 3,3% sehen wir Störungen der Haut (vor allem bei lokaler Injektion), zu
Störungen der Leber kommt es in 3% der Fälle, ebenso häufig zeigen sich Störungen
des peripheren und zentralen Nervensystems. Weiterhin werden unspezifische
Nebenwirkungen gesehen, wie z.B. Störungen der Blutbildung, Sehstörungen, Tinnitus
und Nierenschädigung (Rote Liste® 2011). Siehe hierzu auch Tabelle 2
Das Risiko für eine renale Schädigung zeigt sich dabei dosisabhängig (van Biljon 1989;
Gurwitz et al. 1990; Mann et al. 1993).
Seite 23 von 128
Nebenwirkungen
Häufigkeit
Gastrointestinales System
Sodbrennen, Bauchschmerzen,
Übelkeit, Erbrechen,
Blähungen, Diarrhö,
Obstipation
Sehr häufig
(≥10%)
Haut
Gewebeschäden
Stevens-Johnson-Syndrom und
toxische epidermale Nekrolyse
Häufig
(≥1%)
Sehr selten
(<0,01%)
Leber
Leberfunktionsstörungen,
Leberschäden
Sehr selten
(<0,01%)
Nervensystem
Kopfschmerzen, Schwindel,
Schlaflosigkeit, Erregung,
Reizbarkeit, Müdigkeit
Psychotische Reaktionen,
Depression
Häufig/Gelegentlich
(0,1% -10%)
Sehr selten
(<0,01%)
Immunsystem
Überempfindlichkeitsreaktionen
mit Hautausschlägen u.
Hautjucken sowie
Asthmaanfällen
gelegentlich
(≥0,1% bis <1%)
Tabelle 2: Nebenwirkungen von Ibuprofen (modifiziert nach Rote Liste® 2011)
Seite 24 von 128
2.3 Ziele der Studie
Vor Beginn der Studie wurden folgende Fragestellungen und Ziele definiert:
• Bestehen signifikante Unterschiede zwischen dem analgetischen Effekt von
Ibuprofen und einem Placebo?
• Ist das genutzte experimentelle Schmerzmodell auf die Durchführung einer
Arzneimittelgesetzt-Studie (AMG 12. Novelle, 2004) nach GCP-Methoden
anwendbar und technisch-organisatorisch umsetztbar?
• Die Erhebung der Pharmakokinetik von einer oralen Einmalgabe Ibuprofen.
• Die Erfassung von unerwünschten Ereignissen (´adverse events´) und
unerwünschten Arzneimittelwirkungen einer Einmaldosis von Ibuprofen und
Placebo.
• Die Beurteilung der klinischen und medizinischen Sicherheit anhand von
klinischen Laborparametern und klinischen Untersuchungsbefunden.
• Der Vergleich der erhobenen Studiendaten mit voran gegangenen Studien.
• Erwähnt werden soll hier noch der in einer separaten Arbeit durchgeführte
Vergleich einer Einmaldosis Panadol Extra® (1000mg Paracetamol + 130mg
Koffein) mit Placebo (Panadol Placebo®, GSK).
Seite 25 von 128
3. Material und Methoden
3.1 Studiendesign
Die Studie wurde durch die Ethikkommission der Friedrich-Alexander Universität
Erlangen-Nürnberg positiv geprüft und folglich genehmigt. Sie wurde vom
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) genehmigt.
Die Studie entspricht der Deklaration von Helsinki, Summerset West, für
biomedizinische Forschung am Menschen und wurde nach deren Statuten durchgeführt.
Um einen hohen Evidenzgrad zu erreichen, wurde die Studie als single center,
randomisierte, Placebo kontrollierte, dreifach cross-over, doppelt blinde Studie
durchgeführt. Die Probanden nahmen an einem Pre-Screening und Screening teil,
welche beide innerhalb von 28 Tagen stattfinden mussten. Weiterhin nahmen die
Probanden dabei an drei Messtagen teil, die jeweils in einem Abstand von mindestens 7
Tagen oder maximal 28 Tagen stattfanden. An jedem Studientag wurden die
analgetischen Effekte anhand von schmerzinduzierten chemo-somatosensorisch
evozierten Potentialen (CSSEP), sowie durch subjektive Schmerzempfindung nach dem
phasischen Reizes (CO2) und subjektive Schmerzempfindung während des tonischen
Reizes (trockene Luft) beurteilt. Des Weiteren erfolgten zeitlich festgelegte
Blutabnahmen (das Zeitschema der Blutabnahmen war an allen Messtagen gleich). An
jedem Messtag mussten die Probanden ca. 1 Stunde vor der Dosierung, sowie bis 6
Stunden nach der Dosierung in den Institutsräumen bleiben. Nach dem letzten
Studientag erfolgte bei jedem Probanden ein Follow-Up.
Die rekrutierten Probanden erhielten für jeden begonnenen Messtag eine
Aufwandsentschädigung von 150 €.
3.2 Studienteilnehmer
Für die Studie wurden 26 freiwillige gesunde Probanden im Alter von 18-45 Jahren
(Altersverteilung der Studie siehe Abbildung) und mit einem BMI von 19-27 kg/m2
rekrutiert. Geschlechterverteilung in der Studie mit 12 männliche und 14 weibliche
Probanden
Seite 26 von 128
Jeder Proband musste für die Aufnahme ins Studienkollektiv bestimmte
Einschluss/Ausschluss Kriterien erfüllen (siehe Tabelle 3 und 4). Aus diesem Grund
erfolgte initial mit jedem Probanden ein ausführliches Gespräch (geführt durch den
Versuchsleiter), in dem über Art, Ablauf und Umfang der Studie, sowie den Pflichten
der Probanden gesprochen wurde. Die Fragen der Probanden wurden hier ausführlich
erklärt.
Dieses erste Gespräch diente dabei neben Klärung der Studienkriterien, auch einer
potentiellen Abschätzung der zu erwartenden Compliance des Studienteilnehmers.
Weiterhin wurden, nach schriftlicher Einwilligung, von den potentiellen Probanden alle
relevanten medizinischen Daten erhoben (siehe Tabellen im Anhang).
Einschlusskriterien
● Unterschrift der Einverständniserklärung
● körperliche und geistige Gesundheit
● Alter zwischen 18-45 Jahre
● normales Körpergewicht bei einem BMI von 19-27
● regelmäßiger täglicher Koffeinkonsum in Form von Kaffee, Tee, Cola usw.
● Kooperationsbereitschaft und Verständnis des Ablaufs
● positiv abgeschlossene Trainingssitzung (oder Zusatztraining) mit Beherrschung
der Atemtechnik und Toleranz der Schmerzen
● absolute Alkoholkarenz für mindestens 24 Stunden vor Beginn der Messung
● absolute Nahrungskarenz von mindestens 6 Stunden vor Beginn der Messung
● keine Einnahme von Medikamenten (im speziellen die Gruppe der COX-Hemmer),
die die Leber und Nierenfunktion belasten über mindestens 7 Tage vor Beginn
der Messung (Einnahme oraler Kontrazeptiva ist gestattet)
● negativer Schwangerschaftstest und sichere Kontrazeption, negativer Drogentest
Tabelle 3: Einschlusskriterien für die Teilnahme an der Studie
Seite 27 von 128
Ausschlusskriterien
● Verdacht oder Hinweise auf klinisch relevante Abnormitäten aufgrund der
aktuellen Anamnese, der medizinischen Vorgeschichte oder der erhobenen Befunde,
insbesondere Leber-, Gastrointestinal-, Atemwegs- oder Nierenerkrankungen
● Schwangerschaft, Stillzeit, Damen ohne sichere Kontrazeption
● Raucher mit mehr als 15 Zigaretten pro Tag
● positive Serologie für Hepatitis B/C oder HIV
● Allergien oder Intoleranzen
● Drogenabusus
● regelmäßiger Koffeinkonsum von >5 Tassen am Tag
● Blutspende von >1500ml in den letzten 12 Monaten
● akute oder chronische Entzündungen
● Teilnahme an anderen Studien in den letzten 30 Tagen
● Angestellte des Unternehmens oder des Labors, sowie Sponsoren
Tabelle 4: Ausschlusskriterien für die Teilnahme an der Studie
3.3 Zielsetzung
Primäre Zielsetzung dieser Studie war der Vergleich der Effekte von Nurofen®
(Ibuprofen 400mg, Chargennummer: 3YY) gegenüber einem Placebo
(Chargennummer: CT00179) in einem experimentellen Schmerzmodell.
Sekundäre Zielsetzungen waren die Erhebung der Pharmakokinetik nach einer
einmaligen Applikation von Nurofen®, die subjektiven Intensitätsschätzungen der
tonischen und phasischen Schmerzreizung (Anhand der VAS) und die Tracking
Performance, sowie die Erfassung der Arzneimittelsicherheit durch
Laboruntersuchungen und über Erfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen
(„avderse Events“ AE).
Seite 28 von 128
3.4 Auswertungskriterien
Eine signifikante Überlegenheit von Nurofen® gegenüber dem Placebo war zu allen
Zeitpunkten für die subjektiven oder auch objektiven Parameter möglich, wenn der P-
Wert bei ≤0.05 lag.
Primäre Prüfparameter waren die Veränderungen der subjektiven Schmerzangaben
während der tonischen Schmerzeinheiten (VAS 0-100). Hierbei wurden Veränderungen
gegenüber der Baseline Messung zu jedem folgenden Messblock und zu jedem
Zeitpunkt am Messtag erfasst. Beachtung fand dabei, wie bereits in dem Kapitel der
Methoden erwähnt, nur die zweite Hälfte der tonischen Schmerzeinheit, also ab einer
Reizdauer der tonischen Schmerzstimulation ≥ 8 Minuten (Lötsch et al. 1998). Weitere
primäre Prüfparameter waren die objektiv erfassten Daten aus dem EEG bei der
phasischen Schmerzeinheit. Auch hier wurden Veränderungen gegenüber der Baseline
Messung zu jedem folgenden Messblock und zu jedem Zeitpunkt am Messtag erfasst.
Gemessen wurden hier dabei die Basis zu Spitzenamplituden von P2 und N1 für 60%
und 70% CO2.
Als sekundäre Prüfparameter hatten wir die Veränderungen der subjektiven
Schmerzangaben bei den einzelnen phasischen Messblöcken (VAS 0-200), sowie auch
Veränderungen der Vigilanz bei den Messblöcken. Alle erfassten Daten wurden dabei
immer auf Veränderungen zur Baseline Messung geprüft. Weiterhin wurden als
sekundäre Prüfparameter auch Veränderungen der Vigilanz bei den tonischen Einheiten
erfasst und mit der Baseline Messung verglichen.
Sekundäre Prüfparameter waren weiterhin die Blutentnahmen zur Ermittlung der
Pharmakokinetik von Ibuprofen, des Weiteren wurden zur Kontrolle der
Arzneimittelsicherheiten, Laboruntersuchungen durchgeführt und unerwünschten
Arzneimittelwirkungen erfasst.
3.5 Experimentelles Schmerzmodell
In dieser Studie wurde ein experimentelles Schmerzmodell verwendet, bei dem über
Ableitung kortikal chemo-somatosensorisch evozierter Potentiale (CSSEP), unter
trigeminaler Reizung, eine Einschätzung der Intensität von Schmerzen objektiv
dargestellt werden konnte. Neben der objektiven Darstellung durch das CSSEP, erfolgte
Seite 29 von 128
eine subjektive Bewertung der Schmerzintensität anhand von psychophysikalischen
Meßmethoden (visuelle Analogskala) (siehe hier auch Abbildung 8).
Etabliert hat sich das Schmerzmodell bereits in mehreren Anwendungen bei der
Objektivierung der Intensität von Schmerzen in Studien zur analgetischen Wirkung von
nicht-opioiden Analgetika (Kobal et al. 1990b, Kobal et al. 1994, Kobal et Hummel
1994, Hummel et al. 1997, Hummel et al. 1995a, Hummel et al 1995b, Lötsch et al.
1995a, Lötsch et al. 1995b, Kraetsch et al. 1996, Lötsch et al. 2000) und opioiden
Analgetika (Hummel et al. 1995c, Hummel et al. 1994b, Kobal et al. 1989, Kobal et al.
1990a, Lötsch et al. 1997a, Thürauf et al. 1996).
Abbildung 8: Schema des angewandten Schmerzmodells. Darstellung der Schmerzreizung, hier
phasisch (schwarz) und tonisch (grau) unter Registrierung der chemo-somatosensorisch evozierten
Potentiale (CSSEP) und des Hintergrund EEGs (FFT) im Fünfkanal-EEG (links im Bild).
Weiterhin Darstellung des subjektiven Schmerzempfindens (VAS) durch psychophysikalische
Meßmethoden (Subjektivskalen, rechts im Bild) (Abbildung modifiziert nach Neuwald 2007).
Die Reizung der Schleimhaut erfolgte über zwei definierte Gemische aus Luft und CO2
(phasischer Reiz zur Simulation akuter Schmerzen in das linke Nasenloch) sowie über
Seite 30 von 128
das Einleiten von trockener Luft (tonischer Reiz zur Simulation chronischer Schmerzen
in das rechte Nasenloch).
Die Messung erfolgte in einem voll klimatisierten, abgedunkelten und reizarmen Raum.
Zur Vermeidung muskulärer Verspannungen, mit folgender Beeinflussung des
abgeleiteten EEGs, saßen die Versuchsteilnehmer auf einem bequemen Stuhl. Um den
Einfluss der Nebengeräusche (Schaltgeräusche usw.) auf die evozierten Potentiale und
die EEG Ableitung zu reduzieren, wurde weißes Rauschen (Zeisberg, Ingolstadt
Deutschland) mit einem Schalldruck von 50 dB über einen Kopfhörer appliziert. Zur
frühen Erfassung von möglichen Komplikationen oder Nebenwirkungen (NW) der
Medikamente wurden die Versuchspersonen während der gesamten Messung
videoüberwacht.
3.5.1 Phasische Schmerzreizung
Die phasische Schmerzprovokation erfolgte durch zwei Gemische aus Reinluft
(Raumluft) und CO2. In abhängig vom CO2 Anteil wurden die applizierten Reize in
Klasse eins (60% CO2) und zwei (70% CO2) eingeteilt. Die Anwendung
unterschiedlicher Reizkonzentrationen wurde dabei verwendet, um die Verzerrung der
Ergebnisse durch „Response Bias“ (Antwort-Voreingenommenheit) gering zu halten.
Für die Messung mussten die CO2 Konzentrationen >30% Volumenanteil gewählt
werden, denn dieses diente als Schwellenwert (Kobal 1985) für stechende
Schmerzempfindungen, die reproduzierbar sind.
Die schmerzhafte Wirkung des CO2 auf der Nasenschleimhaut beruht auf einem pH
Abfall, denn das CO2 stimuliert eine Carboanhydrase, die die Bildung von HCO3- und
H+ aus H2O und CO2 katalysiert (Komai et Bryant 1993). Der pH Abfall fördert nach
kurzer Latenz die Öffnung von Kationen Kanälen an Nozizeptoren (Bevan et Yeats
1991; Steen et al. 1999) und generiert somit nozizeptive Afferenzen der nasalen
Mukosa, sog. negative Mucosa-Potentiale (NMP). Die Weiterleitung der nozizeptiven
Afferenzen erfolgt dabei über Aδ Fasern (Kobal 1985; Steen et al. 1992; Thürauf et al.
1993). Die Schmerzprojektion, in diesem Fall, befindet sich dabei im Bereich des
sekundären somatosensorischen Cortex (Chudler et al. 1985; Thürauf et al. 1991)
Trotz der zum Teil subjektiv stark empfundenen Schmerzen durch den CO2 Stimulus
werden keine Schädigung an der nasalen Schleimhaut gesehen (Kobal et al. 1986).
Seite 31 von 128
Die phasische Reizung erfolgte ausschließlich im linken Nasenloch, mit einer
Stimulusdauer von exakt 200 ms und einem reizfreien Intervall von 25-30s, so sollten
Gewöhnungsphänomene vermieden werden (Kobal 1981; Kobal et al. 1986; Miyazaki
et al. 1994; Kobal et Hummel 1988; Hummel et Kobal 1999).
Die Darbietung der unterschiedlichen Schmerzklassen erfolgte dabei nach einem festen
Schema, welches zwischen den einzelnen Messtagen nicht variiert.
Wichtig für die Interpretation des Reizes und der zerebralen nozizeptiven Verarbeitung
ist dabei eine absolute Passivität und Wachheit (Ermittlung durch Tracking
Performance; TP) des Probanden, damit eine Erregung anderer kortikaler Zentren
weitestgehend vermieden wird. Wichtig bezüglich der geforderten Passivität ist hierbei
auch die Darbietung des oben beschriebenen weißen Rauschens.
Um Störungen bei der Reizdarbietung mit Konzentrationsveränderungen des CO2 zu
vermeiden, mussten die Probanden eine spezielle Atemtechnik erlernen, die als sog.
velopharyngeale closure (Kobal 1981) bezeichnet wird. Über ein „willkürliches“
Anlegen des weichen Gaumens an die Rachenhinterwand, wird hier die Nasenhöhle
gegen die Mundhöhle abgegrenzt. Ziel dieser Atemtechnik ist es, den Atemfluss über
die Nasenhöhle zu unterbinden, damit der Reiz unbeeinflusst appliziert werden kann.
Während einer Trainingssitzung erlernten die Probanden diese Atemtechnik, dabei
diente ihnen eine Biofeedbackvorrichtung (Respirant X®, Siemens, München,
Deutschland) zur Objektivierung der nasalen Atembewegung, die sich anhand
oszilloskopischer Ausschläge (HM203-6®, Hameg, Mainhausen, Deutschland)
darstellte.
Unabhängig von Reizung oder freiem Intervall wurde dem Probanden immer ein
Luftfluss von 8 l/Min mit einer Luftfeuchtigkeit von 80% bei 36,5 C° angeboten.
Abhängig von der Reizklasse wurden dabei während des Stimulus die Anteile von
Reinluft zu CO2 verändert, im reizfreien Intervall bestand der Luftfluss nur aus Reinluft.
Diese Konstanz des Luftflusses musste sichergestellt werden, um neben der
gewünschten Veränderung des Luft/CO2 Gemisches keine Störungen in Form von
taktilen oder thermischen Stimuli zur provozieren. Neben der reinen
Schmerzwahrnehmung sollte dabei keine weitere Wahrnehmung erfolgen (Kobal 1981;
Kobal 1985; Thürauf et al. 1991; Thürauf et al. 1993).
Seite 32 von 128
Diese Vorgaben wurde durch ein spezielles Olfaktometer (Abbildung 9) erfüllt, das
computergesteuert (LabviewTM, National Instruments, Austin Texas, USA) mit dem
Programm Bioresponse Olfactometry Program, BOMP.02b (Kobal) betrieben wurde.
Neben dieser rein nozizeptiven Reizung konnte mit dem Olfaktometer auch eine sehr
kurze Anschlagzeit von <20 ms realisiert werden, die für die zeitsynchrone Erregung
der zerebralen Neurone notwendig war (Kobal 1981; Kobal 1985; Kobal et al. 1988).
Abbildung 9: Photographie des in der Studie verwendeten Olfaktometers (Modell OM4, Firma
Burghart Instruments, Wedel, Deutschland)
Bereits 1981 entwickelte Kobal (Kobal et al. 1981) die Grundlagen der genutzten
Analgesimetrie, die in diesem Gerät angewendet wurden.
Ganz grundsätzlich besteht das Olfaktometer aus einem Kompressor, der über einen
speziellen Filter gereinigte Druckluft liefert, mehreren Fritten, welche der Anfeuchtung
und Erwärmung der durchströmten Luft und des Gases (in unserem Fall CO2) dienen,
mehreren Flow-Controllern (Tylan® Flow-Controller, Mykrolis, Eching, Deutschland),
die den Fluss der einzelnen Systeme regeln, sowie dem Schaltstück, welches zur
Vermeidung von Pendelvolumina in Toträumen unmittelbar vor dem Probanden
umgeschaltet befindet. Durch die Probandennahe Umschaltung im Schaltstück kann
Seite 33 von 128
dabei weiter die bereits oben beschrieben nötige kurze Anschlagzeit von <20ms erreicht
werden.
Abbildung 10: Vereinfachter technischer Schaltplan des Olfaktometers: P = Druckluftquelle, G =
Gastank, O = Reizleitung, Gas = Gasleitung, D = Verdünnungsleitung, C = Reinluft-Leitung, ME =
Hauptabsaugung, CCo = Absaugung der Luftschranke, CCi = Zuteilung Luftschranke, J =
Einfüllstutzen der Fritte, M = Y-Magnetventil, E1 = Absaugung der Verdünnungsluft und des
Reizstoffes (Gas oder Duftstoff), E2 = Absaugung der Reinluft, N = Ausgang des Olfaktometers zur
Probandennase. (Abbildung modifiziert nach Neuwald 2007)
Das Schaltstück nimmt dabei in der gesamten Apparatur eine zentrale Rolle ein, denn es
ermöglicht die monomodale, nozizeptive Rechteck-Stimulation, ohne Reizung weiterer
Sinne. Herzstück des Schaltstückes ist ein spezielles Y-Magnetventil (Kobal et Plattig
Seite 34 von 128
1978), welches zwischen den beiden Saugungsschenkeln schaltet, wobei es zu keiner
wesentlichen Veränderung des Gesamtquerschnitts kommt.
Abbildung 11: Prinzip des Schaltstücks eines Olfaktometers. N = Probandennase, E2 = Absaugung
der Reinluft, C = Reinluft, E1 = Absaugung der Verdünnungsluft und des Reizstoffes (Gas oder
Duftstoff), D = Verdünnungsluft, O = möglicher Duftstoff, Gas = in unserem Fall CO2, CCi1/CCo1 =
Querströme/Sperrströme zur Erzeugung einer Luftschranke. (Modifiziert nach Kobal 1981)
Über Umschaltung zwischen der Absaugung E1 und der Absaugung E2 die
Reizdarbietung geregelt. Die Querströme (CCi1/CCo1) bauen hier eine Luftschranke
(Kobal 1981) auf und verhindern so die Kontamination des Luftstroms mit anderen
Reizstoffen.
Zur Vermeidung von biochemischen Reaktionen zwischen Material und Luft-
/Gasgemisch wurden größtenteils inerte Materialien wie Teflon und Glas verwand. Zur
Seite 35 von 128
Thermostabiliserung wurden die leitenden Materialien bis kurz vor der Probandennase
mit einer Wasserummantelung abgeschirmt.
Nur durch diesen Aufbau war es möglich die gewünschte monomodale, nozizeptive
Rechteck-Stimulation zu erreichen.
3.5.2 Tonische Schmerzreizung
Bei der tonischen Schmerzreizung wurde ein kontinuierlicher Luftstrom von 8 l/Min,
mit einer konstanten Temperatur von 32 C° bei einer Luftfeuchtigkeit von 20% in das
rechte Nasenloch des Probanden eingeleitet (Lötsch et al. 1998; Mohammadian et al.
1997). So konnte ein dumpfer Schmerz induziert werden (Kobal et. al 1990b), der den
Zustand eines entzündlichen Reizzustandes simulieren konnte (Mohammadian et al.
1997).
