Behandling av artros - bakgrundsdokumentation · Etiologi och patofysiologi vid artros – terapeutiska konse-kvenser. läkare. Vid valet av behandling bör denna kunskap vägas in

Information från Läkemedelsverket 3:2004 27

Behandling av artrosBakgrundsdokumentationArtiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas manuskript. Buskapet i dessa delas därför inte alltid av exptertgruppen.

Stefan Lohmander

Introduktion och sammanfattningArtros (i engelskt språkbruk ”osteoarthritis”, ibland ”osteoarthrosis”) är en sjukdom med sakta förlopp och ibland gradvis försämring. Sjukdomen kan leda till total förstöring av leden och behov av operation med ersättning av leden med konstgjort material. För de flesta patienter med artros blir kirurgisk behand-ling dock aldrig nödvändig, besvären kan behandlas bra på annat sätt.

Artros är inte en enhetlig sjukdom utan bör ses som ett gemensamt slutstadium, ledsvikt, av olika patogena processer vilka kan börja av olika orsaker. De viktigaste symtomen är ledsmärta, ledstelhet och inskränkt ledrörlighet, vilket leder till nedsatt mus-kelstyrka, funktion och handikapp. Idag finns ingen kausal behandling som säkert kan bromsa artrosens fortskridande, men en rad behandlingar som kan minska smärtan och bidra till att bibehålla eller för-bättra funktionen (1-5). Framsteg i förståelsen i de grundläggande processerna i artrossjukdomen inger förhoppningar om framtida behandlingar med bättre effekt mot smärtan och en bromsande effekt på sjuk-domens utveckling.

Hur utvecklas artros?Artros är vanligt. Så vanligt att många tror att artros tillhör ett normalt åldrande. Så är det inte, även om de åldersförändringar som inträder i celler och väv-nader med högre ålder kan vara en bidragande faktor till risken att utveckla artros.

Utvecklingen av artros är långsam. Från det att tidiga förändringar på cell- och molekylnivå först kan påvisas, och till ett symtomgivande slutstadium av klinisk artros med typiska röntgenförändringar, går det flera år. I de fall där en säker utlösande orsak till artrosen kan påvisas i form av exempelvis en ledskada kan det gå fem till 15 år innan artrosen diagnostiseras med röntgenfynd och påtagliga symtom.

Flera undersökningar visar att utvecklingen av ar-tros avstannar eller går mycket långsamt hos många patienter, och aldrig når ett slutstadium som kräver behandling med exempelvis artroplastik. Detta är ett viktigt budskap till såväl patient som behandlande

Etiologi och patofysiologi vid artros – terapeutiska konse-kvenser

läkare. Vid valet av behandling bör denna kunskap vägas in vid bedömningen av kostnad-nytta-risk.

Hastigheten med vilken ledförändringar och sym-tom vid artros utvecklas varierar kraftigt från patient till patient, utan att vi idag säkert kan förutsäga vilka som kommer att nå ett kirurgiskt behandlingskrä-vande slutstadium (Figur 1). Detta utgör ett stort problem. Om ambitionen finns att söka förebygga utveckling av artros eller fortskridande av artros, till vilka patienter skall den förebyggande behandlingen fokuseras? Särskilt angeläget att välja ”rätt” patient blir det om behandlingen är förenad med hög kost-nad och risk för biverkningar. Mot bakgrund av det arbete som pågår inom forskningslaboratorier och läkemedelsindustri för att utveckla ”bromsmedici-ner” mot artros, är vår dåliga förmåga att förutsäga sjukdomsutvecklingen hos individen med tidig sjuk-dom ett stort problem. Bedömningen kompliceras ytterligare av att sambandet mellan graden av rönt-genförändringar vid artros och symtom vid artros är svagt (Figur 1). Med vilken sannolikhet förutsäger röntgenförändringar i leden en framtida behand-lingskrävande artros? Hur många av dem som har ledbesvär som vid artros kommer också att utveckla röntgenförändringar, och därmed få den kliniska diagnosen artros? Idag kan vi inte säkert svara på dessa frågor. Vi kan dock konstatera att vid kliniskt konstaterad artros utgör andra faktorer än graden av röntgenförändringar (t. ex. smärta, funktionsnedsätt-ning, annan sjukdom) oftast ett bättre underlag för behandlingsbeslut. Sambandet mellan symtom och på röntgenbilden synliga förändringar är svagt.

Ett annat viktigt problem är att vår kunskap om smärtmekanismerna vid artros är bristfällig. Ledbrosk saknar nerver, det är uppenbart att smärtan vid artros kommer från andra vävnader, men vilken eller vilka: ben, ledhinna, ledkapsel, ligament, musklelfästen? Artros är hos många en kronisk sjukdom. Vilka kon-sekvenser har det? Hur påverkas artrossmärtan av spi-nal sensitering, och förekomst eller inte förekomst av lokal inflammation? Vi behöver svar på dessa frågor.

Arkiverad

28 Information från Läkemedelsverket 3:2004

Bakgrundsdokumentation

Etiologi och patofysiologi vid artros - terapeutiska konsekvenser




Hur uppstår artros?Artros kan bäst beskrivas som ledsvikt, en konsekvens av obalans mellan de krav som ställs på leden och dess förmåga att motsvara dessa krav (Figur 2). Artros kan alltså uppstå i en normal led som är utsatt för onor-mala påkänningar, men också som resultat av normal användning av en led som av någon orsak är försva-gad. En sådan orsak kan till exempel vara en ärftlig svaghet i ledbroskets byggnad.

Artros är ett tillstånd som i sitt slutstadium omfat-tar alla ledens vävnader, och inte enbart ledbrosket. Sålunda påverkas också ben, ledband, ledhinna och ledvätska. Artros kan drabba alla kroppens leder men knä, höft, fingrar och ryggrad är vanligast drabbade.

Ledbrosket Ledytorna täcks av ett några millimeter tjockt lager av ledbrosk. Ledbrosket upptar och fördelar belastning-en över ledytan, och minskar friktionen vid rörelser. Den viskösa ledvätskan, med en hög koncentration av hyaluronan och glykoproteiner, minskar friktionen i den normala leden ytterligare så att den blir extremt låg.

Ledbrosket består av glest fördelade celler i en omgivande matrix bildad och underhållen av brosk-cellerna (6). Matrix utgörs till cirka 75 % av vatten, återstoden av kollagen, proteoglykaner och andra proteiner. Kollagentrådarna bildar ett tredimensio-nellt nätverk, i vars hålrum proteoglykaner och andra broskmolekyler fördelar sig. Den höga vattenhalten bibehålls genom att vattenbindande proteoglykaner låses på plats av det kollagena nätverket. Brosket kan liknas vid en fiberarmerad, vattenbindande gel, som ständigt underhålles av broskcellerna. Matrixmoleky-lerna i brosk interagerar specifikt med varandra och med receptorer på ytan av broskcellen. Förändringar i matrix ger via dessa receptorer signaler till broskcel-len som kan leda till ökad nedbrytning eller syntes av matrix. Broskcellerna styrs på detta sätt i sin verksam-het både av mekanisk belastning och av utifrån kom-mande signaler och specifika signalämnen, tillväxtfak-torer och cytokiner (Figur 2) (7).

Vid belastning av ledbrosket pressas en del av vattnet ut ur vävnaden, för att åter sugas tillbaks av proteoglykanerna då belastningen minskar och brosket återtar sin tjocklek. Ledbroskets förmåga att på detta sätt anpassa sig för att uppta belastning är direkt beroende av broskmatrix egenskaper. Matrix egenskaper är i sin tur beroende av normalt fung-erande broskceller.

Cellerna i brosket har förmåga att såväl bilda som bryta ner broskmatrix, aktiviteter som normalt är i balans och inom vissa gränser anpassas till varierande krav. På så sätt kan balans mellan krav och funktion upprätthållas i den normala leden. Balansen kan stö-ras både genom för hög och för låg belastning, och även av signalämnen i form av exempelvis cytokiner som insöndras till ledvätskan av ledhinnans celler.

Både broskcellerna och de synoviala cellerna ökar sin produktion av cytokiner vid exempelvis inflamma-tion, blödning och skador på leden.

Broskcellerna (och även synoviala celler) svarar på stimulering orsakad av onormal belastning eller cytokiner med en ökad utsöndring och aktivering av proteolytiska enzymer, som har förmåga att bryta ner broskmatrix. En del av broskcellerna kan också dö genom programmerad celldöd, apoptos. Kväveoxid, NO, bildas i stora mängder av broskcellerna, men vilken roll detta spelar för broskets funktion är inte helt klarlagt. Om inte nysyntesen av broskmatrix för-mår hålla jämna steg med den ökade nedbrytningen försvagas de ”bärande” strukturerna i matrix och led-broskets förmåga att uppta belastning på ett normalt sätt minskar, nätverket i matrix brister och brosket förstörs på sikt (8, 9).

Förändringar i leden vid artrosI tidigt skede av artros kan förändringar i brosket och leden endast påvisas genom analys av prov från ledvätska, blod eller urin på förekomst av nedbryt-ningsprodukter frisläppta från brosk eller andra led-vävnader (biomarkörer), som ett uttryck för en ökad nedbrytning i leden. Senare kan även mikroskopiska, och därefter makroskopiska förändringar i ledbroskets struktur iakttas i form av ojämnheter, fibrillering och så småningom sprickor i ledbrosket vid artroskopi. I slutstadiet förstörs ledbrosket helt och ben ledar mot ben vid belastning.

Samtidigt med dessa förändringar i ledbrosket sker en omorganisation av det subkondrala ben brosket vilar på, med en ökad täthet och bildning av cystor som slutstadium. En ökad aktivitet särskilt perifert i leden med nybildning av brosk och ben leder till bildning av kantpålagringar, synliga på röntgenbilden som osteofyter.

Förändringar i slutstadiet av utvecklingen av artros är synliga vid röntgenundersökning som minskad brosktjocklek (”sänkt ledspringa”), osteofyter, ökad subkondral bentäthet och cystor i benet. Den ökade benomsättningen kan också påvisas med skelettscin-tigrafi med bensökande isotoper.

Artros, en genetiskt komplex sjuk-domArtros är en komplex sjukdom där ärftliga variationer på flera ställen i arvsmassan och i flera kromosomer samverkar på ett ännu oklart sätt med faktorer i in-dividens omgivning. Vissa kombinationer av dessa endogena och exogena faktorer leder till riskökning för individen att få artros. Till artrosens komplexitet kan också fogas att vi alltmer börjar kunna se att den kliniska sjukdomen artros, med sina typiska symtom och röntgenförändringar, egentligen är mycket hete-rogen. Inslaget av inflammation varierar avsevärt hos olika patienter, och ibland också hos en och samma patient över tid. Vissa patienter uppvisar röntgen-

Arkiverad







förändringar med enbart successivt försvinnande av ledbrosket, men inga osteofyter eller cystor. Hos andra dominerar osteofyter eller subkondrala cystor i början av sjukdomen, långt innan ledbroskets ned-brytning ses på röntgenbilden. Hos vissa patienter är artros en monoartikulär sjukdom, medan andra drabbas av en generell artros i de flesta leder. Är det samma sjukdom hos dessa patienter? Är höftartros, knäartros och handartros samma sjukdom? Det är inte säkert.

Ett pågående intensivt arbete för att identifiera de specifika variationer i genomet som har samband med ökad risk för artros antyder att de nämnda olika yttringarna av artros, fenotyperna, mycket väl kan ha sin motsvarighet i olika och specifika polymorfismer eller mutationer i genomet. Studier i både England och Island har bl.a. visat ett locus förenat med ökad risk för höftartros på kromosom 16 (10-12). Flera genvariationer av denna typ samverkar troligen med varandra och med faktorer i omgivningen i form av exempelvis ledskada, övervikt, eller för hög belast-ning till att öka individens risk att utveckla artros.

Vilka löper risk att få artros?Välkända faktorer förenade med en ökande risk för uppkomst av artros, som kan betraktas som ”endo-gena”, är ålder, ärftlighet och kön (10, 13). Prevalen-sen av artros ökar närmast exponentiellt efter 50 års ålder. Kvinnor har en ökad risk att utveckla knäartros jämfört med män, men det är oklart varför. Kanske är det hormonella faktorer, kanske är det ledgeometri och gångmönster? En orsak till ålderns förstärkning av andra riskfaktorer kan vara den ökande stelhet som med tiden uppstår i broskmatrix bland annat på grund av kolhydratberoende tvärbindningar mellan matrixmolekyler. Att en stor del av det kollagen vi har i vårt ledbrosk vid 50 års ålder bildades redan under uppväxten och sedan inte ersatts lämnar gott om tid för bildning av dessa tvärbindningar. Naturligtvis kan också åldersförändringar i cellmetabolismen bidra.

Ärftlighet utgör som nämnts en tung faktor och flera studier, bl.a. på tvillingar, anger att genetiska faktorer står för 30-50 % av artrosrisken (14,15). Dock har hittills endast sällsynt förekommande mu-tationer kunnat identifieras med specifikt samband med artros (10, 16). Flera stora genetisk-epidemio-logiska undersökningar pågår, som säkert kommer att påvisa mer specifika samband mellan genetisk variation och ökad risk för artros. Ytterligare stöd för arvets samband med artrosrisk kan hämtas från de epidemiologiska studier som visar att höftartros är extremt ovanligt hos den kinesiska befolkningen, både i Kina och i San Francisco. Däremot finns inte samma skillnad i förekomst av knäartros mellan ex-empelvis kineser och kaukasier.

Yttre faktorer som orsak till en riskökning för artros är till exempel ökad ledbelastning i samband med arbete och idrott, och vid övervikt. Ledskada är

en vanlig och viktig orsak till artros, särskilt i knäle-den. Av dem som råkar ut för en skada på korsband och/eller menisk i knäleden uppvisar ungefär hälften artros vid röntgenundersökning 15-20 år efter ska-dan; riskökningen är tiofaldig jämfört med ålders- och könsmatchade kontroller utan knäskada (17). Många, men inte alla, har avsevärda besvär (18, 19). Femton till 20 år kan tyckas vara en lång tid, men eftersom de flesta får skadan mellan 20 och 30 års ålder, har de artros redan i 40-årsåldern, och i lika stor utsträckning som en 70-åring som inte skadat sitt knä. Det finns ännu ingen effektiv och varaktig behandling för artros vid så unga år. Artroplastik vid ung ålder är tyvärr förenat med flerfalt högre loss-ningsfrekvens av protesmaterialet än för äldre. Tyvärr finns det inga bevis för att kirurgisk rekonstruktion av en skadad menisk eller ett trasigt korsband förhindrar en senare utveckling av artros (20).

Bland de yrken som är förenade med ökad frek-vens av artros kan nämnas lantbrukare, brandmän och varvsarbetare som alla har en förhöjd risk för höftartros (21,22). Det är inte klart vad det är i dessa verksamheter som utgör den specifika orsaken, men misstanken faller på tung och upprepad belastning. Man har också för lantbrukare spekulerat i andra fak-torer i deras miljö. Problemet med tolkning av denna typ av retrospektiva undersökningar är osäkerheten i exponering och den långa fördröjningen mellan ex-ponering och sjukdomsdebut. Den kanske tydligaste yrkesrelaterade risken för artros kan ses hos knäska-dade elitidrottare.

Även övervikt har i flera undersökningar visats vara en faktor tungt associerad med artros, särskilt knäartros hos kvinnor. Det mesta talar för belastning-en som specifik orsak, men även metabola faktorer kan bidra. I USA, där övervikt är ett ännu större pro-blem än i Sverige, har man angivit att denna enskilda faktor kan vara orsak till upp till 1/3 av all knäartros hos kvinnor (9, 13).

Terapeutiska konsekvenserVår kunskap om riskfaktorer och sjukdomsmekanis-mer vid artros ökar snabbt. Den nya genetiken och en ökande förståelse av de mekanismer som är aktiva vid nedbrytningen av ledbrosk och andra ledvävna-der vid artros inger hopp om en framtida behandling som kan påverka sjukdomsförloppet i tidiga skeden av sjukdomen (23) (Tabell I). Artros är absolut inte en ”degenerativ ledsjukdom”, utan karakteriseras tvärt-om av dynamiska förändringar av både nybildning och nedbrytning av ledvävnader under olika faser av sjukdomen. Samtidigt som ambitionen bör vara att utveckla behandling som kan påverka sjukdomsför-loppet (bromsmedicin), måste vi bli bättre på att ut-nyttja de enkla, billiga och verksamma behandlingar som redan idag finns tillgängliga. Vid utveckling av nya läkemedel mot artros kommer biverkningsrisken vid långtidsmedicinering att vara en väsentlig aspekt.

Arkiverad







Tabell I

Tänkbara målområden för utveckling av farmakologisk behandling av artros

Mekanism Argument för Argument mot (särskilt vad gäller långtidsmedicinering)

Cytokiner Central roll i cell-signalering Biverkningsrisk?

Kanske nödvändigt att blockera flera för full effekt?

Intracellulära signaler (NFB, etc.)

Nyckelroll i intracellulär signalering vid inflammation, mm.

Biverkningsrisk?

Viktiga för många cellprocesser

Proteaser Nyckelroll vid nedbrytning av ledbrosk, ledband, etc.

Biverkningar?

Bredspektrum eller selektiv hämning?

Inflammations-mediatorer (NO, iNOS, COX-2, COX/LOX, etc.)

Verksamma vid inflammation, påverkar exempelvis proteaser ’downstream’

Biverkningsrisk?

Andra organsystem?

Anabola faktorer (BMP’s, IGF’s, etc.)

För att stimulera nybildning av celler & matrix, ”läkning”?

Biverkningsrisk?

Andra organsystem?Jonkanaler & neuropeptidreceptorer

Central roll o smärtmediering

Uppreglerade vid kronisk smärta

Biverkningsrisk?

Hur effektiv skall smärtlindringen vid artros vara? Risk för Charcot-led?

Benomsättning, smärta från benet?

Bisfosfonater testas nu i kliniska prövningar mot artros

Biverkningar?

Arkiverad







Figur 1Vår kunskap om vilka faktorer som driver sjukdomsutvecklingen vid artros är ofullständig. Definitionen av vad som är artros eller inte kan variera med omständigheterna. Sambandet mellan grad av symtom och röntgenfynd vid artros är svagt. Hur stor andel av personer med enbart röntgenfynd som vid artros kommer att också få kliniska symtom? Hur stor andel av personer med symtom på artros men utan röntgenfynd kommer att utveckla sådana? Den ”klassiska” diagnosen artros kräver både symtom och röntgenfynd typiska för artros och begränsas i figuren till gruppen ’”bäggedera”. Denna definition kan ifrågasättas med vår ökande kunskap om sjukdomen och dess utveckling.

Figur 2Artros är en komplex sjukdom där bl.a. genetiska variationer samverkar med omgivningsfaktorer i form av t.ex. överbelastning eller trauma för att starta sjukdomsprocessen. Signalvägar inom och mellan ledens celler (i brosk, synovialvävnad, ben) aktiveras, vilket resulterar i ökad produktion och aktivering av proteaser. Dessa proteaser angriper ledens vävnader, med nedbrytning som följd. Samtidigt kan också frisättning av tillväxtfaktorer ske, med resultat i form av ökad brosksyntes, bildning av osteofyter, etc.

Arkiverad






Förekomst, diagnostik och klassifikation av artros i perifera leder

Referenser1. Brandt KD, Doherty M, Lohmander LS, editors. Os-

teoarthritis. 2nd edition. Oxford, Oxford University Press 2003.

2. Pendleton A, Arden N, Dougados M, et al. EULAR re-commendations for the management of knee osteoarthri-tis. Report of a task force of the Standing Committee of clinical trials and epidemiological studies. Ann Rheum Dis 2000;59:936-44.

3. Walker-Bone K, Javaid K, Arden N, Cooper C. Medical management of osteoarthritis. BMJ 2000;321:936-40.

4. Recommendations for the medical management of osteo-arthritis of the hip or knee, 2000 update. Arthritis Rheum 2000;43:1905-15.

5. Scott D, Smith C, Lohmander S, Chard J. Osteoarthritis. In ’Clinical Evidence. A compendium of the best evidence for effective health care’. (Ed. Godlee F) BMJ Publishing Group, London, 2003;9:1301-26 http://www.clinicalevidence.org

6. Heinegård D, Bayliss M, Lorenzo P. Biochemistry and metabolism of normal and osteoarthritic cartilage. In: Os-teoarthritis. 2nd edition. (Eds. Brandt KD, Doherty M, Loh-mander LS). Oxford University Press, Oxford 2003;73-82.

7. van den Berg WB, van der Kraan PM, van Beuningen HM. Synovial mediators of cartilage damage and repair in osteoarthritis. In: Osteoarthritis. 2nd edition. (Eds. Brandt KD, Doherty M, Lohmander LS). Oxford University Press, Oxford 2003;147-55.

8. Poole AR. An introduction to the pathophysiology of oste-oarthritis. Front Biosci 1999;4:D662-70.

9. Lohmander S. Många vägar leder till artros. Kunskapen om riskfaktorer och sjukdomsmekansimer ökar snabbt. Läkar-tidningen 2002;99:4480-3.

10. Ingvarsson T, Lohmander S.Isländska släktregister ger kunskap om arvets betydelse vid artros. Läkartidningen 2002;99:4724-8.

11. Loughlin J, Mustafa Z, Irven C, et al. Stratification analysis of an osteoarthritis genome screen suggestive linkage to chromosomes 4, 6, and 16. Am J Hum Genet 1999;65:1795-8.

12. Ingvarsson Þ, Stefánsson SE, Gulcher et al. A large Icelan-dic family with early osteoarthritis of the hip associated with a susceptibility locus on chromosome 16p. Arthritis Rheum 2001;44:2548-55.

13. Felson DT. Epidemiology of osteoarthritis. In: Osteoarthri-tis. (Eds. Brandt KD, Doherty M, Lohmander LS). Oxford University Press 2nd edition, Oxford 2003;9-16.

14. Spector TD, Cicuttini F, Baker J, et al. Genetic influences on osteoarthritis in women: a twin study. BMJ 1996;312:940-3.

15. Ingvarsson Þ, Stefánsson SE, Hallgrímsdóttir IB, et al. The inheritance of hip osteoarthritis in Iceland. Arthritis Rheum 2000;43:2785-92.

16. Loughlin J. Genetic epidemiology of primary osteoarthritis. Curr Opin Rheumatol 2001;13:111-6.

17. Roos H, Laurén M, Adalberth T, et al. Knee osteoarthritis after meniscectomy: prevalence of radiographic changes after twenty-one years, compared with matched controls. Arthritis Rheum 1998;41:687-93.

18. Roos E, Östenberg A, Roos H, et al. Long-term results of meniscectomy - Symptoms, function, and performance tests in patients with or without radiographic osteoarthritis com-pared to matched controls. Osteoarthritis Cartilage 2000;9:316-24.

19. Englund M, Roos EM, Roos HP, Lohmander LS. Patient-relevant outcomes fourteen years after meniscectomy. Influence of type of meniscal tear and size of resection. Rheumatology 2001;40:631-9.

20. Lohmander LS, Roos H. Knee ligament injury, surgery and osteoarthrosis. Truth or consequences? Acta Orthop Scand 1994;65:605-9.

21. Lindberg H, Axmacher B. Coxarthrosis in farmers. Coxar-throsis in farmers. Clin Orthop. 1993;287:82-6.

22. Vingård E, Alfredsson L, Goldie I, Hogstedt C. Occupa-tion and osteoarthrosis of the hip and knee: a register-based cohort study. Int J Epidemiol 1991;20:1025-31.

23. Lohmander S. Forskning, framsteg och kontroverser kring artros. Läkartidningen 2002;99:4720-2.

Arkiverad







Förekomst, diagnostik och klassifikation av ar-tros i perifera leder

Ingemar F Petersson

Hur vanligt är artros?Artros är ett definierat tillstånd i perifera leder som studerats sedan lång tid avseende såväl förekomst i befolkningsstudier som dess inverkan på individen och samhället. Sammantaget kan man konstatera att:

• Artros är den vanligaste ledsjukdomen (1).• Artros drabbar stora delar av befolkningen från

medelåldern och uppåt men även yngre med risk-faktorer som arv eller ledskada kan drabbas.