Die Schmerzen wurden als brennend beschrieben und nahmen mit Dauer der
Applikation zu, bis sie nach ca. 8 Minuten einen Steady State erreichten. Neben den
Schmerzen kam es auch zu einer einseitigen Schwellung der Nasenschleimhaut, die aber
meist innerhalb einer Stunde voll reversibel war (Lötsch et al. 1995b; Hummel et al.
1995; Lötsch et al. 1998).
Die Bewertung des tonischen Schmerzes erfolgte anhand einer visuellen Analogskala
(VAS), deren Skala von „kein Schmerz“ (0 EU) bis „maximaler erträglicher Schmerz“
(100 EU). Die tonische Stimulation dauerte 16 Minuten, während dieser Zeit erfolgten
in einem Abstand von 30s die Bewertungen der Schmerzstärken. Auch bei der tonischen
Schmerzreizung mussten die Probanden weiter die von Kobal geforderte Atemtechnik
beibehalten.
Für die Bewertung der analgetischen Wirkung der Medikamente wurde nur die Phase
nach Erreichen des Steady State analysiert, also erst die Bewertungen nach >8 Minuten.
3.6 Erfassung der analgetischen Effekte
Zur Messung der analgetischen Effekte wurden objektive und subjektive Methoden
genutzt.
Die objektive Schmerzerfassung wurde über eine Fünfkanal EEG nach dem
internationalen 10/20 System (Cz, C3, C4, Fz und Pz) erreicht (Abbildung 12). Durch
Seite 36 von 128
die Messung der chemo-somatosensorisch evozierten Potentiale (CSSEP) konnte der
analgesimetrische Effekt der Prüfmedikation dargestellt werden.
Abbildung 12: Schematische Darstellung eines Fünfkanal EEG (Abbildung modifiziert nach
Neuwald 2007)
Das Fünfkanal EEG wurde dabei gegen die Oberflächenelektroden A1 und A2 an
beiden Ohrläppchen abgeleitet. Mögliche Artefakte (Augenzwinkern oder
Muskelbewegungen) wurden über eine zusätzliche Elektrode über dem rechten Oberlid
erfasst (FP2) und ebenso gegen die Elektroden A1 und A2 abgeleitet.
Die Elektroden wurden nach einem bestimmten Schema an der Kopfoberfläche
befestigt, welches sich nach der Kopfgröße des Probanden richtete. Zu diesem Zweck
wurde bei jedem Probanden der Abstand zwischen dem linken und rechten Tragus,
sowie der Abstand vom Os nasale zur Protuberantia occipitales externa gemessen.
Die elektrische Ableitung der Hirnströme erfolgte über 5mm Silber/Silberchlorid
Napfelektroden, die nach Entfettung und Säuberung der Kopfhaut durch NuPrep™-Gel
(Weaver&Co. Aurora, CO, USA) mit EC 2TM- Elektrodenpaste (Grass, West Warwick,
RI, USA) fixiert wurden. Nach Fixierung der Elektroden auf dem Probandenkopf
erfolgte die Widerstandsmessung der einzelnen Elektroden, somit wurden
Ungenauigkeiten bezüglich der gemessenen Ergebnisse reduziert.
Die subjektive Schmerzerfassung erfolgte durch die bereits oben beschriebenen
visuellen Analogskalen (VAS).
Seite 37 von 128
3.6.1 Messung der chemo-somatosensorisch evozierten Potentiale (CSSEP)
Nach dem CO2 Reiz wurden bei den Probanden Reiz gebundene EEG Segmente mit
einer Dauer von 2048 ms (540ms vor und 1508ms nach der Stimulation) und einer
Frequenz von 250 Hz (Band pass 0,2-30 Hz, pre-stimulus period 540ms) aufgezeichnet.
Die erfassten Daten wurden auf dem lokalen Computer von der analogen in die digitale
Form konvertiert und hier in digitaler Form gespeichert.
Die erfassten Potentiale wurden weiter für die einzelnen Ableitungen des Fünfkanal
EEGs und die zwei Reizklassen gemittelt. Durch diese Mittelung konnten Artefakte,
z.B. durch Augenzwinkern, in den einzelnen Ableitungen heraus genommen werden
(Kobal 1981; Kobal et Hummel 1988).
Als zentralnervöse Antwort auf den CO2 Reiz zeigte sich ein chemo-somatosensorisch
evoziertes Potential (CSSEP), welches schematisch in der unteren Abbildung dargestellt
ist.
Abbildung 13: Schematische Darstellung der Parameter eines chemo-somatosensorisch evozierten
Potentials, inklusive der Darstellung von Amplituden und Latenzen (Abbildung modifiziert nach
Muth 2010).
Die Berechnung der Ausprägung der Potentiale erfolgte über die Basis zu Spitze
Amplituden P1, N1 und P2, Spitze zu Spitze Amplituden P1N1 und N1P2, sowie auch
über die Latenzen von P1, N1 und P2 (Kobal 1981; Kobal 1985, Kobal at Hummel
1988).
Seite 38 von 128
3.6.2 Subjektive Intensitätsmessung beim phasischen Reiz
Die Messung der subjektiven Intensität erfolgte über eine visuelle Analogskala (VAS),
die ca. 3-4 Sekunden nach jedem CO2 Reiz auf einem Computerbildschirm vor dem
Probanden erschien. Über einen Joystick konnte der Proband die Intensität durch
Verschiebung des Balkens angeben (Kobal et al. 1990b; Hummel et al. 1994a). Die
Skala reichte dabei von 0 bis 200 Schätzeinheiten, Estimates Units (EU). 0 EU
definierte dabei „keinen Schmerz“ und 200 EU definierten die „maximal vorstellbaren
Schmerz“.
Jeder geschätzte Wert des Probanden wurde in Bezug auf einen Standartreiz gesetzt,
dem Standartreiz wurde dabei ein fester Wert von 100 EU zugeordnet. Es handelte sich
hierbei um einen definierter Reiz mit 70% CO2, der dem Probanden zu Beginn eines
jeden Messtages einmalig präsentiert wurde.
Alle Reize wurden immer in Bezug auf den Standardreiz gesetzt, dieser wurde als roter
Hilfsbalken bei jeder Reizabfrage zur Orientierung dem Probanden dargeboten.
Abbildung 14: Bild der visuellen Analogskala (VAS) beim phasischen Reiz. Der untere rote Balken
markiert den sog. Standardreiz, auf den sich alle folgenden Reize beziehen. Nur der obere grüne
Balken ist durch den Probanden steuerbar und gibt eine Skala von 0 EU (links) bis 200 EU (rechts)
an. (Abbildung modifiziert nach Neuwald 2007)
Alle durch den Probanden vorgenommen Bewertungen der folgenden Prüfreize wurden
nach den jeweils verwandten Reizstärkeklassen getrennt gespeichert und ausgewertet.
Seite 39 von 128
3.6.3 Subjektive Intensitätsmessung beim tonischen Reiz
Für den tonischen Reiz wurde eine eigene visuelle Analogskala (VAS) verwendet, da
sich die Beurteilung der Intensität des tonischen Reizes nicht auf einen Standardreiz
bezieht. Da beim tonischen Reiz der chronischen entzündliche Reiz simuliert wurde, der
mit der Dauer der Applikation zunahm, wurde bei der tonischen VAS eine Skala von 0
EU bis 100 EU verwendet, wobei 0 EU wieder „keinen Schmerz“ definierten und 100
EU den „maximal vorstellbaren Schmerz“.
Die Abfrage nach dem aktuellen Schmerzempfinden fand bei der tonischen Reizung im
Anstand von ca. 30 Sekunden statt.
Es zeigte sich in vorausgegangenen Studien, dass die Schmerzintensität nach einer
Reizdauer von 8 Minuten ein Plateau erreicht (Lötsch et al. 1998). Daher wurden die
Schmerzbewertungen beider Hälften der Gesamtstimulationszeit von 16 min getrennt zu
je 8 Minuten betrachtet (Lötsch et al. 1998) und zur statistischen Auswertung
gespeichert.
Abbildung 15: Bild der visuellen Analogskala (VAS) beim tonischen Reiz. Hier konnte der weiße
Balken auf der grünen Oberfläche durch einen Joystick bewegt werden. Die Intensitätsskala
reichte von 0 EU (links) bis 100 EU (rechts). (Abbildung modifiziert nach Neuwald 2007)
3.7 Erfassung unspezifischer Effekte
Zur Erfassung weiterer Effekte die auf den Probanden einwirkten oder vom Probanden
ausgingen wurden weiterhin die motorische Koordination und Vigilanz, sowie ein
Hintergrund EEG und die Befindlichkeit des Probanden protokolliert.
Seite 40 von 128
3.7.1 Vigilanz Tracking
Während der einzelnen Messblöcke wurden die Probanden mit einem Computerspiel
beschäftigt (Kobal et al. 1990b; Hummel et al. 1994a).
Hier mussten die Probanden ein kleines Viereck in einem sich bewegenden großen
grünen Viereck halten. Je nachdem, ob das kleine Viereck sich im großen Viereck
befand, gab es eine Veränderung der Farbe des kleinen Vierecks, mit weiß (Zeit
innerhalb des großen Vierecks) und rot (Zeit außerhalb des großen Vierecks).
Unabhängig von der tonischen oder phasischen Reizung wurde immer das gleiche Spiel
gespielt. Eine Unterbrechung des Spiels gab es immer nur kurz für die Abfrage der
Schmerzintensität mittels der VAS (siehe oben). Die Zeit zwischen zwei
Unterbrechungen wurde als sog. Track bezeichnet.
Abbildung 16: Computerspiel zur Erfassung der Vigilanz des Probanden. Das kleine rote Kästchen
muss im großen grünen, sich bewegenden Kästchen gehalten werden. Das Spiel wird nur für die
Abfrage der Schmerzintensität mittels der VAS unterbrochen. (Abbildung modifiziert nach
Neuwald 2007)
Über die Erfassung der Zeit, die sich der Proband mit dem kleinen Kästchen in dem
großen Kästchen befand, konnten Rückschlüsse auf die Vigilanz und die motorische
Koordination gewonnen werden. Nach jedem Track wurde die Performance (Zeit im
großen Kästchen/maximal mögliche Zeit im großen Kästchen * 100%) des Probanden
berechnet. Die Tracking Performance lag dabei zwischen 0 und 100%. Bei jedem
Seite 41 von 128
Messblock wurden dabei die einzelnen Sitzungen des Messtages gemittelt und
statistisch untersucht (Kobal et al. 1990b).
Dieses Procedere stabilisierte die Vigilanz und reduzierte die Häufigkeit von
unkontrollierten Augenbewegungen, welche für Artefakte in den einzelnen EEG
Ableitungen sorgen würden. Des Weiteren wurde eine Verbesserung der evozierten
Potentiale beobachtet (Haider et al. 1964).
3.7.2 Powerspektren des Hintergrund EEG
Neben der bereits beschriebenen EEG Aufzeichnung zur Erfassung des Schmerz
induzierten chemo-somatosensorisch evozierten Potentials (CSSEP), erfolgte weiter die
Aufzeichnung des sog. Hintergrund EEGs. Dieses EEG diente dabei als ein Indikator
für den Vigilanzzustand des Probanden.
Das EEG wurde mit einer Frequenz von 125 Hz aufgezeichnet, die Aufzeichnung
begann dabei 4096 ms vor jedem CO2 Reiz.
Diese Mitschnitte des Hintergrund EEGs wurden einer Frequenzanalyse durch Fast
Fourier Transformation unterzogen. Das sich ergebende Power Spektrum wurde auf
sechs Frequenzbänder (delta: 1-3,5 Hz, theta: 3,5-7,5 Hz, alpha1: 7,5-10 Hz, alpha2: 10-
13 Hz, beta1: 13-18 Hz, beta2: 18-21 Hz) gemittelt und weiter wurden die Spectral-
Edge- und Medianfrequenzen für die einzelnen Kanäle bestimmt.
3.7.3 Erfassung unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW)
An jedem Messtag wurde eine ausführliche Anamnese erhoben, in der die Probanden
über ggf. entstandene Veränderungen berichten konnten. Die Probanden wurden
weiterhin zur Selbstbeobachtung angehalten, mögliche unerwünschte Wirkungen sollten
hierbei direkt der Studienführung mitgeteilt werden.
Während der Messtage wurden die Probanden immer wieder zum aktuellen Befinden
befragt, des Weiteren bestand bei den einzelnen Messblöcken eine komplette
Videoüberwachung der Probanden.
Zur Bestimmung der subjektiven Medikamenteneffekte mussten die Probanden am
Ende des dritten Messtages den einzelnen Tagen bestimmte Effekte zuschreiben.
Mögliche Angaben dabei waren „kein Effekt“, „schwacher Effekt“ und „starker Effekt“.
Seite 42 von 128
Die Angaben der Probanden wurden dann digitalisiert, um sie dann bei der statistischen
Auswertung mit einbeziehen zu können.
3.8 Prüfmedikation
Bei den Prüfmedikationen und dem Placebo handelte es sich jeweils um zwei 2cm x
1cm große Swedish Orange double blind Gelatine Kapseln, die dem Probanden
zusammen mit 150ml stillem Wasser dargereicht wurden. Auf kohlensäurehaltiges
Wasser musste aufgrund möglicher Interferenzen mit dem Schmerzmodell sowie einer
Ablenkung des Probanden oder Störung der EEG-Aufzeichnungen durch eventuelles
Aufstoßen verzichtet werden.
Die Medikationen wurden von GSK CH geliefert und von einem Unternehmen
hergestellt, welches die Good Manufacturing Practice (GMP) Kriterien erfüllte, im Fall
dieser Studie die Bohlenplatz Apotheke in 91054 Erlangen. Zur Vermeidung einer
möglichen Identifikation des Präparates wurden die unterschiedlichen Produkte in der
oben erwähnten speziellen Gelatine-Kapsel verpackt. In jeder Kapsel befanden sich
dabei 2 Tabletten des jeweiligen Präparates, die der Probanden, ohne zu kauen,
komplett herunterschlucken musste.
Mögliche Medikationen waren 1000mg Paracetamol + 130mg Koffein (Panadol Extra®
GSK) zu je zwei Tabletten a 500mg Paracetamol + 65mg Koffein, 400mg Ibuprofen
(Nurofen® Crookes Healthcare) zu je zwei Tabletten a 200mg Ibuprofen, oder als dritte
Möglichkeit zwei Tabletten Placebo (GSK® Dungarvan).
Die bereits oben erwähnten Kriterien der Nahrungsmittel- und Alkoholkarenz mussten
vor jeder Medikation eingehalten werden.
3.9 Pharmakokinetik der Prüfmedikation
Zur Erfassung der Pharmakokinetik wurde den Probanden Blut abgenommen. Für die
Blutentnahmen wurde jedem Probanden zu Beginn der einzelnen Messtage ein
intravenöser Zugang in eine Vene am linken Unterarm gelegt. Nach einem fixierten
Zeitschema erfolgten dann an jedem Messtag 13 Blutentnahmen, hier wurden jeweils 9
ml Blut in einem EDTA Röhrchen gesammelt. Die jeweiligen Abnahmezeiten wurden
in einem Protokoll dokumentiert, dabei durften die Abnahmezeiten nicht mehr als +/- 5
Min von dem zuvor fixierten Zeitschema abweichen.
Seite 43 von 128
Die Berechnung des Zeitschemas ergab sich aus der ersten Blutabnahme des Tages, die
als sog. „Pre-Dose“ Blutabnahme bezeichnet wurde. Diese Abnahme wurde als 0 Min.
definiert, von hier ergaben sich die weiteren Abnahmen nach 15 Min., 30 Min., 45 Min.,
60 Min. und 1,5 Std., 2 Std., 2,5 Std., 3 Std., 3,5 Std., 4 Std., 5 Std. und nach 6 Std.
Nach der Abnahme wurden die EDTA Röhrchen mit 3500 Umdrehungen pro Minute,
bei einer Temperatur von +4 °C für 15 Minuten zentrifugiert. Der sich ergebende
Überstand aus 4-5 ml Plasma wurde abpipettiert und auf zwei kleine Behältnisse
aufgeteilt. Diese wurden für eine Stunde bei -20 °C tiefgekühlt, um dann für den
weiteren Zeitraum bis zur späteren Analyse bei einer Temperatur von -75 °C gelagert zu
werden.
Die Summe des Volumens aller Blutentnahmen bei jedem einzelnen Probanden
während der gesamten Studie betrug ca. 420 ml, dabei an den 3 Messtagen jeweils 13*9
ml, sowie für Screening und Follow Up zusammen ca. 60 ml.
3.9.1 Laboranalyse der Blutproben
Die eingefrorenen Plasmaproben wurden unter aufrechterhalten der Kühlkette an das
Labor MEDEVAL LTD, Skelton House, Manchester Science Park, Manchester
geschickt. Hier wurden sie nach GLP Richtlinien (Good Laboratory Practice) im
Auftrag der GlaxoSmithKline (GSK) Consumer Healthcare, Weybridge, Surrey,
England analysiert.
3.10 Studienablauf
Der Studienablauf wird schematisch in der folgenden Tabelle (Tabelle 5) dargestellt, die
einzelnen spezifischen Inhalte werden dann weiter im Folgenden erläutert
Seite 44 von 128
Studienplan
Pre-Screening Screening Messtage*1 Follow-up*2
Verfahren 1 2 3
Tag 28 bis 1 Tag 28 bis 1 Tag 0 Tag 7-28 Tag 14-56 Innerhalb 14 Tagen
Unterschrift der Einwilligungserklärung X
Erfassung demographischer Daten X
körperliche Untersuchung X X
Aufzeichnen eines EKG (Elite II®, Siemens) X
Erfassung der Vitalparameter X X X X X
Urin Schwangerschaftstest (CombiScreen®) X X X X X
Urin Drogentest (Mahasan®) X X
Kontrolle der Blutwerte X X
Virologische Diagnostik X
Kontrolle der Ein- und Ausschlusskriterien X
Kontrolle der Compliance X
Trainingssitzung X X
Alkoholatemtest (lion alcometer®) X X X
Phasische und tonische Schmerzstimulation X X X
EEG Aufnahmen X X X
Vigilanz Tracking X X X
Blutentnahmen zur pharmakologischen Kontrolle X X X
Medikamentenapplikation X X X
Seite 45 von 128
Erfassung unerwünschter Arzneimittelwirkungen X X X X
Studienabschluss X *1 => Abstand der einzelnen Messtage mindestens 7 Tage, maximal aber 28 Tage *2 => Follow-up innerhalb von maximal 14 Tagen nach dem letzten Messtag
Tabelle 5: Tabellarisch dargestellter Ablauf der Studie für den einzelnen Probanden
Seite 46 von 128
3.10.1 Pre-Screening und Trainingssitzung
Beim Pre-Screening erfolgte das Einführungsgespräch mit Erfassung der
demographischen Daten (siehe 8.2 im Anhang), wie Probandengeschlecht, Rasse und
Geburtsdatum, des Weiteren wurde der Personalausweis zu Datenkontrolle kopiert.
Nach Erfassung der oben erwähnten Daten und der Unterzeichnung der
Einwilligungserklärung wurde mit jedem Probanden eine Trainingseinheit durchgeführt.
Hier wurden die Probanden mit allen für sie relevanten praktischen Elementen vertraut
gemacht. In der Trainingssitzung erfolgte weiter eine Kontrolle der bereits oben
beschriebenen Atemtechnik (velopharyngeale closure (Kobal 1981)) und die Probanden
wurden mit denen für sie zu erwartenden Schmerzen konfrontiert.
Bestanden bei den Probanden nach der Trainingssitzung noch einige Defizite, konnte
ein einmaliges Zusatztraining (Additional training) absolviert werden, in dem versucht
wurde, die Defizite zu korrigieren. Probanden, die auch dieses Zusatztraining nicht
fehlerfrei absolvierten, wurden aus der Studie ausgeschlossen.
Die Probanden wurden auch spezifisch aufgeklärt, dass sie zu jedem Zeitpunkt die
Teilnahme an der Studie beenden könnten, unabhängig von den Gründen.
3.10.2 Screening
Nach dem Pre-Screening nahmen die Probanden am Screening teil. Bestanden trotz der
initialen Trainingssitzung noch Defizite, konnte beim Screening ein erneutes Training
erfolgen, bei dem auch wieder die Atemtechnik geübt wurde. Nach positiv
abgeschlossenem Training konnten die Probanden dann in die Studie aufgenommen
werden. Es erfolgte dann die Erfassung der medizinischen Anamnese, die körperliche
Untersuchung, eine Laborkontrolle mit besonderer Beachtung der Leber (GOT, GPT,
Quick, γ-GT, alkalische Phosphatase, Bilirubin) und Nierenwerte (Kreatinin, Kalium,
Harnsäure), sowie der Virologie (HIV, Hepatitis C und Hepatitis B). Weiterhin erfolgte
bei allen Probanden ein Urin-Drogentest und bei allen weiblichen Probanden erfolgte zu
Beginn und Ende der Studie ein Schwangerschaftest (siehe 8.3, 8.4, 8.5, 8.6 und 8.7 im
Anhang).
Die an den Probanden erhobenen Werte, wurden mit den vor Beginn der Studie
festgelegten Ein- und Ausschlusskriterien verglichen. Kam es zu Abweichungen der
Kriterien, konnte ggf. eine erneute Kontrolle erfolgen (z.B. bei Hyperkaliämie durch
Seite 47 von 128
falsche Blutentnahme), bestanden dann aber weiterhin Abweichungen, wurde der
betreffende Proband aus der Studie ausgeschlossen.
Die Trainingssitzung und das Screening mussten innerhalb von 28 Tagen vor dem
ersten Messtag erfolgen.
3.10.3 Ablauf der Messtage
An jedem einzelnen Versuchstag erfolgte zu Beginn der Messungen eine Kontrolle der
Flussrate und der Luftfeuchtigkeit, sowie der Temperatur des Olfaktometers. Die
Kontrolle der einzelnen Flüsse erfolgte mit einem Bubblemeter (Gilibrator TM, Gilian
Instruments, New York, USA), die Kontrolle der Luftfeuchtigkeit und Temperatur
erfolgte durch Tri-Sense (Cole Parmer, IL, USA). Weiterhin wurden beim Untersucher
Schmerzreize gesetzt, um ggf. subjektiv Veränderungen der Schmerzreize und der
Reizklassen frühzeitig zu erkennen.
Die Probanden erschienen ca. 1 Stunde vor der Medikamentengabe im Labor. Es wurde
darauf geachtet, dass sich die Einnahmezeit der Prüfmedikationen bei dem jeweiligen
Probanden, nicht um mehr als 1 Stunde zwischen den einzelnen Messtagen verschob.
Um dieses zu erreichen, wurden die Probanden in zwei Messgruppen eingeteilt, wobei
ein Teil der Probanden die Medikation regelmäßig um 09:00 Uhr (+/- 1 Stunde) erhielt
und der andere Teil regelmäßig um 15:00 Uhr (+/- 1 Stunde).
Jeder Proband nahm an drei Versuchstagen teil, deren Abläufe jeweils zueinander
identisch waren. Zwischen den einzelnen Versuchstagen wurde eine mindestens
siebentägige Pausenzeit eingehalten, um eventuelle Interferenzen zwischen den
Substanzen auszuschließen.
Zu Beginn eines jeden Messtages wurden die Probanden zu ihrem aktuellen
körperlichen Empfinden und zur Dauer der Nahrungskarenz befragt. Wichtige
Voraussetzung für eine optimale Messung war die freie Nasenatmung, nach der der
Proband vor der Messung befragt wurde. Des Weiteren wurden Atemalkohol, Blutdruck
und Herzfrequenz bestimmt. Bei Frauen im gebärfähigen Alter erfolgte ein Urin-
Schwangerschaftstest. Dem Probanden wurde nun ein intravenöser Zugang an den
linken Unterarm gelegt, aus dem im Verlauf die Blutentnahmen erfolgten. Nach
Anlegen der EEG Elektroden erfolgte vor der Medikation die Baseline Messung, mit
Seite 48 von 128
Präsentation des Standartreizes. Diese Messung war notwendig um die täglichen
Schwankungen des Schmerzempfindens der Probanden darzustellen.
Zur Erfassung der intraindividuellen Schwankungen wurde deshalb vor jeder
Medikation eine Baseline Messung mit phasischem und tonischem Teil durchgeführt,
um das aktuelle Schmerzempfinden der Versuchsperson zu objektivieren.
Die Baseline Messung begann ca. 40 Minuten vor der Medikation mit dem phasischen
Teil. Hier wurden über ca. 20 Minuten 43 CO2-Stimuli in randomisierter Abfolge
verabreicht, wobei die ersten beiden Reize der Adaptation dienten. Von diesen weiteren
41 Reizen hatte die Hälfte eine CO2-Konzentration von 70% (Klasse II), die Restlichen
eine Konzentration von 60% CO2 (Klasse I). Während des phasischen Teils der
Baseline wurde auch der Standartreiz gesetzt, auf den sich, wie bereits oben
beschrieben, die folgenden Bewertungen durch den Probanden auf der visuellen
Analogskala (VAS) beziehen sollten. Nach dem phasischen Teil erfolgte der tonische
Teil der Baselinemessung mit einer Dauer von ca. 16 Minuten.
Vor Beginn jeder Messung wurde eine standardisierte Probandenanleitung vorgelesen
(siehe hier 8.8 im Anhang).
Auf die Baselinemessung erfolgte die Verabreichung der Prüfmedikation mit 150ml
Wasser. Die Medikamentengabe wurde dabei immer von 2 Mitarbeitern des Labors
kontrolliert.
20 Minuten nach der Applikation der Prüfmedikation begann der erste Messblock
(Session 1) mit zwei phasischen Einheiten, bei denen jeweils 42 CO2-Stimuli (21 mit
einer Konzentration von 70% CO2 und 21 mit einer Konzentration von 60% CO2) über
ca. 20 Minuten verabreicht wurden.
Wie bereits oben beschrieben erfolgte auf jeden Schmerzreiz die subjektive Bewertung
durch den Probanden anhand der VAS, die sich dabei immer auf den Standartreiz (in
der Baselinemessung gesetzt) beziehen musste.
Auf die zwei phasischen Einheiten folgte eine tonische Einheit von ca. 16 Minuten
Dauer, bei der der Proband, wie bereits oben beschrieben, 32 subjektive Bewertungen
zum Schmerzempfinden abgeben musste.
Seite 49 von 128
Der zweite Messblock (Session 2) begann 90 Minuten nach Applikation der
Prüfmedikation und bestand aus einer phasischen und einer tonischen Einheit.
Der dritte Messblock (Session 3) begann 3 Stunden nach Applikation der Prüfedikation,
auch dieser bestand aus einer phasischen und einer tonischen Einheit.
Zwischen dem zweiten und dritten Messblock durften die Probanden Kohlensäure freie
Flüssig zu sich nehmen. Erst nach dem dritten Messblock war eine feste
Nahrungsaufnahme gestattet.
Zeit im Bezug auf Schmerz- Blutab- Nahrungs- Getränke- Frage
Medikamentengabe stimulation *1 nahme aufnahme *2 aufnahme *3 Befinden
`- 60 Minuten X
`- 40 Minuten X
`- 15 Minuten X
0 150 ml H2O
15 Minuten X
20 Minuten X
30 Minuten X
45 Minuten X
60 Minuten X X
1,5 Stunden X X
2 Stunden X bei Bedarf
2,5 Stunden X bei Bedarf
3 Stunden X X bei Bedarf X
3,5 Stunden X bei Bedarf
4 Stunden X bei Bedarf bei Bedarf
5 Stunden X bei Bedarf bei Bedarf
6 Stunden X bei Bedarf bei Bedarf X
*1 => Phasische Stimulation mit visueller Analogskala, gefolgt von tonischer Stimulation und visueller
Analogskala. Weiter Aufnahme von EEG, sowie Messung der Vigilanz *2 => keine Nahrungsaufnahme 6 Stunden vor Beginn der Messung, dann erst nach 4 Stunden Blutabnahme
geringe Aufnahme von Koffeinfreien Nahrungsmitteln *3 => nur Aufnahme von Koffeinfreien Getränken
Tabelle 6: Schematische Darstellung des Ablaufes eines Messtages
Seite 50 von 128
Um eine einheitliche intestinale Resorption zu gewährleisten, führten die Probanden
sowohl nach ihrer Medikation, als auch in den Pausen zwischen den Sitzungen einfache
gymnastische Übungen durch und gingen eine definierte Gehstrecke ab, da wir in
Vorstudien beobachten konnten, dass sich durch Ausführung dieser Übungen die
Resorption von oral verabreichten Medikationen verbessern lässt.
An jedem einzelnen Messtag wurden den Probanden gesamt 211 CO2-Reize von jeweils
200ms dargeboten, weiter bestand eine tonische Reizdauer von gesamt 64 Minuten
(siehe auch Abbildung 17).
Abbildung 17: Schematische Darstellung eines Untersuchungstages (Abbildung modifiziert nach
Beisel 2006).
3.10.4 Nachuntersuchungen (Follow up)
Nach dem dritten Messtag erfolgte in einem Zeitraum von maximal 14 Tagen bei jedem
Probanden die Nachuntersuchung (Follow up). Der Follow up diente dabei der
Seite 51 von 128
Beurteilung der Sicherheit und Nebenwirkungen der Prüfmedikation. Zu Diesem Zweck
erfolgte eine ausführliche Anamnese und körperliche Untersuchung der Probanden,
sowie eine Blut-Laboruntersuchung. Weiterhin erfolgten ein Urin-Drogentest und ein
Urin-Schwangerschaftstest.
Weiterer Zweck der Follow up war auch das abschließende Gespräch mit dem
Probanden. Nach dem Follow up waren die Probanden aus der Studie entlassen.
3.11 Good Clinical Practice und Standard Operating Procedure
Nach § 40 des deutschen Arzneimittelgesetztes (AMG) muss bei Prüfungen von
Arzneimitteln am Menschen die Anforderung der guten klinischen Praxis (Good
Clinical Practice) nach Artikel 1 Abs. 3 der Richtlinie des Europäischen Parlamentes
und des Rates 2001/20/EG eingehalten werden.
Im Fokus dieser Richtlinien stehen der Schutz der Studienteilnehmer, sowie die Qualität
der Studienergebnisse (ICH Topic 6 Guideline for Good Clinical Practice).
In unserer Studie wurden alle erhobenen Daten und Zeiten in einem Prüfbogen, sog.
Case Report Form (CRF), erfasst.
Neben der Regelung zur Erfassung und Dokumentation von Daten werden in diesem
Rahmen, sog. Standard Operating Procedere (SOP), auch Arbeitsanweisungen
festgelegt. Geregelt werden z.B. Wartung und Eichung der Maschinen, der Umgang mit
dem Probanden, sowie der standardisierte Ablauf.
Während des gesamten Studienzeitraums wurde die Studie durch einen unabhängigen
Clinical Research Associate (klinischer Monitor) kontrolliert und überwacht. In
unregelmäßigen Abständen erfolgten „Audits“, in denen die Qualitätssicherung
garantiert wurde.
3.12 Zielparameter
Zur Darstellung der Wirksamkeit der Prüfmedikation wurden zwei Formen von
Endpunkten im Prüfplan festgelegt.
3.12.1 Primäre Endpunkte
Zum einen die subjektiven Daten in Form der tonischen Intensitätseinschätzung in
Bezug auf die Baseline-Daten und Plasmakonzentration der Prüfmedikation.
Seite 52 von 128
Zum anderen die objektivierten Daten mit Änderungen der Amplituden P2 und N1
getrennt für die einzelnen Reizstärken und Plasmakonzentration der Prüfmedikation.
3.12.2 Sekundäre Endpunkte
Hier kommt die Erfassung der unspezifischen Effekte zum tragen. Ermittelt wird hier
zum einen die Änderung der Tracking Performance (TP) in %, dabei in Bezug auf die
Baseline-Daten für den phasischen wie tonischen Reiz.
Weiterhin werden Änderung der phasischen Intensitätsschätzung in Bezug auf die
Baseline-Daten ermittelt.
Zur Beurteilung der Sicherheit und zur Erfassung von Nebenwirkungen der
Prüfmedikation erfolgten ausführliche Gespräche mit den Probanden (Anamnese) und
Laboruntersuchungen vor und nach Applikation der Prüfmedikation.
3.13 Statistische Methoden
Ausgewählte Zielparameter waren die Amplituden und Latenzen der
schmerzkorrelierten evozierten Potentiale (N1 und P2), die Frequenzbänder des
Hintergrund-EEGs an den verschiedenen Elektrodenpositionen, Intensitätsschätzungen
des tonischen und des phasischen Schmerzreizes, sowie die Tracking Performance
während des Videospiels
Bei der tonischen Einschätzung des tonischen Reizes wurde die zweite Hälfte jedes
einzelnen Messblocks berechnet (bei einer Reizdauer von 16 Minuten also ab der 8.
Minute). Dies ist begründet durch die oben beschriebene Plateauphase, die nach 8
Minuten erreicht wird (Lötsch et al. 1998). Ebenso wurde die TP in gleicher Weise
berechnet.
Für den phasischen Reizblock wurden die Mittelwerte der zwei Reisklassen (CO2 60%
und 70%) für jeden einzelnen Messblock ermittelt
Für die Auswertung der erhobenen Daten wurde ein linear gemischtes Modell genutzt.
Zur statistischen Testung diente eine Kovarianzanalyse. Der Proband wurde als
zufälliger Faktor in die Analyse aufgenommen. Das Signifikanzniveau wurde hier mit
5% angegeben.
Seite 53 von 128
Die statistischen Berechnungen und Auswertungen wurden mit Hilfe der Software SPSS
11.0TM
für Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) auf einem Windows XPTM
System
durchgeführt.
Seite 54 von 128
4. Ergebnisse
41 Probanden stimmten der Teilnahme an der Studie zu, von diesen 41 Probanden
wurden 27 randomisiert. 24 der 27 randomisierten Probanden schlossen die Studie
erfolgreich ab. Einer der randomisierten Probanden beendete die Studie frühzeitig
aufgrund einer akuten Laryngitis, ein zweiter Proband schied aufgrund einer starken
Erkältung aus und ein dritter Proband wurde fehlerhaft randomisiert, nahm keine
Studienmedikation ein und schied deshalb aus.
Während der Studie gab es keine weiteren Protokollabweichungen, sodass 26
Probanden die Studie erfolgreich beendeten (die Daten des Probanden mit der falschen
Randomisierung wurden nicht erfasst), es ergab sich ein ITT (intention to treat) von 26.
Zwölf Probanden waren männlichen Geschlechts, und vierzehn Probanden waren
weiblichen Geschlechts. Das Durchschnittsalter lag bei 25,9 Jahren. 25 Probanden
waren Kaukasier und ein Proband war asiatischer Herkunft. Die demographischen
Daten sind im Anhang tabellarisch aufgelistet (siehe 8.2 im Anhang).
4.1 Pharmakokinetik von Ibuprofen
In der folgenden Tabelle 8 sind die gemittelten pharmakokinetischen Daten von
Ibuprofen zusammengefasst. Es fand eine Betrachtung der Pharmakokinetik bei den
einzelnen Probanden, sowie der gesamten Probandenkohorte, mit Ermittlung der
Mittelwerte statt (Betrachtung der einzelnen Probanden siehe 8.1 im Anhang).
Seite 55 von 128
Ibuprofen
(n=24)
Maximale Plasmakonzentration Cmax 30.28 (SD 4.27)
(in µg/ml)
Tmax 1.53
Median
AUC 0-6 Stunden (µg*h/ml) 89.92 (SD 16.80)
Tabelle 7: Mittelwerte (bzw. Median) der pharmakokinetischen Daten von Ibuprofen, berechnet
aus den Werten der einzelnen Probanden (SD: Standartabweichung).
Der maximale Blutspiegel (Tmax) von Ibuprofen wurde im Durchschnitt (Median) nach
ca. 90 Minuten erreicht (siehe Abbildung 18).
Abbildung 18: Beobachtete individuelle (grau; n=24) und mittlere (dunkel; n=26)
Plasmakonzentrationen von 400mg Ibuprofen an 24 Probanden (Mittelwert von n=26 Probanden,
mit Standartfehler).
Ibuprofen 400 mg
Zeit [h]
0 1 2 3 4 5 6 7
Ibup
rofe
n P
lasm
a-ko
nzen
trat
ion
[µg/
ml]
0
10
20
30
40
50
Seite 56 von 128
Bei etwa 40% (10 von 27; vgl. Tabelle 8.1) der Studienteilnehmer wurden die
maximalen Plasmaspiegel erst nach 2 Stunden oder später erreicht.
4.2 Chemo-somatosensorisch evozierte Potentiale (CSSEP) phasischer Reiz
ITT Probanden (n=26) P2 (60% CO2) N1 (60% CO2)
Behandlungsvergleiche Zeit nach Dosierung
Mittelwerte
Differenz P-Wert
Mittelwerte
Differenz P-Wert
Ibuprofen versus Placebo 30 Min 0.0005 0.9575 0.0005 0.9518
50 Min -0.0059 0.5435 -0.0065 0.4551
100 Min. -0.0027 0.7798 0.0043 0.6206
190 Min. -0.0119 0.2238 0.0042 0.6302
Negative Werte zeigen an, dass das erstgenannte Produkt eine geringer Werte hat als das 2.
Tabelle 8: Veränderungen der chemo-somatosensorisch evozierten Potentiale (CSSEP) im EEG
beim phasischen Reiz mit 60% CO2 (P1, N1)
Unter der phasischen Schmerzstimulation konnten Veränderungen der Amplituden
beobachtet werden. Es zeigte sich für die Amplitude P2 bei 60% CO2 eine geringe
generelle Abnahme der evozierten Potentiale bei 50 Minuten nach der Dosierung (siehe
Abbildung 19).
Seite 57 von 128
Abbildung 19: Veränderungen der chemo-somatosensorisch evozierten Potentiale (CSSEP) im
EEG beim phasischen Reiz mit 60% CO2 (P2) während der Messung (Mittelwert von n=26
Probanden, mit Standartfehler).
Im Verlauf kam es dabei ca. 2 Stunden nach Dosierung wieder zu einer generellen
Zunahme der Größe der evozierten Potentiale. Ein signifikanter Unterschied zwischen
Ibuprofen und Placebo war hier zu keinem Zeitpunkt der Messungen zu beobachten
(vgl. Tabelle 8).
Für die Amplitude N1 bei 60% CO2 zeigte sich initial eine geringe generelle Zunahme
der Größe der evozierten Potentiale. Ab ca. 2 Stunden nach Dosierung kam es zu dann
zu einer Verkleinerung der evozierten Potentiale (Abbildung 20).
Genau wie bei P2 zeigten sich auch für N1 keine signifikanten Unterschiede beim
Vergleich von Ibuprofen und Placebo (vgl. Tabelle 8).
Zeit [min]
0 50 100 150 200
Am
plitu
de P
2 [µ
V]
-15
-11
-8
-4
0
4
8
PlaceboIbuprofen
Seite 58 von 128
Abbildung 20: Veränderungen der chemo-somatosensorisch evozierten Potentiale (CSSEP) im
EEG beim phasischen Reiz mit 60% CO2 (N1) während der Messung (Mittelwert von n=26
Probanden, mit Standartfehler).
Die Ergebnisse für P2 und N1 bei 70% CO2 waren ähnlich der Ergebnisse bei 60% CO2.
Für die gemittelte Basis-zu-Spitze Amplitude (P1), die Spitze-zu-Spitzen Amplitude
(P1N1), sowie die Spitze-zu-Spitzen Amplitude (N1P2) fanden sich in den Messungen
keine konstanten Unterschiede zwischen den einzelnen Medikationen. Ähnliches wurde
auch für die Latenzen P1, N1 und P2 ermittelt.
Insgesamt konnten keine eindeutigen antinozizeptiven Veränderungen unter Ibuprofen
für den akuten Schmerz aufgezeigt werden.
4.3 Ergebnisse der psychophysischen Daten bei tonischer Reizung –
Schmerzintensitätsangeben (VAS) und Vigilanzprüfung (TP)
Bei allen Messblöcken kam es bei der tonischen Schmerzeinheit innerhalb der 2
Stunden nach Dosierung zu einer tendenziellen Reduktion der subjektiven
Schmerzangaben (VAS) durch die Probanden.
Zeit [min]
0 50 100 150 200
Am
plitu
de N
1 [µ
V]
0
8
15
23
PlaceboIbuprofen
Seite 59 von 128
Im Verlauf zeigte sich dann wieder eine tendenzielle subjektive Zunahme der tonischen
Schmerzempfindung (VAS).
Im Mittel zeigte sich in den einzelnen Messblöcken eine geringere
Schmerzwahrnehmung unter Ibuprofen gegenüber Placebo.
ITT Probanden (n=26) Mittelwerte Differenz *1 (95% CI) P-Wert
Behandlungsvergleiche Zeit nach Dosierung
Ibuprofen versus Placebo 72 Min. -2.5 (-10.2, 5.2) 0.5252
122 Min. -4.0 (-11.7, 3.7) 0.3049
212 Min. `
-0.8 (-8.5, 6.9) 0.8315
Negative Werte zeigen an, dass das erstgenannte Produkt eine größere Wirkung hat als das 2.
Tabelle 9: Statistische Auswertung visuellen Analogskala (VAS) während tonischer
Schmerzreizung
In Kombination mit der unten stehenden Abbildung 21 lässt sich erkennen, dass unter
Behandlung mit Ibuprofen die subjektiven Schmerzintensitäten während der tonischen
Schmerzstimulation im Mittel unterhalb vom Placebo lagen. Die beobachteten
Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen waren über den gesamten
Messtag sichtbar, erreichten aber nicht das Signifikanzniveau (vgl. Tabelle 9).
Seite 60 von 128
Abbildung 21: Veränderung der subjektiven Schmerzwahrnehmung (VAS) während der tonischen
Reizung bei Ibuprofenapplikation (Mittelwert von n=26 Probanden, mit Standardfehler).
Die Kontrolle der Vigilanz erfolgte in der Studie mittels Tracking Performance (TP).
Abbildung 22: Veränderung der Tracking Performance (TP) während der tonischen Reizung bei
Ibuprofenapplikation (Mittelwert von n=26 Probanden, mit Standardfehler).
Tonischer Schmerz
Zeit [min]
0 50 100 150 200
VA
S [E
U]
-20
-15
-10
-5
0
PlaceboIbuprofen
Tracking Performance(tonische Reizung)
Zeit [min]
0 50 100 150 200
TP
[%]
-6
-4
-2
0
2
4
PlaceboIbuprofen
Seite 61 von 128
Bei den tonischen und phasischen Einheiten bestand beim Vergleich von Ibuprofen
versus Placebo in der ersten Phase nach Dosierung eine diskret bessere Performance,
die aber nicht Signifikant war (siehe Abbildung 22).
In der Summe zeigte sich zu keinem Zeitpunkt eine signifikante Veränderung der
Tracking Performance. Wie aus der Tabelle 10 zu entnehmen, kam es während der
tonischen Einheit beim Vergleich von Ibuprofen versus Placebo (ca. 2 Stunden nach
Dosierung) zu einem leichten Abfall der Tracking Performance unter Ibuprofen (p ~
0,1). Somit bestand eine Tendenz.
ITT Probanden (n=26) Tonische Vigilanz Phasische Vigilanz Phasische VAS
Messung (TP) Messung (60% CO2) bei 60% CO2
Medikationsvergleich Zeit nach Mittelwerte Differenz Mittelwerte Differenz
Mittelwerte
Differenz
Dosierung (P-Wert) (P-Wert) (P-Wert)
Ibuprofen versus Placebo 72 Min -0.7 (0.5674) -0.3 (0.7423) 1.5 (0.6451)
72 Min
-1.2 (0.2290) -0.4 (0.8946)
122 Min. -1.2 (0.3209) -1.3 (0.2132) 5.2 (0.1103)
212 Min. 0.6 (0.6368) 0.1 (0.9395) 0.7 (0.8256)
Positive Werte zeigen an, dass das erstgenannte Produkt eine größere Wirkung hat als das 2.
Negative Werte zeigen an, dass das erstgenannte Produkt eine größereWirkung hat als das 2.
Tabelle 10: Auswertung der Vigilanz Tracking und visuellen Analogskala (VAS) beim phasischen
Schmerzreiz mit 60% CO2
4.4 Adverse Events (unerwünschte Ereignisse)
Im Verlauf der Studie kam es insgesamt zu sieben „adverse Events“ (AE) bei sechs
Probanden. Diese wurden dabei vom Prüfarzt als gering bis mäßig klassifiziert. Ein
Proband schied aufgrund einer Erkältung (Placebo) aus der Studie aus. Ein
Zusammenhang der Prüfmedikationen und den „adverse Events“ (AE) konnte dabei
nicht hergestellt werden.
Seite 62 von 128
Die häufigste Anzahl an ’adverse events’ ereignete sich nach Placebo-Applikation (fünf
’adverse events’ in vier Probanden)
Eine Aufstellung der „adverse Events“ im Bezug auf die Prüfmedikation ist aus der
folgenden Tabelle (Tabelle 11) zu entnehmen.
ITT Probanden Anzahl der betroffenen Anzahl der AE AE im Speziellen
(n=26) Probanden (%)
Gesamt 6 (23.1) 7
Ibuprofen 2 (7.7) 2 Fieber
milde Erkältung
Placebo 4 (15.4) 5
Parästhesien am linken
Unterarm
milde orthostatische
Hypotension
Harnwegsinekt
Milde Laryngitis
Milde Erkältung
Tabelle 11: Adverse Events der gesamten Studie im Bezug zur Prüfmedikation
4.5 Ergebnisse mit der Prüfmedikation Paracetamol
Die Studie wurde im dreifach Cross-over-Design durchgeführt. Wie bereits oben
beschrieben wurde hier neben dem in dieser Arbeit beschriebenen Vergleich von
Ibuprofen und Placeabo auch die Prüfmedikation Paracetamol + Koffein untersucht.
In diesem Kapitel sollen ergänzend die Ergebnisse der Applikation von Paracetamol +
Koffein im Vergleich zu den beiden anderen Prüfmedikationen graphisch dargestellt
werden. Die Ausführung der Ergebnisse und die Interpretation sind in der
Promotionsarbeit von Herrn Dr med. Gregor Muth „Pharmakokinetik und
Pharmakodynamik von zwei freiverkäuflichen Analgetika in einem experimentellen
Schmerzmodell – Teil 1– Paracetamol mit Koffein“ zu finden.