• Artros är en av de tio sjukdomar som enligt WHO orsakar den största globala sjukdomsbördan. Ut-över det betydande lidande och funktionshinder som drabbar patienten förorsakas samhället stora kostnader (2).

• Artros i perifera leder är avseende både klinik och epidemiologi mer välstuderat än artros i ryggra-den. Därför berörs i denna framställning endast artros i perifera leder.

Eftersom förekomsten av artros varierar så mycket i olika leder/ledområden, varierar kraftigt med åldern samt då artrosdiagnosen kan ställas med olika meto-der så är det svårt att ange en enstaka procentsiffra på förekomst av artros i befolkningen. I en befolknings-studie i Malmö fann man att ”kliniskt signifikant” artros drabbade 8,5 % av befolkningen i åldrarna 50-70 år (3).

Nedan följer några andra exempel på prevalenssiff-ror från olika studier, framförallt i Nordeuropa:

Redan i åldrarna 35-55 år har 15 % av befolk-ningen kronisk knäsmärta och 1,5 % har både kro-nisk knäsmärta och radiografisk artros i knäledens tibiofemoralled enligt en svensk studie av halländsk befolkning (4).

I Nederländerna (5) har man gjort stora befolk-ningsundersökningar avseende radiografisk artros från medelåldern och uppåt och funnit att: 80 % av kvinnorna i åldern 65-74 år har artros i

fingrarnas DIP-leder 8-10 % i åldrarna 65-74 år har artros i höftle-

derna 20-30 % i åldrarna 65-74 år har artros i knäle-

derna 40-50 % i åldrarna över 80 år har artros i stortåns

första metatarsalled.Liknande frekvenser har noterats i befolkningsstu-dier i Sverige (Malmö (6) respektive Göteborg (7)), England (8) samt i USA (9). Geografiska skillnader finns, men förekomsten i västeuropisk befolkning är likartad (10,11).

I många befolkningsstudier (1) liksom i studier av vissa riskgrupper (t.ex. meniskektomi i yngre ålder (12)) har visat att artros i perifera leder inte är ovan-ligt i bl.a. finger- och knäleder från 30-40-årsåldern och uppåt.

För den som vill studera mer siffror i detalj hänvi-sas till en aktuell översikt över prevalens och incidens av artros (1).

Varför får man artros? − Om riskfak-torer och friskfaktorerFörekomsten av artros ökar kraftigt med stigande ålder. Med förväntad framtida ökning av antalet äldre i samhället kommer artros bli en ännu vanligare sjuk-dom. Medfödda riskfaktorer (arv) samverkar med riskfaktorer i omgivningen och hos individen (t.ex. ledskador, övervikt och långvarig yrkesmässig över-belastning) (1).

Eftersom övervikt är ett snabbt ökande folkhälso-problem i västvärlden kan vi också av detta skäl förut-se ett ökande insjuknande i artros i framtiden. Kraftig övervikt är en stark riskfaktor för artros och detta ger ytterligare argument för att minska ”överviktsepide-min” (1). Skadeprevention i samband med idrott kan minska antalet ledskador. Även andra påverkbara faktorer är av betydelse för artrosutveckling: Personer med knäsmärta som har en stark lårmuskulatur har mindre risk att utveckla knäledsartros (13).

Hur ställer man diagnosen artros?I den moderna synen på artros i perifera leder ingår att utgångspunkten för misstanke om och diagnos av är ledsmärta och/eller ledstelhet. Typiska radiologis-ka artrosförändringar (minskad ledspringa, osteofyter och subkondral scleros (14)) kan dock ibland konsta-teras utan att personen ifråga har några ledsymtom.

I den kliniska vardagen i exempelvis primärvård kan det räcka med en typisk klinisk symtomatologi (periodvis eller ihållande smärta distinkt i en större eller flera mindre leder utan kraftigare svullnad) och typiska kliniska fynd (viss rörelseinskränkning och/eller uppdrivning kring leden utan påvisad ledinflam-mation) räcka för diagnos. Detta förutsätter att sjuk-historia, allmänundersökning eller blodprovstagning (t.ex. SR eller CRP) inte inger misstanke om någon inflammatorisk reumatisk led- eller systemsjukdom.

Det finns för forskningsändamål validerade krite-rier för diagnostik av finger-, knä- och höftledsartros (15-17) med hjälp av kliniska fynd enbart eller med

Arkiverad






Hur utreds eventuella effekter på bråsk? Finns en sådan effekt...

hjälp av röntgenundersökningar och blodprovstag-ningar. Det finns idag inga specifika blodprover för artrosdiagnostik men det finns analyser som forsk-ningsmässigt kan avspegla broskomsättningen vid artros (18-19).

För att ställa diagnosen artros behövs vanligen en sammanvägning av kliniska och radiologiska fynd. Diagnostiken är grund för val av korrekt behand-lings- och uppföljningsstrategi. Röntgenförändringar uppträder sent i artrossjukdomens förlopp (14). Symtomen kan därför föregå röntgenförändringar med flera år.

I typiska fall, där andra ledsjukdomar med rimlig säkerhet uteslutits, kan artrosdiagnosen baseras på sjukhistoria och kliniska fynd och röntgenundersök-ning är då ej nödvändig (20).

För diagnostik i rutinsjukvården är specialmetoder för ledundersökning såsom MR, artroskopi, ultraljud ej relevanta även om det idag finns kunskap om vad de olika undersökningstyperna visar i relation till kli-nik och röntgen (21-24).

Vid mer utbredda ledproblem kan ibland reuma-tologisk konsultation vara av värde för differential-diagnostik mot inflammatoriska reumatiska ledsjuk-domar.

Hur klassificeras artros?Man har tidigare lagt vikt vid att klassificera artros som primär eller sekundär. Detta är idag inte relevant. All artros påverkas av faktorer både hos individen och i omgivningen. Därför är den tidigare använda indel-ningen i primär och sekundär artros utifrån dagens kunskapsläge oegentlig. Artros drabbar framförallt knä, hand, höft, stortåns grundled, skuldrans akro-mioklavikularled samt käkled. Symtomgivande artros drabbar oftast bara en eller några få leder.

För patienter med kroniska artritsjukdomar har ledförstöringen/leddestruktionen ibland klassifice-rats som artros vilket är oegentligt och de studier son finns på olika terapistrategier vid artros är vanligtvis inte överförbara på dessa patienter.

Om en patient dels har fingerartros i flera fingerle-der (PIP-, DIPO, CMC 1-leder) dels i någon stor led t.ex. knä- eller höftled talar man ofta om generaliserad artros (GOA). Denna typ av artros kan ibland ha pe-rioder med inflammatorisk ledengagemang som både kan leda till differentialdiagnostiska överväganden gentemot inflammatorisk ledsjukdomar och annan terapi, ibland i samråd med reumatologspecialist.

Referenser1. Petersson I, Jacobsson T. Osteoarthritis of the periferal

joints. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2002;16: 741-60.2. Lohmander, L.S. Artros är vanligt, mycket vanligt. Vad kan

vi göra åt det? Läkartidningen, 2002; 99(44): 4342-4.3. Jacobsson, L., F. Lindgarde, and R. Manthorpe. The com-

monest rheumatic complaints of over six weeks’ duration in a twelve-month period in a defined Swedish population. Prevalences and relationships. Scand J Rheumatol, 1989; 18(6): 353-60.

4. Petersson, I.F., et al. Radiographic osteoarthritis of the knee classified by the Ahlback and Kellgren & Lawrence systems for the tibiofemoral joint in people aged 35-54 years with chronic knee pain. Ann Rheum Dis, 1997; 56(8): 493-6.

5. van Saase, J.L., et al. Epidemiology of osteoarthritis: Zo-etermeer survey. Comparison of radiological osteoarthritis in a Dutch population with that in 10 other populations. Ann Rheum Dis, 1989; 48(4): 271-80.

6. Lindberg, H. and B.E. Nilsson. Coinciding morbidity in patients with coxarthrosis. An epidemiological study of roentgen examinations. Arch Orthop Trauma Surg, 1985; 104(2): 82-4.

7. Bagge, E., et al. Prevalence of radiographic osteoarthritis in two elderly European populations. Rheumatol Int, 1992; 12(1): 33-8.

8. Kellgren, J.H. Osteoarthrosis in patients and populations. British Medical Journal, 1961;2: 1-6.

9. Felson, D.T. The epidemiology of knee osteoarthritis: results from the Framingham Osteoarthritis Study. Semin Arthritis Rheum, 1990; 20(3 Suppl 1): 42-50.

10. Croft, P. The occurence of osteoarthritis outside Europe. in The epidemiology of osteoarthritis in the peripheral joints. 1996. Örenäs, Sweden: Annals of the Rheumatic Diseases.

11. Petersson, I.F. Occurence of osteoarthritis of the peripheral joints in European populations. in The epidemiology of os-teoarthritis in the peripheral joints. 1996. Örenäs, Sweden: Annals of the Rheumatic Diseases.

12. Roos, H., et al. Knee osteoarthritis after meniscectomy: prevalence of radiographic changes after twenty-one years, compared with matched controls. Arthritis Rheum, 1998; 41(4): 687-93.

13. Thorstensson, C.A., et al. Reduced Functional Performance in the Lower Extremity Predicted Radiographic Knee Os-teoarthritis Five Years Later. Ann Rheum Dis, 2004. In press.

14. Boegard, T. and K. Jonsson. Konventionell röntgen bästa och billigaste diagnosmetod. Läkartidningen, 2002; 99(44): 4358-60.

15. Altman, R. and et al. The American College of Rheuma-tology criteria for the classification and reporting of osteo-arthritis of the hip. Arthritis and Rheumatism, 1991; 34: 505-14.

16. Altman, R., et al. The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the hand. Arthritis Rheum, 1990; 33(11): 1601-10.

17. Altman, R., et al. Development of criteria for the clas-sification and reporting of osteoarthritis. Classification of osteoarthritis of the knee. Diagnostic and Therapeutic Cri-teria Committee of the American Rheumatism Association. Arthritis Rheum, 1986; 29(8): 1039-49.

18. Petersson, I.F., et al. Changes in cartilage and bone meta-bolism identified by serum markers in early osteoarthritis of the knee joint. Br J Rheumatol, 1998; 37(1): 46-50.

19. Clark, A.G., et al. Serum cartilage oligomeric matrix protein reflects osteoarthritis presence and severity: the Johnston County Osteoarthritis Project. Arthritis Rheum, 1999; 42(11): 2356-64.

20. Roos, E., Kliniska kriterier bästa stöd för diagnosen lätt till måttlig artros. Symtomen, inte röntgenundersökningen, styr valet av behandling. Läkartidningen, 2002; 99(44): 4362-4.

21. Boegard, T., et al. Postero-anterior radiogram of the knee in weight-bearing and semiflexion. Comparison with MR imaging. Acta Radiol, 1997; 38(6): 1063-70.

22. Blackburn, W.D., Jr., S. Chivers, and W. Bernreuter. Car-tilage imaging in osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum, 1996; 25(4): 273-81.

23. Backhaus, M., et al. Guidelines for musculoskeletal ultra-sound in rheumatology. Ann Rheum Dis, 2001; 60(7): 641-9.

24. Lysholm, J., P. Hamberg, and J. Gillquist. The correlation between osteoarthrosis as seen on radiographs and on arth-roscopy. Arthroscopy, 1987; 3:161-5.

Arkiverad







Hur utreds eventuella effekter på brosk?

Finns en sådan effekt och hur mäter man den i så fall?

Leif Dahlberg

InledningDagens etablerade metod att påvisa ledförändringar vid artros är röntgenundersökning (1). Det är emel-lertid viktigt att känna till att när förlusten av ledbrosk blir synlig på röntgenbilder, är artrosprocessen långt framskriden. Mycket brosk har förlorats och brom-sande behandling mot fortsatt broskförstöring är i detta stadium i senaste laget. Den gradvisa försäm-ringen av broskets funktion har troligen pågått tio till 20 år innan de röntgenologiska förändringarna fram-träder. Även stimulering av exogena eller endogena reparativa mekanismer liksom brosktransplantation för att återställa leden torde i en överskådlig framtid vara små. Röntgenundersökning är ett utmärkt hjälp-medel inför artroskirurgi, det vill säga osteotomi eller ledplastik, men som hjälpmedel att identifiera initiala broskskador är den utan värde. Vi talar då om de molekylära förändringar som är resultatet av degene-rativa processer och som efter att ha fortgått under åtskilliga år ger upphov till den broskkollaps som ses på röntgenbilder. Således behövs metoder som i tid kan identifiera patienter med progredierande sjukdom i brosket. Självklart är sådana metoder också nödvändiga för att kunna monitorera och utvärdera medicinsk och kirurgisk behandling som avser att påverka artrosförloppet. Dessutom, behandlingen behöver starta innan så mycket brosk förlorats att ledskadan blivit irreversibel. De senaste årens ökande kunskap om ledbroskets metabolism både vid hälsa och vid sjukdom har möjliggjort utvecklingen av metoder som har stor potential att identifiera tidiga metabola rubbningar samt identifiera de strukturella förändringar som dessa ger upphov till i brosket. Så-dana metoder blir dessutom värdefulla för att förstå hur yttre faktorer påverkar ledbroskets sammansätt-ning och metabolism.

Nedan ges en kort sammanfattning av broskets biokemi som bakgrund till utvecklingen av markörer för metabola och strukturella förändringar. Dess-utom visas hur dessa metoder börjat användas för att studera yttre faktorers påverkan på ledbrosk liksom molekylära broskprocesser. Referenslistan fokuserar på översiktsartiklar.

Bakgrund, broskbiologi vid hälsa och sjukdomDet är våra leder som gör det möjligt för oss att röra oss. Brosket, som bekläder benändarna i våra leder

behövs för att ge glidytan låg friktion och ta upp och fördela det tryck som uppstår i ett knä när vi belastar det. Broskmatrix består till betydande del av vatten. De vanligaste organiska beståndsdelarna är typ II kollagen och proteoglykan (http://www.cmb.lu.se/ctb/). Dessutom finns ett fåtal (1 %) broskceller (kondrocyter) som har den mycket kvalificerade uppgiften att tillverka alla matrixkomponenter som bygger upp brosket, liksom de enzym som bryter ned skadade broskmolekyler. Kondrocyterna har också till uppgift att syntetisera de enzymhämmare som kan neutralisera dessa enzym liksom att syntetisera de cytokiner som kan stimulera till ökad nysyntes eller degradation (2).

Funktionellet kan brosket betraktas en viskoelas-tisk (bifasisk) kompositvävnad där kollagenet bildar ett finmaskigt nätverk som fylls ut av en gel bestående av aggregerade proteoglykan (aggrekan) (3). Aggre-kan skapar via hög laddningstäthet i sidokedjorna, glykosaminoglykanerna (GAG), ett högt osmotiskt tryck som suger in vatten och spänner ut det kol-lagena nätverket vilket skapar viskoelastisitet. Andra broskmatrixmolekyler är mindre till storleken men kan förekomma i samma koncentrationer som kol-lagen och aggrekan. Till dessa räknas bland annat de små proteoglykanerna biglykan, firbomodulin och decorin, samt de icke-kollagena proteinerna Carti-lage Intermediate Layer protein (CILP), chondro-adherin (CHAD) och Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP) (http://www.cmb.lu.se/ctb/). Funktionen hos dessa är till vissa delar okänd, men de bidrar till att stabilisera broskmatrix genom att in-teragera med varandra, med kollagen och aggrekan, samt med kondrocyterna. Normalt råder homeostas i brosket, det vill säga att balansen mellan nedbrytning och nysyntes av matrixmolekyler anpassas av kondro-cyten för att upprätthålla broskets stötupptagande och viktfördelande funktion (2). Se också artikel av Lohmander.

Metoder att monitorera broskSom nämnts är röntgenundersökning den gängse metoden att påvisa artrosförändringar i leden. Till de nyutvecklade men ännu inte kliniskt etablerade metoderna att monitorera broskets långsamt upp-trädande strukturella insufficiens på grund av ökade degradativa processer räknas molekylära biomarkörer och magnetkameraundersökning.

Arkiverad







RöntgendiagnostikSåledes diagnostiseras artros idag som en kombina-tion av smärta och röntgenologiska förändringar (osteofyter och ledspringesänkning) (4). Behovet av röntgenundersökning för att ställa diagnosen artros har på goda grunder nyligen ifrågasatts av Roos (5). Dessutom, smärta är svår att kvantifiera och känne-tecknas därtill vid artros av cyklisk variation. Än så länge används röntgenundersökning i kliniska artros-studier för att bestämma graden av artros samt för att studera om broskförstörelsen förlångsammats vid interventionsstudier (http://www.fda.gov/cder/guidance/2199dft.htm).

Det är självklart viktigt att ledröntgenundersök-ningen är känslig, reproducerbar samt kan påvisa förändringar över tiden. När ledspringan mäts på röntgenbilder kan man antingen mäta minsta höjd mellan ledändarna eller medelhöjden mellan två ledytor. Bäst känslighet förefaller mätning av minsta höjden att vara. Vid höftartros har denna visats kunna detektera en årlig förändring (progress) av höftartros på 0,15 mm (6).

Avseende progressionen av brosksänkning vid knäartros har man i en tvåårsstudie på 58 artrosknän visat att känsligheten att detektera ledspringesänk-ning var större vid 20-30 graders böjda knän än vid raka knän (6). Förändringen var 0,24 ± 0,50 mm under två år. Författarna diskuterar om den bristande känsligheten vid undersökning med raka knän kan kompenseras med att öka antal patienter i studien. Detta skulle dock betyda att antalet patienter kan behöva tiodubblas vilket medför både praktiska och etiska problem.

Utfallet vid röntgenundersökning med raka knän påverkas troligen också av smärta. Frågan aktualisera-des av en nyligen publicerad studie som undersökte glukosamins möjligheter att påverka artrosprogres-sen. Denna studie hävdade att två års andvändning av glukosamin hos patienter med knäartros förlångsam-made ledspringesänkningen. Patienterna undersöktes med raka knän vilket varit brukligt när denna studie designades. Denna metod har ifrågasatts eftersom ledspringesänkningen bäst framträder med lätt böjt knä (7). Då är de broskytor som uppvisar de värsta broskskadorna i kontakt med varandra. Emellertid, om man har ont knäet har man svårare att sträcka på leden. Patienter med mindre smärtsam artros skulle därför kunna ge falskt intryck av att ha mindre led-springesänkning än om de undersökts när de hade mindre ont i knät eftersom de då lättare sträcker på knät. Just denna frågeställning har undersökts av Mazzucca och medarbetare (7). Mycket riktigt fann man att smärta hade signifikant betydelse för utfallet av ledspringemätning vid sträckt men inte vid lätt böjt knä. Således får man betrakta resultaten av glukosaminstudien med en viss reservation eftersom den också visade att glukosamin minskade smärtan jämfört med placebo. Det innebär att glukosamin-

patienterna hade mindre ont vid uppföljningen än vid studiestarten och motsatsen gällde naturligtvis för placebogruppen. Således återstår det att visa att glukosamin är kondroprotektiv.

Molekylära biomarkörerGenom att utnyttja biokemiska framsteg inom broskbiologi har man med hjälp av immunologisk teknik utvecklat olika metoder som kan bestämma koncentrationen av matrixkomponenter i ledvätska och serum (8, 9). Tanken är att om broskets degra-dation eller reparativa nysyntes av matrixmolekyler förändras ska detta kunna monitoreras med hjälp av assays som kan identifiera ett förändrat mönster av broskprodukter i ledvätska, serum och/eller urin. Dessa metoder, som utnyttjar antikroppar som kan identifiera olika matrixmolekyler eller fragment av dessa i kroppsvätskorna, har påtagligt ökat vår för-ståelse för mekanismerna bakom broskförlusten vid artros. Successivt har nästa generation av antikroppar, så kallade neo-epitopantikroppar, utvecklats (10). En neo-epitop är en immunogen del av en molekyl som inte blir synlig förrän molekylen har blivit kluven. Genom att identifiera aminosyrasekvensen vid klyv-ninsstället kan man syntetisera en peptid som mot-svarar klyvningsepitopen. Denna används sedan för att framställa antikroppar mot klyvningsstället. Dessa antikroppar kan därför identifiera matrixmolekyler som nyligen degraderats av ett enzym. Med sådana antikroppar har pågående brosknedbrytning kunnat identifieras och kvantifieras experimentellt (11-13). Sammantaget talar den ökade mängden broskfrag-ment i kroppsvätskornavid artros och reumatoid artrit för en ökad omsättning av broskbyggstenar som aggrecan och COMP vid sjukdom (14, 15). Dessutom indikerar studier att vissa markörmönster hos patienter med knäsmärtor kan ha ett prognostiskt värde avseende framtida artros (16).

Många frågor kvarstår dock att lösa innan dessa metoder kan få allmän klinisk betydelse. Alla fakto-rer som påverkar frisättningen och koncentrationen av en viss matrixmolekyl i ledvätskan är inte kända. Vi vet att den påverkas av graden av inflammation liksom av mängden brosk i leden (17). Eventuellt spelar också broskets sammansättning hos individen roll. En patient som har mycket och ”tätt” brosk i sin led förefaller vid ledskada frisätta mer ”markörer” till ledvätskan än en patient som har mindre brosk med färre matrixmolekyler. Deras markörkoncentra-tion i ledvätskan skulle då kunna bli olika vid likartad skada. Alla ”broskmatrixprodukter” är inte säkert broskspecifika, molekyler som finns i andra vävna-der som menisk och synovia försvårar tolkningen av specifik broskskada. Många antikroppar är riktade mot epitoper som är ofullständigt definierade. Detta gäller dock inte de nya neo-epitopantikropparna. Om serum eller urin undersöks uppstår svårighet att bedöma hur mycket av en matrixmolekyl som har fri-

Arkiverad







satts från den led som man främst är intresserad av att undersöka. Dessutom, olika leder kan vara i olika sta-dier av artros. Vid reparativa processer kanske en del av de nysyntetiserade matrixmolekylerna inte byggs in i matrix utan bryts ner. Vi har idag ingen metod som kan skilja mellan fragment från nysyntetiserade respektive residenta molekyler.

MR (magnetkameraundersökning)En morfometrisk MR-metod går ut på att skatta förändringar över tiden i broskvolym hos artrospa-tienter (18). Experimentella studier visar att tidigt i artrosförloppet i djurmodeller sväller brosket för att sedan vid progress och broskförlust gradvis minska. Broskvolymbestämningar skulle således teoretiskt kunna användas för att studera brosksjukdom. En annan väg har utvecklats från kunskap om mole-kylär brosksammansättning, dGEMRIC (delayed Gadolinium-enhanced MRI of Cartilage) (19, 20). Som nämnts är aggrekan genom sitt stora antal gly-kosaminoglykankedjor (GAG) starkt negativt laddad. Gd-DTPA2- (Magnevist) är ett kontrastmedel som rutinmässigt används vid MR. Det är vattenlösligt och består av ett metallinnehållande saltkomplex med paramagnetiska egenskaper vilket leder till en ökad signalintensitet vid MR-undersökningar. Vad som gör detta kontrastmedel intressant är att det också är negativt laddat. Genom att ge Gd-DTPA2- till patienter skulle man förvänta sig en invers re-lation mellan distributionen av kontrastmedlet i brosket och broskets GAG-innehåll. Detta har man kunnat visa i experimentella studier, kontrastmedlet tas upp i brosket i omvänd relation till dess GAG-innehåll (21). Detta betyder att ju mer aggrekan det finns i brosket ju mindre kontrastmedel tas upp. I en studie på friska försökspersoner har man kunnat visa att metoden fungerar kliniskt (20). Injektion av tre olika doser visar att distributionen av kontrastmedel är linjärt dosrelaterad. Optimal tid för MR-undersök-ning är cirka två timmar efter intravenös injektion av kontrastmedlet. Studier av biomarkörer i ledvätska talar för kontinuerlig förlust av aggrekan vid ledskada (14). För att undersöka eventuella förändringar i broskets aggrekaninnehåll hos patienter med nor-mal röntgenundersökning men med artroskopiska broskförändringar förenligt med tidig artros gjordes dGEMRIC på sådana patienter (22). Det visade sig att distributionen av kontrastmedlet var förhöjd jäm-fört med friska försökspersoner. Detta talar för att broskets GAG-innehåll minskar vid knäsjukdom.

Vi förfogar nu över metoder som har potential att studera både pågående processer i brosket liksom broskets aggrekaninnehåll. Med utgångspunkt från resultat i epidemiologiska studier liksom resultat från djurstudier måste vi nu börja besvara frågor om hur ledbrosk påverkas av exogena faktorer. Vid intraarikulär injektion av kortison minskar ledväts-kekoncentrationen av aggrekan hos patienter med

reumatisk sjukdom (23). Ett exempel på exogen fak-tor som diskuterats i en av översiktsartiklarna i denna workshop om artros är fysikalisk behandling av artros som bland annat består av muskulär träning. Det är väl känt att träning minskar smärtan från artrosknän (24) samt troligen också fördröjer ledplastikopera-tion (25). En naturlig fråga är hur ledbrosk påverkas av träning. Den är giltig både för friskt och sjukt brosk. Från studier på hundar som löptränade vet vi att måttlig grad av träning påverkarde brosket att öka sitt innehåll av proteoglykaner jämfört med ingen träning (26). Excessiv träning verkade minska pro-teoglykaninnehållet och möjligen efterlikna artrosut-veckling. Träning av hamstrar som spontant utvecklar artros, förlångsammade artrosutvecklingen (27). Ex-perimentella broskodlingar visar att brosket ökar sin nysyntes av matrixmolekyler om det stimuleras meka-niskt (28). dGEMRIC på friska försökspersoner med tre olika träningsnivåer visar att de som inte tränade regelbundet hade lägst innehåll av GAG i sitt brosk, de som tränade två till tre gånger i veckan hade högre GAG-innehåll medan en grupp elitlöpare hade högst GAG-innehåll (29). Detta kan tolkas som att vid hög belastning på brosket behövs en bättre förmåga att ta upp denna belastning och detta gör brosket genom att öka antalet molekyler som spänner upp det kolla-gena nätverket. Det finns således mycket som talar för att brosk har en adaptiv förmåga. Ledvätskestudier har inte påvisat någon skadlig effekt av löpning.

AvslutningArtros är den vanligaste formen av ledsjukdom. Med ökande livslängd kommer artrosprevalensen att öka med kanske 50 % till 2020. Redan nu går 2 % av BNP till smärtsamma tillstånd i rörelseapparaten. Mycket talar för att artrosutvecklingen kan betraktas som en störd balans mellan broskets ”artrosmotståndskraft” och de yttre faktorer som verkar på brosket. Med ökande kunskap om faktorer som påverkar broskets kvalitet, identifierade genom nya metoder att moni-torera brosk, kommer vi att kunna ge våra patienter med knäartros en orsaksrelaterad behandling.

Referenser1. Altman RD, Hochberg M, Murphy WA, Jr., et al. Atlas

of individualradiographic features in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 1995;3 Suppl A:3-70.

2. Poole AR. An introduction to the pathophysiology of osteoarthritis. Front Biosci 1999;4:D662-70.

3. Huang CY, Mow VC, Ateshian GA. The role of flow-independent viscoelasticity in the biphasic tensile and compressive responses of articular cartilage. J Biomech Eng 2001;123(5):410-7.

4. Boegard T, Jonsson K. Radiography in osteoarthritis of the knee. Skeletal Radiol 1999;28(11):605-15.

5. Roos E. Clinical criteria best foundation for diagnosis of mild to moderate arthritis. Symptoms, not radiological results, dictate choice of treatment. Lakartidningen 2002;99(44):4362-4.

Arkiverad






Systemiska smärtstillande och antiinflammatoriska läkemedel - effekter

6. Vignon E, Piperno M, Le Graverand MP, et al. Measurement of radiographic joint space width in the tibiofemoral compartment of the osteoarthritic knee: comparison of standing anteroposterior and Lyon schuss views. Arthritis Rheum 2003;48(2):378-84.

7. Mazzuca SA, Brandt KD, Lane KA, Katz BP. Knee pain reduces joint space width in conventional standing anteroposterior radiographs of osteoarthritic knees. Arthritis Rheum 2002;46(5):1223-7.

8. Garnero P, Rousseau JC, Delmas PD. Molecular basis and clinical use of biochemical markers of bone, cartilage, and synovium in joint diseases. Arthritis Rheum 2000;43(5):953-68.

9. Otterness IG, Weiner E, Swindell AC, et al. An analysis of 14 molecular markers for monitoring osteoarthritis. Relationship of the markers to clinical end-points. Osteoarthritis Cartilage 2001;9(3):224-31.

10. Mort JS, Buttle DJ. The use of cleavage site specific antibodies to delineate protein processing and breakdown pathways. Mol Pathol 1999;52(1):11-8.

11. Lark MW, Bayne EK, Flanagan J, et al. Aggrecan degradation in human cartilage. Evidence for both matrix metalloproteinase and aggrecanase activity in normal, osteoarthritic, and rheumatoid joints. J Clin Invest 1997;100(1):93-106.

12. Billinghurst RC, Dahlberg L, Ionescu M, et al. Enhanced cleavage of type II collagen by collagenases in osteoarthritic articular cartilage. J Clin Invest 1997;99(7):1534-45.

13. Dahlberg L, Billinghurst RC, Manner P, et al. Selective enhancement of collagenase-mediated cleavage of resident type II collagen in cultured osteoarthritic cartilage and arrest with a synthetic inhibitor that spares collagenase 1 (matrix metalloproteinase 1). Arthritis Rheum 2000;43(3):673-82.

14. Dahlberg L, Friden T, Roos H, et al. A longitudinal study of cartilage matrix metabolism in patients with cruciate ligament rupture--synovial fluid concentrations of aggrecan fragments, stromelysin-1 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1. Br J Rheumatol 1994;33(12):1107-11.

15. Saxne T, Heinegard D. Cartilage oligomeric matrix protein: a novel marker of cartilage turnover detectable in synovial fluid and blood. Br J Rheumatol 1992;31(9):583-91.

16. Petersson IF, Boegard T, Svensson B, et al. Changes in cartilage and bone metabolism identified by serum markers in early osteoarthritis of the knee joint. Br J Rheumatol 1998;37(1):46-50.

17. Dahlberg L, Ryd L, Heinegard D, Lohmander LS. Proteoglycan fragments in joint fluid. Influence of arthrosis and inflammation. Acta Orthop Scand 1992;63(4):417-23.

18. Kauffmann C, Gravel P, Godbout B, et al. Computer-aided method for quantification of cartilage thickness and volume changes using MRI: validation study using a synthetic model. IEEE Trans Biomed Eng 2003;50(8):978-88.

19. Burstein D, Velyvis J, Scott KT, et al. Protocol issues for delayed Gd(DTPA)(2-)-enhanced MRI (dGEMRIC) for clinical evaluation of articular cartilage. Magn Reson Med 2001;45(1):36-41.

20. Tiderius CJ, Olsson LE, de Verdier H, et al. Gd-DTPA2)-enhanced MRI of femoral knee cartilage: a dose-response study in healthy volunteers. Magn Reson Med 2001;46(6):1067-71.

21. Bashir A, Gray ML, Hartke J, Burstein D. Nondestructive imaging of human cartilage glycosaminoglycan concen-tration by MRI. Magn Reson Med 1999;41(5):857-65.

22. Tiderius CJ, Olsson LE, Leander P, et al. Delayed gadoli-nium-enhanced MRI of cartilage (dGEMRIC) in early knee osteoarthritis. Magn Reson Med 2003;49(3):488-92.

23. Saxne T, Heinegard D, Wollheim FA. Therapeutic effects on cartilage metabolism in arthritis as measured by release of proteoglycan structures into the synovial fluid. Ann Rheum Dis 1986;45(6):491-7.

24. Hurley MV, Mitchell HL, Walsh N. In osteoarthritis, the psychosocial benefits of exercise are as important as physiological improvements. Exerc Sport Sci Rev 2003;31(3):138-43.

25. Manninen P, Riihimaki H, Heliovaara M, Suomalainen O. Physical exercise and risk of severe knee osteoarthritis requiring arthroplasty. Rheumatology (Oxford) 2001;40(4):432-7.

26. Helminen HJ, Hyttinen MM, Lammi MJ, et al. Regular joint loading in youth assists in the establishment and strengthening of the collagen network of articular cartilage and contributes to the prevention of osteoarthrosis later in life: a hypothesis. J Bone Miner Metab 2000;18(5):245-57.

27. Otterness IG, Eskra JD, Bliven ML, et al. Exercise protects against articular cartilage degeneration in the hamster. Arthritis Rheum 1998;41(11):2068-76.

28. Sah RL, Kim YJ, Doong JY, et al. Biosynthetic response of cartilage explants to dynamic compression. J Orthop Res 1989;7(5):619-36.

29. Tiderius CJ, Svensson J, Leander P, et al. dGEMRIC (delayed gadolinium-enhanced MRI of cartilage) indicates adaptive capacity of human knee cartilage. Magn Reson Med 2004;51(2):286-90.

Arkiverad







Systemiska smärtstillande och antiinfammato-riska läkemedel – effekter

Ellen Vinge

ParacetamolEccles och medarbetare (1998) gjorde en metaanalys av två randomiserade studier som jämförde behandlingseffekten av paracetamol med ibuprofen respektive diklofenak (Bradley et al. 1991, Williams et al 1993), samt en studie som jämförde Co-proxamol (innehåller dextropropoxifen plus paracetamol) med diklofenak (Parr et al. 1989). De fann att COX-häm-marna ibuprofen och diklofenak var något bättre än paracetamol ensamt för smärtlindring, men skillna-den var liten. Med hänsyn till biverkningsprofiler och kostnader ansåg de att paracetamol bör vara första-handspreparat, med ibuprofen i låg till medelhög dos (1,2 gram per dag) i andra hand innan högre doser av COX-hämmare prövas.

Shamoon och Hochberg (2001) presenterade en översikt av randomiserade kontrollerade studier av paracetamol för behandling av artros. De identifiera-de en placebokontrollerad studie, och sex studier där paracetamol jämfördes med olika COX-hämmare. En av studierna var en en serie av ¨N-of-1-trials¨ av pa-racetamol 2 gram/dag mot diklofenak 100 mg/dag hos 25 patienter (March et al.1994).

I en Cochranegenomgång av paracetamol vid artros inkluderades sex randomiserade kontrollerade studier (Towheed et al. 2003; se tabell I). Studierna ansågs i allmänhet vara av god kvalitet, men gran-skarna noterade att i fyra studier fanns ingen uppgift om hur blindningen av behandlingen gick till.

Sammanfattning av Cochranestu-dien I en överkorsad, dubbel-blind studie med 25 patien-ter jämfördes paracetamol med placebo (Amadio et al. 1983). Den relativa risken (RR) för förbättring i vilosmärta var 8,0, för förbättring i rörelseassocierad smärta 3,75 och för förbättring i global skattning 18,0. Antalet patienter som behövde behandlas med paracetamol för att en skulle få minskad smärta (NNT) var två, och för förbättring i global skattning var NNT också två.

I fem studier jämfördes paracetamol med COX-hämmare (se tabell I). För smärtlindring var COX-hämmarna mer effektiva än paracetamol i 2 av 3 mått (vilosmärta och smärtskattning med HAQ), men skillnaden var modest. För effekt på funktion sågs ingen signifikant skillnad mellan paracetamol och COX-hämmare.

Enligt patienternas globala skattning var COX-hämmare bättre än paracetamol i två av de fem studierna (RR för smärtlindring med COX-häm-mare i förhållande til paracetamol var 1,43 respektive 1,52). I två andra studier sågs ingen skillnad mellan behandlingarna. Läkarnas globala skattning utföll till COX-hämmarens fördel i en studie, men i två andra studier blev det ingen skillnad mellan COX-hämmare och paracetamol.

Antalet patienter som avbröt behandlingen skiljde inte mellan behandlingsgrupperna. Det totala antalet biverkningar var något (men inte statistiskt signi-fikant) högre i grupperna som behandlades med COX-hämmare. Avbrott på grund av gastrointes-tinala händelser var något vanligare bland patienter med traditionella COX-hämmare än bland dem som fick paracetamol (relativ risk 2,24, med 95 % konfi-densinterval från 0,97 till 2,10). För coxiber jämfört med paracetamol sågs ingen skillnad i risk för gastro-intestinala händelser (RR 0,96, med 95 % konfidens-intervall från 0,57 till 1,61).

Senare publicerade studierYtterligare två randomiserade kontrollerade studier av paracetamol vid artros har publicerats efter det att Cochrane-studien blev färdig.

Den ena studien var en sjudagars dubbelblind, randomiserad effektvärdering av en retardberedning (SR) av paracetamol, i dosering 665 mg x 3, jämfört med paracetamol i normala direktfrisättande tabletter (IR) à 500 mg, två tabletter x 4 (Bacon et al. 2002). Slutsatsen var att behandling med retardberedningen inte gav sämre effekt än behandling med vanliga ta-bletter.

I den andra studien utvärderades smärtlindringen av 75 mg diklofenaknatrium mot paracetamol 1 000 mg x 4 och placebo under 12 veckor (Case et al. 2003). Patienterna inkluderades på basen av kliniska och röntgenologiska kriterier. Antalet be-handlingsavbrott under studien var fem från gruppen med diklofenak, sju från paracetamolgruppen, och nio från placebogruppen (ej statistiskt signifikant). Det vanligaste skälet till avbrott i diklofenakgruppen var biverkningar, medan otillräcklig effekt orsakade de flesta avbrotten i paracetamol- och placebogrup-perna.

Arkiverad







Tabell ISammanfattning av kontrollerade studier av paracetamol vid artrosRandomiserade kontrollerade studier som ingick i Cochraneanalysen

Paracetamolversus

Led med artros(Design)

Viktigaste effektmått

Behand-lingstidv=veckorm=månader

Resultat

Amadio och Cummings 1983

Paracetamol 4 g/dagmot placebo

Knä(DB, CO, i 25 pat)

Smärta 6 v Paracetamol > Placebo

Bradley et al. 1991 Paracetamol4 g/dagmot ibuprofen 1,2 mg/dag och ibuprofen2,4 mg/dag

Knä(DB, Par)61+62+61 patienter

HAQ 4 v Ibuprofen var inte signifikant bättre än paracetamol.

Williams et al. 1993 Paracetamol 2,6 mg/dagmot naproxen 750 mg/dag

Knä(DB, CO)73+75 patienter

Vilosmärta 6 v och 2 år

Efter 6 veckor: naproxen > paracetamol.Efter 2 år (endast 1/3 av patienterna kvar i studien): Ingen skillnad i symtom eller progress enligt röntgen.

Altman et al. 1999(Publicerat abstract)

Paracetamol 4 g/dagmot ibuprofen 1,2 g/dag och mot placebo

Knä(548 utvärder-bara patienter)

6 dagar Paracetamol > placebo.Ibuprofen > placebo.

Pincus et al. 2001 Paracetamol 4 g/dag mot diklofenak/ misoprostol 150 mg+400 µg per dag

Knä eller höft(DB, CO)115+112 patienter

WOMAC 6 v Diklofenak/misoprostol > paracetamol

Geba et al. 2002 Paracetamol 4 g/dag mot celecoxib 200 mg/dag och rofecoxib 12,5 mg/dagoch rofecoxib 25 mg/dag

Knä(DB, Par)94+97+96+95 patienter

WOMAC 6 v Rofecoxib 25 mg bättre än paracetamol 4 g.Rofecoxib 12,5 mg och celecoxib 200 mg ej signifikant bättre än paracetamol 4 g.

Randomiserade kontrollerade studier publicerade efter Cochraneanalysen:

Bacon et al. 2002 Paracetamol IR 4 g/dag mot paracetamol SR 665 mg x3

Knä(DB, ¨double-dummy¨, Par)201+203 patienter

Smärtlindring (verbal skala)

7 dagar Paracetamol SR var inte sämre än paracetamol IR.

Case et al. 2003 Paracetamol 4 g/dagmot diklofenak 150 mg/dag och placebo

Knee(DB, Par)29+25+28 patienter

WOMACLequesne Index

12 v ITT (intention-to-treat): Diklofenak var bättre än paracetamol och placebo efter 2 veckor, men inte efter 12 veckor.

Förklaring: DB = Dubbelblind, CO = cross-over, Par = paralella grupper

Arkiverad







Referenser till paracetamol

Översiktsartiklar/metaanalyser1. Eccles M, Freemantle N, Mason J, for the North

of England Non-Steroidal Anti-Inflammatory drug Guideline Development Group. North of England evidence based guideline development projekt: summary guideline for non-steroidal anti-inflammatory drugs versus basic analgesia in treating the pain of degenerative arthritis. BMJ 1998;317:526-30.

2. Shamoon M, Hochberg MC. The role of aceta-minophen in the management of patients with osteoarthritis. Am J Med 2001:110(3A):46S-9S.

3. Towheed TE, Judd MJ, Hochberg MC, Wells G. Acetaminophen for osteoarthritis (Cochrane Re-view). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2003. Oxford: Update Software.

(Date of most recent substantive amendment: 16 September 2002).

Originalstudier1. Amadio P Jr, Cummings DM. Evaluation of aceta-

minophen in the management of osteoarthritis of the knee. Curr Ther Res 1983;34:59-66.

2. Parr G, Dareka B, Fletcher A, Bulpitt CJ. Joint pain and quality of life: results of a randomized trial. Br J Clin Pharmacol 1989;27:235-42.

3. Bradley JD; Brandt KD, Katz BP et al. Compari-son of an antiinflammatory dose of ibuprofen, an analgesic dose of ibuprofen, and acetaminophen in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee. N Engl J Med 1991;325:87-91.

4. Williams HJ, Ward JR, Egger MJ, et al. Compari-son of naproxen and acetaminophen in a two-year study of treatment of osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 1993;9:1196-1206.

5. March L, Iriwig L, Schwarz J, et al. N of 1 tri-als comparing a non-steroidal anti-inflamma-tory drug with paracetamol in osteoarthritis. BMJ 1994;309:1041-1046.

6. Altman RD, for the IAP Study Group. Ibuprofen, acetaminophen and placebo in osteoarthritis of the knee: a six-day double-blind study (abstract). Arthritis Rheum 1999;42(suppl 9):S404.

7. Pincus T, Koch GG, Sokka T, Lefkowith J, Wolfe F, Jordan JM et al. A randomized, double-blind, crossover clinical trial of diclofenac plus misopr-ostol versus acetaminophen in patients with os-teoarthritis of the hip or knee. Arthritis Rheum 2001;44:1587-1598.

8. Geba GP, Weaver AL, Polis AB, Dixon ME, Schnitzer TJ, for the VACT Group. Efficacy of rofecoxib, celecoxib, and acetaminophen in oste-oarthritis of the knee. JAMA 2002;287:64-71.

9. Bacon TH, Hole JG, North M, Burnett I. Anal-gesic efficacy of sustained release paracetamol in patients with osteoarthritis of the knee. Br J Clin Pharmacol 2002;53:629-636.

10. Case JP, Baliunas AJ, Block JA. Lack of efficacy of acetaminophen in treating symptomatic knee osteoarthritis. Arch Intern Med 2003;163:169-178.

NSAID (=COX-hämmare)

Definition av NSAIDTermen NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drug) har definierats på flera olika sätt i litteraturen och i läroböcker:1. Alla substanser som minskar bildningen av pro-

staglandiner och liknande substanser från araki-donsyra, via hämning av en eller flera isoformer av enzymet cyklooxygenas (COX-hämmare).

2. Alla COX-hämmare förutom salicylater.3. Alla COX-hämmare inkluderande natriumsalicy-

lat, men exkluderande acetylsalicylsyra (non-aspi-rin NSAIDs).

4. Alla COX-hämmare förutom salicylater, plus glu-kosamin (ATC-klass M01A). (Glucosamin anses inte vara en COX-hämmare).

5. Alla COX-hämmare, samt paracetamol (Rang et al 2003). (Det finns ännu inget allmänt konsensus angående den molekylära verkningsmekanismen för paracetamol).

6. Alla COX-hämmare, samt kolchicin, metotrexat, guld och andra långsamtverkande antireumatiska medel (Banner 1998).

I denna översikt kommer termen NSAID att använ-das enligt definition 1, det vill säga synonymt med COX-hämmare (oselektiva och selektiva). Paraceta-mol och glucosamin diskuteras separat.

NSAID (COX-hämmare) för behand-ling av artrosFlertalet NSAID är godkända för smärtlindring hos patienter med artros. Den kliniska effekten har van-ligen utvärderats i placebokontrollerade studier av några veckors duration, och i jämförelser mot annan aktiv behandling under 12 veckor, eller längre tid. För värdering av riskerna med behandlingen har ett begränsat antal patienter tagit läkemedlet under sex till 12 månader eller längre tid.

1. Jämförelser av effekten av olika COX-hämmare för behandling av knäartrosEn Cochranestudie från 1996 gjordes i syfte att jämföra effekten av olika non-aspirin NSAIDs för behandling av knäartros (Watson et al. 2003). Sök-ningar gjordes i databaserna Medline och Embase för att finna randomiserade kontrollerade studier av 17 olika COX-hämmare som då var godkända i Stor-britannien. Sökstrategin identifierade 1 151 publika-tioner som granskades ytterligare. Efter sållning med hjälp av ett antal exklusions- och inklusionskriterier, inkluderades slutligen 16 artiklar i granskningen.

Arkiverad







Studierna bedömdes ha relativt låg metodologisk kvalitet. En skattning gav medianvärdet 3 (av 8 möj-liga).

För att bedöma om ekvivalenta doser jämfördes i studierna, beräknades dosen av varje enskild COX-hämmare i procent av den maximalt rekommende-rade dagliga dosen (MDD). Endast i fem studier jämfördes ekvivalenta doser av COX-hämmare, i elva användes en högre dos av det studerade läkemedlet i jämförelse med referensen, och i tre studier användes en högre dosering av referensmedlet.

Symtomen utvärderades oftast som smärta på en 5-gradig skala (14 studier), och som patientens globala bedömning av tillståndet på en 5-gradig skala (11 studier). Endast i en studie användes WOMAC index som primärt effektmått. Den statistiska styrkan för att upptäcka en medelstor skillnad i global symtomskatt-ning var åtminstone 90 %, och för att upptäcka en medelstor skillnad i smärta var åtminstone 80 %.

Endast i två studier sågs en statistiskt signifikant skillnad i global symtomskattning. I båda studierna användes högre doser av studieläkemedlet (etodolak) än av jämförelseläkemedlen. Statistiskt signifikant skillnad i smärta sågs i två studier, och även i dessa användes högre doser av studieläkemedlet än av jäm-förelsen.

Bortfallsanalys gjordes för nio studier med etodo-lak som studieläkemedel, men inga signifikanta skill-nader mot jämförelsemedlen kunde påvisas.

Granskarna konkluderade att det finns få rando-miserade kontrollerade studier som jämför effekten av minst två olika COX-hämmare, och de flesta har betydande felaktigheter i studieupplägget. Det över-ensstämmer med andra forskares iakttagelser.

Gøtzsche (1990) gjorde en systematisk analys av randomiserade, dubbelblinda studier som jämförde minst två COX-hämmare vid reumatoid artrit, och fann många felaktigheter i design och analys. Publi-cerade jämförande studier har oftast utfallit till den nyaste substansens fördel (Gøtzsche 1990, Rochon et al. 1994).

2. Jämförelser av COX-hämmare för behandling av höftartrosTowheed et al. (2003) utförde en Cochraneanalys av COX-hämmare för behandling av artros i höften, i syfte att avgöra vilket läkemedel som var mest effek-tivt och vilken som gav mest biverkningar. Man sökte efter randomiserade kontrollerade studier i Cochra-nes Musculoskeletal Group’s register, och i Medline till och med augusti 1994. Sökstrategin gav totalt 982 artiklar, men enbart 132 av dem rörde ickeki-rurgisk behandling. Enbart artiklar på engelska gran-skades vidare. Totalt 43 randomiserade kontrollerade studier redovisade reusltat spcifikt för höftartros, och de inkluderades i analysen. Studierna varade i genomsnitt 5,5 veckor, med en spridning från en dag till 20 veckor. Enbart 17 av studierna var användbara för en metaanalys med poolning av resultaten.

En kvalitetsbedömning av varje studie gav median-poängen på 2 för design, och 4 (av maximum 8) för resultatanalys. Man noterade brist på standardisering av artrosdiagnosen, liksom brist på standardisering av effektvärderingen. WOMAC användes enbart i några få studier.