Seite 63 von 128
Abbildung 23: Beobachtete individuelle (grau) und mittlere (dunkel) Plasmakonzentrationen von
1000mg Paracetamol an 24 Probanden (Mittelwert von n=26 Probanden, mit Standardfehler).
Abbildung 24: Beobachtete individuelle (grau) und mittlere (dunkel) Plasmakonzentrationen von
130mg Koffein an 24 Probanden (Mittelwert von n=26 Probanden, mit Standardfehler).
Paracetamol 1000 mg
Zeit [h]
0 1 2 3 4 5 6 7
Par
acet
amol
Pla
sma-
konz
entr
atio
n [µ
g/m
l]
0
10
20
30
Koffein 130 mg
Zeit [h]
0 1 2 3 4 5 6 7
Kof
fein
Pla
sma-
konz
entr
atio
n [µ
g/m
l]
0
2
4
6
Seite 64 von 128
Abbildung 25: Veränderung der subjektiven Schmerzwahrnehmung (VAS) während der tonischen
Reizung bei Paracetamolapplikation (Mittelwert von n=26 Probanden, mit Standardfehler).
Abbildung 26: Veränderung der Tracking Performance (TP) während der tonischen Reizung bei
Paracetamolapplikation (Mittelwert von n=26 Probanden, mit Standardfehler).
Tonischer Schmerz
Zeit [min]
0 50 100 150 200
VA
S [E
U]
-20
-15
-10
-5
0
PlaceboIbuprofenParacetamol Koffein
Tracking Performance(tonische Reizung)
Zeit [min]
0 50 100 150 200
TP
[%]
-6
-4
-2
0
2
4
6
PlaceboIbuprofenParacetamol Koffein
Seite 65 von 128
Abbildung 27: Veränderungen der chemo-somatosensorisch evozierten Potentiale (CSSEP) im
EEG beim phasischen Reiz mit 60% CO2 (P2) während der Messung (Mittelwert von n=26
Probanden, mit Standardfehler).
Abbildung 28: Veränderungen der chemo-somatosensorisch evozierten Potentiale (CSSEP) im
EEG beim phasischen Reiz mit 60% CO2 (N1) während der Messung (Mittelwert von n=26
Probanden, mit Standardfehler).
Zeit [min]
0 50 100 150 200
Am
plitu
de P
2 [µ
V]
-19
-15
-11
-8
-4
0
4
8
PlaceboIbuprofenParacetamol Koffein
Zeit [min]
0 50 100 150 200
Am
plitu
de N
1 [µ
V]
0
4
8
11
15
19
23
PlaceboIbuprofenParacetamol Koffein
Seite 66 von 128
4.6 Subjektive Wirkungsangabe der Prüfmedikation durch den Probanden
Am Ende des dritten Messtages wurde von allen Probanden ein Formular ausgefüllt, in
dem die Probanden rein subjektiv die Wirksamkeit der Prüfmedikation bewerten
konnten.
Es bestand dabei die Wahl zwischen a (kein Effekt), b (schwacher Effekt) und c (starker
Effekt) bezüglich der analgetischen Wirkung. Jeder Messtag musste dabei einer Stufe
zugewiesen werden.
In der folgenden Tabelle 12 und der Abbildung 29 werden die Angaben der Probanden
mit den entblindeten Daten der Prüfmedikationen verglichen. Zehn Probanden erlebten
den größten analgetischen Effekt beim Ibuprofen, elf Probanden gaben an, dass sie unter
Paracetamol den größten analgetischen Effekt erfahren hatten und bei einem Probanden
lag das Placebo in der analgetischen Wirkung vorn. Die subjektive Wahrnehmung einer
analgetischen Wirkung lag somit deutlich bei den angewendeten Analgetika.
Beim Palceboprodukt sahen >95% der Probanden keinen oder nur einen schwachen
Effekt.
Bei den Probanden R21, R24 und R25 fand dabei keine Befragung statt, da sie entweder
nicht alle Prüfmedikationen erhalten hatten (R21, R24), oder falsch randomisiert
wurden (R25).
Abbildung 29: Graphische Darstellung der subjetiven Angaben bezüglich der Wirkung der
Prüfmedikation auf die Reduktion der Schmerzwahrnehmung
Seite 67 von 128
Angabe der Prüfmedikation Angabe der Prüfmedikation Angabe der Prüfmedikation
Probanden Tag 1 Probanden Tag 2 Probanden Tag 3
R01 C Paracetamol a Placebo b Ibuprofen
R02 B Ibuprofen c Paracetamol a Placebo
R03 C Ibuprofen b Placebo a Paracetamol
R04 A Paracetamol c Ibuprofen b Placebo
R05 B Placebo c Paracetamol a Ibuprofen
R06 B Placebo a Ibuprofen c Paracetamol
R07 A Ibuprofen b Placebo c Paracetamol
R08 B Paracetamol a Ibuprofen c Placebo
R09 B Placebo c Paracetamol b Ibuprofen
R10 A Paracetamol b Placebo c Ibuprofen
R11 A Ibuprofen b Paracetamol b Placebo
R12 A Placebo c Ibuprofen c Paracetamol
R13 C Paracetamol a Placebo b Ibuprofen
R14 B Placebo b Paracetamol a Ibuprofen
R15 A Ibuprofen b Paracetamol a Placebo
R16 A Placebo c Ibuprofen b Paracetamol
R17 B Paracetamol c Ibuprofen b Placebo
R18 C Ibuprofen a Placebo b Paracetamol
R19 A Ibuprofen b Placebo c Paracetamol
R20 A Ibuprofen c Paracetamol b Placebo
R21 `- Paracetamol `- Placebo `- Ibuprofen
R22 A Placebo c Ibuprofen a Paracetamol
R23 A Paracetamol c Ibuprofen b Placebo
R24 `- Placebo `- Paracetamol `- Ibuprofen
R25 `- Ibuprofen `- Paracetamol `- Placebo
R26 C Ibuprofen a Placebo a Paracetamol
R27 A Placebo c Paracetamol b Ibuprofen
a: kein Effekt
b: schwach Effekt
c: starker Effekt
Tabelle 12: Subjektive Wirkungsangaben der Prüfmedikationen durch die Probanden im Vergleich
mit entblindeten Daten der Prüfmedikationen.
Seite 68 von 128
5. Diskussion
In der vorliegenden Studie wurden bei 27 gesunden Probanden pharmakokinetische und
pharmakodynamische Daten nach oraler Applikation von 400 mg Ibuprofen placebo-
kontrolliert im cross-over Design erhoben. Ohne die pharmakokinetischen Daten wäre
eine Interpretation der Ergebnisse nur eingeschränkt möglich.
5.1 Pharmakokinetik
Die erhobenen Pharmakokinetischen Ergebnisse nach Applikation von Ibuprofen in
dieser Studie (tmax (Median): 92 min; t1/2 (MW +-SD): 1,82 +- 0,4 h; Cmax (MW +-
SD): 30,28 +-4.3 µg/ml; AUC0-6h: 88,46 µg*h/ml; Cl (MW +-SD): 63,9 +-14,5
ml/min) zeigen insgesamt eine große Streuung, sind aber in der Summe mit den bislang
veröffentlichten Daten vergleichbar (Albert et al 1984; Brune & Lanz 1984; Brune &
Lanz 1985, Evans et al 1990).
Besonders fällt aber die zeitlich Verzögerung bis zum Erreichen der maximalen
Plasmakonzentration auf. Brune & Lanz zeigten 1985 bei der Applikation von 400mg
Ibuprofen eine Zeit von 40-120 min. bis zu Erreichen der maximalen
Plasmakonzentration, auch Evans konnte dies 1990 bestätigen, hier wurde bei einer
oralen Applikation von 400mg Ibuprofen die maximale Plasmakonzentration im Schnitt
nach 84 Minuten erreicht.
In der vorliegenden Studie erreichten 60% der Teilnehmer den maximal Plasmaspiegel
auch innerhalb von 2 Stunden. 40% der Teilnehmer zeigten aber eine Anflutungsphase
von >2 Stunden, in Einzelfällen sogar bis zu 4 oder 5 Stunden.
Als Ursache für die späte Anflutungsphase können mehrere Punkte aufgeführt werden:
Sitzende Position bei der Untersuchung, Nahrungskarenz und Verkapselung.
Wesentlichen Einfluss scheint jedoch die angewandte Gelatinekapsel genommen zu
haben, die zur Verblindung der Studienmedikation (siehe Abb. 30) diente.
Gestützt wird dieser Verdacht durch bereits vorangegangene Studien (Albert et al 1984;
Brune & Lanz 1984; Brune & Lanz 1985, Evans et al 1990), in denen keine
Verblindung durch eine Gelatinekapsel erfolgte und sich die Pharmakokinetik mit einer
schnelleren Anflutung darstellte.
Seite 69 von 128
Auch in der aktuellen Studie zeigte die Kombination von Paracetamol mit Koffein eine
bessere (schnellere) Anflutungsphase (siehe Abb. 23 und 24). Hier kann davon
ausgegangen werden, dass Koffein die Magen-Darmpassage beschleunigt hat. Somit
lässt sich vermuten, dass die aktuelle Verblindung mittels Gelatinekapsel einen
negativen Effekt auf die Freisetzung und Aufnahme von Ibuprofen hatte.
Die diskreten Geschlechtsunterschiede in der Pharmakokinetik im Bezug auf maximale
Plasmakonzentration und Halbwertszeit können zum Teil durch das unterschiedliche
Gewicht bzw. Verteilungsvolumen in beiden Gruppen erklärt werden (siehe hierzu im
Anhang 8.1)
Aufgrund der veränderten Pharmakokinetik mit deutlicher interindividueller Varianz
lässt sich unter anderem auch mutmaßen, dass ein entsprechendes Korrelat in den
pharmakodynamischen Parametern zu beobachten sein wird.
5.2 Pharmakodynamische Effekte
In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass die Medikation mit Ibuprofen
beim angewendeten Schmerzmodell analgetisch wirksam ist. Dies wurde nach tonischer
Stimulation anhand der Schmerzeinschätzungen (VAS) deutlicher sichtbar als nach
akuter (phasischer) Schmerzapplikation mittels CO2. Auch die Gesamtbewertung der
Medikation über die 3 Messtage ergab eine bessere Wirkung für Ibuprofen gegenüber
Placebo.
5.2.1 Subjektive Schmerzeinschätzung nach phasischer Stimulation
Mit der angewendeten Prüfmedikation gegenüber dem Placebo zeigte sich beim
phasischen Reiz (60% CO2 und 70% CO2), wie zu erwarten, keine signifikante
Reduktion der subjektiven Schmerzeinschätzung durch die Probanden.
Damit fügt sich diese Studie in anderen Studien mit gleicher Prüfmedikation und
gleichem Schmerzmodell (Kobal et al. 1994; Hummel et al. 1997) ein, in denen unter
höherer Dosierung (600-800 mg) ebenso eine klare Signifikanz bei bestehender
Tendenz ausblieb (Hummel et al. 1995).
Seite 70 von 128
Ähnliche Effekte wurden auch für andere COX-Inhibitoren wie Acetylsalicylsäure
(Kobal et al. 1990b), Diclofenac (Lötsch et al. 2000), Flubiprofen (Lötsch et al. 1995a)
und Propyphenazon (Kraetsch et al. 1996) gezeigt. In den beschriebenen Studien zeigte
sich dabei neben der fehlenden Signifikanz eine große inter- und intraindividuelle
Varianz in den Angaben der subjektiven Schmerzempfindung nach phasischer
Stimulation.
Möglicher Grund für die ausgeprägte Varianz der subjektiven Schätzungen durch die
Probanden ist dessen Anfälligkeit für unspezifische Effekte, wie z.B. die aktuelle
Stimmung, das aktuelle Schmerzlevel, sowie die Voreingenommenheit der Probanden
und die Bereitschaft auf schmerzhafte Stimuli zu antworten (Brackerts 1991; Kraetsch
et al. 1996). Die höhere Varianz könnte nur durch eine Erhöhung der Probandenzahl
ausgeglichen werden.
Als wichtiger Grund muss die Dosisabhängigkeit der analgetischen Wirkung
herausgestellt werden. In unserer Studie wurden 400mg Ibuprofen verabreicht, dies
entspricht der Anfangsdosis für die anlagetische Therapie bei einem erwachsenen
Menschen. Abhängig vom Schmerzcharakter und der Ausprägung werden dabei aber
auch Einzeldosen von 400mg, 600mg und 800mg verabreicht (Hummel 1995). Bezogen
auf die Abhängigkeit von Dosis und Wirkung (Chen et al. 1980; Bromm et al. 1985)
lässt sich somit erklären, dass signifikante analgetische Wirkungen (für die
Schmerzeinschätzung nach phasischer Stimulation) bei höher Dosierung und höherer
Probandenzahl zu erwarten wären.
In der aktuellen Studie war die Veränderung der VAS nach phasischer Stimulation kein
primärer Parameter für die Auswertung und somit das Ausbleiben einer analgetischen
Wirkung hier nicht unerwartet.
5.2.2 Subjektive Schmerzeinschätzung nach tonischer Stimulation
Für den tonischen/entzündlichen Reiz zeigte sich im vorliegenden Studienprotokoll eine
geringe analgetischen Wirkung auf die subjektive Schmerzwahrnehmung der
Probanden. Fast über den gesamten Beobachtungszeitraum lagen die Schätzwerte im
Mittel unterhalb von Placebo (siehe Abb. 29). Eine signifikante Veränderung der
subjektiven Schmerzwahrnehmung blieb jedoch aus. Eine fehlende Signifikanz bei
bestehender Tendenz konnte auch in früheren Studien bei gleicher Studienmedikation,
Seite 71 von 128
unter höherer Dosierung, beobachtet werden (Kobal et al. 1994; Hummel et al. 1997).
Bezogen auf die Dosisabhängigkeit (Chen et al. 1980; Bromm et al. 1985) lässt sich
auch hier schlussfolgern, dass für einen signifikanten Nachweis der analgetischen
Wirkung von Ibuprofen, die Probandenanzahl und die Dosis erhöht werden müssten.
5.2.3 Tracking Performance und die Einflüsse auf die Vigilanz
Für Ibuprofen lagen die Werte der Tracking Performance, als Korrelat für die
motorische Koordinationfähigkeit und Vigilanz, im Mittel unterhalb von Placebo. Eine
signifikante Veränderung der Vigilanz im Sinne einer Beeinträchtigung der Tracking
Performance konnte zu keinem Zeitpunkt ermittelt werden. Aufgrund der Ergebnisse
von vorangegangenen Studien (Kobal et al. 1994, Hummel et al. 1997) waren diese
Ergebnisse erwartet worden und korrelieren somit mit weiteren Studien.
Auch Studien an weiteren Analgetika (Diclofenac, Acetylsalicylsäure, Flubiprofen)
zeigten ebenso keinen oder nur geringen Einfluss auf die Vigilanz (Kobal et al. 1990b,
Lötsch et al.2000, Lötsch et al. 1995a).
Andere Ergebnisse zeigten sich bei der analgetischen Medikationskombination von
Paracetamol und Koffein. Hier zeigte sich eine signifikante Vigilanzssteigerung für den
tonischen wie phasischen Part (Renner et al. 2003a, Renner et al. 2007). Ursächlich für
die Vigilanzssteigerung wird dabei nicht Paracetamol angesehen, sondern das Koffein
(Lieberman et. al 1987). Dieser Effekt konnte auch in der aktuellen Studie bestätigt
werden (Muth 2011).
5.2.4 Schmerzevozierte Potentiale (CSSEP)
In zahlreichen vorangegangenen Studien konnte anhand des vorliegenden
Schmerzmodells eine signifikante Reduktion der CSSEP-Amplituden unter der
Medikation mit nicht-opioiden Analgetika gezeigt werden. Diese Effekte wurden für die
Acetylsalicylsäure (Kobal et al. 1990b), Diclofenac (Lötsch et al. 2000), Flubiprofen
(Lötsch et al. 1995a), Ibuprofen (Kobal et. al 1994, Hummel et al. 1997)
Propyphenazon (Kraetsch et al. 1996) und Paracetamol (Renner et al. 2003a, Renner et
al. 2003b) beschrieben.
Seite 72 von 128
In der vorliegenden Studie konnten zwar Amplitudenveränderungen, aber keine
eindeutige Abnahme gegenüber Placebo nach Stimulation mit 60% bzw. 70% CO2
beobachtet werden. Eine signifikante Veränderung, wie sie nach den Ergebnissen der
Vorstudien zu erwarten wäre, konnte somit nicht gezeigt werden. Es muss jedoch
angemerkt werden, dass in den früheren Studien höhere Dosierungen in Kombination
mit Ibuprofen 400 mg zum Einsatz kamen.
Das CSSEP ist abhängig von der verabreichten Dosis (Chen et al. 1980) und der
analgetischen Potenz des verabreichten Wirkstoffs (Bromm et al. 1985). Dies wurde
auch explizit für die Einnahme von Ibuprofen gezeigt, bei er es durch eine höhere
Dosierung der Prüfmedikation zu einem signifikanten Abfall der evozierten Potentiale
kam (Hummel et al 1994; Hummel et al 1997).
Als entscheidend für das Ausbleiben einer anti-nozizeptiven Wirkung in der aktuellen
Studie muss jedoch die oben beschriebene Variabilität der pharmakokinetischen Daten
betrachtet werden. Die Verblindung der Tabletten mit Hilfe von Gelatinekapseln kann
als Ursache angenommen werden. Da die Daten der evozierten Potentiale aus
technischen Gründen über vordefinierte Zeitfenster erfasst (gemittelt) werden müssen,
sind nicht nur Schwankungen der pharmakokinetischen Daten zu einem definierten
Zeitpunkt, sondern auch – bei entsprechend langer Verzögerung - über die Zeit hinweg
zu berücksichtigen. Dies betrifft dann vor allem Medikamente mit einer relativ kurzen
Halbwertszeit (wie Ibuprofen 2 Stunden), da die Wirkspiegel nach Erreichen der
maximalen Konzentration wieder schnell abfallen und damit die Variabilität nach der
Anflutungsphase größer sein kann als bei Substanzen mit längerer Halbwertszeit, deren
Wirkspiegel hier langsamer zurückgehen.
5.3 Adverse Events (AE)
Klinisch relevante, auf die Studienmedikation zurück zu führende, Adverse Events
wurden in der Studie nicht beobachtet. Die meisten unerwünschten Ereignisse wurden
unter Placebo dokumentiert. Somit gliedert sich diese Studie in vorherige Studien ein, in
denen ebenso eine sichere Anwendung von Ibuprofen beim angewendeten
Schmerzmodell dargestellt werden konnte (Kobal et al. 1994; Hummel et al. 1995;
Hummel et al. 1997)
Seite 73 von 128
5.4 Subjektive Einschätzung der Wirkung der Prüfmedikation
Von den 24 Probanden, die erfolgreich die Studie abschlossen, gaben 10 Probanden an,
dass sie den größten analgetischen Effekt unter der Prüfmedikation mit Ibuprofen sahen,
nur 1 Proband sah beim Placebo den größten analgetischen Effekt
Eine Verzerrung dieser Ergebnisse ist aufgrund der verspäteten Abfrage (erst nach
Abschluss der Studie) und aufgrund des „forced choice“ Verfahrens möglich und muss
berücksichtigt werden.
Es lässt sich aber festhalten, dass über 60% der Probanden 400mg Ibuprofen als
analgetisch wirksam erachteten (schwache bis starke Effekte). Besonders im Bezug auf
die starke analgetische Wirkung grenzte sich Ibuprofen hier deutlich vom Placebo ab.
5.5 Schlussfolgerungen
Die Ergebnisse dieser Studie, die im Rahmen eines Arzneimittelprüfungsverfahrens
nach dem neuen Arzneimittelgesetzt (AMG 12. Novelle, 2004) und nach GCP Kriterien
(Good Clinical Practice) durchgeführt wurde, lässt mehrere Schlussfolgerungen zu:
1. Die ermittelten Pharmakokinetischen Daten stimmen in der Summe mit Daten
aus vorangegangenen Studien überein. Die große Streuung und die verzögerte
Anflutungsphase im Vergleich zu Vorstudien erklären sich durch die
Verblindung mittels der angewendeten Gelatinekapseln (vgl. Koffeinarm in
diesere Studie)
2. Ibuprofen zeigte eine negative Beeinflussung der Vigilanz bei den Probanden,
eine signifikante Veränderung blieb aus. Diese Ergebnisse konnten ebenso in
vorangegangenen Studien dargestellt werden.
3. Unter Ibuprofen konnte in dieser Studie zwar Änderungen, aber keine
einheitliche Abnahme des CSSEP dargestellt werden. Dieser Befund korreliert
nicht mit vorangegangenen Studien und dürfte auf die Dosisabhängigkeit der
Wirkung und auf die Veränderung der Pharmakokinetik (Gelatinekapsel)
zurückzuführen sein.
4. Auch für die subjektiv wahrgenommene Schmerzintesität (VAS) nach tonischer
Reizung konnte eine Wirkung gegenüber Placebo beobachtet werden. In der
Seite 74 von 128
Summe zeigten sich jedoch keine signifikanten Unterschiede und die Ergebnisse
stimmen somit mit denen aus vorangegangenen Studien überein.
5. Das experimentielle Schmerzmodell zur Erhebung und Analyse objektiver,
chemo-somatosensorisch evozierter Potentiale sowie subjektiver
Schmerzintensitätseinschätzung konnte zeigen, dass es für die analgesimetrische
Untersuchungen auch unter den aktuell gültigen Kriterien einer klinischen
Prüfung technisch realisierbar ist und analgetische Wirkungen erfassen kann
(vergleiche Paracetamol plus Koffein).
6. Ibuprofen zeigte im angewendeten Schmerzmodell dennoch eine subjektive
Wahrnehmung der analgetischen Wirkung.
7. Die Anwendung von Ibuprofen in klinischen Studien an gesunden Probanden ist
sicher möglich. Unerwünschte Ereignisse wurden unter der Medikation mit
Ibuprofen nicht häufiger beobachten als unter Placebo.
Neben der in dieser Promotionsarbeit beschriebenen Studie ist Ibuprofen weiterhin
Bestand aktueller Studien. Neue Wirkstoffkombinationen und Einsatzgebiete werden
dabei in Studien untersucht. Ein wichtiges und sehr aktuelles Beispiel hierfür stellt die
Studie von Doherty et al dar. In dieser Studie wurden die analgetische Wirkung von
Ibuprofen in Kombination mit Paracetamol bei Gelenkschmerzen untersucht. Die
Kombination beider Wirkstoffe zeigte dabei eine signifikante analgetische Wirkung im
Vergleich zur Einzelgabe der Wirkstoffe. Diese Ergebnisse eröffnen neue Fragen
bezüglich möglicher Kombinationen von analgetischen Medikamenten und deren
Wirkung (Brune & Hinz 2011).
Weiterhin zeigen sich aber zunehmende unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei der
Kombination von Ibuprofen mit Paracetamol. Eine Kombination zeigt somit nicht nur
analgetische Vorteile sondern auch eine erhöhtes Risiko z.B. Blutungen.
In Zukunft werden diese Fragen sicherlich Bestandteil weiterer Studien sein.
Die hier vorliegende Arbeit gliedert sich somit in die aktuellen Fragestellungen ein und
zeigt die Relevanz der in dieser Studie angewendeten Medikation.
Seite 75 von 128
6. Literaturverzeichnis
1. Aarons L, Grennan DM, Siddiqui M. (1983) The binding of ibuprofen to plasma
proteins. Eur J Clin Pharmacol. 25(6): 815-8.
2. Aarons, L., Grennan, D. M., Siddiqui, M. (1983) The binding of ibuprofen to
plasma protein. Eur. J. Clin. Pharmac. 25: 8-815
3. Abernathy, D. R., Greenblatt, D. J. (1985) Ibuprofen disposition in obese
individuals. Arthritis Rheum. 28: 21-1171
4. Abramson, S. B., Weissmann, G. (1989) The mechanisms of action of non-
steroidal anti-inflammatory drugs. Arthritis Rheum. 32: 1-9
5. Adams, S. S., Bough, R. G., Cliffe, E. E., Dickinson, W., Lessel, B.,
McCullough, K. F., Mills, R. F. N., Nicholson, J. S., Williams, G. A. H. (1970)
Some aspects of the pharmacology, metabolism, and toxicology of ibuprofen.
Rheumatology and Physical Medicine, Symposium on Ibuprofen. 9-26
6. Adams, S. S., Bough, R. G., Cliffe, E. E., Lessel, B., Mills, R. F. N. (1969)
Absorption, distribution and toxicity of ibuprofen. Toxicol. Appl. Pharmacol.
15: 310:330
7. Adams, S. S., Bresloff, P., Mason, C. G. (1976) Pharmacological differences
between the optical isomers of ibuprofen: evidence for metabolic inversion of
the (-)-isomer. J. Pharm. Pharmacol. 28: 256
8. Adams, S. S., McCullough, K. F., Nicholson, J. S. (1969) The pharmacological
properties of ibuprofen, an anti-inflammatory, analgesic and antipyretic agent.
Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie. 178: 115-129
9. Adams, S. S., Warwick Buckler, J. (1979) Ibuprofen and fluribuprofen. Clin.
Rheum. Dis. 5: 78-359
Seite 76 von 128
10. Albert, K. S., Gernaat, R. N. (1984) Pharmacokinetics of ibuprofen. Am. J.
Med. 77: 40-46
11. Albert, K. S., Gillespie, W. R., Wagner, J. G., Pau, A., Lockwood, G.F. (1984)
Effects of age on the clinical pharmacokinetics of ibuprofen. Am. J. Med. 77:
47-50
12. Bachmann, K. A., Schwartz, J. I., Forney Jr, R. B., Jauregui, L., Sullivan, T. J.
(1986) Inability of ibuprofen to alter single dose phenytoin disposition. Br. J.
Clin. Pharmacol. 21: 165-169
13. Baillie, T. A., Adams, W. J., Kaiser, D. G., Olanoff, L. S., Halstead, G. W.,
Harpootlian, H. et al. (1989) Mechanistic studies of the metabolic chiral
inversion of (R)-Ibuprofen in humans. J. Pharmac. Exp. Ther. 249: 517-523
14. Bennett, M. J., Sherwood, W. G., Bhala, A., Hale, D. E.(1992) Identification of
Ibuprofen by routine organic acid screening. Clin Chim Acta. 210 (1-2) : 55-62
15. Bertelli, A., Soldani, G. (1979) Polymyxin -induced oedema in hind paw oft he
rat as an assay for anti-inflammatory drugs. Arzneimittel-Forschung. 29: 777
16. Bevan, S., Yeats, J. (1991) Protons activate a cation conductance in a sub-
population of rat dorsal root ganglion neurones. J Physiol. 433: 145-161
17. Bromm, B. (1985) Modern techniques to measure pain in healthy man. Methods
Find Exp Clin Pharmacol 7 (3): 161-169
18. Brune, K. (1983) Prostaglandins and the mode of action of antipyretic analgesic
drugs. Am. J. Med. 75 (5a): 19-23
Seite 77 von 128
19. Brune, K., Hinz, B. (2011) Paracetamol, Ibuprofen, or a combination of both
drugs against knee pain: an excellent new randomized clinical trial answers old
questions und sugest new therapeutic recommendations. Ann Rheum Diss 2011
70: 1521-1522
20. Brune, K., Lanz, R. (1984) Mode of action peripheral analgesics. Drug
Research. 34 (9a): 1060-1065
21. Brune, K., Lanz, R. (1985) Pharmacokinetics of non-steroidal anti-inflammatory
drugs. Handbook of inflammation, Vol. 5, Elsevier, Amsterdam: 413-450
22. Caldwell, J., Hutt, A. J. (1987) Biological implications of metabolic chiral
inversion of 2-arylpropionic acid non-steroidal ant-inflammatory drugs.
In: Rainsford, K. D., Velo, G. P., (eds) Side effects of Anti-inflammatory Drugs:
Clinical and Epidemiological Aspects. MTP Press, Lancaster, UK: 217-229
23. Chandrasekharan, N. V., Dai, H., Roos, K. L., Evanson, N. K., Tomsik, J., Elton,
T. S. et al. (2002) COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by
acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and
expression. Proc Natl Acad Sci USA; 99 (21): 13926-13931
24. Chen, A. C. (1993) Human brain measures of clinical pain: a review. I.
Topographic mappings. Pain 54 (2): 115-132
25. Cheng, H., Rogers, J. D. Demetriades J. L., Holland, S. D., Seibold, J. R.,
Depuy, E. (1994) Pharmacokinetics and bioinversion of ibuprofen enantiomers
in humans. Pharm. Res. 11: 824-829
26. Chudler, E. H., Dong, W. K., Kawakami, Y. (1985) Tooth pulp-evoked
potentials in the monkey: cortical surface and intracortical distribution. Pain. 22
(3) :221-233
Seite 78 von 128
27. Cleij, M., Archelas, A., Furstoss, R. (1999) J. Org. Chem. 64: 5029-5035
28. Cox, S. R., Gall, E. P., Forbed, K. K., Gresham, M., Goris, G. (1991)
Pharmacokinetics of the R (-) and S (+) enantiomers of ibuprofen in the serum
and synovial fluid of arthritis patients. J. Clin. Pharmac. 31: 88-94
29. Crampton, E. L., Glass, R. C., Hind, I. D., Rees, J. A. (1984) The
pharmacokinetics of ibuprofen in elderly and young subjects. Boots Research
Report DT84081
30. Davies, N. M. (1998) Clinical Pharmacokinetics of Ibuprofen (The First 30
Years) Clin. Pharmacokinetic. 34 (2): 101-154
31. Day, R. O., Graham, G. G., Williams, K. M., Champion, G. D., De Jager, J.
(1987) Clinical pharmacology of non-steroidal anti-inflammatory drugs.
Pharmac. Ther. 33: 383-433
32. Doherty, M., Hawkey, C., Goulder, M. et al (2011) A randomised controlled
trial of ibuprofen, paracetamol or a combination tablet of ibuprofen/paracetamol
in community-derived people with knee pain. Ann Rheum Dis. 70: 1534-41
33. Dollery, C. Editorial Board (1991) Therapeutic Drugs. Churchill Livingstone,
Edinburg, UK, pp 11-15
34. Evans, A. M., Nation, R. L., Sansom, L. N., Bochner F., Somogyi, A. A. (1990)
The relationship between the pharmacokinetics of ibuprofenenantiomers and the
dose of racemic ibuprofen in humans.Biopharm Drug Dispos 11:507–518
35. Evans, A. M. (1992) Enantioselective pharmacodynamics and pharmacokinetics
of chiral non-steroidal anti-inflammatory drugs. Eur. J. Clin. Pharmacol. 42: 56-
237
Seite 79 von 128
36. Fracasso, M. E., Franco, L., Gasperini, R., Velo, G. P. (1992) Effects of NSAIDs
on liver microsomal mono-oxygenase system and procducts of oxidative
metabolism of arachidonic acid.
In: Rainsford, K. D., Velo, G. P. (eds) Side effects of Anti-inflammatory Drugs
3: Inflammation and Drug Therapy Series. Kluwer Academic Publisher,
Lancaster, UK 204-211
37. Galtonde, B. B., de La Cruz (1973) Antipyretic activity of Ibuprofen (Brufen).
Journal of the Association of Physicians of India. 21: 579
38. Geislinger, G., Dietzel, K. (1989) High-performance liquid chromatographic
determination of ibuprofen, its metabolites and enantiomers in biological fluids.
J. Chromatogr. 491: 49-139
39. Geislinger, G., Stock, K. P., Bach, G. L. et al. (1989) Pharmacological difference
between R (-)- and S (+)-Ibuprofen. Agents Actions 27: 7-455
40. Geislinger, G., Stock, K. P., Loew, D., Bach, G. L., Brune, K. (1993) Variability
in the stereoselective disposition of ibuprofen in patients with rheumatoid
arthritis. Br. J. Clin. Pharmac. 35: 603:607
41. Goldlust, M. B., Rich, L. C. (1981) Chronic immune synovitis in rabbits. II.
Modulation by anti-inflammatory and anti-rheumatic agents. Agents and Actions
11, 729
42. Grennan, D. M., Aarons, L. (1994) Salicylate-NSAID Interactions. Ann Rheum
Dis. 43: 351-2
43. Gurwitz, J. H., Avorn, J., Ross-Degnan, D. et al. (1990) Nonsteroidal anti-
inflammatory drug-associated azotemia in the very old. JAMA. 264: 471-474
Seite 80 von 128
44. Hage, D. S., Noctor, T. A. G., Wainer, I. W. (1995) Characterization of the
protein binding of chiral drugs by high-performance affinity chromatography
interactions of R- and S-Ibuprofen with human serum. J. Chromatogr. 693: 23-
32
45. Haider, M., Spong, P., Lindsley, D. B. (1964) Attention, Vigilance, and Cortical
Evoked-Potentials in Humans. Science. 145:180-182
46. Hamman, M. A., Thompson, G. A., Hall, S. D. (1997) Regioselective and
stereoselective metabolism of ibuprofen by human cytochrom P450 2C.
Biochem. Pharmacol. 54: 33-41
47. Hemler, M,, Lands, W. E. (1976) Purification of the cyclooxygenase that forms
prostaglandins. Demonstration of two forms of iron in the holoenzyme. J Biol
Chem. 251(18): 5575-5579.
48. Higgs, G. A., Eakins, K. E., Moncada, S., Vane, J. R. (1979) Arachidonic acid
metabolism in inflammation and the mode of action of anti-inflammatory drugs
Agents Actions Suppl. (6): 167-75
49. Hummel, T., Cramer, O., Mohammadian, P., Geisslinger, G., Pauli, E., Kobal,
G. (1997) Comparison of the antinociception produced by two oral formulations
of ibuprofen: ibuprofen effervescent vs ibuprofen tablets. Eur J Clin Pharmacol.
52 (2): 107-114.
50. Hummel, T., Gruber, M., Pauli, E., Kobal, G. (1994a) Chemo-somatosensory
event-related potentials in response to repetitive painful chemical stimulation of
the nasal mucosa. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 92 (5): 426-432.
51. Hummel, T., Huber, H., Kobal, G. (1995a) Comparison of analgesic effects of
ibuprofen-lysinate and ibuprofen-acid. Pharmacology Communications. 5 (2):
101-108.
Seite 81 von 128
52. Hummel, T., Huber, H., Menzel, S., Kobal, G. (1995b) Tonic versus phasic
pain: dose-related effects of ketoprofen. Eur J Clin Pharmacol. 49 (1-2): 7-14.
53. Hummel, T., Hummel, C., Friedel, I., Pauli, E., Kobal, G. (1994b) A
comparison of the antinociceptive effects of imipramine, tramadol and
anpirtoline. Br J Clin Pharmacol. 37 (4): 325-333.
54. Hummel, T., Kobal, G. (1999) Chemosensory event-related potentials to
trigeminal stimuli change in relation to the interval between repetitive
stimulation of the nasal mucosa. Eur Arch Otorhinolaryngol. 256 (1): 16-21.
55. Hummel, T., Kraetsch, H. G., Lötsch, J., Hepper, M., Liefhold, J., Kobal, G.
(1995c) Analgesic effects of dihydrocodeine and tramadol when administered
either in the morning or evening. Chronobiol Int. 12 (1): 62-72.
56. Hummel, T., Cramer, O., Mohammadian, P. et al. (1997) Comparison of the
antinociception produced by two oral formulations of ibuprofen:
ibuprofeneffervescent vs ibuprofen tablets. Eur. J. Clin. Pharmacol. 52: 107-14.
57. Hutt, A. J., Caldwell, J. (1983) The metabolic chiral inversion of 2-
arylpropionic acides – a novel route with pharmacological consequences. J.
Pharm. Pharmac. 35: 693-704.
58. Imai, H., Muramatsu, Y., Tsurumi, K., Fujimura, H. (1981) Pharmacological
evaluation of antiplatelet agents in a model for thrombosis. Japanese Journal of
Pharmacology 31, Suppl., 9.
59. Johnson, A. G., Seidemann, P., Day, R. O. (1994) NSAID-related adverse drug
interactions with clinical relevance. Int. J. Cli. Pharmacol. Ther. 32: 509-532.
Seite 82 von 128
60. Kobal, G., Hummel, C., Gruber, M., Geisslinger, G., Hummel, T. (1994) Dose-
related effects of ibuprofen on pain-related potentials. Br J Clin Pharmacol 37
(5): 445-452.
61. Kobal, G., Hummel, C., Hoesl, M. (1990a) Pain related electrical evoked
potentials by chemical stimuli effects of fentanyl. Advances in Pain Research
and Theapy. 13: 95-98.
62. Kobal, G., Hummel, C., Nuernberg, B., Brune, K. (1990b) Effects of
pentazocine and acetylsalicylic acid on pain-rating, pain-related evoked
potentials and vigilance in relationship to pharmacokinetic parameters. Agents
Actions. 29 (3-4): 342-359.
63. Kobal, G., Hummel, C. (1988) Cerebral chemosensory evoked potentials
elicited by chemical stimulation of the human olfactory and respiratory nasal
mucosa. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 71 (4): 241-250.
64. Kobal, G., Hummel, T., Hoesl, M. (1989) Pain-related electrical evoked
potentials by chemical stimuli: effects of fentanyl. In: Advances in pain research
and therapy, edited by Lipton S. New York: Raven Press p. 95-98.
65. Kobal, G., Hummel, T. (1994) Olfactory (chemosensory) event-related
potentials. Toxicol Ind Health. 10 (4-5): 587-596
66. Kobal, G., Kamp, H. D., Brunner, M. (1986) Analgesimetrie mit Hilfe
schmerzkorrelierter evozierter Potentiale während der Narkose.
Anaesthesiologie und Intensivmedizin. 194: 40-45
67. Kobal, G., Plattig, K. H. (1978) Methodische Anmekungen zur Gewinnung
olfaktorischer EEG-Antworten des wachen Menschen (objektive Olfaktometrie).
Zeitschrift für Elektroenzephalographie Elektromyographie und verwandte
Gebiete 9 (3): 135-145.
Seite 83 von 128
68. Kobal, G. (1981) Elektrophysiologische Untersuchungen des menschlichen
Geruchssin. Stuttgart: Thieme.
69. Kobal, G. (1985) Pain-related electrical potentials of the human nasal mucosa
elicited by chemical stimulation. Pain 22: 151-163.
70. Komai, M., Bryant, B. P. (1993) Acetazolamide specifically inhibits lingual
trigeminal nerve responses to carbon dioxide. Brain Res. 612 (1-2): 122-129.
71. Koopmanns, P. P., Thien, Th., Gribnau, F. W. J. (1987) The influence of
ibuprofen, diclofenac and sulindac on the blood-pressure lowering effect of
hydrochlorothiazide. Eur. J. Clin. Pharmacol. 31: 553-557.
72. Kraetsch, H. G., Hummel, T., Lotsch, J., Kussat, R., Kobal, G. (1996) Analgesic
effects of propyphenazone in comparison to its combination with caffeine.
Eur.J.Clin.Pharmacol. 49: 377-382.
73. Kujubum, D. A., Fletcher, B. S., Varnum, B. C., Lim, R. W., Herschman, H. R.
(1991) TIS10, a phorbol ester tumor promoter-inducible mRNA from Swiss 3T3
cells, encodes a novel prostaglandin synthase/cyclooxygenase homologue. J Biol
Chem. 266(20): 12866-12872.
74. Laska, E. M., Sunshine, A., Marrero, I., (1986) The correlation between blood
levels of ibuprofen and analgesic response. Clin. Pharmacol. Ther. 40 (1): 1-7
75. Leeman, T. D., Tanson, C., Bonnabry, C. et al. (1993) A major role for
cytochrom P450 (CYP 2C) subfamily in the actions of non-steroidal anti-
inflammatory drugs. Drugs Exp. Clin. Res. 19: 189-95.
Seite 84 von 128
76. Lieberman, H. R., Wurtmann, R. J., Emde, G. G., Roberts, C., Coviella, I. L. G.
(1987) The effects of low doses of caffeine on human performance and mood.
Psychopharmacology 92: 308-312
77. Lötsch, J., Ahne, G., Kunder, J., Kobal, G., Hummel, T. (1998) Factors
affecting pain intensity in a pain model based upon tonic intranasal stimulation
in humans. Inflamm. Res. 47 (11): 446-450
78. Lötsch, J., Ditterich, W., Hummel, T., Kobal, G. (1997a) Antinociceptive
effects of the kappa-opioid receptor agonist RP 60180 compared with
pentazocine in an experimental human pain model. Clin Neuropharmacol. 20
(3): 224-233.
79. Lötsch, J., Geisslinger, G., Mohammadian, P., Brune, K., Kobal, G. (1995a)
Effects of flurbiprofen enantiomers on pain-related chemo-somatosensory
evoked potentials in human subjects. Br J Clin Pharmacol. 40 (4): 339-346.
80. Lötsch, J., Kettenmann, B., Renner, B., Drover, D., Brune, K., Geisslinger, G. et
al. (2000) Population pharmacokinetics of fast release oral diclofenac in healthy
volunteers: relation to pharmacodynamics in an experimental pain model. Pharm
Res. 17 (1): 77-84.
81. Lötsch, J., Mohammadian, P., Hummel, T., Florin, S., Brune, K., Geisslinger,
G. et al. (1995b) Effects of azapropazone on pain-related brain activity in human
subjects. Br J Clin Pharmacol. 40 (6): 545-552.
82. Mann, J. F. E., Goerig, M., Brune, K., Luft, F. C. (1993) Review: Ibuprofen as
an over-the-counter drug: is there a risk for renal injury? Clinical Nephrology.
Vol. 39 No. 1 1-6.
83. Mayer, J. M. (1990) Stereoselective metabolism of anti-inflammatory 2-
arylpropionates. Acta Pharm Nord 2: 197: 216.
Seite 85 von 128
84. Michelsson, J. E. (1980) The effect of ibuprofen on the thickening, stiffening
and development of degenerative changes in the rabbit knee following
immobilization. Scandinavian Journal of Rheumatology 9, 141.
85. Mills, R. F. N., Adams, S. S., Cliffe, E. E. et al. (1973) The metabolism of
ibuprofen. Xenobiotica 9: 98-589.
86. Milne, G. M., Twomey, T. M. (1980) The analgesic properties of piroxicam in
animals and correlation with experimentally determined plasma levels. Agents
in Actions 10, 31.
87. Miyamoto, T., Ogino, N., Yamamoto, S., Hayaishi, O. (1976) Purification of
prostaglandin endoperoxide synthetase from bovine vesicular gland microsomes.
J Biol Chem. 251 (9): 2629-2636.
88. Miyazaki, M., Shibasaki, H., Kanda, M., Xu, X., Shindo, K., Honda, M. et al.
(1994) Generator mechanism of pain-related evoked potentials following CO2
laser stimulation of the hand: scalp topography and effect of predictive warning
signal. J Clin Neurophysiol. 11 (2): 242-254.
89. Mohammadian, P., Hummel, T., Loetsch, J., Kobal, G. (1997) Bilateral
hyperalgesia to chemical stimulation of the nasal mucosa following unilateral
inflammation. Pain. 73 (3): 407-412.
90. Moncada S, Vane JR. (1979) Mode of action of aspirin-like drugs. Adv Intern
Med. 24: 1-22.
91. Moncada, S., Vane, J. R. (1977) Interaction between anti-inflammatory drugs
and inflammatory mediators. A reference to products of arachidonic acid
metabolism Agents Actions Suppl. (3): 141-8.
Seite 86 von 128
92. Muth, Gregor; Promotionsarbeit 2011 „Pharmakokinetik und
Pharmakodynamik von zwei freiverkäuflichen Analgetika in einem
experimentellen Schmerzmodell – Teil 1– Paracetamol mit Koffein“.
93. Nahata, M. C., Durell, D. E., Powell, D. A. Gupta, N. (1991) Pharmacokinetics
of ibuprofen in febrile children. Eur. J. Clin. Pharmacol. 40: 427-428.
94. Neuvonen, P. J. (1991) The effect of magnesium hydroxide on the oral
absorption of ibuprofen, ketoprofen and diclofenac. Br J Clin Pharmacol; 31:
263-6.
95. O'Banion, M. K. (1999) Cyclooxygenase-2: molecular biology, pharmacology,
and neurobiology. Crit Rev Neurobiol 13(1): 45-82.
96. Ochs, H. R., Greenblatt, D. J., Verburg-Ochs, B. (1985) Ibuprofen kinetics in
patients with renal insufficiency who are receiving maintenance hemodialysis.
Arthritis Rheum. 12: 1430-4.
97. Passmore, A. P., Copeland, S., Johnston, G. D. (1990) The effects of ibuprofen
and indomethacin on renal function in the presence and absence of frusemide in
healthy volunteers on a restricted sodium diet. Br J Clin Pharmacol. 29 (3): 311-
9.
98. K. D. Rainsford (2009) Ibuprofen: pharmacology, efficacy and safety
Inflammopharmacol 17:275–342
99. Renner, B., Clarke, G., Grattan, T., Beisel, A., Wille, C., Mueller, C. (2003a)
Analgesic effects of paracetamol in comparism to its combination with caffeine.
J Clin Pharmacol 43: 1038
Seite 87 von 128
100. Renner, B., Clarke, G., Grattan, T., Beisel, A., Mueller, C., Wener, U.,
Kobal, G., Brune, K. (2007): Caffeine accelerates absorption and enhances the
analgesic effect of acetaminophen. J Clin Pharmacol 47 (6): 715-26
101. Renner, B., Clarke, G., Grattan, T., Lang, B., Ahne, G., Brune, K.
(2003b) Assessment of dose dependent analgesic effects of paracetamol tablet
compared to placebo. J Clin Pharmacol 43: 1038
102. Radack, K. L., Deck, C. C., Bloomfield, S. S. (1987) Ibuprofen interferes
with the efficacy of antihypertensive drugs. Ann. Intern. Med. 107: 628-635.
103. Rhodewald, P., Derendorf, H., Drehsen, G., Elger, C. E., Knoll, O. (1982)
Changes in corical evoked potentials as correlates of efficacy of weak analgesics.
Pain 12 (4): 329-341
104. Romer, D. (1980) Pharmacological evaluation of mild analgesics. British
Journal of Clinical Pharmacology 10, 247.
105. Royer, G. L., Seckman, C. E., Welshman, I. R. (1984) Safety profile: fifteen
years of clinical experience with ibuprofen. Am J Med. 13; 77 (1A): 25-34.