Flera COX-hämmare (etodolak, tenoxikam, keto-profen) jämfördes med placebo. Som regel visade den globala bedömningen att COX-hämmare var bättre än placebo, och att smärtan minskade signifikant.

Direkta jämförelser (¨head-to-head¨) av två COX-hämmare, eller en COX-hämmare och ett analgeti-kum, visade inga statistiskt signifikanta skillnader i ef-fekt på smärta, eller i den globala bedömningen, när statistiska standardmetoder användes. Granskarna fann emellertid att låga till medelhöga doser av ibu-profen (mindre än 1 600 mg per dag) eller naproxen (mindre än 750 mg per dag) var mindre effektiva än andra COX-hämmare. När en annan teknik för bedömning av behandlingseffekt användes (Heller et al. 1985), fann granskarna att indometacin var ef-fektivast i fem av sju jämförelser. Det är möjligt att ibuprofen och naproxen i högre doseringar skulle ha varit lika effektiva som jämförelsemedlen. Ingen for-mell test med avseende på publikationsbias utfördes.

I nio av 29 jämförelser med avseende på skillna-der i biverkningsfrekvens fann granskarna kliniska relevanta skillnader mellan de jämförda COX-häm-marna. I sju av dessa nio jämförelser var indometacin den mest biverkningsbelastade substansen.

Författarna till Cochraneanalysen konkluderade att det inte gick att fastställa någon rangordning mel-lan olika COX-hämmare med avseende på effekt och biverkningar vid behandling av höftartros.

3. Jämförelse av selektiva COX-2-hämmare ur coxibgruppen med oselektiva COX-hämmare.I studier på upp till 12 veckor på cirka 4 200 pa-tienter med höft- eller knäartros var celecoxib 200-400 mg/dag bättre än placebo. Celecoxib var effektmässigt jämförbart med andra COX-hämmare, vilket främst bygger på jämförelser mot naproxen och diklofenak (Celebra monografi, Celebrex Label, Deeks et al. 2002).

I studier på omkring 3 900 patienter med artros, var rofecoxib i doserna 12,5 och 25 mg per dag bättre än placebo, och effektmässigt likvärdigt med jämför-da COX-hämmare (t.ex. ibuprofen). I dessa studier var rofecoxib 25 mg inte mer effektivt än rofecoxib 12,5 mg (Vioxx Monografi, Vioxx Label, Day et al. 2000, Truitt et al. 2001, Geba et al. 2002).

Det brittiska National Institute for Clinical Excel-lence (NICE) utvärderade den kliniska effekten av selektiva COX-2-hämmare (celecoxib, rofecoxib, meloxicam, and etodolac) vid artros eller reumatoid artrit (2001). Man fann att medlen är effektivare än placebo, och effekter och biverkningar är likvärdiga med vad som ses med andra COX-hämmare. Liknan-de slutsatser gjordes i en Alert-rapport om coxiber

Arkiverad







från svenska SBU, men med reservation för osäkerhet avseende långtidseffekter, särskilt tromboemboliska biverkningar (SBU-Alert 2003).

ReferenserÖversiktsartiklar/metaanalyser:1. Watson MC, Brookes ST, Kirwan JR, Faulkner

A. Non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs for treating osteoarthritis of the knee (Co-chrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2003. Oxford: Update Software. (Date of most recent substantive amendment: 27 November 1996).

2. Towheed T, Shea B, Wells G, Hochberg M. Analgesia and non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis of the hip (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2003. Oxford: Update Software. (Date of most recent substantive amendment: 30 August 1997).

3. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheu-matoid arthritis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2002;325: 619-23.

4. Guidance on the use of cyclo-oxygenase (Cox) II selective inhibitors, celecoxib, rofecoxib, meloxi-cam and etodolac for osteoarthritis and rheuma-toid arthritis. Technology Appraisal Guidance - No.27. National Institute for Clinical Excellence (NICE), July 2001 www.nice.org.uk

5. SBU-Alert. COX-2-hämmande läkemedel (coxi-ber). Statens beredning för medicinsk utvärde-ring. www.sbu (publicerad 2003-03-25).

Övriga referenser1. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Phar-

macology, Fifth Edition. Churchill Livingstone 2003, ISBN 0443 071454.

2. Banner AS. Non-steroidal anti-flammatory thera-py for bronchial asthma. Lancet 1998;351:5-7.

3. Gøtzsche PC. Bias in double-blind trials (Thesis). Dan Med Bull 1990;37:329-36.

4. Heller CA, Ingelfinger JA, Goldman P. Nonster-oidal antiinflammatory drugs and aspirin --analyz-ing the scores. Pharmacotherapy 1985;5:30-8.

5. Rochon PA, Gurwitz JH, Simms RW, et al. A study of manufacturer-supported trials of nons-teroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of arthritis. Arch Int Med 1994;154:157-63.

6. Celebra, Läkemedelsmonografi, Information från Läkemedelsverket 2000;2:27-29 (även på www.mpa.se).

7. Celebrex, G.D.Searle & Co., revised label 6/7/02, http://www.fda.gov

8. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheu-

matoid arthritis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2002;325: 619-23.

9. Vioxx, läkemedelsmonografi, Information från Läkemedelsverket 2000;1:53-55 (även på www.mpa.se).

10. Vioxx, Merck & Co, Inc., USA, revised label 4/11/02, www.fda.gov

11. Day R, Morrison B, Luza A, Castaneda O, Strusberg A, Nahir M, Helgetveit KB, Kress B, Daniels B, Bolognese J, Krupa D, et al., for the Rofecoxib/Ibuprofen Comparator Study Group. A randomized trial of the efficacy and tolerability of the COX-2 inhibitor rofecoxib vs ibuprofen in patients with osteoarthritis. Arch Intern Med 2000; 160:1781-7.

12. Truitt KE, Sperling RS, Ettinger Jr WH, et al., for the Phase III Rofecoxib Geriatric Study Group. A multicenter, randomized, controlled trial to evaluate the safety profile, tolerability, and efficacy of rofecoxib in advanced elderly patients with osteoarthritis. Aging Clin Esp Res 2001;13:112-21.

13. Geba GP, Weaver AL, Polis AB, et al., for the VACT Group. Efficacy of rofecoxib, celecoxib, and acetaminophen in osteoarthritis of the knee. JAMA 2002;287:64-71.

Utvärtes medelCOX-hämmareKetoprofen gel och ibuprofen gel är godkända för behandling av smärtor av lätt till måttlig intensitet vid muskel- och ledskador, till exempel sportskador. Medlen används även en del vid kroniska värktilstånd, till exempel artros.

Det finns en systematisk översikt av COX-häm-mare för utvärtes bruk (Moore et al.1998). I den sammanställs studier av flera olika COX-hämmare som kan ges som gel, kräm eller salva. Man fann totalt 37 rapporter om placebokontrollerade studier vid akuta smärttillstånd, och 13 studier av effekt vid långvariga smärttillstånd, till exempel artros. En ana-lys av storleken av behandlingseffekten i studierna i förhållande till antalet ingående patienter talar för publikationsbias. Större studier uppvisade mindre behandlingseffekt än små studier.

Tolv av 13 studier vid långvarig smärta redovisade dikotoma resultat från 547 patienter med aktiv be-handling och 550 med placebo. Behandlingstiden var två till fyra veckor. En metaanalys av dessa 12 studier visade genomgående bättre effekt med aktiv substans, och NNT för tilfredsställande effekt beräknades till 3,1 (95 % konfidensintervall 2,7 till 3,8). I analysen ingick en studie med ibuprofen och två studier med ketoprofen. Referenser till originalstudierna ges ej i metaanalysen (Moore et al 1998).

Vid sökning i PubMed påträffades en randomise-rad studie där ketoprofen gel jämfördes med diklofe-nak gel hos 43 respektive 42 patienter med knäartros

Arkiverad







(Waikakul et al. 1997) Ingen placeboarm ingick i studien. Man fann ingen effektskillnad mellan de två behandlingarna.

Effekten av en ibuprofen kräm (5 %) testades un-der sju dagar mot placebo på patienter med knäartros (Rovensky et al. 2001). Patienterna tog 10 cm av krä-men (cirka 200 mg ibuprofen) tre gånger dagligen. Med ibuprofen fick 32 av 50 patienter smärtlindring, mot 15 av 50 i placebogruppen (p = 0,000615).

CapsaicinCapsaicin i kräm och som plåster är godkänt i Sverige för symtomatisk behandling av postherpetisk neuralgi respektive muskelsmärta.

I en metaanalys sammanfattades resultat från tre studier av capsaicin för smärtlindring vid artros (Zhang och Li Wan Po 1994). Capsaicin gavs som kräm 0,025 % (två studier) eller 0,075 % (en studie) fyra gånger dagligen under fyra veckor. Resultatmåt-tet var ledömhet, eller läkarens globala bedömning av smärtlindringen. Fler patienter svarade på behandling med capsaicin än med placebo (45 % jämfört med 16 %). NNT beräknades till 3,4 (2,6 - 4,8). I me-taanalysen gjordes ingen värdering av effekt kontra biverkningar. Eftersom capsaicin ger påtaglig hudirri-tation är behandlingen svår att blinda. Vanligen hade man inte försökt finna en placebobehandling med liknande effekter.

En senare publicerad randomiserad, placebokon-trollerad studie stöder uppfattningen att capsaicin 0,025 % har viss smärtlindrande effekt vid artros (McCleane 2000). Resultaten indikerar att effekten kan förstärkas och biverkningarna minskas om cap-saicin ges i kombination med glyceryltrinitrat (nitro-glycerin) utvärtes.

SammanfattningCOX-hämmare för utvärtes bruk kan ge symtom-lindring vid artros. Slutsatsen stöds huvudsakligen på dokumentation för preparat som inte är godkända i Sverige och Norge. Effekten tycks inte ha studerats längre än två till fyra veckor. För ketoprofengeler är dokumentationen svag. För ibuprofen 5 % kräm finns en randomiserad, placebokontrollerad studie som visar god effekt vid knäartros.

Capsaicin utvärtes kan lindra smärta vid artros, att döma av resultaten av fyra randomiserade, placebo-kontrollerade studier.

Referenser för utvärtes medelMetaanalyser1. Moore RA, Tramer MR, Carroll D, et al. Quan-

titative systematic review of topically applied non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ. 1998;316:333-8.

2. WY Zhang, A Li Wan Po. The effectiveness of topically applied capsaicin. European Journal of Clinical Pharmacology 1994 46:517-22.

Originalstudier1. Waikakul S, Penkitti P, Soparat K, Boonsanong

W. Topical analgesics for knee arthrosis: a parallel study of ketoprofen gel and diclofenac emulgel. J Med Assoc Thai. 1997;80:593-7.

2. Rovensky J, Micekova D, Gubzova Z, et al. Treatment of knee osteoarthritis with a topical non-steroidal antiinflammatory drug. Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study on the efficacy and safety of a 5% ibuprofen cream. Drugs Exp Clin Res. 2001;27:209-21.

3. McCleane G. The analgesic efficacy of topical cap-saicin is enhanced by glyceryl trinitrate in painful osteoarthritis: a randomized, double blind, place-bo controlled study. Eur J Pain. 2000;4:355-60.

GlukosaminVid sökning i databasen PubMed identifierades flera systematiska granskningar av kliniska studier av glukosamin vid artros, med eller utan statistiska metaanalyser (Barclay et al. 1998, McAlindon et al. 2000, Towheed et al. 2003, Richy et al. 2003). Dess-utom finns sammanställningar med värderingar från Läkemedelsverket (2002) och Senter för Medicinsk Metodeutvurdering (2003). Endast sådana samman-ställningar som har publicerats år 2000 eller senare inkluderas här.

McAlindon et al. (2000) granskade behandling med glukosamin och kondroitin för höft- eller knäartros. De inkluderade sex placebokontrollerade studier som testade glukosamin givet oralt eller pa-renteralt, men enbart studier på minst fyra veckor, och enbart om det tydligt framgick att studien var dubbelblind och randomiserad. Dessutom gran-skades nio studier av kondroitinsulfat, med samma inklusionskriterier som för glukosamin. Analyserna gjordes huvudsakligen separat för respektive sub-stans, men delvis aggregerat för båda.

Towheed et al. (2003) inkluderade 16 publicerade och opublicerade dubbelblinda, randomiserade stu-dier av glukosamin mot placebo eller aktiv kontroll, som sammanlagt omfattade 992 patienter behand-lade med glukosamin.

Richy et al. (2003) gjorde en metaanalys av ran-domiserade, placebokontrollerade kliniska studier av oralt givet glukosamin eller kondroitinsulfat för höft- eller knäartros, med minsta behandlingsperiod på fyra veckor, och med utvärdering av effekt på sym-tom eller brosktjocklek. De fann med sin sökning 36 publikationer av intresse, men efter granskning inkluderades enbart 15 studier, varav sju avseende glukosaminsulfat (1 020 patienter) och åtta avseende kondroitinsulfat (755 patienter). I glukosamingrup-pen fanns fyra placebokontrollerade studier som publicerats efter det att McAlindon et al. (2000) och Towheed et al. (2003) gjorde sina litteratursök-ningar.

Arkiverad







I samband med godkännandet av det första glu-kosaminpreparatet i Sverige gjorde Läkemedelsverket en sökning i Medline och identifierade 17 kliniska studier, varav sju ansågs ha avgörande betydelse för beslutet. Dessa sju studier omfattade totalt omkring 580 patienter med knäartros (Artrox monografi, 2002).

Norska Senter för Medicinsk Metodeutvurdering har nyligen presenterat en värdering av glukosamin och kondroitin vid behandling av artros (SMM 2003). Vid sökningen identiferades 26 relevanta studier. Efter kvalitetsgranskning inkluderades sex studier på glukosamin. I en av dessa studier gavs glu-kosamin i kombination med kondroitin.

DoseringI de flesta kliniska studier har man givit glukosamin i form av glukosaminsulfat 500 mg x 3, vilket mot-svarar 400 mg x 3 av glukosamin som anses vara den aktiva formen. Glukosamin kan även ges i form av andra salter, till exempel glukosaminhydroklorid. Doserna kan jämföras direkt om de omräknas till fritt glukosamin.

Studiernas kvalitetTowheed et al. (2003) använde två skattningsskalor för bedömning av kvaliteten i 12 studier. De fann att vanliga svagheter var brist på standardisering av artrosdiagnosen, brist på information om rando-miseringsproceduren, och brist på standardisering av värderingen av det kliniska utfallet. Emellertid är detta inte utmärkande för glukosamin. Samma svagheter är vanliga även i studier av andra farmako-logiska behandlingar av artros. Studier publicerade under 1990-talet hade bättre kvalitetspoäng än äldre studier.

McAlindon et al. (2000) gjorde också en kva-litetsbedömning och fann svagheter bland annat i redovisningen av hur behandlingen blindades, brist på användning av intention-to-treat-analyser, och att redovisning av behandlingsavbrott ofta saknades. En ¨funnel-plot¨ (”trätt-diagram”) av behandlings-resultatets storlek i förhållande till antalet ingående patienter indikerade ¨publication bias¨, det vill säga att små studier med litet eller negativt behandlingsre-sultat troligen aldrig har publicerats.

Även Richy et al. (2003) utförde en ¨funnel plot¨ som talar för att små studier med liten eller ingen ef-fekt aldrig har publicerats. De studier av glukosamin som inkluderats i granskningen hade genomgående förhållandevis hög kvalitet. Kvalitetspoängen var i medeltal 90 %. Det kan jämföras med 68 % för stu-dierna med kondroitinsulfat (p < 0,02 med Mann-Whitney U-test). Författarna konstaterar att även om det föreligger publikationsbias, så finns det tillräckligt med belägg för en positiv effekt av glukosamin (lik-som kondroitinsulfat) jämfört med placebo (Richy et al. 2003).

Rapporten från SMM tog enbart med studier som innehöll följande information: hur randomisering gick till, metod för blindning (av patienten, behand-lande läkare och utvärderande läkare), kriterier för inklusion och exklusion av patienter, kliniska och demografiska data, hur behandlingen var upplagd (inkluderande en observationsfas före behandlingen, uppgifter om användning av analgetika vid symtom-genombrott, samt behandlingsföljsamhet), statistisk styrka, uppföljningstid, och intention-to-treat-ana-lys.

BehandlingseffekterI alla fem här refererade översikter konkluderar för-fattarna att glukosamin ger lätt till måttlig symtom-lindring vid knäartros.

Towheed et al. (2003) beräknade att den standar-diserade medelskillnaden (SMD) i effekt på smärta jämfört med placebo var 1,40 (95 % konfidensinter-vall: 0,65 till 2,14) baserat på sju studier. Det anses vara en stor effekt (Anmärkning: noll betyder ingen skillnad). Vid jämförelse mellan glukosamin och pla-cebo med avseende på Lequesne index i tre studier var SMD 0,63 (95 % konfidensintervall: -0,04 till 1,29) vilket är en måttlig effekt. Oddskvoten för att patien-ten skulle vara en ”responder” i Lequesne index var 2,04 (95 % konfidensintervall: 1,38 till 3,02).

McAlindon et al. (2000) fann att effekten var störst i studier av låg kvalitet. Den poolade effektstorleken för studier med kvalitetspoäng under medianvärdet var 0,7 (95 % konfidensintervall: 0,4 till 1,0), och för studier med kvalitetspoäng över medianen var den poolade effektstorleken 0,3 (95 % konfidensintervall: 0,1 till 0,5). Det motsvarar måttlig effekt. Däremot visade små studier inte mycket större effekt än stora studier (poolad effektstorlek 0,5 respektive 0,4).

Richy et al. (2003) noterade att det tar minst två veckor innan symtomlindringen blir märkbar.

NNT (Number Needed to Treat) för att få en “responder” på behandling med glukosamin ellerkondroitinsulfat beräknades till 4,9.

Det finns inga belägg för att behovet av annan behandling minskar. I studier som redovisar använd-ning av analgetika vid smärtgenombrott fann man inga skillnader mellan behandlingsgruppen och placebogruppen. Observera att behovet av extra smärtlindring i allmänhet var lågt, även i placebo-grupperna (se t.ex. Reginster et al. 2001 och Pavelka et al. 2002).

I två långtidsstudier rapporterades mindre grad av minskning av mediala ledspringan hos patienter med knäartros som tog glukosaminsulfat 1 500 mg, en gång per dag under tre år, än hos patienter som fick placebo under lika lång tid (Reginster et al. 2001, Pa-velka et al. 2002). Ledspringan mättes med röntgen under belastning, före behandling, samt efter ett år och tre år. I Pavelkas studie gjordes även en mätning

Arkiverad







efter två år. Det är inte klart vad detta utfall betyder för behovet av annan farmakologisk eller kirurgisk behandling av artrossjukdomen.

Jämförelser med annan symtom-lindrande behandlingI fem studier jämfördes glukosamin med en COX-hämmare. Towheed et al. (2003) rapporterade att SMD för smärta i tre studier (Vaz 1982, Qiu 1998, Bourgeois et al. 1999) var 0,86 (95 % konfidensinter-vall: 0,58 till 1,14). Poolat SMD för förändring i Le-

quesne index i två studier (Müller-Fassbender 1994, Bourgeois 1999) var 0,32 (5 % konfidensintervall: -0,28 till 0,92). Thie et al. (2001) jämförde gluko-saminsulfat 500 mg x 3 med ibuprofen 400 mg x 3 för behandling av artros i temperomandibularleden, och rapporterade att det var ingen skillnad i antalet patienter som svarade på behandlingen.

Det tycks inte finnas några studier som jämför glu-kosamin med paracetamol.

Tabell IIStudier av glukosamin som ingått i systematiska sammanställningar av randomiserade kontrollerade studier (RKS)Källa Towheed

(Cochrane) 1999

McAlindon, 2000

Läkemedelsverkets monografi om Artrox (November 2002)

Richy 2003 Senter for Medicinsk Metodeutvurdering (SMM) 2003

Antal studier funna/inkluderade

Fann 16 RKS, inklu-derade 12.

Fann 15 RKS med glukosamin eller kond-roitin-sulfat (varav 6 med glukosamin)

Fann 17 RKS, varav 7 ansågs vara pivotala

Fann 36 placebo-kontrollerade RKS med oralt givet glukosamin eller kondroitinsulfat. Inkluderade 15, varav 7 med glukosamin.

Fann sammanlagt 26 relevanta studier med glukosamin, kondroitinsulfat eller kombination. Inkluderade 7 studier med glukosamin eller kombinationen.

Crolle 1980 X

Drovanti 1980 X

Pujalte 1980 X X X

D’Ambrosio 1981 X

Vajaradul 1981 X X

Vaz 1982 X

Muller-Fassbender 1994

X X X

Noack 1994 X X X X X

Reichelt 1994 X X

Rovati 1997 X X

Qiu 1998 X X

Bourgeois 1999 X

Houpt 1999 X X X X

Das 2000 (glucosamine, chondroitine sulfate and manganese ascorbate)

X

Reginster 2001 X X X

Thie 2001 X

Hughes 2002 X X

Rindone 2000 X X

Pavelka 2002 X X

Arkiverad







Tabell IIISammanfattning av originalstudier av glukosamin vid artros.

Glucosamin(oftast som glukosamin-sulfat 1500 mg/dag)versus

Led med artros

Viktigaste effektmått

Behand-lingstidv=veckorm=månader

Resultat

Crolle 1980 Placebo NS Pain 3 v G>P

Drovanti 1980 Placebo Multipla Pain 4 v G>P

Pujalte 1980 Placebo Knä Pain 8 v G>P

D’Ambrosio 1981 Placebo NS Pain 3 v G>P

Vajaradul 1981 * Placebo Knä Pain 5 v G>P

Vaz 1982 Ibuprofen 400 mg x3

Knä Pain 8 v Ingen skillnad.

Muller-Fassbender 1994 Ibuprofen 400 mg x3

Knä Lequesne Index(¨Rescue¨ medicinering ej tillåten)

4 v Ingen skillnad.

Noack 1994 Placebo Knä Lequesne Index(¨Rescue¨ medicinering ej tillåten)

4 v G>P

Reichelt 1994 ** Placebo Knä Lequesne Index 6 v G>P

Qiu 1998 Ibuprofen 400 mg x3

Knä Symtom 4 v Ingen skillnad.

Rovati 1997 Abstract Placebo Knä Lequesne Index >4 v G>P

Bourgeois 1999 Piroxicam 20 mg/dag

Knä Lequesne Index 12 v G>P

Houpt 1999 Placebo Knä WOMAC(¨Rescue¨ medicinering: paracetamol)

8 v Ingen skillnad.(Ingen skillnad i användning av ¨rescue¨ medicinering)

Das 2000(GlukosaminHCl 2000 mg + kondroitinsulfat 1600 mg + manganaskorbat 304 mg) per dag

Placebo Knä Lequesne IndexWOMAC

6 m Lequesne Index bättre i behandlingsgruppen efter 4 och 6 månader.Ingen statistiskt signfikant skillnad i WOMAC.

Reginster 2001 Placebo Knä Progress enligt röntgen, och WOMAC.

(¨Rescue¨ -medicinering)

3 år G>P. Skillnad mellan grupperna1. i ledspringa 0.24 mm2. i procentuell förändring av WOMAC 21,6% (ITT)(Lågt behov av ¨rescue¨ i båda grupperna, n.s.)

Thie 2001 Ibuprofen 400 mg x3

Käkled Brief Pain Inventory

3 m Ingen skillnad mellan G och ibuprofen i antal patienter som bedömdes ha effekt av behandlingen.

Arkiverad







Hughes 2002

(Utsättningsstudie)

Placebo Knä WOMAC McGill smärtskattning(Fortsatt användning av NSAID tillåten. Komplette-rande ¨rescue¨-medicinering registrerades)

6 m Ingen skillnad i WOMAC och McGill.(Ingen skillnad i användning av ¨rescue¨-medicinering)Ingen minskning av NSAID-användning i någon grupp.

Rindone 2000 Placebo Knä Smärta 2 m Ingen skillnad.

Pavelka 2002 Placebo Knä Progress enligt röntgen.Lequesne IndexWOMAC Index(¨Rescue¨ medicinering = paracetamol)

3 år G>P.Skillnad mellan grupperna1. i ledspringa 0.23 mm,2. i Lequesne index 0.91,3. i WOMAC index 3.1.(Omkring 30-40% tog paracetamol, i medeltal en gång var tredje dag; n.s.)

* givet intraartikulärt **givet intramuskulärt

Referenser till glukosaminÖversiktsartiklar/Metaanalyser1. Barclay TS, Tsourounis C, McCart GM. Glu-

cosamine. Ann Pharmacotherapy 1998;32:574-603.

2. Towheed TE; Anastassiades TP, Shea B, et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Oxford: Update Software. (Date of most recent substantive update: 8 December 1999).

3. McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson DT. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis. A systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA 2000;283:1469-75.

4. Läkemedelsmonografi Artrox (glukosamin). Information från Läkemedelsverket 2002;13(6) ISSN 1101-7104. Även www.mpa.se (publication date 8 October 2002).

5. Richy F, Bruyere O, Ethgen O, et al. Structural efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis. Arch Intern Med 2003;163:1514-22.

6. Senter for Medicinsk Metodeutvurdering. Glukos-amin og kondroitin ved artrose. Metodevarsling nr. 2 september 2003. www.oslo.sintef.no/smm/index.html

Originalstudier1. Crolle G, D’Este E. Glucosamine sulphate for the

management of arthrosis: a controlled clinical in-vestigation. Curr Med Res Opin 1980;7:104-9.

2. Drovanti A, Bignamini AA, Rovati L. Therapeutic activity of oral glucosamine sulfate in osteoarthro-sis: A placebo-controlled double-blind investiga-tion. Clin Ther 1980;3:260-72.

3. Pujalte JM, Llavore EP, Ylescupidez FR. Double-blind clinical trial evaluation of oral glucosamine sulphate in the basic treatment of osteoarthrosis. Curr Med Res Opin 1980;7:110-4.

4. D’Ambrosio E, Casa B, Bompani R, et al. Glucosamine sulphate: a controlled clinical investigation in arthrosis. Pharmatherapeutica 1981;2:504-8.

5. Vajaradul Y. Double-blind clinical evaluation of intra-articular glucosamine in outpatients with gonarthrosis. Clin Ther 1981;3:336-43.

6. Vaz AL. Double-blind clinical evaluation of the relative efficacy of ibuprofen and glucosamine sul-phate in the management of osteoarthritis of the knee in out-patients. Current Medical Research and Opinion 1982;3:145-9.

7. Müller-Fassbender H, Bach GL,. Haase W, et al. Glucosamine sulfate compared to ibuprofen in os-teoarthritis of the knee. Osteoarthritis Cartilage 1994;2:61-69.

8. Noack W, Fischer M, Forster K, et al. Glu-cosamine sulfate in osteoarthrosis of the knee. Osteoarthritis Cartilage 1994;2:51-9.

9. Reichelt A, Forster KK, Fischer M, et al. Ef-ficacy and safety of intramuscular glucosamine sulfate in osteoarthritis of the knee: a ran-domised, placebo-controlled, double-blind study. Arzneimittelforschung/Drug Res 1994;44:75-80.

10. Qiu GX, Gao SN, Giacovelli G, et al. Efficacy and safety of glucosamine sulfate versus ibu-profen in patients with knee osteoarthritis. Arzneimittelforschung/Drug Research 1998;48:469-74.

Arkiverad







11. Rovati LC. The clinical profile of glucosamine sulfate as a selective symptom modifying drug in osteoarthritis: current data and perspectives. Osteoarthritis Cartilage 1997;5(suppl A):72.

12. Bourgeois P, Giacovelli G, Rovati L, Menkes C. Symptom modification by glucosamine sulfate in knee osteoarthritis: a randomized placebo and reference controlled double blind clinical trial. Unpublished manuscript 1999.

13. Houpt J, McMillan R, Wein C, Paget-Dellio SD. Effect of glucosamine hydrochloride in the treatment of pain os osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 1999;26:2423-30.

14. Das A, Jr., Hammad TA. Efficacy of a combina-tion of FCHG49 glucosamine hydrochloride, TRH122 low molecular weight sodium chon-droitin sulfate and manganese ascorbate in the management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2000;8:343-50.

15. Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC, et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteo-arthritis progression: a randomised, placebo-con-trolled clinical trial. Lancet 2001;357:251-6.

16. Thie NM, Prasad NG, Major PW. Evaluation of glucosamine sulfate compared to ibuprofen for the treatment of temporomandibular joint oste-oarthritis: a randomized double blind controlled 3 month clinical trial. J Rheumatol 2001;28:1347-55.

17. Hughes R, Carr A. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of glucosamine sulphate as an analgesic in osteoarthritis of the knee. Rheu-matology 2002;41:279-84.

18. Rindone JP, Hiller D, Nordhaugen N, Arriola G. Randomized, controlled trial of glucosamine for treating osteoarthritis of the knee. West J Med 2000;172:91-4.

19. Pavelka K, Gatterova J, Olejarova M, et al. Glu-cosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis. Arch Intern Med 2002;162:2113-23.

Arkiverad



Symptommodifiserende medikamenter – bivirkninger og sikkerhetsaspekter




Symptommodifiserende medikamenter – bivirk-ninger og sikkerhetsaspekter

Tore K Kvien

IntroduksjonPasienter med artrose, revmatoid artritt og beslek-tede revmatiske leddsykdommer har ofte betydelige helseplager (1-3). Muskelskjelettsykdommer er i de fleste samfunn blant de to til fire hyppigste årsaker til legekonsultasjoner, til sykemeldinger og til varig arbeidsuførhet (4). På individnivå har mange av disse pasientene kompliserte helseproblemer, og spesielt betydelige smerteplager. Derfor er smerte også det området hvor de fleste pasienter ønsker forbedring (5). NSAID og koksiber representerer en behand-lingsmulighet for å redusere disse plagene. Mange pasienter kan ikke bruke slike legemidler pga. bivirk-ninger. Derfor er det viktig å vurdere hvilke legemid-delgrupper som har best sikkerhet.

I det følgende har jeg fokusert på bivirkninger/toleranse av de ulike legemiddelgruppene som er aktuelle. Særlig vekt er lagt på omtalen av COX-2-selektive og uselektive COX-hemmere (tradisjo-nelle ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID)).

Glukosamin og kondroitinsulfatGlukosamin og kondroitinsulfat er generelt godt tolerert. Antallet rapporterte bivirkninger i placebo-kontrollerte studier har vært i samme størrelsesorden som placebo (6, 7). En nylig gjennomført under-søkelse gav ingen holdepunkter for at disse stoffene påvirket glukosemetabolismen hos pasienter med type 2 diabetes (8).

Analgetika − paracetamolPubliserte retningslinjer for farmakoterapi av artrose rangerer paracetamol som første valg (9, 10). Para-cetamol har tradisjonelt blitt betraktet som et trygt medikament. Det finnes bare en placebokontrollert studie (11), og denne lille studien viste ingen sik-ker forskjell mellom paracetamol og placebo. I en Cochrane analyse er paracetamol sammenliknet med NSAID med hensyn på antallet rapporterte bivirk-ninger og antallet behandlingsavslutninger pga. bi-virkninger. Det var ingen forskjell mellom NSAID og paracetamol for disse endepunktene (12).

Gastrointestinale bivirkninger er av særlig interesse og det ble derfor gjort en særskilt analyse av NSAID vs paracetamol og COX-2-selektive NSAID vs pa-racetamol for to endepunkter: a) antallet behand-lingsavslutninger pga. gastrointestinale bivirkninger, og b) totalantallet gastrointestinale bivirkninger (for eksempel diaré, kvalme, halsbrann, og/eller magesmerter). For behandlingsavslutninger var det

en statistisk signifikant forskjell mellom tradisjonelle NSAIDs og paracetamol (RR 2,15 (95 % CI, 1,05 to 4,42). For rapporterte gastrointestinale bivirkninger var det ingen signifikant forskjell mellom alle NSAID kombinert og paracetamol (RR 1,43 (95 % CI, 0,97 to 2,10), eller for koksiber vs. paracetamol (RR 0,96 (95 % CI, 0,57 to 1,61), mens risikoen var større for tradisjonelle NSAID enn for paracetamol (RR 2,24 (95 % CI, 1,23 to 4,08)). Studiene hadde ikke styrke (i form av antall pasientår) til å se på forskjeller på alvorlige, men sjeldne bivirkninger (12).

En nylig farmoko-epidemiologisk undersøkelse kunne tyde på at økende dose paracetamol var as-sosiert med en økt risiko for magesårskomplikasjo-ner (13). Imidlertid er det uavklart i hvilken grad denne assosiasjonen like gjerne kunne skyldes andre medisinske årsaker som er assosiert til økt behov for høydose paracetamol (ulike ledsagende sykdommer). Omfanget av nyre bivirkninger ved langtidsbruk av paracetamol er ikke avklart.

Wolfe og medarbeidere (14) undersøkte pasienters legemiddelpreferanse etter at de hadde brukt både paracetamol og NSAID. Flertallet av pasientene med artrose foretrakk NSAID fremfor paracetamol både basert på en totalvurdering, effekt og tolerabilitet.

Dokumentasjonen for sikkerheten av paracetamol ved artrose er ikke omfattende. De studier som er gjort gir ingen overbevisende dokumentasjon for at paracetamol har større grad av sikkerhet enn COX-2 -selektive NSAID. Derfor er rangering av ulike pre-parater med hensyn til førstevalg ved artrose fortsatt åpen for debatt (15). Hos de fleste pasienter med hypertensjon, nyresykdom og hjertesvikt har para-cetamol fordeler fremfor COX-2-hemmere ved at paracetamol ikke påvirker salt- og vannbalansen.

Opioide analgetikaTil denne klassen av legemidler hører de svake opi-oidene kodein, dekstropropoksyfen og tramadol, men også sterkere opioide analgetika slik som keto-bemidon, morfin og oksykodon.

Kodein er fortsatt det mest hyppig forskrevne orale opioide analgetikum, og brukes for eksempel ved artrose når annen behandling ikke er tilstrek-kelig. Medikamentet brukes ofte i kombinasjon med paracetamol. Imidlertid har kodein, som blir konver-tert til morfin i leveren, hyppige bivirkninger, spesielt i form av obstipasjon og sentralnervøse effekter, for eksempel svimmelhet. Derfor vil vanligvis ikke ko-dein anbefales som langtidsbehandling ved kroniske

Arkiverad







smerter og spesielt ikke hos eldre pasienter (16).Dekstropropoksyfen er et annet opioid analgeti-

kum som ofte brukes av klinikere i kombinasjon med paracetamol. Studier har vist liten objektiv evidens for å forskrive kombinasjonen av paracetamol og dekstropropoksyfen i forhold til paracetamol alene ved moderat smerte (17). Dekstropropoksyfen kan gi hyppige sentralnervøse bivirkninger og anbefales ikke brukt som langtidsbehandling. Det er også en betydelig risiko for vanedannelse.

Tramadol er et annet analgetikum med sentral-nervøse virkninger som er blitt mer brukt de senere årene. For eksempel er det funnet at tramadol kan ha en rolle som tilleggsbehandling hos pasienter med ar-trose som behandles med NSAID (18). Det har vært påstått at tramadol sjelden leder til vanedannelse og legemiddelavhengighet (19), men det er også noen grad av evidens for i hvert fall en fysisk avhengighet.

Legemiddelavhengighet er en stor bekymring med opioide analgetika inkludert kodein og andre legemidler i gruppen av svake opioider. Disse le-gemidlene kan produsere eufori, psykologisk og fy-sisk avhengighet. Det er større risiko for avhengighet med oksykodon enn for kodein. Man skal anvende forsiktighet når disse legemidlene brukes ved akutte smertetilstander i bevegelsesapparatet fordi overgang til kroniske smerter skjer ofte. Psykologiske faktorer spiller en signifikant rolle ved slike smertetilstander og særlig i overgangen til kroniske problemer (20). Det kan derfor antas at psykologiske faktorer som predikerer overgang til smertekronisitet også er risi-kofaktorer for utvikling av avhengighet av legemidler med effekter på sentralnervesystemet.

På grunn av risiko for vanedannelse skal opioide analgetika reserveres for pasienter med smerter som ikke kan behandles på annen måte.Tradisjonelle NSAID (uselektive COX-hemmere)

NSAID er assosiert med økt forekomst av gastro-intestinale bivirkninger. Endoskopistudier har vist at 15-20 % av NSAID brukere har sår i ventrikkelmu-kosa, noe sjeldnere i duodenal mukosa. Riskoen for magesårskomplikasjoner og hospitaliseringer knyttet til dette er 3-5 doblet (21,22). I tillegg er bruk av NSAID assosiert med en rekke andre bivirkninger (hypertensjon, tendens til ødemer, spesielt ved hjer-tesvikt, redusert nyrefunksjon, kutane bivirkninger, forverring av astma m.m.). Disse siste bivirknings-gruppene deles i det følgende i fire grupper: Kardio-vaskulære, renovaskulære, kutane og sentralnervøse.

Drøftingen nedenfor fokuser dels på innbyrdes forskjeller mellom tradisjonelle NSAID (uselektive COX-hemmere), og dels på forskjeller mellom use-lektive og selektive COX-hemmere. Data er hentet fra studier ved ulike indikasjoner, idet man antar at funn som gjelder bivirkninger ved for eksempel revmatoid artritt kan ekstrapoleres til artrose, men dette er ikke nødvendigvis korrekt. For eksempel er risikoen for magesårskomplikasjoner mindre ved art-

rose enn ved revmatoid artritt (23), mens revmatoid artritt i seg selv er en risikofaktor for kardiovaskulær morbiditet og mortalitet (24-27). På den annen side er artrosepasienter i en klinisk praksis og i de fleste studier gjennomgående eldre enn pasienter med rev-matoid artritt – noe som bidrar til en økt risiko for legemiddelbivirkninger.

Forskjeller mellom uselektive COX-hemmereGastrointestinale bivirkninger Det finnes en rekke sammenliknende studier mellom ulike tradisjonelle NSAID som ble gjort på 70- og 80- og til dels 90-tallet, men disse studiene har ikke bidratt i vesentlig grad til å avdekke klinisk viktige forskjeller mellom legemidlene. Farmakoepidemiolo-giske undersøkelser har vist at økende dose NSAID er assosiert med økende risiko for magesårskompli-kasjoner (28), at piroksikam og kanskje ketoprofen er blant preparatene med størst risiko for magesårs-komplikasjoner, mens ibuprofen og diklofenac synes å være assosiert med minst risiko (28, 29).

Nyere sammenlignende undersøkelser gjor mot sel-ektive COX-2-hemmere kan også tyde på at ibupro-fen og diklofenak er assosiert med lavere forekomst av magesårskomplikasjoner (30). Enkelte undersøkelser kan også tyde på at meloxican har mindre gastroin-testinale bivirkninger enn andre NSAID (31), men dette er ikke avklart i langtidsstudier som sammenlig-ner ekvipotente doser. Eventuelle forskjeller mellom ulike NSAID kan muligens forklares ut fra deres grad av COX-1-hemming i terapeutiske doser.

Kardiovaskulære effekterNaproxen er en potent COX-1-hemmer, påvirker plateaggregering og VIGOR-studien kunne tyde på at naproxen i høy og vedvarende dose kan ha en kar-dioprotektiv effekt (32). Dette funnet er også støttet av senere epidemiologiske undersøkelser (33-36). Imidlertid er naproxen, i motsetning til acetylsalisyl-syre, en reversibel COX-1-hemmer og vil derfor ikke ha noen indikasjon som et kardioprotektivt legemid-del.

Renovaskulære effekterEnkelte undersøkelser har tydet på at nabumeton og sulindak kan ha fordeler fremfor andre tradisjo-nelle NSAID med hensyn til forekomst av nyrebivirk-ninger og effekter på blodtrykk. Forskjeller mellom disse preparater og andre NSAID er imidlertid ikke avklart. For praktiske hensyn bør man anvende den samme forsiktighet ved bruk av alle NSAID hos pa-sienter med hypertensjon, hjertesvikt og redusert ny-refunksjon, fordi forstyrrelser i salt- og væskebalanse samt glomerulær gjennomstrømning er mekanistisk bestemt gjennom COX-2-hemming (37).

Arkiverad







Andre bivirkningerIndometacin er assosiert med økt forekomst av hode-pine og svimmelhet. Det synes ellers ikke å være klare og konsistente forskjeller mellom de ulike preparater når det gjelder kutane bivirkninger, assosiasjon til astma etc.

Selektive COX-hemmere Godkjente COX-2-selektive NSAID i Norge repre-senterer per i dag celecoxib, rofecoxib, valdecoxib/parecoxib og etoricoxib. Det er ikke grunn til å tro at det er vesentlige forskjeller på disse preparatene med hensyn til effekt ved artrose og det er heller ingen grunn til å tro at det er forskjeller i effekt i forhold til tradisjonelle NSAID. Hovedspørsmålet blir derfor om de har fordeler med hensyn til bivirkninger.

Gastrointestinale bivirkningerDet er fire aktuelle endepunkter når man skal se på potensielle forskjeller mellom COX-2-selek-tive NSAID og tradisjonelle NSAID: rapporterte symptomer, behandlingsavslutninger på grunn av symptomer, endoskopiske magesår og magesårskom-plikasjoner.

Studier viser at COX-2-selektive NSAID reduserer subjektivt gastrointestinalt besvær og leder til færre behandlingsavslutninger pga. magebivirkninger enn tradisjonelle NSAID (38-42).

Studier viser også en konsistent reduksjon på 50-80 % av endoskopiske sår med COX-2-selektive NSAID sammenliknet med tradisjonelle NSAID (40, 41, 43-46). Imidlertid har nye studier indikert en øk-ning av endoskopiske sår ved etoricoxib sammenlik-net med placebo, mens forekomsten av erosjoner var lik (45). En mulig tolkning er at hemming av COX-2 påvirker tilhelingen av erosjoner (47).

VIGOR-studien (32) viste en relativ/absolutt risikoreduksjon for magesårskomplikasjoner på 54 % / 2,4 % (”Number needed to treat” (NNT) 41 for å spare en magesårskomplikasjon i ett år) for rofe-coxib 50 mg sammenliknet med 1 000 mg naproxen hos pasienter med revmatoid artritt, og for alvorlige magesårskomplikasjoner på 57 % / 0,8 % (NNT 115 for å spare en alvorlig magesårskomplikasjon i ett år). Dette anses av de fleste å være en klinisk betyd-ningsfull risikoreduksjon. Mange artrose pasienter kan regne med å bruke NSAID i 5-15 år. Risiko for magesårskomplikasjoner er til stede under hele behandlingsforløpet og man kan derfor regne med en kumulativ risiko svarende til det antallet år man bruker medisiner. I subgrupper med risikofaktorer for magesårskomplikasjoner var den terapeutiske ge-vinst enda større (48). En tillegganalyse av VIGOR studien har også vist en reduksjon av blødninger fra nedre del av tarmen ved bruk av rofecoxib sammen-liknet med naproxen (49).CLASS-studien viste ingen signifikant forskjell mellom celecoxib og NSAID når man vurderte resultatene fra hele oppfølgingsperioden (30, 50). CLASS-studien

hadde imidlertid en rekke svakheter i design og gjen-nomføring. De viktigste var tillatt bruk av lav-dose acetylsalisylsyrer (som gir en økt risiko for magesårs-komplikasjoner (51)) og osteoartrose som indikasjon (risiko for magesårskomplikasjoner er mindre ved ar-trose enn revmatoid artritt (23)) – dette bidro trolig til at man ikke nådde det antall endepunkter som var forhåndsdefinert og studien hadde ikke styrke til å vise forskjell mellom behandlingsgruppene. En rekke andre studier har dokumentert celecoxibs fordeler når det gjelder magesårskomplikasjoner i forhold til tradisjonelle NSAID (52-54). Det er derfor liten grunn til å betrakte celecoxib og rofecoxib og de an-dre COX-selektive NSAID forskjellig med hensyn til risiko for magesårskomplikasjoner.Imidlertid gir sannsynligvis COX-selektive NSAID også en noe økt risiko for magesårskomplikasjoner, kfr. at risikoen er ca. 4-doblet ved bruk av uselek-tive COX-hemmere, den relative risikoreduksjon i VIGOR-studien var 55-60 %, og to randomiserte endoskopistudier har vist en økning i insidensen av endoskopiske ulkus ved bruk av selektive COX-hem-mere sammenliknet med placebo (43, 45) (i den ene studien signifikant (45), i den andre nær signi-fikant(43)).

Renovaskulære effekterSelektive og uselektive COX-hemmere har sammen-liknbar forekomst av renale bivirkninger og hyper-tensjon. Enkelte studier har vist lavere forekomst av hypertensjon og ødemer for celekoksib enn rofekok-sib, men det er usikkert om disse studiene sammen-liknet ekvipotente doser. Rofecoxib 50 mg i kronisk dosering gir trolig noe høyere forekomst av ødemer og hypertensjon enn tradisjonelle NSAID(32).

Kardiovaskulære effekter VIGOR-studien viste forskjell i forekomst av kardio-vaskulære bivirkninger mellom naproxen og rofecox-ib (32). Det finnes flere mulige forklaringer på denne forskjellen, slik det blant annet er drøftet av Patrono og medarbeidere (55, 56). Det har ikke vært vist at rofecoxib gir skader på vaskulært endotel som forkla-rer en eventuell økt risiko for kardiale infarkter (57).

Det er ingen kliniske data som tyder på at rofe-coxib i terapeutiske doser øker risikoen for hjertein-farkt sammenliknet med placebo eller non-naproxen NSAID (58-61). Det har heller ikke vært funnet holdepunkter for at celecoxib øker infarktrisiko (62). En nylig publisert epidemiologisk undersøkelse viste ingen forskjell i infarkthyppighet mellom naproxen, celecoxib og rofecoxib (63). I en befolkningsun-dersøkelse indikerte den statistiske analysen at rofe-coxib i dose over 25 mg var assosiert med noe økt infarktrisiko (64). Tre epidemiologiske studier har vist (33-35), mens én ikke har vist (65) at bruk av naproxen er assosiert med redusert redusert infark-trisiko i befolkningsstudier (36). Naproxen gitt som konstant medisinering på 1 000 mg gir dessuten en

Arkiverad







mer potent og vedvarende COX-1-hemming med tilsvarende forlenget blødningstid enn andre NSAID (66). Samleanalyser av flere studier understøtter også at naproxen gir lavere risiko for infarkt enn rofecoxib (58, 60). På den annen side anses ikke spørsmålet om mulige uheldige kardiovaskulære effekter av COX-se-lektive hemmere som endelig avklart (61).

Andre bivirkninger Et par undersøkelser har indikert at COX-2-selektive NSAID kan være et tryggere alternativ enn tradisjo-nelle NSAID hos pasienter med aspirinutløst astma (67, 68). Kutane bivirkninger er mulig noe hyppigere ved bruk av celekoksib enn andre NSAID (30).Tradisjonelle NSAID og gastroprotektiv medikasjon

Et relevant spørsmål kan være om tradisjonelle NSAID kombineret med gastroprotektiv medikasjon (protonpumpehemmere og misoprostol) kan være et minst like godt alternativ som COX-2-selektive NSAID. Det er ikke gjort studier for å se på effekten av protonpumpehemmere når det gjelder magesårs-komplikasjoner som endepunkt ved bruk av NSAID. Resultater fra en epidemiologisk undersøkelse tyder ikke på at protonpumpehemmere + NSAID er et tryggere alternativ enn coxiber (54). En nylig kon-trollert studie viste dessuten ingen signifikant forsk-jell mellom celecoxib og diklofenac+protonpumpehemmer hos høy-risiko pasienter (69). En studie har vist at misoprostol brukt i kombinasjon med NSAID reduserer risikoen for magesårskomplikasjoner (70). Risikoreduksjonen var imidlertid cirka 40 %, hvilket er lavere enn den relative risikoreduksjon som man fant i VIGOR-studien. Misoprostol har sin egen velkjente og relativt plagsomme bivirkningsprofil og er i kombinasjon med diklofenac (Arthrotec) vist å gi mer gastrointestinale bivirkninger enn rofecoxib (71). Det er dessuten viktig å merke seg at proton-pumpehemmere og misoprostol ikke har beskyttende effekter på blødninger fra nedre gastrointestinaltrak-stus, mens en subgruppe analyse fra VIGOR-studien (32) viste en signifikant reduksjon av slike blødninger hos pasienter som fikk rofekoksib sammenliknet med naproksen (49).