106. Rudy, A. C., Knight, P. M., Brater, D. C., Hall, S. D. (1991) Stereoselective
metabolism of ibuprofen in humans: administration of R-, S- and racemic
Ibuprofen. J. Pharmac. Exp. Ther. 259: 1133-1139.
107. Shankland, N., Wilson, C. C., Florence A. J., Cox P. J. (1997) Refinement of
Ibuprofen at 100K by Single-Crystal Pulsed Neutron Diffraction". Acta
Crystallographica Section. C 53: 951-954.
108. Siegel, M. I., McConnell, R. T., Bonser, R. W., Cuatrecasas, P. (1981) The
production of 5-Hete and Leukotrien B in rat neutrophils from carrageenan pleural
exsudates. Prostaglandins 21, 123.
Seite 88 von 128
109. Siegel, M. I., McConnell, R. T., Porter, N. A., Selph, J. L., Truax, J. F., Vinegar,
R., Cuatrecasas, P. (1980) Aspirin like drugs inhibit arachidonic acid metabolism
via lipoxygenase and cyclo-oxygenase in rat neutrophils from carrageenan pleural
exsudates. Biochemical and Biophysical Research Communications 92, 688.
110. Simmons, D. L., Botting, R. M., Hla, T. (2004) Cyclooxygenase isozymes: the
biology of prostaglandin synthesis and inhibition. Pharmacol Rev; 56(3): 387-
437.
111. Simmons, D. L., Levy, D. B., Yannoni, Y., Erikson, R. L. (1989) Identification
of a phorbol ester-repressible v-src-inducible gene. Proc Natl Acad Sci U S A; 86
(4): 1178-1182.
112. Steen, K. H., Reeh, P. W., Anton, F., Handwerker, H. O. (1992) Protons
selectively induce lasting excitation and sensitization to mechanical stimulation
of nociceptors in rat skin, in vitro. J Neurosci 12 (1): 86-95.
113. Steen, K. H., Wegner, H., Reeh, P. W. (1999) The pH response of rat cutaneous
nociceptors correlates with extracellular [Na+] and is increased under amiloride.
Eur J Neurosci. 11 (8): 2783-2792.
114. Suri, A., Grundy, B. L., Derendorf, H. (1997) Pharmakokinetics and
pharmacodynamics of enantiomers of ibuprofen and flurbiprofen after oral
administration. In J. Clin. Pharmacol. Ther. 35 (1): 1-8
115. Thürauf, N., Fleischer, W. K., Liefhold, J., Schmid, O., Kobal, G. (1996) Dose
dependent time course of the analgesic effect of a sustained-release preparation
of tramadol on experimental phasic and tonic pain. Br J Clin Pharmacol. 41 (2):
115-123.
Seite 89 von 128
116. Thürauf, N., Friedel, I., Hummel, C., Kobal, G. (1991) The mucosal potential
elicited by noxious chemical stimuli with CO2 in rats: is it a peripheral
nociceptive event? Neurosci Lett 128 (2): 297-300.
117. Thürauf, N., Hummel, T., Kettenmann, B., Kobal, G. (1993) Nociceptive and
reflexive responses recorded from the human nasal mucosa. Brain Res. 629 (2):
293-299.
118. Tracy, T. S., Worster, T., Bradley, J. D., Greene, P. K., Brater, D. C. (1994).
Methotrexate disposition following concomitant administration of ketoprofen,
piroxicam and flurbiprofen in patients with rheumatoid arthritis. Br J Clin
Pharmacol.;37(5):453-6.
119. Van Biljon, G. (1989) Reversibel renal failure associated with ibuprofen in a
child. South Afr. Med. J. 76: 34-35.
120. Vane, J. R., Botting, R., Emery, P. (2002) Clinician's Manual on COX-2
Inhibition. second edition ed. London: Science Press Ltd.
121. Vane, J. R.. (1971) Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of
action for aspirin-like drugs. Nature; 231: 232-235.
122. Varnum, B. C., Lim, R. W., Sukhatme, V. P., Herschman, H. R. (1989)
Nucleotide sequence of a cDNA encoding TIS11, a message induced in Swiss
3T3 cells by the tumor promoter tetradecanoyl phorbol acetate. Oncogene; 4(1):
119-120.
123. Williams, K. M., Day, R. O., (1985) Stereoselective disposition-basis of
variability in response to NSAIDs. In: Brooks, P. M., Day, R. O., (eds) Agents
in Actions Supplements: Basis for Variability in Response. Birkhauser, Basel,
Switzerland. 119-127.
Seite 90 von 128
124. Wilson, G., Guerra, A. J. M. S., Santos, N. T. (1984) Comparative study of the
antipyretic effect of ibuprofen (oral suspension) and paracetamol (suppositories)
in paediatrics. Journal of International Medical Research 12, 250.
125. Wu, K. K. (1995) Inducible cyclooxygenase and nitric oxide synthase. Adv
Pharmacol; 33: 179-207.
126. Xie, W. L, Chipman, J. G., Robertson, D. L., Erikson, R. L., Simmons, D. L.
(1991) Expression of a mitogen-responsive gene encoding prostaglandin
synthase is regulated by mRNA splicing. Proc Natl Acad Sci U S A; 88(7):
2692-2696.
Seite 91 von 128
7. Abkürzungsverzeichnis
µg Mikrogramm
Abs. Absatz
AE Adverse Event
al. Andere
AMG Arzneimittelgesetz
Amp. Amplitude
ASS Acetylsalicylsäure
AUC Area under the curve
BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
C max maximal erreichte Plamaspiegel
Ca Calzium
cAMP cyclisches Adenosin 3`-5`-monophosphat
cGMP cyclisches Guanosinmonophosphat
CL Clearance
CO2 Kohlendioxid
COX Cyclooxygenase
CRF Case Report Form (Prüfprotokoll)
CSSEP Chemo-somatosensorisch evoziertes Potential
dB Dezibel
diast. diastolisch
EDTA Ethylendiamintetraacetat
EEG Elektroenzephalogramm
EKG Elektrokardioramm
EMEA European Medicines Agency
eng. englisch
EP evoziertes Potential
et und
EU Estimation Units
FFT Fast Fourier Transformation
g Gramm
GCP Good Clinical Practice
Seite 92 von 128
GLP Good Laboratory Practice
GMP Good Manufactoring Practice
GOT Glutamat-Oxalacetat-Transaminase
GPT Glutamat-Pyruvat-Transaminase
GSK Glaxo-Smith-Kline
h Stunde
Hb Hämoglobin
HBs Hepatitis B surface Antigen
HCV Hepatitis C Virus
HIV Humanes-Insuffizienz-Virus
HWZ Halbwertszeit
Hz Hertz
ICH International Conference on Harmonisation of Technical
Requirements for Registration of Pharmaceuticals of
Human Use
ITT Intention to treat
Kb Kilobasen
kg Kilogramm
KI Konfidenzintervall
l Liter
lat. lateinisch
m männlich
max. maximal
MCH mittleres korpuskuläres Hämoglobin
MCHC mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration
MCV mittleres korpuskuläres Volumen
Mg Magnesium
mg Milligramm
Min. Minute
mind. mindestens
ml Milliliter
mmHg Millimeter-Quecksilbersäule
Seite 93 von 128
mmol Milli-Mol
modif. modifiziert
MPV Mean Platelet Volume
m-RNA Messenger-Ribonukleinsäure
MW Mittelwert
NMP Negatives Mucosa Potential
NO Stickstoffmonoxid
Nr. Nummer
NSAID Nonsteroidal Antiinflammatory Drug
pCOX partielle Cyclooxygenase
PGE Prostaglandin E
PGE2 Prostaglandin E2
PGH2 Prostaglandin H2
RDW Red Blood Cell Distribution Width
SOP Standard Operating Procedure
SPL Sound Pressure Level
Std. Stunde
syst. systolisch
t1/2 Halbwertszeit
tmax Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels
TP Tracking Performance
U Units
u.a. unter anderem
UK United Kingdom
USA United States of America
VAS visuelle Analogskala
vgl. vergleich
vs. Versus
VZ Verteilungsvolumen
w weiblich
Seite 94 von 128
8. Anhang
8.1 Pharmakokinetische Daten von Ibuprofen
Proband t max c max t 1/2 AUC 0-6 h AUC 0-t∞ CL-tot VZ [h] [µg*ml-1] [h] [mg*h*l-1] [mg*h*l-1] [ml*min-1] [ml]
1 M 3,03 23,04 1,52 63,08 74,64 89,32 11721,59 2 M 1,47 28,57 2,13 104,99 131,39 50,74 9342,72 3 M 1,50 30,11 2,42 104,04 134,28 49,65 10391,35 4 M 1,48 31,68 2,04 96,30 115,29 57,83 10206,35 5 M 1,50 38,53 2,01 114,02 138,84 48,02 8344,79 6 M 0,75 29,86 2,23 74,94 89,23 74,72 14423,60 7 M 2,57 26,39 2,23 107,99 138,94 47,98 9263,21 8 M 1,52 30,24 2,07 88,27 103,77 64,24 11511,32 9 M 1,55 34,24 2,31 105,43 126,18 52,83 10560,23
10 W 0,77 41,60 1,27 88,65 93,91 70,99 7800,40 11 W 1,00 28,87 2,03 88,26 107,62 61,95 10884,40 12 W 3,47 29,50 1,12 83,17 96,77 68,89 6663,63 13 W 4,00 25,68 1,30 87,14 103,83 64,21 7247,81 14 W 1,53 26,57 1,92 99,72 120,29 55,42 9209,61 15 W 2,50 33,28 1,94 103,70 144,19 46,24 7766,87 16 W 1,53 30,05 1,98 97,52 115,18 57,88 9920,81 17 M 0,77 26,40 2,60 74,87 96,94 68,77 15448,91 18 W 2,50 35,13 1,68 96,86 120,76 55,21 8010,70 19 M 2,50 25,49 1,55 67,46 79,68 83,67 11248,11 20 W 5,00 30,30 0,89 45,39 63,32 105,29 8129,27 22 W 4,02 34,58 1,29 70,91 92,89 71,77 7985,44 23 W 0,50 30,05 1,77 87,74 99,72 66,85 10267,82 26 W 2,50 28,60 1,77 111,47 132,13 50,46 7730,65 27 M 1,00 28,03 1,63 82,93 93,26 71,48 10099,93
t max c max t 1/2 AUC 0-6 h AUC 0-t∞ CL-tot VZ [h] [µg*ml-1] [h] [mg*h*l-1] [mg*h*l-1] [ml*min-1] [ml] MW gesamt 2,04 30,28 1,82 89,37 108,88 63,93 9757,48 MW W 2,44 31,18 1,58 88,38 107,55 64,60 8468,12 MW M 1,64 29,38 2,06 90,36 110,20 63,27 11046,84 SD 1,19 4,27 0,43 16,94 21,90 14,47 2142,41 Median 1,53 29,96 1,93 88,46 105,73 63,08 9631,76 Median M 1,50 29,22 2,10 92,29 109,53 61,03 10475,79 Median W 2,50 30,05 1,72 88,46 105,73 63,08 7998,07 Minimum 0,50 23,04 0,89 45,39 63,32 46,24 6663,63 Maximum 5,00 41,60 2,60 114,02 144,19 105,29 15448,91 Tabelle 13: Pharmakokinetische Daten von 25 Probanden zu Ibuprofen (MW= Mittelwert, SD= Standartabweichung, W= weiblich, M= männlich)
Seite 95 von 128
8.2 Demographische Daten der Studienteilnehmer
Proband Geschlecht Alter Grösse Gewicht BMI Raucher
[Jahre] [m] [kg] [kg/m2] 1 M 26 1,94 90 23,91 Nein 2 M 30 1,84 71 20,97 Ja 3 M 24 1,75 67 21,88 Nein 4 M 25 1,74 60 19,82 Nein 5 M 26 1,74 62 20,48 Ja 6 M 27 1,82 80 24,15 Ja 7 M 26 1,83 73 21,80 Nein 8 M 27 1,68 55 19,49 Nein 9 M 26 1,77 66 21,07 Ja 10 W 23 1,54 53 22,35 Ja 11 W 24 1,63 58 21,83 Nein 12 W 25 1,72 58 19,61 Ja 13 W 25 1,68 68 24,09 Ja 14 W 24 1,68 65 23,03 Nein 15 W 25 1,54 53 22,35 Nein 16 W 26 1,76 61 19,69 Nein 17 M 24 1,9 82 22,71 Nein 18 W 24 1,66 52 18,87 Ja 19 M 25 1,79 83 25,90 Nein 20 W 25 1,8 67 20,68 Nein 21 W 24 1,68 75 26,57 Nein 22 W 24 1,67 56,5 20,26 Ja 23 W 24 1,67 55 19,72 Nein 24 W 24 1,64 52 19,33 Nein 25 W 24 1,59 5 1,98 Ja 26 W 30 1,68 60 21,26 Nein 27 M 25 1,85 75 21,91 Nein Alter Grösse Gewicht BMI
[Jahre] [m] [kg] [kg/m2] Mittelwert 25,26 1,73 63,06 20,95
Mittelwert W 24,73 1,66 55,90 20,11 Mittelwert M 25,92 1,80 72,00 22,01
Minimum 23,00 1,54 5,00 1,98 Maximum 30,00 1,94 90,00 26,57
Tabelle 14: Demographische Daten der Studienprobanden (W= weiblich, M= männlich)
Seite 96 von 128
8.3 Erhobene Blut-Chemieparameter der Probanden
Laborparameter Proband 1 Proband 2 Screening Follow up Screening Follow up Potassium [mmol/L] 3,90 4,30 4,50 4,80 Sodium [mmol/L] 140,00 139,00 140,00 147,00 Chloride [mmol/L] 106,00 104,00 1,03 106,00 Glucose [mg/dl] 89,00 91,00 93,00 100,00 Calcium [mmol/L] 2,20 2,30 2,50 2,50 anorganic Phosphates [mg/dl] 4,30 3,50 3,10 4,00 Uric acis [mg/dl] 5,20 4,70 6,10 6,00 Urea [mg/dl] 16,00 20,00 31,00 24,00 Creatinine [mg/dl] 1,06 1,05 1,19 1,37 Bilirubin in total [mg/dl] 0,40 0,70 0,90 0,60 AST/GOT [U/l] 18,00 20,00 22,00 19,00 ALT/GPT [U/l] 29,00 28,00 18,00 15,00 Gamma-GT [U/l] 19,00 21,00 16,00 13,00 alk. Phosphatase [U/l] 92,00 112,00 55,00 49,00 Protein in total [g/l] 68,50 70,40 72,80 69,60 Albumins [g/l] 46,10 45,60 49,70 48,90 Cholesterol [mg/dl] 243,00 234,00 136,00 159,00 Laborparameter Proband 3 Proband 4 Screening Follow up Screening Follow up Potassium [mmol/L] 4,20 4,50 4,50 4,30 Sodium [mmol/L] 138,00 139,00 139,00 142,00 Chloride [mmol/L] 103,00 101,00 103,00 105,00 Glucose [mg/dl] 94,00 86,00 105,00 74,00 Calcium [mmol/L] 2,20 2,30 2,50 2,40 anorganic Phosphates [mg/dl] 3,20 4,30 3,10 3,40 Uric acis [mg/dl] 3,60 4,60 6,00 6,30 Urea [mg/dl] 33,00 40,00 31,00 45,00 Creatinine [mg/dl] 0,88 1,00 0,87 0,92 Bilirubin in total [mg/dl] 0,80 0,60 0,90 1,10 AST/GOT [U/l] 23,00 21,00 30,00 24,00 ALT/GPT [U/l] 24,00 31,00 27,00 20,00 Gamma-GT [U/l] 17,00 23,00 23,00 35,00 alk. Phosphatase [U/l] 45,00 51,00 97,00 91,00 Protein in total [g/l] 74,60 81,70 76,60 76,00 Albumins [g/l] 48,10 50,70 50,40 49,30 Cholesterol [mg/dl] 164,00 223,00 247,00 203,00 Tabelle 15a: Blut-Chemieparameter der Probanden
Seite 97 von 128
Laborparameter Proband 5 Proband 6 Screening Follow up Screening Follow up Potassium [mmol/L] 3,90 3,70 4,40 4,20 Sodium [mmol/L] 138,00 138,00 140,00 139,00 Chloride [mmol/L] 103,00 102,00 102,00 103,00 Glucose [mg/dl] 106,00 94,00 88,00 99,00 Calcium [mmol/L] 2,40 2,50 2,40 2,50 anorganic Phosphates [mg/dl] 3,40 3,80 4,70 4,30 Uric acis [mg/dl] 5,50 4,20 6,00 5,80 Urea [mg/dl] 24,00 20,00 33,00 26,00 Creatinine [mg/dl] 1,02 0,86 1,02 1,07 Bilirubin in total [mg/dl] 1,20 1,00 0,50 0,80 AST/GOT [U/l] 24,00 19,00 33,00 28,00 ALT/GPT [U/l] 14,00 13,00 49,00 38,00 Gamma-GT [U/l] 14,00 16,00 40,00 30,00 alk. Phosphatase [U/l] 94,00 88,00 109,00 97,00 Protein in total [g/l] 78,30 79,20 76,70 73,60 Albumins [g/l] 48,70 50,50 49,30 49,30 Cholesterol [mg/dl] 195,00 205,00 219,00 228,00 Laborparameter Proband 7 Proband 8 Screening Follow up Screening Follow up Potassium [mmol/L] 3,80 4,30 4,10 4,40 Sodium [mmol/L] 139,00 135,00 139,00 142,00 Chloride [mmol/L] 103,00 102,00 104,00 106,00 Glucose [mg/dl] 105,00 99,00 100,00 79,00 Calcium [mmol/L] 2,40 2,50 2,40 2,30 anorganic Phosphates [mg/dl] 2,90 3,40 3,00 2,20 Uric acis [mg/dl] 3,60 3,40 4,40 4,80 Urea [mg/dl] 23,00 19,00 22,00 24,00 Creatinine [mg/dl] 0,90 1,02 1,00 1,03 Bilirubin in total [mg/dl] 0,40 0,60 1,20 0,70 AST/GOT [U/l] 23,00 21,00 29,00 30,00 ALT/GPT [U/l] 16,00 13,00 27,00 28,00 Gamma-GT [U/l] 15,00 13,00 20,00 19,00 alk. Phosphatase [U/l] 57,00 59,00 46,00 46,00 Protein in total [g/l] 71,40 75,30 70,60 71,20 Albumins [g/l] 47,20 47,30 48,50 46,10 Cholesterol [mg/dl] 188,00 194,00 229,00 195,00 Tabelle 15b: Blut-Chemieparameter der Probanden
Seite 98 von 128
Laborparameter Proband 9 Proband 10 Screening Follow up Screening Follow up Potassium [mmol/L] 4,20 4,50 4,20 4,10 Sodium [mmol/L] 138,00 139,00 135,00 139,00 Chloride [mmol/L] 103,00 105,00 100,00 102,00 Glucose [mg/dl] 104,00 94,00 87,00 89,00 Calcium [mmol/L] 2,50 2,50 2,40 2,50 anorganic Phosphates [mg/dl] 2,90 3,50 4,20 4,30 Uric acis [mg/dl] 5,50 6,70 4,20 4,00 Urea [mg/dl] 34,00 29,00 26,00 20,00 Creatinine [mg/dl] 1,02 1,02 0,71 0,78 Bilirubin in total [mg/dl] 0,60 0,50 0,40 3,00 AST/GOT [U/l] 25,00 33,00 19,00 19,00 ALT/GPT [U/l] 33,00 45,00 18,00 17,00 Gamma-GT [U/l] 35,00 32,00 15,00 13,00 alk. Phosphatase [U/l] 77,00 84,00 54,00 54,00 Protein in total [g/l] 71,60 77,80 72,70 76,70 Albumins [g/l] 48,30 51,40 46,80 47,60 Cholesterol [mg/dl] 235,00 151,00 175,00 184,00 Laborparameter Proband 11 Proband 12 Screening Follow up Screening Follow up Potassium [mmol/L] 4,30 4,40 4,50 4,30 Sodium [mmol/L] 139,00 138,00 140,00 139,00 Chloride [mmol/L] 104,00 103,00 104,00 102,00 Glucose [mg/dl] 82,00 103,00 106,00 76,00 Calcium [mmol/L] 2,40 2,40 2,50 2,50 anorganic Phosphates [mg/dl] 4,10 4,50 3,40 3,70 Uric acis [mg/dl] 5,50 5,30 5,20 4,40 Urea [mg/dl] 35,00 27,00 27,00 24,00 Creatinine [mg/dl] 1,16 1,17 1,02 0,89 Bilirubin in total [mg/dl] 0,50 0,50 0,30 0,40 AST/GOT [U/l] 25,00 24,00 23,00 18,00 ALT/GPT [U/l] 18,00 19,00 15,00 13,00 Gamma-GT [U/l] 20,00 12,00 14,00 10,00 alk. Phosphatase [U/l] 45,00 43,00 61,00 62,00 Protein in total [g/l] 74,30 70,50 77,50 76,70 Albumins [g/l] 47,00 45,20 45,10 43,30 Cholesterol [mg/dl] 231,00 216,00 224,00 232,00 Tabelle 15c: Blut-Chemieparameter der Probanden
Seite 99 von 128
Laborparameter Proband 13 Proband 14 Screening Follow up Screening Follow up Potassium [mmol/L] 4,10 4,20 3,70 4,30 Sodium [mmol/L] 138,00 141,00 134,00 139,00 Chloride [mmol/L] 103,00 104,00 99,00 103,00 Glucose [mg/dl] 99,00 71,00 99,00 87,00 Calcium [mmol/L] 2,40 2,50 2,40 2,40 anorganic Phosphates [mg/dl] 3,10 3,40 3,50 4,40 Uric acis [mg/dl] 2,90 3,70 4,20 3,30 Urea [mg/dl] 24,00 27,00 26,00 25,00 Creatinine [mg/dl] 0,94 0,97 0,99 0,94 Bilirubin in total [mg/dl] 0,50 0,40 0,30 0,30 AST/GOT [U/l] 23,00 24,00 25,00 28,00 ALT/GPT [U/l] 17,00 18,00 32,00 29,00 Gamma-GT [U/l] 28,00 29,00 18,00 17,00 alk. Phosphatase [U/l] 51,00 62,00 49,00 53,00 Protein in total [g/l] 66,60 74,00 72,20 74,10 Albumins [g/l] 39,80 45,80 45,70 44,80 Cholesterol [mg/dl] 183,00 221,00 228,00 260,00 Laborparameter Proband 15 Proband 16 Screening Follow up Screening Follow up Potassium [mmol/L] 4,20 4,20 4,10 4,60 Sodium [mmol/L] 139,00 139,00 138,00 140,00 Chloride [mmol/L] 102,00 102,00 103,00 107,00 Glucose [mg/dl] 106,00 90,00 90,00 89,00 Calcium [mmol/L] 2,40 2,50 2,40 2,30 anorganic Phosphates [mg/dl] 3,50 3,90 3,60 3,70 Uric acis [mg/dl] 3,70 3,10 3,60 4,30 Urea [mg/dl] 17,00 18,00 20,00 24,00 Creatinine [mg/dl] 0,76 0,81 0,81 0,92 Bilirubin in total [mg/dl] 0,70 0,40 0,40 0,40 AST/GOT [U/l] 31,00 27,00 20,00 21,00 ALT/GPT [U/l] 26,00 23,00 13,00 16,00 Gamma-GT [U/l] 25,00 29,00 29,00 32,00 alk. Phosphatase [U/l] 65,00 76,00 52,00 49,00 Protein in total [g/l] 76,00 82,20 79,20 69,50 Albumins [g/l] 51,50 55,40 47,10 41,10 Cholesterol [mg/dl] 188,00 201,00 214,00 196,00 Tabelle 15d: Blut-Chemieparameter der Probanden