Et annet viktig spørsmål er om en eventuell he-licobacter infeksjon skal eradikeres før NSAID be-handling. Det er ingen data som entydig støtter en slik strategi bortsett fra en rapport fra Hong Kong (72), og det er ingen konsensus om dette innenfor gastroenterologi, selv om emnet har vært gjenstand for plenumsdebatter ved nesten samtlige større inter-nasjonale møter de siste fire år.

NSAID og platehemmereAcetylsalisylsyre har i seg selv en risiko for magesårs-komplikasjoner, selv i lave doser (51). Forhold knyttet til kombinasjon av NSAID (COX-2-selektive og non-selektive) og lav dose aspirin har nylig vært grundig drøftet av Baigent og Patrono (56). Disse forfatterne

konkluderte med at det sannsynligvis er mer gunstig å bruke koksiber enn tradisjonelle NSAID hos pa-sienter som bruker lavdose acetylsalisylsyre. Reson-nementet baserer seg blant annet på at farmakologisk og fysiologisk kunnskap tilsier at ett medikament rettet mot COX-1 (acetylsalisylsyre) kombinert se-lektiv COX-2-hemming må være bedre enn samtidig bruk av to medikamenter rettet mot med COX-1 (acetylsalisylsyre + uselektiv NSAID). Vurdering av kombinasjoner mellom NSAID/koksiber og lav dose acetylsalisylsyre må også ta hensyn til mulige interaks-joner når det gjelder platehemmende effekt, kfr. den nylig påviste interaksjon mellom ibuprofen og acetyl-salisylsyre (73, 74). Slike potensielle interaksjoner må imidlertid undersøkes nærmere (75).

KonklusjonAlle medikamenter som i dag brukes ved artrose har både sine fordeler og ulemper med hensyn til tole-rabilitet. Paracetamol anses generelt å være et trygt behandlingsalternativ, men det er også et økende fokus på toksisitet, spesielt ved bruk av høye doser. Opioider bør så langt som mulig unngås, mest på grunn av sentralnervøse bivirkninger og muligheter for avhengighet. Generelt vil det være en assosiasjon mellom dose av NSAID og bivirkningsrisiko. Man kan derfor anbefale så lav effektiv dose som mulig og gjerne intermitterende bruk av NSAID, enten COX-2-selektiv eller uselektive COX-hemmer. Selektive COX-hemmere har fordeler fremfor uselektive gjen-nom mindre risiko for magesårskomplikasjoner og mindre forekomst av gastrointestinalt ubehag, samt i situasjoner hvor det er klinisk betydningsfullt å bruke et medikament som ikke påvirker plateaggregasjon og derved blødningtendens. Det finnes ingen andre åpenbare og veldokumenterte forskjeller mellom COX-2-selektive NSAID og uselektive COX-hem-mere med hensyn til bivirkninger og toleranse.

Referanser 1 Felson DT, Lawrence RC, Hochberg MC, et al. Osteo-

arthritis: new insights. Part 2: treatment approaches. Ann Intern Med 2000;133(9):726-37.

2 Felson DT, Lawrence RC, Dieppe PA, et al. Osteoarthritis: new insights. Part 1: the disease and its risk factors. Ann Intern Med 2000;133(8):635-46.

3 Pincus T, Callahan LF. Reassessment of twelve traditional paradigms concerning the diagnosis, prevalence, morbidity and mortality of rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1989;Suppl 79:67-96.

4 Woolf A. Bone and joint futures. BMJ Books. London: 2002.

5 Heiberg T, Kvien TK. Preferences for improved health ex-amined in 1,024 patients with rheumatoid arthritis: pain has highest priority. Arthritis Rheum 2002;47(4):391-7.

6 McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson DT. Glu-cosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA 2000;283(11):1469-75.

7 Towheed TE, Anastassiades TP, Shea B, et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2001;(1):CD002946.

Arkiverad







8 Scroggie DA, Albright A, Harris MD. The effect of glu-cosamine-chondroitin supplementation on glycosylated hemoglobin levels in patients with type 2 diabetes mellitus: a placebo-controlled, double-blinded, randomized clinical trial. Arch Intern Med 2003;163(13):1587-90.

9 Pendleton A, Arden N, Dougados M, et al. EULAR rec-ommendations for the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the Standing Committee for In-ternational Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2000;59(12):936-44.

10 Recommendations for the medical management of osteoar-thritis of the hip and knee: 2000 update. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guide-lines. Arthritis Rheum 2000;43(9):1905-15.

11 Amadio P, Cummings P. Evaluation of acetaminophen in the management of osteoarthritis of the knee. Curr Ther Res 1983;34: 59-65.

12 Towheed TE, Judd MJ, Hochberg MC, Wells G. Aceta-minophen for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2003;(2):CD004257.

13 Werner MU, Nielsen PR, Romsing J, et al. Acetaminophen and upper gastrointestinal complications. Epidemiology 2002;13(5):605-6.

14 Wolfe F, Zhao S, Lane N. Preference for nonsteroidal antiinflammatory drugs over acetaminophen by rheumatic disease patients: a survey of 1,799 patients with osteoarthri-tis, rheumatoid arthritis, and fibromyalgia. Arthritis Rheum 2000;43(2):378-85.

15 Courtney P, Doherty M. Key questions concerning para-cetamol and NSAIDs for osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2002;61(9):767-73.

16 Kjaersgaard-Andersen P, Nafei A, Skov O, et al. Codeine plus paracetamol versus paracetamol in longer-term treat-ment of chronic pain due to osteoarthritis of the hip. A randomised, double-blind, multi-centre study. Pain 1990;43(3):309-18.

17 Li Wan PA, Zhang WY. Systematic overview of co-proxam-ol to assess analgesic effects of addition of dextropropoxy-phene to paracetamol. BMJ 1997;315(7122):1565-71.

18 Roth SH. Efficacy and safety of tramadol HCl in break-through musculoskeletal pain attributed to osteoarthritis. J Rheumatol 1998;25(7):1358-63.

19 Cicero TJ, Adams EH, Geller A, et al. A postmarketing surveillance program to monitor Ultram (tramadol hydro-chloride) abuse in the United States. Drug Alcohol Depend 1999;57(1):7-22.

20 Linton SJ. A review of psychological risk factors in back and neck pain. Spine 2000;25(9):1148-56.

21 Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1999;340(24):1888-99.

22 Ofman JJ, MacLean CH, Straus WL, et al. A metaanalysis of severe upper gastrointestinal complications of nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Rheumatol 2002;29(4):804-12.

23 Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID in-duced gastrointestinal complications. J Rheumatol 1999;26 (Suppl 56):18-24.

24 Fischer LM, Schlienger RG, Matter C, Jick H, Meier CR. Effect of rheumatoid arthritis or systemic lupus erythema-tosus on the risk of first-time acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2004;93(2):198-200.

25 Solomon DH, Karlson EW, Rimm EB, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheuma-toid arthritis. Circulation 2003;107(9):1303-07.

26 del Rincon ID, Williams K, Stern MP, et al. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthritis Rheum 2001;44(12):2737-45.

27 Wolfe F, Freundlich B, Straus WL. Increase in cardiovas-cular and cerebrovascular disease prevalence in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2003;30(1):36-40.

28 Langman MJ, Weil J, Wainwright P, et al. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994;343(8905):1075-8.

29 Henry D, Lim LL, Garcia Rodriguez LA, et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996;312(7046):1563-6.

30 Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointesti-nal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflamma-tory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000;284(10):1247-55.

31 Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K, et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in oste-oarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assess-ment. Br J Rheumatol 1998;37(9):937-45.

32 Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of up-per gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000;343(21):1520-8.

33 Solomon DH, Glynn RJ, Levin R, Avorn J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and acute myocardial infarc-tion. Arch Intern Med 2002;162(10):1099-1104.

34 Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. Lower risk of thromboembolic cardiovascular events with naproxen among patients with rheumatoid arthritis. Arch Intern Med 2002;162(10):1105-10.

35 Rahme E, Pilote L, LeLorier J. Association between naproxen use and protection against acute myocardial in-farction. Arch Intern Med 2002;162(10):1111-5.

36 Dalen JE. Selective COX-2 Inhibitors, NSAIDs, aspirin, and myocardial infarction. Arch Intern Med 2002;162(10):1091-2.

37 Giovanni G, Giovanni P. Do non-steroidal anti-inflamma-tory drugs and COX-2 selective inhibitors have different renal effects? J Nephrol 2002;15(5):480-8.

38 Watson DJ, Harper SE, Zhao PL, et al. Gastrointestinal tolerability of the selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor rofecoxib compared with nonselective COX-1 and COX-2 inhibitors in osteoarthritis. Arch Intern Med 2000;160(19):2998-3003.

39 McKenna F, Arguelles L, Burke T, Lefkowith J, Geis GS. Upper gastrointestinal tolerability of celecoxib compared with diclofenac in the treatment of osteoarthritis and rheu-matoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2002;20(1):35-43.

40 Emery P, Zeidler H, Kvien TK, et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. Lancet 1999;354(9196):2106-11.

41 Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2002;325(7365):619-23.

42 Lisse JR, Perlman M, Johansson G, et al. Gastrointestinal tolerability and effectiveness of rofecoxib versus naproxen in the treatment of osteoarthritis: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2003;139(7):539-46.

43 Hawkey CJ, Laine L, Simon T, et al. Incidence of gastro-duodenal ulcers in patients with rheumatoid arthritis after 12 weeks of rofecoxib, naproxen, or placebo: a multicentre, randomised, double blind study. Gut 2003;52(6):820-6.

44 Hawkey C, Laine L, Simon T, et al. Comparison of the ef-fect of rofecoxib (a cyclooxygenase 2 inhibitor), ibuprofen, and placebo on the gastroduodenal mucosa of patients with osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The Rofecoxib Osteoarthritis Endoscopy Multinational Study Group. Arthritis Rheum 2000;43(2):370-7.

Arkiverad







45 Hunt RH, Harper S, Watson DJ, et al. The gastrointestinal safety of the COX-2 selective inhibitor etoricoxib assessed by both endoscopy and analysis of upper gastrointestinal events. Am J Gastroenterol 2003;98(8):1725-33.

46 Hawkey CJ. NSAID toxicity: where are we and how do we go forward? J Rheumatol 2002;29(4):650-2.

47 Jones MK, Wang H, Peskar BM, et al. Inhibition of ang-iogenesis by nonsteroidal anti-inflammatory drugs: insight into mechanisms and implications for cancer growth and ulcer healing. Nat Med 1999;5(12):1418-23.

48 Laine L, Bombardier C, Hawkey CJ, et al. Stratifying the risk of NSAID-related upper gastrointestinal clinical events: results of a double-blind outcomes study in patients with rheumatoid arthritis. Gastroenterology 2002;123(4):1006-12.

49 Laine L, Connors LG, Reicin A, et al. Serious lower gas-trointestinal clinical events with nonselective NSAID or coxib use. Gastroenterology 2003;124(2):288-92.

50 Juni P, Rutjes AW, Dieppe PA. Are selective COX 2 inhibi-tors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? BMJ 2002;324(7349):1287-8.

51 Weil J, Colin-Jones D, Langman M, et al. Prophylactic aspi-rin and risk of peptic ulcer bleeding. BMJ 1995;310(6983):827-30.

52 Goldstein JL, Correa P, Zhao WW, et al. Reduced incidence of gastroduodenal ulcers with celecoxib, a novel cyclooxy-genase-2 inhibitor, compared to naproxen in patients with arthritis. Am J Gastroenterol 2001;96(4):1019-27.

53 Mamdani M, Rochon PA, Juurlink DN, et al. Observa-tional study of upper gastrointestinal haemorrhage in eld-erly patients given selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2002;325(7365):624-7.

54 Wolfe F, Anderson J, Burke TA, et al. Gastroprotective therapy and risk of gastrointestinal ulcers: risk reduction by COX-2 therapy. J Rheumatol 2002;29(3):467-73.

55 FitzGerald GA, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001;345(6):433-42.

56 Baigent C, Patrono C. Selective cyclooxygenase 2 inhibi-tors, aspirin, and cardiovascular disease: a reappraisal. Ar-thritis Rheum 2003;48(1):12-20.

57 Title LM, Giddens K, McInerney MM, et al. Effect of cyclooxygenase-2 inhibition with rofecoxib on endothe-lial dysfunction and inflammatory markers in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2003;42(10):1747-53.

58 Konstam MA, Weir MR, Reicin A, et al. Cardiovascular thrombotic events in controlled, clinical trials of rofecoxib. Circulation 2001;104(19):2280-8.

59 Reicin AS, Shapiro D, Sperling RS, et al. Comparison of cardiovascular thrombotic events in patients with osteoar-thritis treated with Rofecoxib versus nonselective nonster-oidal anti-inflammatory drugs (Ibuprofen, Diclofenac, and Nabumetone). Am J Cardiol 2002;89(2):204-9.

60 Weir MR, Sperling RS, Reicin A, Gertz BJ. Selective COX-2 inhibition and cardiovascular effects: a review of the ro-fecoxib development program. Am Heart J 2003;146(4):591-604.

61 Konstam MA. Matters of the heart: assessing the cardiovas-cular safety of new drugs. Am Heart J 2003;146(4):561-2.

62 White WB, Faich G, Whelton A, et al. Comparison of thromboembolic events in patients treated with celecoxib, a cyclooxygenase-2 specific inhibitor, versus ibuprofen or diclofenac. Am J Cardiol 2002;89(4):425-30.

63 Mamdani M, Rochon P, Juurlink DN, et al. Effect of Selec-tive Cyclooxygenase 2 Inhibitors and Naproxen on Short-term Risk of Acute Myocardial Infarction in the Elderly. Arch Intern Med 2003;163(4):481-6.

64 Ray WA, Stein CM, Daugherty JR, et al. COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease. Lancet 2002;360(9339):1071-3.

65 Ray WA, Stein CM, Hall K, et al. Non-steroidal anti-inflam-matory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study. Lancet 2002;359(9301):118-23.

66 Van Hecken A, Schwartz JI, Depre M, et al. Comparative inhibitory activity of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibu-profen, and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000;40(10):1109-20.

67 Gyllfors P, Bochenek G, Overholt J, et al. Biochemical and clinical evidence that aspirin-intolerant asthmatic subjects tolerate the cyclooxygenase 2-selective analgetic drug celecoxib. J Allergy Clin Immunol 2003;111(5):1116-21.

68 Szczeklik A, Nizankowska E, Bochenek G, et al. Safety of a specific COX-2 inhibitor in aspirin-induced asthma. Clin Exp Allergy 2001;31(2):219-25.

69 Chan FK, Hung LC, Suen BY, et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recur-rent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347(26):2104-10.

70 Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, et al. Misoprostol re-duces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti- inflamma-tory drugs. A randomized, double-blind, placebo- control-led trial. Ann Int Med 1995;123(4):241-9.

71 Acevedo E, Castaneda O, Ugaz M, et al. Tolerability pro-files of rofecoxib (Vioxx) and Arthrotec. A comparison of six weeks treatment in patients with osteoarthritis. Scand J Rheumatol 2001;30(1):19-24.

72 Chan FK, Chung SC, Suen BY, et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helico-bacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen. N Engl J Med 2001;344(13):967-73.

73 Catella-Lawson F, Reilly MP, et al. Cyclooxygenase in-hibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001;345(25):1809-17.

74 MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardiopro-tective effect of aspirin. Lancet 2003;361(9357):573-4.

75 Kimmel SE, Strom BL. Giving aspirin and ibuprofen after myocardial infarction. BMJ 2003;327(7427):1298-9.

Arkiverad



Smärtstillande lokalbehandling av artros





Leif Dahlberg

Lokalbehandling vid artros innebär i praktiken ledin-jektion med hyaluronan eller kortison. Vanligaste led för injektionsbehandling är knät, varför en menings-fylld genomgång av sådan behandling endast blir möjlig avseende knäartros. Sammanfattningsvis kan sägas att betydelsen av den effekt som visats på smär-ta i en del hyaluronanstudier är föremål för fortsatt diskussion. Sådan behandling har hittills inte kunnat visas ha påverkan på artrosförloppet hos människa. Betydligt färre studier finns publicerade rörande kor-tisoninjektion vid knäartros. I korthet finns tämligen säkra belägg för att kortisoninjektioner har god men kortvarig effekt vid artros med smärta och hydrops samt att upprepade injektioner inte är skadligt.

BakgrundSom diskuterats i andra översiktsartiklar i denna workshop om artros är sjukdomens främsta känne-tecken ledsmärta och därmed följande funktionsin-skränkning i kombination med röntgenförändringar-na sänkt ledspringa och osteofyter. Smärta är välkänt svår att kvantifiera. Vid artros kännetecknas den dess-utom av cyklisk variation. Således uppvisar ungefär hälften av patienterna med ledsmärta en spontan för-bättring inom sex månader (1). Den röntgenologiska definitionen och bildtolkningen behandlas i en annan översiktsartikel i denna workshop. Det bör nämnas att relationen mellan smärta och röntgenförändringar är dålig (2). Av patienter med röntgenologisk artros kommer endast hälften att ange ledsmärta, och mot-satt, i en patientgrupp med knäsmärta kommer cirka hälften inte att ha röntgenologisk påvisbar artros. Dessutom, den gradvisa förstörelsen av broskmatrix vid artros har pågått under många år innan de rönt-genologiska förändringarna uppträder. Se metoder att monitorera förändringar i broskmatrix i denna workshop.

Ytterligare faktorer av vikt när man tolkar utfallet vid ledinjektion mot smärta är placeboeffekten samt tekniken vid injektion. Placebons specifika betydelse hos patienter som behandlas med knäledsinjektioner mot smärtsam artros har undersökts i en studie där fyra olika slags injektioner jämfördes (3). Knän injice-rades med 25 mg hydrokortison, lokalbedövning el-ler koksalt, samt viktigast, stick med spruta där kolven borttagits. Det senare betyder att hela ritualen med injektion kunde genomföras utan att något sprutades in i leden. Varje grupp innehöll cirka 30 patienter. Alla grupperna förbättrades likvärdigt. I en studie vil-ken undersökte tekniska aspekter undersöktes om en ledinjektion verkligen hamnar i leden! Med kontrast-medel i sprutan kunde man med röntgenkontroll visa att en tredjedel av knä- och axelinjektioner givna till

patienter med artros hamnade utanför leden. Detta trots att injektionerna gavs av vana personer (4).

För att ytterligare belysa denna problematik kan det i detta sammanhang vara intressant att nämna en nyligen publicerad studie (5), som också diskuterats av Lohmander (6). Denna studie avsåg att undersöka artroskopisk behandling av knäartros, det vill säga effekten av att avlägsna ojämnheter i brosket och i leden (5). Genom sin dubbelblindade och ran-domiserade design ger den viktig information om placeboeffektens betydelse. Patienter med knäartros randomiserades till tre grupper, sedvanlig upprens-ning av leden, ledsköljning med koksaltlösning eller endast de små genomstick av huden som behövs för att genomföra proceduren i grupp ett och två. Det som gör studien elegant är att alla tre grupperna fick sin behandling på operation under jämförbar bedövning. Utvärderingen visade att alla grupperna förbättrades likvärdigt! Återigen har en väldesignad studie som utvärderat behandling med misstänkt hög placeboeffekt inte kunnat visa att behandlingen var av värde.

Bristen på objektiva mätmetoder att utvärdera intervention vid artros ställer således stora krav på studiedesignen. Mycket av de motsägelsefulla resul-tat som finns i litteraturen kan till stor del förklaras av bristfällig design och att inhomogena, inte jäm-förbara patientmaterial studerats. Nya möjligheter att monitorera brosk diskuteras i på annan plats i denna workshop.

HyaluronanHyaluronan är en högviskös polysackarid som kan syntetiseras av de flesta celltyper hos högre djurslag, bland annat synoviala celler, fibroblaster och kondro-cyter, men substansen förekommer i stort sett i alla vävnader och kroppsvätskor (7). Hyaluronans många biologiska funktioner sker sannolikt via den specifik hyaluronanreceptorn, som har identifierats på ytan av flera celltyper (7). I normal ledvätska är molekylvik-ten av hyaluronan 6-7 x 106 Da. Molekylvikten hos registrerade preparationer varierar, från cirka 0,5 till 10 x 106 Da. I Sverige finns tre hyaluronanpreparat registrerade. Enligt FASS är indikationen mild till måttlig knäledsartros.

Hyaluronan började användas på 60-talet vid behandling kapplöpningshästar med smärta och led-hälta (8). Kliniskt har det spekulerats i att tillförsel av hyaluronan skulle ha en smörjande effekt i den sjuka leden, skulle återställa de reologiska förhållandena, stimulera synovialcellerna till nysyntes av hyaluronan, samt kunna binda till sig och transportera ut för leden skadliga substanser. Än mer spekulativt är förslaget

Arkiverad







att substansen skulle ha så kallad “kondroprotektiv” funktion, det vill säga skydda mot artrosprogress och stimulera till utläkning av broskskador (7). Ingen av dessa mekanismer har emellertid kunnat säkerställas. Halveringstiden för hyaluronan i led är cirka 13 tim-mar, delvis beroende på molekylvikten (9). Många studier som undersökt effekten av hyaluronan vid smärtsam knäartros har visat på symtomlindring upp till ett år efter sista injektionen!

I ”Intra-articular injection of hyaluronan as treat-ment for knee osteoarthritis, what is the evidence?” gör Brandt och medarbetare en ambitiös genomgång av litteraturen (7). Deras viktigaste slutsats torde vara “Although several clinical trials indicate that intra-articular injection with hyaluronan results in relief of joint pain in patients with knee osteoarthritis, and that this effect may last for months, similar results are seen with placebo, and it is not clear that the difference between hyaluronan and placebo, even if statistically significant, is clinically significant”. Det senare åskåd-liggörs av Altman och medarbetare (10). I en dub-bel-blindad randomiserad studie på de 495 patienter (67 %) som fullföljde studien kunde man visa att de som fått hyaluronan en gång per vecka i fem veckor var signifikant bättre än de placebobehandlade efter 26 veckor (detta gällde dock inte vid alla tidpunkter som undersöktes). Detta innebar cirka 8 mm mindre smärta på VAS-skalan efter 50 fots gångsträcka. Frå-gan är om en så begränsad effekt är kliniskt signifi-kant. Dessutom, är den kostnadseffektiv?

Brandt och medarbetare skriver också “relief of joint pain for months after the injected material has been cleared out from the joint is difficult to explain by any mechanism, whether it be biochemical, physi-ochemical or mechanical”.

Det har också diskuterats om behandling med hyaluronan är mer effektiv hos artrospatienter i ti-diga än sena stadier, liksom om patienter med mer smärtor skulle svara bättre än de med mindre smärta (1, 11). Den ena studien (1) undersökte patienter med knäsmärtor vid ansträngning och artroskopiska ledbroskförändringar, men inte röntgenologiska ar-trosförändringar. Det vill säga, patienterna hade inte artros enligt etablerad definition. Studien, som var dubbel-blindad, randomiserad och placebokontrol-lerad, visade ingen skillnad i effekt mellan hyalurona och koksaltinjektioner avseende någon av de under-sökta effektvariablerna, som VAS för smärta, funk-tion, rörelseomfång och aktivitetsnivå. Förbättringen var lika stor i båda grupperna och likvärdig med den effekt som visats av subcutana placeboinjektioner till patienter med postoperativ smärta.

Den andra studien (11) som var en dubbel-blin-dad, randomiserad och placebokontrollerad mul-ticenterstudie där intent-to-treat analys inte visade någon skillnad mellan aktiv och placebogrupp. Emel-lertid, en post-hoc analys visade att patienter äldre än 60 år liksom de med mer smärta, var de som svarade

bäst på hyaluronaninjektioner. Å andra sidan, i en studie som inte heller fann någon skillnad mellan hy-aluronan eller placebogrupp kunde man inte påvisa någon betydelse avseende ålder eller smärtintensitet (12). I en studie som undersökte effekten av två olika hyaluronanpreparationer, kunde inte visa någon skill-nad mellan dessa eller någon förbättring skild från placebo (13).