Seite 100 von 128
Laborparameter Proband 17 Proband 18 Screening Follow up Screening Follow up Potassium [mmol/L] 4,40 5,40 4,20 4,80 Sodium [mmol/L] 130,00 137,00 137,00 138,00 Chloride [mmol/L] 94,00 102,00 102,00 103,00 Glucose [mg/dl] 76,00 86,00 82,00 96,00 Calcium [mmol/L] 2,40 2,50 2,40 2,60 anorganic Phosphates [mg/dl] 4,00 4,30 3,00 3,70 Uric acis [mg/dl] 3,30 2,60 5,90 5,70 Urea [mg/dl] 20,00 32,00 26,00 29,00 Creatinine [mg/dl] 0,90 0,91 1,07 1,07 Bilirubin in total [mg/dl] 0,60 0,30 0,60 0,90 AST/GOT [U/l] 23,00 16,00 23,00 23,00 ALT/GPT [U/l] 14,00 10,00 22,00 20,00 Gamma-GT [U/l] 25,00 23,00 18,00 22,00 alk. Phosphatase [U/l] 42,00 52,00 44,00 44,00 Protein in total [g/l] 75,20 71,30 71,50 75,30 Albumins [g/l] 43,50 41,10 46,90 50,00 Cholesterol [mg/dl] 221,00 253,00 241,00 240,00 Laborparameter Proband 19 Proband 20 Screening Follow up Screening Follow up Potassium [mmol/L] 4,20 4,00 4,00 4,00 Sodium [mmol/L] 139,00 135,00 137,00 139,00 Chloride [mmol/L] 105,00 103,00 106,00 106,00 Glucose [mg/dl] 82,00 76,00 88,00 89,00 Calcium [mmol/L] 2,50 2,40 2,30 2,40 anorganic Phosphates [mg/dl] 2,70 3,20 3,70 3,70 Uric acis [mg/dl] 4,50 4,10 4,80 6,00 Urea [mg/dl] 20,00 21,00 19,00 22,00 Creatinine [mg/dl] 0,94 1,16 1,09 1,03 Bilirubin in total [mg/dl] 0,70 0,30 1,10 1,70 AST/GOT [U/l] 32,00 32,00 23,00 34,00 ALT/GPT [U/l] 20,00 18,00 17,00 18,00 Gamma-GT [U/l] 13,00 14,00 7,00 13,00 alk. Phosphatase [U/l] 69,00 60,00 41,00 Protein in total [g/l] 74,60 72,10 68,50 72,30 Albumins [g/l] 45,70 42,70 42,00 43,60 Cholesterol [mg/dl] 168,00 175,00 148,00 168,00 Tabelle 15e: Blut-Chemieparameter der Probanden
Seite 101 von 128
Laborparameter Proband 21 Proband 22 Screening Follow up Screening Follow up Potassium [mmol/L] 3,90 4,30 4,20 4,30 Sodium [mmol/L] 140,00 139,00 137,00 136,00 Chloride [mmol/L] 102,00 102,00 105,00 102,00 Glucose [mg/dl] 104,00 88,00 94,00 94,00 Calcium [mmol/L] 2,40 2,50 2,50 2,30 anorganic Phosphates [mg/dl] 3,50 4,00 3,70 4,20 Uric acis [mg/dl] 6,70 6,80 3,60 3,80 Urea [mg/dl] 19,00 27,00 18,00 18,00 Creatinine [mg/dl] 1,15 1,05 0,82 0,90 Bilirubin in total [mg/dl] 0,60 0,50 0,50 0,90 AST/GOT [U/l] 27,00 31,00 24,00 21,00 ALT/GPT [U/l] 21,00 24,00 10,00 13,00 Gamma-GT [U/l] 20,00 19,00 10,00 13,00 alk. Phosphatase [U/l] 89,00 80,00 35,00 40,00 Protein in total [g/l] 79,10 77,30 72,50 72,80 Albumins [g/l] 49,30 47,50 42,10 43,40 Cholesterol [mg/dl] 193,00 180,00 187,00 186,00 Laborparameter Proband 23 Proband 24 Screening Follow up Screening Follow up Potassium [mmol/L] 4,60 4,40 4,00 4,60 Sodium [mmol/L] 138,00 136,00 141,00 139,00 Chloride [mmol/L] 104,00 101,00 107,00 106,00 Glucose [mg/dl] 88,00 78,00 89,00 92,00 Calcium [mmol/L] 2,50 2,30 2,40 2,50 anorganic Phosphates [mg/dl] 4,30 4,10 2,70 3,80 Uric acis [mg/dl] 4,20 4,30 4,20 2,10 Urea [mg/dl] 23,00 20,00 26,00 22,00 Creatinine [mg/dl] 0,93 0,97 0,86 0,73 Bilirubin in total [mg/dl] 0,40 0,40 0,40 0,30 AST/GOT [U/l] 23,00 20,00 18,00 18,00 ALT/GPT [U/l] 12,00 12,00 13,00 14,00 Gamma-GT [U/l] 12,00 11,00 10,00 9,00 alk. Phosphatase [U/l] 50,00 43,00 75,00 75,00 Protein in total [g/l] 72,80 70,60 74,70 70,60 Albumins [g/l] 43,40 42,10 48,10 45,60 Cholesterol [mg/dl] 257,00 217,00 202,00 216,00 Tabelle 15f: Blut-Chemieparameter der Probanden
Seite 102 von 128
Laborparameter Proband 25 Proband 26 Screening Follow up Screening Follow up Potassium [mmol/L] 4,40 4,30 3,80 3,70 Sodium [mmol/L] 135,00 140,00 136,00 140,00 Chloride [mmol/L] 100,00 102,00 100,00 104,00 Glucose [mg/dl] 91,00 66,00 90,00 86,00 Calcium [mmol/L] 2,50 2,50 2,50 2,40 anorganic Phosphates [mg/dl] 4,40 3,60 3,30 3,40 Uric acis [mg/dl] 4,10 4,80 3,80 3,70 Urea [mg/dl] 23,00 28,00 19,00 22,00 Creatinine [mg/dl] 0,92 0,93 0,95 0,88 Bilirubin in total [mg/dl] 0,70 1,00 0,60 0,60 AST/GOT [U/l] 31,00 27,00 28,00 25,00 ALT/GPT [U/l] 37,00 28,00 49,00 42,00 Gamma-GT [U/l] 21,00 19,00 12,00 14,00 alk. Phosphatase [U/l] 74,00 76,00 37,00 40,00 Protein in total [g/l] 75,50 73,90 74,60 74,40 Albumins [g/l] 50,40 48,20 47,60 49,00 Cholesterol [mg/dl] 219,00 200,00 190,00 185,00 Laborparameter Proband 27 Screening Follow up Potassium [mmol/L] 4,40 4,30 Sodium [mmol/L] 135,00 140,00 Chloride [mmol/L] 100,00 102,00 Glucose [mg/dl] 91,00 66,00 Calcium [mmol/L] 2,50 2,50 anorganic Phosphates [mg/dl] 4,40 3,60 Uric acis [mg/dl] 4,10 4,80 Urea [mg/dl] 23,00 28,00 Creatinine [mg/dl] 0,92 0,93 Bilirubin in total [mg/dl] 0,70 1,00 AST/GOT [U/l] 31,00 27,00 ALT/GPT [U/l] 37,00 28,00 Gamma-GT [U/l] 21,00 19,00 alk. Phosphatase [U/l] 74,00 76,00 Protein in total [g/l] 75,50 73,90 Albumins [g/l] 50,40 48,20 Cholesterol [mg/dl] 219,00 200,00 Tabelle 15g: Blut-Chemieparameter der Probanden
Seite 103 von 128
8.4 Infektiologische Ergebnisse der Probanden
Proband 1 Proband 2 Proband 3 Screening Follow up Screening Follow up Screening Follow up
HIV-1/2 Antibody neg. neg. neg.
HBs-Antigen neg. neg. neg. HCV-Antibody neg. neg. neg.
Proband 4 Proband 5 Proband 6 Screening Follow up Screening Follow up Screening Follow up
HIV-1/2 Antibody neg. neg. neg.
HBs-Antigen neg. neg. neg. HCV-Antibody neg. neg. neg.
Proband 7 Proband 8 Proband 9 Screening Follow up Screening Follow up Screening Follow up
HIV-1/2 Antibody neg. neg. neg.
HBs-Antigen neg. neg. neg. HCV-Antibody neg. neg. neg.
Proband
10 Proband
11 Proband
12 Screening Follow up Screening Follow up Screening Follow up
HIV-1/2 Antibody neg. neg. neg.
HBs-Antigen neg. neg. neg. HCV-Antibody neg. neg. neg.
Proband
13 Proband
14 Proband
15 Screening Follow up Screening Follow up Screening Follow up
HIV-1/2 Antibody neg. neg. neg.
HBs-Antigen neg. neg. neg. HCV-Antibody neg. neg. neg.
Proband
16 Proband
17 Proband
18 Screening Follow up Screening Follow up Screening Follow up
HIV-1/2 Antibody neg. neg. neg.
HBs-Antigen neg. neg. neg. HCV-Antibody neg. neg. neg.
Tabelle 16a: Infektiologische Ergebnisse der Probanden (neg.= negativ)
Seite 104 von 128
Proband
19 Proband
20 Proband
21 Screening Follow up Screening Follow up Screening Follow up
HIV-1/2 Antibody neg. neg. neg.
HBs-Antigen neg. neg. neg. HCV-Antibody neg. neg. neg.
Proband
22 Proband
23 Proband
24 Screening Follow up Screening Follow up Screening Follow up
HIV-1/2 Antibody neg. neg. neg.
HBs-Antigen neg. neg. neg. HCV-Antibody neg. neg. neg.
Proband
25 Proband
26 Proband
27 Screening Follow up Screening Follow up Screening Follow up
HIV-1/2 Antibody neg. neg. neg.
HBs-Antigen neg. neg. neg. HCV-Antibody neg. neg. neg.
Tabelle 16b: Infektiologische Ergebnisse der Probanden (neg.= negativ)
Seite 105 von 128
8.5 Erhobene Blutbildparameter der Probanden
Proband 1 Proband 2
Screening Follow
up Screening Follow
up MCHC [g Hb/dl] 33,70 34,90 31,60 33,30 MCH [pg] 29,10 30,20 28,90 30,80 MCV [fl] 86,30 86,50 91,30 92,30 Haematocrit [%] 48,50 45,20 51,30 43,20 Haemoglobin [g/dl] 16,30 15,80 16,20 14,40 Erythrocytes [* 10^6/ul] 5,62 5,22 5,62 4,68 Leukocytes [* 10^3/ul] 6,13 5,41 6,91 8,23 Thrombocytes [* 10^3/ul] 286,00 282,00 205,00 206,00 RDW [%] 11,40 11,80 11,30 11,60 MPV [fl] 6,30 6,40 7,80 7,90 Lymphocytes [%] 53,00 37,00 38,00 28,00 Monocytes [%] 8,00 8,00 8,00 7,00 Neutrophil Granulocytes [%] 33,00 50,00 49,00 61,00 Eosinophil Granulocytes [%] 6,00 6,00 4,00 3,00 Basophil Granulocytes [%] 0,00 0,00 1,00 1,00
Proband 3 Proband 4
Screening Follow
up Screening Follow
up MCHC [g Hb/dl] 34,00 35,40 33,90 35,30 MCH [pg] 29,30 30,00 28,70 29,80 MCV [fl] 86,10 84,90 84,70 84,40 Haematocrit [%] 44,60 45,10 47,80 42,60 Haemoglobin [g/dl] 15,20 15,90 16,20 15,00 Erythrocytes [* 10^6/ul] 5,18 5,31 5,64 5,04 Leukocytes [* 10^3/ul] 4,39 5,44 6,10 7,42 Thrombocytes [* 10^3/ul] 210,00 214,00 310,00 264,00 RDW [%] 11,60 12,00 11,70 11,90 MPV [fl] 8,40 7,70 7,60 7,80 Lymphocytes [%] 41,00 31,00 32,00 Monocytes [%] 9,00 7,00 9,00 Neutrophil Granulocytes [%] 48,00 59,00 54,00 Eosinophil Granulocytes [%] 2,00 1,00 5,00 Basophil Granulocytes [%] 0,00 1,00 1,00 Tabelle 17a: Blutbildparameter
Seite 106 von 128
Proband 5 Proband 6
Screening Follow
up Screening Follow
up MCHC [g Hb/dl] 33,80 35,60 35,90 35,60 MCH [pg] 31,00 32,70 33,10 33,40 MCV [fl] 91,70 91,80 92,20 93,90 Haematocrit [%] 44,70 41,10 43,00 40,60 Haemoglobin [g/dl] 15,10 14,60 15,40 14,40 Erythrocytes [* 10^6/ul] 4,87 4,47 4,66 4,32 Leukocytes [* 10^3/ul] 3,28 5,09 9,19 5,00 Thrombocytes [* 10^3/ul] 218,00 228,00 348,00 240,00 RDW [%] 10,70 11,20 11,00 11,60 MPV [fl] 8,20 8,30 6,80 7,90 Lymphocytes [%] 54,00 23,00 30,00 Monocytes [%] 8,00 7,00 7,00 Neutrophil Granulocytes [%] 34,00 69,00 62,00 Eosinophil Granulocytes [%] 4,00 1,00 2,00 Basophil Granulocytes [%] 1,00 0,00 0,00
Proband 7 Proband 8
Screening Follow
up Screening Follow
up MCHC [g Hb/dl] 35,90 33,80 35,00 34,20 MCH [pg] 30,80 28,00 31,10 30,40 MCV [fl] 87,40 88,10 89,00 88,80 Haematocrit [%] 36,30 38,80 41,70 39,30 Haemoglobin [g/dl] 12,80 13,10 14,60 13,50 Erythrocytes [* 10^6/ul] 4,15 4,40 4,68 4,43 Leukocytes [* 10^3/ul] 6,30 6,45 4,83 3,77 Thrombocytes [* 10^3/ul] 236,00 278,00 188,00 242,00 RDW [%] 11,50 11,50 11,30 12,30 MPV [fl] 8,10 8,00 9,20 9,50 Lymphocytes [%] 34,00 36,00 31,00 Monocytes [%] 4,00 6,00 9,00 Neutrophil Granulocytes [%] 61,00 55,00 58,00 Eosinophil Granulocytes [%] 1,00 3,00 2,00 Basophil Granulocytes [%] 0,00 1,00 1,00 Tabelle 18b: Blutbildparameter
Seite 107 von 128
Proband 9 Proband 10
Screening Follow
up Screening Follow
up MCHC [g Hb/dl] 34,80 33,60 33,70 34,40 MCH [pg] 31,70 30,30 30,30 31,60 MCV [fl] 91,10 90,10 90,00 91,80 Haematocrit [%] 45,90 47,20 37,80 35,20 Haemoglobin [g/dl] 16,00 15,90 12,70 12,10 Erythrocytes [* 10^6/ul] 5,04 35,00 4,19 3,83 Leukocytes [* 10^3/ul] 4,20 5,64 10,70 8,53 Thrombocytes [* 10^3/ul] 212,00 296,00 315,00 322,00 RDW [%] 11,50 11,30 11,50 11,60 MPV [fl] 10,00 8,00 8,00 8,00 Lymphocytes [%] 35,00 31,00 21,00 28,00 Monocytes [%] 9,00 11,00 6,00 7,00 Neutrophil Granulocytes [%] 53,00 56,00 72,00 64,00 Eosinophil Granulocytes [%] 2,00 1,00 0,00 1,00 Basophil Granulocytes [%] 1,00 0,00 0,00 0,00
Proband 11 Proband 12
Screening Follow
up Screening Follow
up MCHC [g Hb/dl] 34,50 34,10 33,60 32,80 MCH [pg] 30,30 30,10 28,40 27,60 MCV [fl] 88,10 88,10 64,80 84,20 Haematocrit [%] 45,80 44,70 37,90 36,50 Haemoglobin [g/dl] 15,80 15,30 12,70 12,00 Erythrocytes [* 10^6/ul] 5,20 5,08 4,47 4,33 Leukocytes [* 10^3/ul] 4,72 4,35 6,52 6,21 Thrombocytes [* 10^3/ul] 204,00 232,00 339,00 440,00 RDW [%] 11,80 11,50 14,60 13,80 MPV [fl] 7,30 8,50 9,00 7,70 Lymphocytes [%] 37,00 37,60 26,00 38,00 Monocytes [%] 9,00 9,70 5,00 7,00 Neutrophil Granulocytes [%] 52,00 50,10 68,00 53,00 Eosinophil Granulocytes [%] 2,00 1,70 1,00 1,00 Basophil Granulocytes [%] 1,00 1,00 1,00 1,00 Tabelle 18c: Blutbildparameter
Seite 108 von 128
Proband 13 Proband 14
Screening Follow
up Screening Follow
up MCHC [g Hb/dl] 34,00 33,60 34,50 33,30 MCH [pg] 32,10 31,00 29,50 28,80 MCV [fl] 94,40 92,00 85,40 86,50 Haematocrit [%] 36,50 39,40 35,40 37,00 Haemoglobin [g/dl] 12,40 13,20 12,20 12,30 Erythrocytes [* 10^6/ul] 3,86 4,28 4,14 4,27 Leukocytes [* 10^3/ul] 4,76 8,45 5,97 5,36 Thrombocytes [* 10^3/ul] 257,00 361,00 196,00 224,00 RDW [%] 12,70 12,10 12,20 12,00 MPV [fl] 7,80 7,20 9,90 10,00 Lymphocytes [%] 41,00 31,00 35,00 Monocytes [%] 8,00 4,00 9,00 Neutrophil Granulocytes [%] 47,00 63,00 54,00 Eosinophil Granulocytes [%] 4,00 2,00 2,00 Basophil Granulocytes [%] 0,00 0,00 0,00
Proband 15 Proband 16
Screening Follow
up Screening Follow
up MCHC [g Hb/dl] 33,20 34,00 34,20 33,80 MCH [pg] 28,60 29,10 32,40 32,40 MCV [fl] 86,00 85,70 94,60 95,70 Haematocrit [%] 43,00 40,40 43,90 36,40 Haemoglobin [g/dl] 14,30 13,70 15,00 12,30 Erythrocytes [* 10^6/ul] 5,00 4,72 4,64 3,80 Leukocytes [* 10^3/ul] 7,45 7,39 6,64 4,79 Thrombocytes [* 10^3/ul] 219,00 235,00 254,00 228,00 RDW [%] 12,10 12,00 11,40 11,70 MPV [fl] 8,30 8,90 9,70 9,80 Lymphocytes [%] 31,00 26,00 25,00 28,00 Monocytes [%] 6,00 4,00 5,00 12,00 Neutrophil Granulocytes [%] 61,00 68,00 68,00 58,00 Eosinophil Granulocytes [%] 1,00 1,00 2,00 1,00 Basophil Granulocytes [%] 1,00 0,00 0,00 1,00 Tabelle 18d: Blutbildparameter
Seite 109 von 128
Proband 17 Proband 18
Screening Follow
up Screening Follow
up MCHC [g Hb/dl] 34,50 34,40 33,30 33,10 MCH [pg] 32,20 31,90 28,70 28,80 MCV [fl] 93,40 92,70 86,30 86,90 Haematocrit [%] 36,40 38,40 44,20 46,90 Haemoglobin [g/dl] 12,60 13,20 14,70 15,50 Erythrocytes [* 10^6/ul] 3,90 4,14 5,12 5,40 Leukocytes [* 10^3/ul] 5,34 5,50 4,50 6,99 Thrombocytes [* 10^3/ul] 346,00 415,00 235,00 263,00 RDW [%] 10,30 10,30 11,70 12,10 MPV [fl] 7,00 7,30 7,80 7,30 Lymphocytes [%] 32,00 28,00 32,00 17,00 Monocytes [%] 5,00 6,00 10,00 8,00 Neutrophil Granulocytes [%] 61,00 64,00 55,00 73,00 Eosinophil Granulocytes [%] 1,00 2,00 2,00 1,00 Basophil Granulocytes [%] 0,00 0,00 0,00 1,00
Proband 19 Proband 20
Screening Follow
up Screening Follow
up MCHC [g Hb/dl] 33,10 33,10 34,80 34,40 MCH [pg] 30,70 31,10 29,80 29,20 MCV [fl] 92,60 93,70 85,70 85,00 Haematocrit [%] 43,50 38,60 41,00 39,90 Haemoglobin [g/dl] 14,40 12,80 14,30 13,70 Erythrocytes [* 10^6/ul] 4,70 4,12 4,78 4,70 Leukocytes [* 10^3/ul] 6,34 7,18 6,11 7,31 Thrombocytes [* 10^3/ul] 294,00 255,00 288,00 267,00 RDW [%] 12,60 12,50 11,20 11,40 MPV [fl] 10,40 8,00 8,80 8,20 Lymphocytes [%] 24,80 21,00 46,00 28,00 Monocytes [%] 9,10 7,00 9,00 8,00 Neutrophil Granulocytes [%] 63,60 70,00 36,00 58,00 Eosinophil Granulocytes [%] 1,30 1,00 8,00 4,00 Basophil Granulocytes [%] 1,20 0,00 0,00 2,00 Tabelle 18e: Blutbildparameter
Seite 110 von 128
Proband 21 Proband 22
Screening Follow
up Screening Follow
up MCHC [g Hb/dl] 34,50 34,80 34,30 33,90 MCH [pg] 31,80 32,00 30,70 30,30 MCV [fl] 92,30 91,90 89,60 89,20 Haematocrit [%] 44,90 42,50 39,00 37,00 Haemoglobin [g/dl] 15,50 14,80 13,40 12,50 Erythrocytes [* 10^6/ul] 4,87 4,63 4,35 4,14 Leukocytes [* 10^3/ul] 8,73 5,77 5,41 4,49 Thrombocytes [* 10^3/ul] 326,00 326,00 302,00 323,00 RDW [%] 10,80 10,90 11,10 11,20 MPV [fl] 7,50 7,00 6,90 7,00 Lymphocytes [%] 32,00 35,00 30,00 51,00 Monocytes [%] 5,00 8,00 5,00 8,00 Neutrophil Granulocytes [%] 58,00 51,00 64,00 39,00 Eosinophil Granulocytes [%] 4,00 6,00 1,00 2,00 Basophil Granulocytes [%] 0,00 1,00 0,00 0,00
Proband 23 Proband 24
Screening Follow
up Screening Follow
up MCHC [g Hb/dl] 34,00 32,80 33,10 33,80 MCH [pg] 27,80 26,30 30,90 31,10 MCV [fl] 81,70 80,10 93,20 92,00 Haematocrit [%] 37,10 32,70 43,00 38,40 Haemoglobin [g/dl] 12,60 10,70 14,20 13,00 Erythrocytes [* 10^6/ul] 4,55 4,08 4,61 4,17 Leukocytes [* 10^3/ul] 4,45 5,62 5,87 6,05 Thrombocytes [* 10^3/ul] 355,00 338,00 274,00 288,00 RDW [%] 11,90 12,40 11,20 11,10 MPV [fl] 8,30 8,80 6,80 6,40 Lymphocytes [%] 51,00 43,00 44,00 42,00 Monocytes [%] 8,00 6,00 4,00 4,00 Neutrophil Granulocytes [%] 37,00 48,00 48,00 50,00 Eosinophil Granulocytes [%] 3,00 3,00 4,00 3,00 Basophil Granulocytes [%] 0,00 0,00 1,00 1,00 Tabelle 18f: Blutbildparameter
Seite 111 von 128
Proband 25 Proband 26
Screening Follow
up Screening Follow
up MCHC [g Hb/dl] 36,40 35,20 35,20 35,20 MCH [pg] 30,80 30,70 31,70 32,20 MCV [fl] 84,60 87,40 90,20 91,70 Haematocrit [%] 39,40 42,10 34,50 34,80 Haemoglobin [g/dl] 14,30 14,80 12,10 12,20 Erythrocytes [* 10^6/ul] 4,66 4,81 3,83 3,80 Leukocytes [* 10^3/ul] 5,05 3,92 5,88 4,92 Thrombocytes [* 10^3/ul] 222,00 259,00 243,00 243,00 RDW [%] 10,30 11,10 10,60 11,20 MPV [fl] 10,10 7,60 8,40 8,00 Lymphocytes [%] 34,30 38,00 34,00 36,00 Monocytes [%] 6,50 11,00 5,00 7,00 Neutrophil Granulocytes [%] 57,20 47,00 59,00 55,00 Eosinophil Granulocytes [%] 0,90 4,00 2,00 2,00 Basophil Granulocytes [%] 1,10 0,00 0,00 0,00
Proband 27
Screening Follow
up MCHC [g Hb/dl] 36,40 35,20 MCH [pg] 30,80 31,20 MCV [fl] 84,60 87,00 Haematocrit [%] 39,40 35,40 Haemoglobin [g/dl] 14,30 14,00 Erythrocytes [* 10^6/ul] 4,66 4,50 Leukocytes [* 10^3/ul] 5,05 4,90 Thrombocytes [* 10^3/ul] 222,00 243,00 RDW [%] 10,30 12,40 MPV [fl] 10,10 7,20 Lymphocytes [%] 34,30 40,00 Monocytes [%] 6,50 11,00 Neutrophil Granulocytes [%] 57,20 47,00 Eosinophil Granulocytes [%] 0,90 4,00 Basophil Granulocytes [%] 1,10 0,00 Tabelle 18g: Blutbildparameter
Seite 112 von 128
8.6 Urinparameter der Probanden
Proband 1 Proband 2 Screening Follow up Screening Follow up
Nitrite neg. neg. neg. neg. pH 5 5 5 5
Proteins [mg/dl] neg. neg. neg. neg. Glucose [mg/dl] neg. neg. neg. neg.
Ascorbicacid neg. neg. neg. neg. Leucocytes neg. neg. neg. neg.
Ketone bodies neg. neg. neg. neg. Urobilinogen norm. norm. norm. norm.
Bilirubin neg. neg. neg. neg. Blood neg. neg. neg. neg.
Pregnancy Test not collected not collected not collected not collected Urine drug screening neg. neg. neg. neg.
Proband 3 Proband 4 Screening Follow up Screening Follow up
Nitrite neg. neg. neg. neg. pH 7 5 5 5
Proteins [mg/dl] neg. neg. neg. neg. Glucose [mg/dl] neg. neg. neg. neg.
Ascorbicacid neg. neg. neg. pos. Leucocytes neg. neg. neg. neg.
Ketone bodies neg. neg. neg. neg. Urobilinogen norm. norm. norm. norm.
Bilirubin neg. neg. neg. neg. Blood neg. neg. neg. neg.
Pregnancy Test not collected not collected not collected not collected Urine drug screening neg. neg. neg. neg.
Tabelle 19a: Urinparameter der Probanden
Seite 113 von 128
Proband 5 Proband 6 Screening Follow up Screening Follow up
Nitrite neg. neg. neg. neg. pH 7 5 6 5
Proteins [mg/dl] neg. neg. neg. neg. Glucose [mg/dl] neg. neg. neg. neg.
Ascorbicacid neg. neg. neg. pos. Leucocytes neg. neg. neg. neg.
Ketone bodies neg. neg. neg. neg. Urobilinogen norm. norm. norm. norm.
Bilirubin neg. neg. neg. neg. Blood neg. neg. neg. neg.
Pregnancy Test not collected not collected not collected not collected Urine drug screening neg. neg. neg. neg.
Proband 7 Proband 8 Screening Follow up Screening Follow up
Nitrite neg. neg. neg. neg. pH 5 5 7 6
Proteins [mg/dl] neg. neg. neg. neg. Glucose [mg/dl] neg. neg. neg. neg.
Ascorbicacid pos. neg. neg. neg. Leucocytes neg. neg. neg. neg.
Ketone bodies neg. neg. neg. neg. Urobilinogen norm. norm. norm. norm.
Bilirubin neg. neg. neg. neg. Blood pos. neg. neg. neg.
Pregnancy Test not collected not collected not collected not collected Urine drug screening neg. neg. neg. neg.
Tabelle 19b: Urinparameter der Probanden
Seite 114 von 128
Proband 9 Proband 10 Screening Follow up Screening Follow up
Nitrite neg. neg. neg. neg. pH 5 5 5 5
Proteins [mg/dl] neg. neg. neg. neg. Glucose [mg/dl] neg. neg. neg. neg.
Ascorbicacid neg. neg. neg. neg. Leucocytes neg. neg. neg. neg.
Ketone bodies neg. neg. neg. neg. Urobilinogen norm. norm. norm. norm.
Bilirubin neg. neg. neg. neg. Blood neg. neg. pos. neg.
Pregnancy Test not collected not collected neg. neg. Urine drug screening neg. neg. neg. neg.
Proband 11 Proband 12 Screening Follow up Screening Follow up
Nitrite neg. neg. neg. neg. pH 6 5 5 5
Proteins [mg/dl] neg. neg. neg. neg. Glucose [mg/dl] neg. neg. neg. neg.
Ascorbicacid pos. neg. neg. neg. Leucocytes neg. neg. neg. neg.
Ketone bodies neg. neg. neg. neg. Urobilinogen norm. norm. norm. norm.
Bilirubin neg. neg. neg. neg. Blood neg. neg. neg. neg.
Pregnancy Test neg. neg. neg. neg. Urine drug screening neg. neg. neg. neg.
Tabelle 19c: Urinparameter der Probanden
Seite 115 von 128
Proband 13 Proband 14 Screening Follow up Screening Follow up
Nitrite neg. neg. neg. neg. pH 5 5 5 5
Proteins [mg/dl] neg. neg. neg. neg. Glucose [mg/dl] neg. neg. neg. neg.
Ascorbicacid neg. pos. neg. neg. Leucocytes neg. neg. neg. neg.
Ketone bodies neg. neg. neg. neg. Urobilinogen norm. norm. norm. norm.
Bilirubin neg. neg. neg. neg. Blood neg. neg. neg. neg.
Pregnancy Test neg. neg. neg. neg. Urine drug screening neg. neg. neg. neg.
Proband 15 Proband 16 Screening Follow up Screening Follow up
Nitrite neg. neg. neg. neg. pH 8 5 5 6
Proteins [mg/dl] neg. neg. neg. neg. Glucose [mg/dl] neg. neg. neg. neg.
Ascorbicacid neg. neg. neg. neg. Leucocytes neg. neg. neg. neg.
Ketone bodies neg. neg. neg. neg. Urobilinogen norm. norm. norm. norm.
Bilirubin neg. neg. neg. neg. Blood neg. neg. neg. neg.
Pregnancy Test neg. neg. neg. neg. Urine drug screening neg. neg. neg. neg.
Tabelle 19d: Urinparameter der Probanden
Seite 116 von 128
Proband 17 Proband 18 Screening Follow up Screening Follow up
Nitrite neg. neg. neg. neg. pH 7 5 6 5
Proteins [mg/dl] neg. neg. neg. neg. Glucose [mg/dl] neg. neg. neg. neg.
Ascorbicacid neg. pos. + neg. Leucocytes neg. neg. neg. neg.
Ketone bodies neg. neg. neg. neg. Urobilinogen norm. norm. norm. norm.
Bilirubin neg. neg. neg. neg. Blood neg. neg. neg. neg.
Pregnancy Test not collected not collected neg. neg. Urine drug screening neg. neg. neg. neg.
Proband 19 Proband 20 Screening Follow up Screening Follow up
Nitrite neg. neg. neg. neg. pH 6 5 5 5
Proteins [mg/dl] neg. neg. neg. neg. Glucose [mg/dl] neg. neg. neg. neg.
Ascorbicacid neg. pos. pos. neg. Leucocytes neg. neg. neg. neg.
Ketone bodies neg. neg. neg. neg. Urobilinogen norm. norm. norm. norm.
Bilirubin neg. neg. neg. neg. Blood neg. neg. pos. neg.
Pregnancy Test not collected not collected neg. neg. Urine drug screening neg. neg. neg. neg.
Tabelle 19e: Urinparameter der Probanden
Seite 117 von 128
Proband 21 Proband 22 Screening Follow up Screening Follow up
Nitrite neg. neg. neg. neg. pH 7 5 6 6
Proteins [mg/dl] neg. neg. neg. neg. Glucose [mg/dl] neg. neg. neg. neg.
Ascorbicacid neg. neg. neg. neg. Leucocytes neg. neg. neg. neg.
Ketone bodies neg. neg. neg. neg. Urobilinogen norm. norm. norm. norm.
Bilirubin neg. neg. neg. neg. Blood neg. neg. neg. neg.
Pregnancy Test not collected not collected neg. neg. Urine drug screening neg. neg. neg. neg.
Proband 23 Proband 24 Screening Follow up Screening Follow up
Nitrite neg. neg. neg. neg. pH 5 5 7 5
Proteins [mg/dl] neg. neg. neg. neg. Glucose [mg/dl] neg. neg. neg. neg.
Ascorbicacid neg. neg. pos. ++ Leucocytes neg. neg. neg. neg.
Ketone bodies neg. neg. neg. neg. Urobilinogen norm. norm. norm. norm.
Bilirubin neg. neg. neg. neg. Blood pos. neg. neg. neg.
Pregnancy Test neg. neg. neg. neg. Urine drug screening neg. neg. neg. neg.
Tabelle 19f: Urinparameter der Probanden
Seite 118 von 128
Proband 26 Proband 27 Screening Follow up Screening Follow up
Nitrite neg. neg. neg. neg. pH 5 6 6 5
Proteins [mg/dl] neg. neg. neg. neg. Glucose [mg/dl] neg. neg. neg. neg.
Ascorbicacid ++ + neg. pos. Leucocytes neg. neg. neg. neg.
Ketone bodies neg. neg. neg. neg. Urobilinogen norm. norm. norm. norm.
Bilirubin neg. neg. neg. neg. Blood neg. neg. neg. neg.
Pregnancy Test neg. neg. not collected not collected Urine drug screening neg. neg. neg. neg.
Tabelle 19g: Urinparameter der Probanden
8.7 Blutdruckmesswerte der Probanden
Proband 1 Proband 2 Proband 3 Proband 4 Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias.
Screening 129 70 120 64 121 73 134 78 1. Visit 119 75 114 75 131 70 138 94 2. Visit 132 66 106 60 134 80 145 82 3. Visit 114 72 118 73 139 82 135 85 Follow up 126 75 124 71 136 78 140 89 Mittelwerte 124 71,6 116,4 68,6 132,2 76,6 138,4 85,6 Proband 5 Proband 6 Proband 7 Proband 8
Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Screening 130 79 142 72 115 69 124 76 1. Visit 113 67 123 70 109 68 127 77 2. Visit 121 71 126 75 110 74 132 85 3. Visit 121 63 123 74 103 73 141 77 Follow up 132 82 131 82 117 67 135 74 Mittelwerte 123,4 72,4 129 74,6 110,8 70,2 131,8 77,8
Tabelle 20a: Blutdruckwerte der Probanden
Seite 119 von 128
Proband 9 Proband 10 Proband 11 Proband 12 Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias.
Screening 128 72 95 60 120 80 125 83 1. Visit 118 63 104 66 103 62 115 82 2. Visit 120 70 98 57 117 88 111 75 3. Visit 121 81 91 69 105 68 128 87 Follow up 131 71 105 60 118 76 115 76 Mittelwerte 123,6 71,4 98,6 62,4 112,6 74,8 118,8 80,6 Proband 13 Proband 14 Proband 15 Proband 16
Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Screening 134 87 142 83 136 90 119 75 1. Visit 132 86 144 78 123 86 112 69 2. Visit 132 89 133 87 129 77 115 72 3. Visit 131 88 139 82 115 74 118 74 Follow up 132 85 135 80 118 80 116 77 Mittelwerte 132,2 87 138,6 82 124,2 81,4 116 73,4 Proband 17 Proband 18 Proband 19 Proband 20
Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Screening 118 69 105 68 143 77 121 81 1. Visit 109 70 117 70 138 72 113 85 2. Visit 111 66 112 75 130 74 126 75 3. Visit 117 65 121 75 133 77 124 72 Follow up 123 73 107 77 123 51 113 69 Mittelwerte 115,6 68,6 112,4 73 133,4 70,2 119,4 76,4 Proband 21 Proband 22 Proband 23 Proband 24
Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Screening 123 78 118 87 112 76 105 62
1. Visit 129 82 120 84 120 79 107 59 2. Visit 119 75 129 83 113 63 100 64 3. Visit 0 0 113 75 129 76 0 0 Follow up 117 65 121 81 114 76 110 71 Mittelwerte 122 75 120,2 82 117,6 74 105,5 64 Proband 26 Proband 27
Syst. Dias. Syst. Dias. Screening 129 69 124 72 1. Visit 114 72 124 70 2. Visit 106 62 121 61
Seite 120 von 128
3. Visit 104 60 120 66
Follow up 122 67 121 84 Tabelle 20b: Blutdruckwerte der Probanden
Abbildung 32: Blutdruckmittelwerte der Probanden
Abbildung 33: Blutdruckmittelwerte der Probanden beim 1. Visit
Seite 121 von 128
Abbildung 34: Blutdruckmittelwerte der Probanden beim 2. Visit
Abbildung 35: Blutdruckmittelwerte der Probanden beim 3. Visit
Abbildung 36: Blutdruckmittelwerte der Probanden beim Follow up
Seite 122 von 128
Abbildung 37: Blutdruckmittelwerte der Probanden an allen Messtagen
8.8 Standardisierte Probandenanleitung
Diese Probandenanleitung wurde jedem Probanden an jedem einzelnen Messtag
vorgelesen.
Anleitung zur phasischen Schmerzreizung
Zwei Situationen:
1. Spiel
2. Schätzung (Bewertung des dargebotenen Reizes)
Während des Spieles:
- bitte nicht zwinkern
- vermeiden zu schlucken
- entspannte Kopfhaltung, Schulter und Nackenbereich
- Atemtechnik beachten
Während der Schätzung:
- bitte kurz Zwinkern und Schlucken, sowie den Mund anfeuchten.
Baseline: - es folgen zwei Adaptationsreize und ein Standard-Reiz, der auf 100
(grauer Balken parallel zum roten Balken) eingeschätzt werden muss.
Der Standardreiz wird nur einmal am Messtag gegeben. Diesen bitte
Für den gesamten Messtag merken und alle Reize in Bezug auf den
Standardreiz einschätzen.
Seite 123 von 128
- Bei Ausbleiben einer Schätzung bitte sofort melden!
- Adaptation 1 angekündigt
- Adaptation 2 unangekündigt
- Spiel wird gestartet, Kopfhörer an, es folgt der Standard-Reiz, der auf
100 (grauer Balken parallel zum roten Balken) eingestuft wird.
Während des kompletten Tages bezieht am sich auf den Standard-Reiz!
- Ich schalte den Kopfhörer jetzt an und dann beginnt die Messung
- Bitte an die Atemtechnik denken und nicht zwinkern
Session 1 – 4: - es folgen zwei Adaptationsreize, keine Standard mehr!
- Adaptation 1 angekündigt
- Adaptation 2 unangekündigt
- Ich schalte den Kopfhörer jetzt an und dann beginnt die Messung
- Bitte an die Atemtechnik denken und nicht zwinkern
Anleitung zur tonischen Schmerzreizung
Hierbei wird dem Probanden konstant über das rechte Nasenloch trockene, warme Luft
appliziert. Die durch die Reize entstehenden Schmerzen sollten im Verlauf der Messung
an Intensität zunehmen.
Zwei Situationen:
1. Spiel
2. Schätzung (Bewertung des dargebotenen Reizes)
Während des Spieles:
- bitte nicht zwinkern
- vermeiden zu schlucken
- entspannte Kopfhaltung, entspannter Schulter und Nackenbereich
Während der Schätzung:
- bitte kurz Zwinkern und Schlucken, sowie den Mund anfeuchten.
An die Atemtechnik muss hier (bei der tonischen Reizung) nicht gedacht werden.
Seite 124 von 128
8.9 Typischer Ablauf eines Messtages
Baseline: phasischer Reiz – 20 min
tonischer Reiz – 16 min
� 36 min
Session 1: phasischer Reiz 1 – 20 min
phasischer Reiz 2 – 20 min
tonischer Reiz – 16 min
� 56 min
Session 2: phasischer Reiz – 20 min
tonischer Reiz – 16 min
� 36 min
Session 3: phasischer Reiz – 20 min
tonischer Reiz – 16 min
� 36 min
07:00 Uhr Proband 1 erscheint am Set
07:10 Uhr CRF – Study Restrictions
Vital Signs, Pregnancy Test, Breath Alcohol Test,
i.v. Zugang
07:30 Uhr Elektroden kleben
08:00 Uhr Baseline – phas. Reiz (bis 8:20 Uhr)
08:24 Uhr Baseline – ton. Reiz (bis 8:40 Uhr)
08:45 Uhr blood sample 1
08:45 Uhr Dosing
09:00 Uhr blood sample 2
09:05 Uhr Session 1, phas. Reiz 1 (bis 9:25 Uhr)
09:15 Uhr blood sample 3
09:29 Uhr Session 1, phas. Reiz 2 (bis 9:49 Uhr)
09:30 Uhr blood sample 4
09:45 Uhr blood sample 5
09:53 Uhr Session 1, ton. Reiz (bis 10:09 Uhr)
10:15 Uhr Session 2, phas. Reiz (bis 10:35 Uhr)
Seite 125 von 128
10:15 Uhr blood sample 6
10:39 Uhr Session2, ton. Reiz (bis 10:55 Uhr)
10:45 Uhr blood sample 7
11:15 Uhr blood sample 8
11:45 Uhr blood sample 9
11:45 Uhr Session 3, phas. Reiz (bis 12:05 Uhr)
11:09 Uhr Session 3, ton. Reiz (bis 12:15 Uhr)
12:15 Uhr blood sample 10
12:45 Uhr blood sample 11
13:45 Uhr blood sample 12
14:45 Uhr blood sample 13
13:00 Uhr Proband 2 erscheint am Set
13:10 Uhr CRF – Study Restrictions
Vital Signs, Pregnancy Test, Breath Alcohol Test,
i.v. Zugang
13:30 Uhr Elektroden kleben
14:00 Uhr Baseline – phas. Reiz (bis 14:20 Uhr)
14:24 Uhr Baseline – ton. Reiz (bis 14:40 Uhr)
14:45 Uhr blood sample 1
14:45 Uhr Dosing
15:00 Uhr blood sample 2
15:05 Uhr Session 1, phas. Reiz 1 (bis 15:25 Uhr)
15:15 Uhr blood sample 3
15:29 Uhr Session 1, phas. Reiz 2 (bis 15:49 Uhr)
15:30 Uhr blood sample 4
15:45 Uhr blood sample 5
15:53 Uhr Session 1, ton. Reiz (bis 16:09 Uhr)
16:15 Uhr Session 2, phas. Reiz (bis 16:35 Uhr)
16:15 Uhr blood sample 6
16:39 Uhr Session2, ton. Reiz (bis 16:55 Uhr)
16:45 Uhr blood sample 7
Seite 126 von 128
16:15 Uhr blood sample 8
17:45 Uhr blood sample 9
17:45 Uhr Session 3, phas. Reiz (bis 18:05 Uhr)
17:09 Uhr Session 3, ton. Reiz (bis 18:15 Uhr)
18:15 Uhr blood sample 10
18:45 Uhr blood sample 11
19:45 Uhr blood sample 12
20:45 Uhr blood sample 13
Seite 127 von 128
9. Danksagung
Herrn Prof. Dr. med. Dr. h.c. K. Brune danke ich für die freundliche Überlassung dieses
Themas sowie für die Möglichkeit, die Studie am Institut für experimentelle und
klinische Pharmakologie und Toxikologie der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg durch zu führen.
Bei Herrn Dr. med. Bertold Renner bedanke ich mich besonders für seine geduldige und
immer hilfreiche Unterstützung. Durch seine Mithilfe wurden so manche große und
kleine Hindernisse überwunden.
Meinem Kommilitonen und Arbeitskollegen Gregor Muth, den Mitarbeitern der
Arbeitsgruppe Physiologische Pharmakologie sowie all denen im Rahmen der Studie
beteiligten Probanden, die so manche gewollten und ungewollten Schmerzen über sich
ergehen lassen mussten sei hier ausdrücklich gedankt.
Bedanken möchte ich mich abschließend noch bei meinen Eltern und besonders bei
meiner Verlobten Anna Müller. Durch ihre Unterstützung und den glauben an mich war
das alles erst realisierbar.
Seite 128 von 128
10. Lebenslauf
Familienname Busse
Vorname Daniel
Anschrift Weberstraße 34
60318 Frankfurt am Main
Telefon: 069 45004559
Mobil: 0172 2719891
E-Mail: [email protected]
Geboren 22.01.1982 in Vechta
Familienstand verheiratet
Berufliche Tätigkeit und Ausbildung
seit August 2008 Assistenzarzt Berufsgenossenschaftliche
Unfallklinik (BGU) Frankfurt am Main
Leitung: Prof. Dr. med. Reinhard Hoffmann
Notarzt Luftrettung (Christoph 2) 2012
Notarzt (bodengebunden) seit 2010
April 2002 - Juli 2008 Studium der Humanmedizin an der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-
Nürnberg (FAU) Examensnote: 1,5
Juni 2001 - April 2002 Rettungssanitäter Malteser Hilfsdienst
Juni 2001 Fachgymnasium Technik Cloppenburg
Abiturnote: 1,6
Spezielle Weiterbildung
im Juni 2012 ATLS Kurs (in Hannover)
seit Oktober 2011 In Weiterbildung Manuelle Medizin
Oktober 2010 Fachkunde Notfallmedizin + ITLS Kurs
Sonstige Tätigkeiten
seit Juni 2011 Tätigkeit als Notarzt med11 Offenbach
Mai 2010 – März 2012 Betreuung Herzsportgruppe
Seckbach (Frankfurt am Main)
Freizeitinteressen
Eisklettern, Hoch- und Gletschertouren,
Fußball, Badminton
Frankfurt, den 30. Juli 2012