Avslutningsvis kan nämnas att i en metaanalys av hyaluronanbehandling konkluderar författarna: «Our meta-analysis indicates that intra-articular hyaluronan has, at best, a small effect in the treatment of knee osteoarthritis when compared with placebo. The presence of publication bias suggests this effect to be overestimated. Compared to lower molecules weight hyaluronan, higher molecule weight hyaluronan may have greater effects, but heterogeneity of these stud-ies limits such conclusions at this time» (14).

KortisoninjektionerBehandling av knäledsartros med intraartikulär korti-soninjektion och faktorer som påverkar resultatet har undersökts i en kontrollerad och randomiserad studie (15). Åttiofyra patienter randomiserades till injektion med 1 mL av 20 mg/mL triamcinolon hexacetonid eller 1 mL 0,9 % koksalt. Efter en vecka var behand-ling med kortison bättre än placebo (p <0,01, VAS smärta). Efter sex veckor var förbättringen densam-ma i båda grupperna. Emellertid, de patienter som hade hydrops och där denna kunde aspireras förbätt-rades mer (p <0,01). I en annan studie, jämfördes en injektion koksalt med 25 mg metylprednisolon hos patienter äldre än 40 år, och med mindre än 2 mL aspirerbar hydrops, lindrig röntgenologisk artros och två månaders besvär. Båda grupperna förbättrades likvärdigt upp till åtta veckor efter behandling.

Det har diskuterats om upprepade kortisoninjek-tioner är skadliga för ledbrosk på människa. Nyligen har säkerheten vid upprepade injektioner av kortison under två år studerats (16). I denna dubbel-blindade studie randomiserades 68 patienter med knäartros till triamcinolon eller koksaltsinjektion var tredje månad under två år. Patienterna utvärderades med röntgen samt smärt och funktionsskalor. Ingen av grupperna uppvisade röntgenologisk progression (minskning av ledspringan). Det föreföll som om de patienter som fick kortisoninjektioner förbättrades subjektivt jäm-fört med dem som fick koksalt. Mer intressant dock, inga negativa effekter kunde påvisas av intraartikulär långtidsbehandling med kortisoninjektioner.

När det gäller om någon typ av kortisonpreparat skulle vara bättre än andra saknas konklusiva studier. Emellertid, det har föreslagits att triamcinolon-hexacetonid skulle ha bättre och mer långvarig effekt (17).

Arkiverad






Fysikalsk medisinsk behandling ved artrose

Vid knäartros med inflammatoriskt inslag förefaller kortisoninjektioner ha god effekt på kort sikt. Bland de “kalla” knäartrospatienterna torde få vara betjänta av kortisoninjektioner.

AvslutningSannolikt använder vi ledinjektioner vid knäartros i större utsträckning än vad som är berättigat med hänsyn till vad som konkluderas i de studier som finns i litteraturen. Risken för biverkningar måste alltid be-aktas och ställas i relation till de eventuella positiva effekterna. I en studie, som medförde cirka 500 in-jektioner, inokulerades en patient med Candida albi-cans (18). Akut ledinfektion vid injektionsbehandling är ovanlig, men har haft fatal utgång (19). Rapporter förekommer om lokala reaktioner med smärta och rodnad vid insticksstället efter hyaluronaninjektioner (7). Mindre vanligt är aseptiska ledinflammationer. Eftersom den kliniska bilden oftast inte kan utesluta infektiös process blir behandlingen för dessa patien-ter vanligen artroskopisk ledspolning samt hög dos antibiotika tills odlingssvar förligger. Även om sådana aseptiska artriter är ovanliga blir behandlingen krä-vande för den enskilde patienten. Behandling med hyaluronan är dessutom kostsam och vi bör rannsaka oss själva så att vi inte tillgriper sprutan i brist på kau-sal terapi, se avsnittet om fysikalisk behandling.

Referenser1. Dahlberg L, Lohmander LS, Ryd L. Intraarticular injec-

tions of hyaluronan in patients with cartilage abnormalities and knee pain. A one-year double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1994;37(4):521-8.

2. Roos E. Clinical criteria best foundation for diagnosis of mild to moderate arthritis. Symptoms, not radiologi-cal results, dictate choice of treatment. Lakartidningen 2002;99(44):4362-4.

3. Miller HJ, White J, et al. (1958). The value of intra-articu-lar injections in osteoarthritis of the knee. J Bone Joint Surg (B) 40:636-43

4. Jones A, Regan M, Ledingham J, et al. Importance of placement of intra-articular steroid injections. Bmj 1993;307(6915):1329-30.

5. Moseley JB, O’Malley K, Petersen NJ, et al. A controlled trial of arthroscopic surgery for osteoarthritis of the knee. N Engl J Med 2002;347(2):81-8.

6. Lohmander S. “Sham” surgery. A study from the USA shows that placebo surgery is as good as arthroscopic debri-dement and lavage. Lakartidningen 2002;99(40):3926-9.

7. Brandt KD, Block JA, Michalski JP, et al. Efficacy and safety of intraarticular sodium hyaluronate in knee osteoarthritis. ORTHOVISC Study Group. Clin Orthop 2001(385):130-43.

8. Rydell N, Balazs EA. Effect of intra-articular injection of hyaluronic acid on the clinical symptoms of osteoarthritis and on granulation tissue formation. Clin Orthop 1971;80:25-32.

9. Brown TJ, Laurent UB, Fraser JR. Turnover of hyaluronan in synovial joints: elimination of labelled hyaluronan from the knee joint of the rabbit. Exp Physiol 1991;76(1):125-34.

10. Altman RD. Intra-articular sodium hyaluronate in osteoar-thritis of the knee. Semin Arthritis Rheum 2000;30(2 Suppl 1):11-8.

11. Lohmander LS, Dalen N, Englund G, et al. Intra-articular hyaluronan injections in the treatment of osteoarthritis of the knee: a randomised, double blind, placebo controlled multicentre trial. Hyaluronan Multicentre Trial Group. Ann Rheum Dis 1996;55(7):424-31.

12. Henderson EB, Smith EC, Pegley F, Blake DR. Intra-ar-ticular injections of 750 kD hyaluronan in the treatment of osteoarthritis: a randomised single centre double-blind placebo-controlled trial of 91 patients demonstrating lack of efficacy. Ann Rheum Dis 1994;53(8):529-34.

13. Karlsson J, Sjogren LS, Lohmander LS. Comparison of two hyaluronan drugs and placebo in patients with knee osteoarthritis. A controlled, randomized, double-blind, parallel-design multicentre study. Rheumatology (Oxford) 2002;41(11):1240-8.

14. Lo GH, LaValley M, McAlindon T, Felson DT. Intra-arti-cular hyaluronic acid in treatment of knee osteoarthritis: a meta-analysis. JAMA. 2003;290(23):3115-21.

15. Gaffney K, Ledingham J, Perry JD. Intra-articular triam-cinolone hexacetonide in knee osteoarthritis: factors influ-encing the clinical response. Ann Rheum Dis 1995;54(5):379-81.

16. Raynauld JP, Buckland-Wright C, Ward R, et al. Safety and efficacy of long-term intraarticular steroid injections in oste-oarthritis of the knee: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2003;48(2):370-7.

17. Valtonen EJ. Clinical comparison of triamcinolonehexaceto-nide and betamethasone in the treatment of osteoarthrosis of the knee-joint. Scand J Rheumatol Suppl 1981;41:1-7.

18. Christensson B, Ryd L, Dahlberg L, Lohmander S. Candida albicans arthritis in a nonimmunocompromised patient. Complication of placebo intraarticular injections. Acta Or-thop Scand 1993;64(6):695-8.

19. Seradge H, Anderson MG. Clostridial myonecrosis fol-lowing intra-articular steroid injection. Clin Orthop 1980(147):207-9.

Arkiverad







Fysikalsk medisinsk behandling ved artroseErik Bautz-Holter og William Goldsack

«Den onde sirkel»Behandlingsopplegget ved artrose må ta utgangs-punkt i sykdommens natur, dvs. de underliggende pato-biologiske prosesser med tilhørende symptomer og begrensninger.

Fysikalske behandlingsmetoder har sammen med medikamenter en bred plass i behandlingen av artro-se, hvor siktemålet er å lindre smerte og vedlikeholde eller helst øke funksjonen. Variasjonen i sykdoms-bildet er betydelig, fra moderate plager med små funksjonsbegrensninger til invalidiserende tilstander med store smerter. Sykdommen er progredierende, men tempoet varierer. Forløpet er ofte fluktuerende, dvs. med dårligere og bedre perioder. Artrose er en leddlidelse med klassiske, pato-biologiske forand-

ringer, ledsaget av sekundære, bløtdelsrelaterte problemer og funksjonelle begrensninger. Smerte, stivhet og nedsatt funksjon er kardinalsymptomene. Smerten kan føre til nedsatt fysisk aktivitet, noe som igjen får konsekvenser for kraft, utholdenhet og ne-vromuskulær kontroll, viktige kvaliteter for leddets normale funksjon. Det utvikles et funksjonsproblem som forsterker problemene i både ledd og bløtdeler. Det oppstår en tett interaksjon mellom de ulike kom-ponentene i årsaks- og sykdomsbildet, med fare for utvikling av en såkalt «ond sirkel» (sirculus vitiosus - se Figur 1).

Figur 1

Målrettet behandlingSmerten ved artrose kan stamme fra selve leddet, eller fra omgivende bløtdeler som muskulatur, senefester bursae etc. Den kan også være referert fra andre om-råder. Det er viktig å danne seg et bilde av hvor stor den inflammatoriske komponenten er. Terapeutisk er det viktig å vite hvilke strukturer som utløser smer-ten, fordi det får konsekvenser for hvordan behand-lingen bør legges opp. Dette krever en god anamnese og en grundig, klinisk undersøkelse. I tillegg er det viktig å kartlegge graden av funksjonstap og hvilke praktiske begrensninger de eventuelt fører til i hver-dagen. Behandlingsstrategien må derfor ta hensyn til sykdommens stadium og rettes mot flere nivåer, hvor hensikten er å unngå en forverring. Så langt

mulig må behandlingen rettes inn mot alle påvirke-lige komponenter av betydning for denne. Det tilsier en multi-modal tilnærming hvor fysikalske behand-lingsmetoder har en sentral plass. I prinsippet gjelder dette ved alle former for artrose, selv om det er lettest å eksemplifisere for lidelser i store vektbærende ledd som cox- og gonartrose.

Kunnskapsbasert praksisEn bør så langt mulig tilstrebe en kunnskapsba-sert strategi for behandling. Forskningen på effekt av ulike fysikalske behandlingstiltak ved artrose er imidlertid preget av en rekke problemer, bla. uklare diagnostiske kriterier. De fleste studier er basert på

Arkiverad







røntgenologisk verifisert artrose og artrosepasienter uten røntgenforandringer er derfor mindre studert. Andre med uttalte røntgenforandringer kan ha spar-som klinikk eller smerte av andre årsaker. I tillegg kommer at de fleste studier ikke skiller mellom ulike grader og faser av tilstanden, og heller ikke skiller ulike aldersgrupper eller forskjellige lokalisasjoner fra hverandre. Intervensjonen er også ofte dårlig definert og til dels forskjellig innenfor samme behandlings-metode. F.eks. hender det at intensitet, lengde og varighet på trening ikke er definert på en adekvat i beskrivelsen av treningsstudier, og compliance er ofte dårlig kartlagt (1). Flere typer vanlige behandlingstil-tak er ikke tilstrekkelig evaluert. Det samme gjelder mer sammensatte behandlingspakker og -strategier. Dette innebærer at det finns forholdsvis få studier som danner grunnlaget for generelle behandlingsan-befalinger (2-6).

SamarbeidRelevante behandlingsmodeller må bygge på et sam-arbeid mellom pasient og behandlere og forutsetter at sammensetning og vektlegging av ulike virkemid-ler tilpasses den fase i sykdomsforløpet som pasienten befinner seg i. Et hovedprinsipp bør være at disse pasientene tas inn til kontroll regelmessig, minst et par ganger i året. En forutsetning for suksess er at pa-sienten har god innsikt i sin egen situasjon, dvs. hva som ligger til grunn for plagene, hvilken utvikling som kan forventes og på hvilken måte vedkommende kan forholde seg for best mulig å forebygge plager og hindre funksjonstap. Både holdnings- og livsstils endringer kan bli nødvendig, for eksempel med økt fysisk aktivitet og vektreduksjon som mål. Dette er en pedagogisk utfordring for behandlerene, hvilket krever både interesse for og kunnskaper om syk-dommen. Informasjon og veiledning til pasienten er altså grunnleggende i behandlingen av artrose. Dette er en oppgave som med fordel kan løses av lege og fysioterapeut i fellesskap.

Delvis avlastningMålsettingen må være å opprettholde et optimalt funksjonsnivå med minst mulig smerte. Alle tiltak som kan forebygge en negativ utvikling er viktig. Relativ avlastning bør primært velges fremfor medi-kamenter. Et hovedmål må være å unngå belastnings-nivåer som fører til langvarig smerteøkning, noe som kan akselerere ”den onde sirkel”. I prinsippet gjelder dette både vanlige aktiviteter i hverdagen og mosjon eller treningsopplegg. Pasienten selv blir en viktig aktør i styringen av dette, men også behandler må in-volvere seg. Absolutt smertefrihet er ikke et realistisk mål. En hovedregel kan være at en eventuell smer-teøkning ikke bør gå utover en til to dager, og even-tuelt bør den kuperes med analgetika. Avlastningen må imidlertid veies opp mot det fysiologiske behovet

for aktivitet. En reduksjon innenfor bestemte aktivi-teter, for eksempel når det gjelder mosjon, kan med fordel erstattes med andre og mindre symptomutlø-sende aktiviteter. Man bør unngå å jogge på hardt underlag, eller gå over til sykling eller svømming. Enkelte kan ha effekt av ortose eller taping ved kne-leddsartrose (7-9). Andre aktuelle tiltak kan være skifte av skotype til en med mykere såle, eller bruk av myke innlegg i skoen (7, 8). I noe mer fremskredne tilfeller kan man vurdere stokk, men dette kan for mange være en vanskelig avgjørelse som krever tid. For noen kan skifte av arbeid være aktuelt, enten til mindre belastende oppgaver, eller for eksempel til et arbeidssted med mindre hardt gulv.

TreningVanlig fysisk aktivitet bør suppleres med et mer spesi-fikt treningsopplegg, men varsomhet må utvises ved akutt oppblussen. I slike perioder kan man forsøksvis gjøre isometriske øvelser i kombinasjon med NSAID. Treningen bør være lystbetont for å øke compliance og kan med fordel utføres i grupper. Terapeuten må fokusere på holdnings- og livsstils endringer for å sikre kontinuitet som nok er en forutsetning for å oppnå langtidseffekter. Overvektige personer bør ned i vekt (10-12), og disse kan med fordel trene i vann for å unngå for stor belastning på leddene. Såkalt hydroterapi har vist effekt både på smerte, bevege-lighet og funksjonsevne (13,14). Effekten av trening bygger sannsynligvis på at man i noen grad gjenvin-ner eller bevarer fysiske kvaliteter som funksjonelt er viktige for leddet. Det ser ut til å spille liten rolle hva slags type trening som utføres, og selv trening med lav intensitet viser seg å være gunstig.(1). Både aerob trening, spesifikk styrketrening samt bevegelighet-, gang- og bassengtrening har vist seg å ha effekt. (3, 15-21). Belastningen bør derfor varieres for å unngå overbelastning og opprettholde motivasjonen. Man kan generelt si at trening har fra lett til moderat ef-fekt, særlig på smerte, men også på funksjon ved lett til moderat gonartrose (7, 18). Ingen studier har vist negativ effekt på sykdomsprosessen. Det er utført færre studier ved coxartrose, men de viser et tilsva-rende bilde (2, 7).

BløtdelssmerterDersom klinikken tyder på at bløtdelsproblematikken er fremtredende, bør dette behandles mer spesifikt. Både smertebildet og lokale funn kan gi indikasjoner på det. Stram og kort muskulatur med smertepunkter kan inngå i et slikt bilde. Her finns det flere klassiske behandlingsmodaliteter med bla. tøyninger (22) og tverrmassasje, eventuelt kombinert med injeksjons-behandling med et lokalanestetikum i triggerpunkter. Aktiv oppvarming er mye brukt som forbehandling, sannsynligvis med den effekt at muskulaturen blir mer tøyelig og arbeider mer effektivt. Varmepak-

Arkiverad







ninger brukes også som forbehandling, sannsynligvis snarere med avspenning enn oppvarming som resul-tat. Effekten av termobehandling er imidlertid lite dokumentert spesifikt ved artrose (8, 13, 23).

Andre terapiformerNår det gjelder andre fysioterapimodaliteter ved artrose, er det holdepunkter for at transcutan ner-vestimulering og elektroakupunktur (24, 25) har en viss smertedempende effekt, særlig ved kne- ar-trose. TENS-behandlingen bør sannsynligvis pågå i minst seks uker, med best effekt av høyfrekvent eller ”strong burst mode” som også gir bedring av bevegeligheten (7, 23, 26, 27). Det fins også holde-punkter for at elektrisk muskelstimulering kan ha en gunstig effekt (23, 28), selv om det foreligger relativt få studier. Resultatene med klassisk akupunktur er derimot sprikende (8, 29-31). Ultralyd har ingen dokumentert effekt ved artrose (23, 28), og heller ikke studier med laserbehandling kan vise til effekt (33, 34). Det er mulig at mer spesifikk leddmobilise-ring eller manipulering har gunstig effekt ved artrose, men for få studier foreligger til å trekke sikre konklus-joner (8, 35).

Ved uttalte plagerDersom tilstanden er langt fremskreden med uttalte smerter og betydelige funksjonstap, må avlastning og medikamentell behandling intensiveres. Særlig gjelder dette ved nattsmerter. Noen velger å insti-tuere bruk av to albuekrykker i en periode på fire uker, sammen med NSAID’s. Også for denne grup-pen gjelder prinsippet om å bevare funksjon, men lindring av smerten må gis høy prioritet. Eventuelle øvelser må derfor ikke være smerteprovoserende. En meget lindrig form for funksjonstrening er øvelser med delvis avlastning, for eksempel i slynge eller te-rapimaster. Det gir mulighet for bevegelse, samtidig som muskulaturen og leddet avlastes. Ved eventuell fremgang kan belastningsgraden trappes opp. Mange

pasienter bruker ”hjemmeslynge”, en enkel innret-ning som kan henges opp på døren. Det er sannsynlig at man på den måten bedre kan bevare bevegelighe-ten, men her finns det lite dokumentasjon (36).

Tekniske hjelpemidlerDersom pasientens symptomer og begrensninger er så uttalte at de medfører praktiske problemer i hver-dagen, må en vurdere bruk av tekniske hjelpemidler for å avlaste smertefulle ledd og bedre funksjon-sevnen. Her finns det en rekke eksempler som bla. gripetang og strømpepåtrekker, eller høy krakk til avlastning ved kjøkkenarbeid, eller hjelpemidler på toalett og baderom. I slike tilfeller kan det være en fordel å samarbeide med en ergoterapeut.

TrappemodellenBehandlingsprinsippene for artrose har ofte vært be-skrevet ut fra en trappemodell (se Figur 2) der man går gjennom ulike faser av konservativ behandling, før man eventuelt ender opp med operasjon på øver-ste trinn. Det er imidlertid viktig å ha en dynamisk forståelse av modellen, som innebærer en fleksibel bruk av virkemidler, med ulik sammensetning og vektlegging, avhengig av det kliniske bildet. En langtkommen, invalidiserende artrose krever helt an-dre tiltak enn en som er i sin spede begynnelse, men prinsippene er til dels de samme. Pasientmedvirkning og sekundær forebygging må være grunnleggende. Bruk av avlastning og medikamenter er sentrale til-tak som må vurderes parallelt. Treningsopplegg og egenaktivitet er viktig og kan gjennomføres på flere måter, men det bør være lystbetont og ha et livslangt perspektiv. Målsettingen med et fysikalsk medisinsk behandlingsopplegg må være å forebygge, overflø-diggjøre eller utsette behovet for operasjon, subsi-diært å legge grunnlaget for et godt resultat med pre- og postoperativ behandling.

Arkiverad







Figur 2

Referanser1. Brosseau L, MacLeay L, Robinson V, el al. Intensity of

exercise for the treatment of osteoarthritis. The Cochran Library;2003:Issue 3.

2. Bell M, McConnel S, Fransen M. (2003) Exercise for treat-ing osteoarthritis of the hip or knee. The Cochran database of systematic reviews. Issue 3.

3. Van Baar M, Assendelft W, Dekker J, et al. Effectiveness of exercise therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee: A systematic review of a randomised clinical trials. Arthritis and Rheumatism;1999:42(7):1361-9

4. Chard JA, Tallon D, Dieppe PA. Epidemiology of research into interventions for the treatment of osteoarthritis of the knee joint. Review Annual of Rheumatic Disease;2000:59:414-8.

5. Walker- Bone K, Javaid K, Arden N, Cooper C. Medical management of osteoarthritis. Regular review BMJ;2001:Vol 321:936-40.

6. Sims K. Assessment and treatment of hip osteoarthritis. Manual therapy;1999:4(3):136-44.

7. Scott D, Smith, Lohmander S, Chard J. Osteoarthri-tis. Clinical evidence;2002:8:1212-37, BMJ Publishing Group.

8. Hurley M, Walsh N. (2001) Physical, functional and other non-pharmacological intervention for osteoarthritis. Best practice & Research clinical Rheumatology:Vol 15:No4;569-81.

9. Hinman RS, Crossley KM, McConnel J, Bennell KL. Efficacy of knee tape in the management of osteoarthritis of the knee: blinded randominised controlled trial. BMJ;2003:Vol 327:19 july:1-6.

10. Messier S, Loeser R, Mitchell M, et al. Exercise and weight loss in obese older adults with knee osteoarthritis: a preliminary study. Journal of geriatric society;2000:48(9): 1062-72.

11. Toda Y. The Effect of energy restriction, walking and exercise on lower extremity lean body mass in obese women with osteoarthritis of the knee. Journal of orthopedic Science;2001:6(2):148-54.

12. Miller GD, Rejeski WJ, Williamson JD et al. The Arthritis, Diet and activity promotion trial (adapt): design, rational and baseline results. Controlled clinical trials;2003:24:462-80.

13. Kladny B and Beyer W.F. Nichtmedikamentöse konservative Therapie der Arthrose., Der Orthopäde 11;2001:848-55.

14. Verhagen A, DeVet H, DeBie R, et al. Balneotherapy for rheumatoid arthritis and osteoarthritis. The Cochran database of systematic reviews;2002:Issue 4.

15. Deyle GD, Henderson NE, Matekel R, et al. Effectiveness of manual physical therapy and exercise in osteoarthritis of the knee: A randomized, controlled trial, Annals of internal medicine;2000:132 (3):173-81.

16. MacAuley D. and Best T. Evidence- based Sports Medicine. London. BMJ Books;2002.

17. Petrell JR Is exercise effective treatment for osteoarthritis of the knee? British journal of sports medicine;2000:34:326-31.

18. Ettinger WH Jr, Burns R, Messier SP, et al. A randomized trial comparing aerobic exercise with a health education program in older adults with knee osteoarthritis: The Fitness Arthritis and Seniors Trial (FAST). JAMA;1997:277:25-31.

19. Fransen M, Crosbie J, Edmonds J. Physical therapy is effective for patients with osteoarthritis of the knee: A randomized controlled clinical trial. Journal of Rheumatology;2001;28(1):156-64.

20. Fransen M, McConnell S, Bell M. Therapeutic exercise for people with osteoarthritis of the hip or knee. A systematic review. Journal of Rheumatology;2002:29(8):1737-45.

21. American Geriatrics society panel on exercise and osteoarthritis. Exercise prescription for older with osteoarthritis Pain: Consensus Practice Recommendations. A supplement to the AGS Clinical practice guidelines on the management of chronic pain in older Adults. JAGS;2001:49:808-23.

22. Leivseth G, Torstenson J, Reikerås O. Effect of passive muscle stretching in osteoarthritis of the hip. Acta Ortop Scand;1993:64(2):165-7.

23. Philadelphia Panel. Philadelphia Panel Evidence- based clinical practice Guidelines on selected Rehabilitation Interventions for knee pain. Physical Therapy;2001:Vol. 81:No 10:1675-88.

24. Yurtkuran M, Kocagil T. TENS, Electroacupunture and ice massage: comparison of treatment for osteoarthritis. American journal of acupuncture;199927(3-4):133-40-

25. Sangdee C, Teekachunhatean, Sananpanich K. et al. Electro puncture versus Diclofenac in symptomatic treatment of osteoarthritis of the knee: randomized controlled trial. BMC Complementary and Alternative Medicine;2002:mars:2:3 1-9.

26. Carrol D, Moore R, McQuay H, et al. Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) for chronic pain. Cochran database of systematic review;2002:Issue 4.

27. Osiri M, Welch V, Brosseau L, Shea B, et al. Transcutaneous electrical nervestimulation for knee osteaoarthritis Cochran database of systematic reviews:2002:issue 4.

Arkiverad







28. Marks R, Ghanagaraja S. Ghassemi. M.Ultrasound for OA of the knee: Systematic review. Cochran database of systematic review. Physiotherapy;2000:86(9):452-63.

29. Ezzo J, Hadhazy V, Berman B, et al. Acupuncture for Osteoarthritis of the knee (A systematic Review) Arthritis and Rheumatism;2001:Vol. 44:no 4 April:819-25.

30. Ernst E. Acupuncture as a symptomatic treatment of osteoarthritis: A systematic review. Scandinavian journal of Rheumatology;1997:26(6):444-7.

31. Berman B, Singh B, Lao L, et al. A Randomized trial of acupuncture as an adjunctive therapy in osteoarthritis of the knee. Rheumatology;1999:38:346-54.

32. Marks R, Ungar M, Ghasemmi M. Electrical muscle stimulation for OA of the knee: biological basis and systematic review. New Zealand journal of Physiotherapy;2000:28(3):6-20.

33. Brosseau L, Welch V, Wells G, et al. Low level laser therapy (classes I, II, III) for treating OA. Cochran database of systematic Reviews;2002.

34. Marks R, DePalm F. Clinical efficacy of low power laser therapy in osteoarthritis. Physiotherapy Research international;1999:4(2):141-57.

35. Law A. Diversified chiropractic management in the treatment of osteoarthritis of the knee: a case report. Journal of Canadian Chiropractic Association;2001:45(4):232-40.

36. Staff PH, Kvien TK. Artrose, Retningslinjer for diagnostikk og behandling. Tidsskrift for Norsk lægeforening;1988:No 26;208:2147-50.Arkiverad



Artrose: Indikasjon til kirurgi




Artrose: Indikasjon til kirurgiLars Nordsletten

Dette manus vil konsentrere seg om indikasjon for total protese. I hoften gjøres det i øyeblikket lite an-nen type kirurgi for artrose i Skandinavia. I kneet er osteotomier for medial artrose et vanlig inngrep, men indikasjon for inngrepet er dårlig standardisert (7). Manus vil videre konsentrere seg om hofteartrose siden det finnes flere studier om hoften, og kun få om kneet (12).

«To try to enunciate golden rules to guide the choice of patients for total hip arthroplasty is an impossible task»

John Charnley, 1979

At det er vanskelig å lage retningslinjer for indi-kasjon betyr ikke at man skal la være. New Zealand har prøvd å lage retningslinjer (6), men det er usik-kert om det har hatt ønsket effekt (3), og det har ifølge presidenten i NZ Orthopaedic Association blitt lite brukt i den kliniske hverdag (personlig med-delelse 2003). Tilbudet om hofteproteseoperasjon er i Skandinavia per i dag ujevnt fordelt med ventetider varierende fra to uker til to år, og i OECD er inciden-sen av hofteproteser varierende fra 50-130/100 000 innbyggere (9). Grunnen til variasjon i incidens kan være variasjon i forekomsten av sykdommen artrose, men antagelig er indikasjon til protese også en viktig variabel (11). Hofteprotese er derfor delvis et knapp-hetsgode som bør fordeles mest mulig rettferdig. I tillegg er den største feil man kan gjøre antagelig å operere pasienter som i øyeblikket ikke er i behov av hofteprotese, og som har en prognose som kanskje ikke vil føre til at de blir protesekrevende (11). Det er derfor nødvendig å kjenne til en rekke faktorer: Na-turlige forløp av sykdommen, alternativ behandling (konservativ), differensial diagnoser, prognose for den aktuelle protese og aktuelle sykdom, pasientens forventede levealder samt kontraindikasjoner.

Hvem blir operert med hofteprotese i Norge og Sverige i dag?Gjennomsnittsalderen er 69 år i begge land (Rap-port fra Norsk Leddregister og Svensk Hofteregister 2002). 73 % av pasientene opereres for primær art-rose i både Norge og Sverige. I Norge var 70 % av pasientene kvinner sammenliknet med 60 % i Sverige. Demografisk fordeling av pasienter er derfor svært lik i de to land.

CoxartroseNaturlig forløpVarierende smerte ved debut. Ved primær artrose deretter progredierende smerter og funksjonstap inntil cirka 75 % av pasientene får konstant besvær.

Ved sekundær artrose et svingende forløp, og lengre sykehistorie før endestadium av sykdommen nås.

DiagnostikkSymptomer er smerte og stivhet (nedsatt Range Of Motion=ROM). Diagnosen artrose kan ikke stilles uten røntgen forandringer i hoften.

Danielsson (1964) krevde for å stille diagno-sen (2)Leddspalte •<4 mm hos pasient <70 år •<3 mm hos pasient >70 år

Danielsson viste også at osteofytter ikke var et sikkert tegn på artroseutvikling, slik at bare grad 3 og 4 hos Kellgren og Lawrence kan aksepteres som artrose.

«The x-ray does not influence the surgeon’s decision whether or not to operate» John Charnley

Særlig de sekundære artrosene kan ha nær endesta-dium artrose på røntgen med lite plager. Motsatt kan isolerte bruskskader helt ned til bein ha mye klinikk med nær normalt vanlig røntgenbilde.

Differensial diagnoser• Lumbale ryggproblemer (spondylartose, spinal stenose, høyt prolaps)• Sykdom i bekken viscera (særlig hos kvinner, spør etter sist de var til gynekologisk under- søkelse)• Perifer karinsuffisiens (palper distale pulser)• Trochanterbursitt

Indikasjon for hofteproteseFør man bestemmer seg for å tilby pasienten ope-rasjon må følgende være oppfylt:• Sikkerhet for at pasientens plager skyldes en hoftesykdom• Positive radiografi funn er nødvendig• Men ikke tilstrekkelig

Indikasjon må relateres til - alder - risikofaktorerI Sverige er følgende indikasjon anbefalt i Medis-

cinsk faktadatabas: (Höftartos No 7, 1995):• Langvarig, terapiresistent smerte• Hvilesmerte• Funksjonsnedsettelse http://www.sos.se/mars/staflik.htm

Hofteskjema er til hjelp i vurderingen (objektiv-viseringen) av pasientens tilstand. Disse skjemaene fylles ut av legen ved konsultasjon. Harris Hip score

Arkiverad







er mest brukt, og er godt validert (5). I et materiale fra Gøteborg var pasientene operert med følgende Harris hip score:• total 37 (6-75) (score 100 er symptomfri hofte)• smertescore 13 (0-40) (44 er smertefri hofte) (5)

I et Canadisk materiale var total Harris Hip Sco-re 53 (SD 11) ved indikasjonsstilling til kirurgi (8). I andre publikasjoner finner man at en øvre grense på 70-75 poeng for operasjon er vanlig. Harris selv har i sine materialer stort sett operert ved HHS<70.

Anbefalte retningslinjer ved Ullevål sykehus er:Pas <60 år: HHS<60Pas >60 år: HHS<70

Pasientutfylte skjema er ønskelig for å måle pa-sientens opplevelse av egen tilstand, og kan antagelig også brukes til å objektivisere indikasjon til kirurgi. WOMAC score (8) og Oxford Hip Score (4) er de to mest brukte spesifikke hofteskjema, og antagelig mest egnet. En praktisk måte å bruke disse to skjema-ene på kan være å sende de ut til pasienten sammen med innkalling til poliklinisk time. Skjemaet kan da bringes med til ortopeden ferdig utfylt og eventu-elt komplementeres av et legeutfylt skjema. Gene-relle livskvalitet score vil neppe være hensiktsmessig å bruke (SF-36, Nottingham) da disse vil være for ar-beidskrevende å fylle ut for pasienten, selv om de gir interessant kunnskap i ren forskningsøyemed (10).

Noen pasienter har lite vondt, men sterk funks-jonsinnskrenking i form av nedsatt bevegelse i hof-ten. Man kan da avvike fra de gitte retningslinjer. Vanligste pasient jeg ser som har lite smerter er yngre mann med betydelig nedsatt fleksjon (<90°) og rotasjon/abduksjons evne i hoften.

Overdreven framskrittstro må ikke endre (senke) indikasjonsgrensen. Pasienter operert sent i 1980/tidlig 1990 forteller ofte at de ble fortalt av orto-peden at «denne protesen vil vare livet ut». Mange av disse pasientene har smertefullt fått erfare at dette utsagnet ikke var valid for dem selv.

Mål for operasjonen• Pasienten skal bli smertefri• Opprettholde eller bedre funksjonen (selvstendig ADL)• Opprettholde akseptabel bevegelighet• Resultatet skal vare minst 20 år

KontraindikasjonAbsolutt• aktiv infeksjonRelativ• neurologisk lidelse• manglende samarbeidsevne• høy anestesi risiko (ASA IV)

OppsummeringSmerte er hovedindikasjon til utskifting av et ledd med en protese, det være seg hoften eller kneet (1).

Referanser1. Ahlberg A, Linden B. Arthroplasty of the knee in osteoar-

thritis and rheumatoid arthritis. Acta Orthop Scand 1977:48:99-104.

2. Danielsson LG. Incidence and prognosis of coxarthrosis. 1964 [classical article]. Clin Orthop;1993:13-8.

3. Derrett S, Devlin N, Hansen P, Herbison P: Prioritizing patients for elective surgery: a prospective study of clinical priority assessment criteria in New Zealand. Int J Technol Assess Health Care;2003:19:91-105.

4. Fitzpatrick R, Morris R, Hajat S, et al. The value of short and simple measures to assess outcomes for patients of total hip replacement surgery. Quality in Health Care ;2000:9:146-50.

5. Garellick G, Malchau H, Herberts P. Specific or general health outcome measures in the evaluation of total hip re-placement. A comparison between the Harris hip score and the Nottingham Health Profile. J Bone Joint Surg Br; 1998:80:600-6.

6. Hadorn DC, Holmes AC. The New Zealand priority crite-ria project. Part 1: Overview. Bmj;1997:314: 131-4.

7. Mabrey JD, McCollum DE. High tibial osteotomy: a retro-spective review of 72 cases. South Med J;1987:80:975-80.

8. Mahon JL, Bourne RB, Rorabeck CH, et al. Health-related quality of life and mobility of patients awaiting elective to-tal hip arthroplasty: a prospective study. Cmaj;2002:167:1115-21.

9. Merx H, Dreinhofer K, Schrader P, et al. International vari-ation in hip replacement rates. Ann Rheum Dis;2003:62:222-6.

10. Nilsdotter AK, Lohmander LS. Age and waiting time as predictors of outcome after total hip replacement for oste-oarthritis. Rheumatology (Oxford);2002:41:1261-7.

11. Quintana JM, Arostegui I, Azkarate J, et al. Evaluation by explicit criteria of the use of total hip joint replacement. Rheumatology (Oxford);2000:39:1234-41.

12. Woolhead GM, Donovan JL, Chard JA, Dieppe PA. Who should have priority for a knee joint replacement? Rheumatology (Oxford);2002:41:390-4.

Arkiverad



Hur utvärdera behandlingsresultat vid artros? − med fokus på patientrelevanta instrument




Hur utvärdera behandlingsresultat vid artros?

− med fokus på patientrelevanta instrumentEwa Roos

Introduktion och sammanfattningRiktlinjerna för kliniska studier av artros innefattar utvärdering av såväl patientrelevanta aspekter som utvärdering av ledstruktur med röntgen, MR el-ler motsvarande (1). Ledstruktur utvärderas främst i studier med mer än ett års uppföljning. I denna sammanställning ligger fokus på patient-relevanta utvärderingsinstrument som kan användas såväl inom forskning som i klinisk praxis.

I kliniska artrosstudier utvärderas primärt patien-trelevanta aspekter som symtom och funktion. Det vanligaste symtomet vid etablerad artros är smärta. Vid tidiga stadier är dock funktionsnedsättning ofta ett väl så påtagligt symtom som smärta. Vanligen mäts effekten i behandlingsstudier av artros med hjälp av väldokumenterade frågeformulär som utvär-derar såväl patientens upplevda smärta, stelhet och övriga symtom som funktionsnedsättning. Ibland utvärderas också vilken effekt smärta och funktions-nedsättning har på patientens livskvalitet.

Historisk bakgrundUtvärdering av behandling, eller bedömning av status, kan ske på olika nivåer. Traditionellt har ledsjukdom utvärderats med objektiva mått på or-ganskada (röntgen, stabilitetsmätning) eller klinisk undersökning då svullnad, rodnad, palpationsömhet etc. har utvärderats. Sällan användes patientens åsik-ter för att bedömma behandlingsresultatet. Även om patientens åsikter ansågs viktiga bedömdes de också som subjektiva och opålitliga. Då symtom och funk-tion utvärderades skedde det istället med så kallade ledscorer. För knäartros användes t.ex. the Hospital for Special Surgery Score (HSS) och för höftartros Harris Hipscore. Gemensamt för dessa scorer är att de är utvecklade för att stödja läkaren i hans/hennes uppfattning om patientens symtom och funktion. Så-lunda är frågorna konstruerade av läkare, och också poängsatta och viktade olika beroende på konstruk-törens uppfattning om hur mycket olika symtom och funktionsnedsättningar bidrar till en försämrad led. En totalscore beräknas för alla frågor, dvs. symtom och funktion adderas till varandra, tillsammans med till exempel rörlighet och mekaniska problem. Inte förvånande har det visat sig att resultaten skiljer sig åt då samma patientgrupp utvärderas med de olika instrumenten. Ett skäl till detta är att sambandet mel-lan strukturella förändringar och patientens symtom är svagt, inte minst i tidiga skeden av sjukdomen. Ingen av dessa scorer testades ursprungligen med av-

seende på pålitlighet (reliabilitet), giltighet (validitet) eller känslighet för kliniskt relevant förändring.

I takt med att patienten satts i centrum för be-handlingsprocessen och ekonomiska åtstramningar genomförts, har behovet av att undersöka om våra behandlingar tillfredställer patienternas behov ökat. Under 90-talet har antalet instrument (frågeformu-lär) som mäter patientrelevanta aspekter ökat dra-matiskt och finns nu tillgängliga för de flesta vanliga patientgrupper.

Metodologiska egenskaper hos ut-värderingsinstrumentValiditet, reliabilitet och känslighet för förändring över tid är de grundläggande egenskaperna hos alla typer av utvärderingsinstrument. Ju bättre egenska-per ett instrument har desto mer användbart är det.

Gemensamt för den nya generationen av utvärde-ringsinstrument är att de är utvecklats i väl struktu-rerade processer inkluderande intervjuer med i första hand patienter men också sjukvårdspersonal. Detta förfarande borgar för god validitet, det vill säga att kvaliteter viktiga för avsedd grupp verkligen under-söks. Till exempel vet vi att patienter anser att frågor om förändringar i livsstil och hur ofta man tänker på sitt knä är väl så väsentliga som frågor kring smärtans utbredning och duration. Den nya generationen in-strument är valida mått på patientens syn, aspekter som inte korrelerar med vare sig röntgenbilder, sta-bilitetsmätning eller klinisk undersökning. Observera att det ibland inte räcker att instrumentet är validerat för diagnosen i fråga (artros) utan också måste vara testat på aktuell patientgrupp då symtom och krav på fysisk funktion skiljer sig åt mellan olika grupper av patienter med artros.

God reliabilitet borgar för att resultatet är re-producerbart och därmed pålitligt. Patientrelevanta frågeformulär har visat sig avsevärt mer pålitliga (test-retest stabila) än både upprepade läsningar av röntgenbilder och klinisk undersökning.

God känslighet över tid borgar för att en verklig förändring i status verkligen är mätbar. Det sist-nämnda innebär att färre patienter behövs i kliniska studier för att påvisa behandlingsresultat om patient-relevanta utvärderingsinstrument används istället för traditionella mått på ledsjukdom. Effect size (föränd-ring i poäng delat med standarddeviationen av ur-sprungspoängen) är ett statistiskt mått på effekten av en behandling. Om samma utvärderingsinstrument

Arkiverad







används kan effekten av olika behandlingar jämföras (Figur 1). Denna typ av jämförelser kan bland annat användas för att styra vårdresurser.

Vilket instrument ska jag välja?Det råder idag konsensus om att det primära utvärde-ringsinstrumentet vid utvärdering av artrosbehand-ling bör vara ett frågeformulär som utvärderar för pa-tienten adekvata symtom och funktionsnedsättningar. I kliniska studier rekommenderas komplettering med ett generellt instrument för att få bredare täckning, upptäcka oväntade effekter och kunna jämföra med andra sjukdomar (1). Vilket instrument man bör välja styrs av vilken eller vilka leder som ska studeras och avsikten undersökningen. För knän, höfter och händer finns ledspecifika instrument framtagna. För generaliserad artros kan det vara lämpligare med ett generellt utvärderingsinstrument som tar hänsyn till hela kroppen. Samma rekommendationer kan gälla för kvalitetssäkring i vården av enskilda diagnoser. Om en specifik enhets verksamhet kring flera diagno-ser ska utvärderas kan ett generellt (t.ex. SF-36) och eventuellt ett patientspecifikt (t.ex. Patient-specific Functional Scale, PSFS (2)) instrument användas. Figur 2 utgör en översikt över publicerade patientre-levanta utvärderingsinstrument som kan användas vid artros medan några av de mer vanligt förekommande utvärderingsinstrumenten beskrivs nedan.

Vanligt förekommande patientrele-vanta utvärderingsinstrumentGenerellt patientrelevant instrument: SF-36Instrumenten kan vara generella, det vill säga att de kan användas för alla oavsett diagnos. Det mest använda generella instrumentet idag är SF-36 som mäter hälsostatus i åtta olika delskalor och täcker såväl fysisika som mentala aspekter (3) SF-36 finns översatt och anpassat till svenska förhållanden (4). SF-36 har använts i tusentals studier på friska och oli-ka patientgruppen och är ett lämpligt instrument om man vill göra jämförelser med någon annan grupp. Till exempel finns referensvärden från 8 930 perso-ner som representerar Sveriges befolkning att tillgå. Nackdelen med de generella instrumenten är att de är just generella och därmed kanske inte tillräckligt känsliga för sjukdomsspecifika symtom eller funk-tionsnedsättningar.

Knä- och höftspecifika patientrelevanta instru-ment: WOMAC, KOOS, HOOSFlest instrument finns det i den sjukdomsspecifika gruppen. För knä- och höftartros används ofta WO-MAC (Western Ontario and MacMaster Universities Osteoarthritis Index) som mäter smärta, stelhet och funktion i dagliga livet (5). För yngre och fysiskt ak-tiva med knäartros är motsvarade instrument KOOS (Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score)

som innehåller alla WOMAC-frågor men som i till-lägg utvärderar sport- och fritidsfunktion och knä-relaterad livskvalitet (6,7). En adaptation av KOOS för höftartros, Hip dysfunction and osteoarthritis outcome score (HOOS), har nyligen publicerats (8).

Samtliga instrument är översatta och anpassade för svenska förhållanden (8-10). KOOS-formulär på olika språk, manual och program för poängberäk-ning kan hämtas ner från Internet (www.koos.nu). De flesta instrumenten, inklusive de ovan nämnda, kräver poängberäkning, för hand eller vanligast med dator. Dessa instrument lämpar sig väl för använd-ning i kliniska studier.

Handspecifika patientrelevanta instrument: AUS-CANMotsvarigheten till WOMAC för handartros heter AUSCAN (Australian/Canadian) osteoarthritis index. Instrumentet består av tio smärtfrågor, två frågor om stelhet och 30 frågor om handfunktion. Såväl själva instrumentet som en första test av dess grundläggande egenskaper publicerades 2002 (11, 12). Instrumentet är nytt och data saknas ännu från andra användare.

Patientspecifikt instrument lämpligt för kliniskt bruk: PSFSOm man på en mottagning önskar utvärdera be-handlingseffekten hos samtliga patienter med mus-kuloskeletala besvär är det opraktiskt att ha ett instru-ment för varje diagnos, och då kan patientspecifika instrument användas. Ett exempel är Patient Specific Functional Scale (2) som låter patienten själv ange de mest besvärande funktionstörningarna och sen med hjälp av en visuell analog skala bedöma förändring efter behandling. Denna typ av instrument är dock utanför fokus för denna sammanställning.

Sekundära utvärderingsparametrarAktivitetsnivåBedömning av aktivitesnivå ska göras för att spåra förändringar efter skada eller behandling hos en individ. Jämförelser mellan patienter bör inte göras eftersom en lägre aktivitesnivå inte är liktydigt med ett sämre knä.

De flesta aktivitetsskalor bygger på gradering av olika idrotter eller yrken med avseende på tyngd eller knäprovocerande moment. För artrospatienter kan aktivitetsnivån bedömmas enligt Edworthy. I dessa skalor bedöms fritid, arbete och gångförmåga separat på en skala från 0-6. Dessa skalor sträcker sig från inget hushållsarbete, sjukskriven/förtidspensionär och behöver käpp till tävlingsidrott, tungt arbete och går obehindrat i kuperad skogsterräng. Skalorna har god test-retest pålitlighet och god känslighet för för-ändring vid skada respektive intervention (13).

Arkiverad







Funktionella testDet är väl känt att att styrke- och konditionsträ-ning med måttlig intensitet minskar symtomen och förbättrar funktionen vid knäartros. Test av muskel-styrka och kondition kan därför användas dels för att motivera patienten till träning och dels för att objektivt dokumentera resultatet av träning. Enkla funktionella test för muskelstyrka i quadriceps har visat sig praktiskt möjliga att utföra av allmänläkare. Ett exempel på ett praktiskt genomförbart test är det så kallade ”Klivtestet” då patienten ombedes kliva upp med ett ben i taget på en så hög nivå som möjligt. Klivlådan har en löstagbar skiva som kan flyt-tas mellan sju olika nivåer (14). Nivå II och nivå IV motsvarar höjden av ett respektive två trappsteg. I stället för klivlåda kan pallar och stolar av olika höjd användas. Tillse dock att pallen/stolen är fastgjord, tänk på fallrisken! Eftersom klivhöjden är beroende inte bara av patientens längd och vikt utan också av höft-, knä- och fotledsrörlighet kan det vara svårt inte bara att jämföra med andra patienter utan också att jämföra mellan sidorna. Därför rekommenderas att varje patient är sin egen kontroll. Ett mått på god klivförmåga är om patienten kan kliva upp på den höjd där det initialt är cirka 90 graders vinkel i knäle-den. Detta klaras upp till 80-85 års ålder.

Referenser1. N Bellamy, J Kirwan, M Boers, et al. Recommendations for

a core set of outcome measures for future phase III clini-cal trials in knee, hip, and hand osteoarthritis. Consensus development at OMERACT III. J Rheumatol 1997;24:799-802.

2. MD Westaway, PW Stratford, JM Binkley. The patient-spe-cific functional scale: validation of its use in persons with neck dysfunction. J Orthop Sports Phys Ther 1998;27:331-8.

3. JE Ware, Jr., CD Sherbourne. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care 1992;30:473-83.

4. M Sullivan, J Karlsson. SF-36 Hälsoenkät: Swedish Manual and Interpretation Guide. Gothenburg, Sweden: Health Care Unit, Sahlgrenska Hospital 1994.

5. N Bellamy, WW Buchanan, CH Goldsmith, et al. Validation study of WOMAC: a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheu-matic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee. J Rheumatol 1988;15:1833-40.

6. EM Roos, HP Roos, LS Lohmander, et al. Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS)--development of a self-administered outcome measure. J Orthop Sports Phys Ther 1998;28:88-96.

7. EM Roos, LS Lohmander. Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS): from joint injury to osteoarthri-tis. Health Qual Life Outcomes 2003;1:64.

8. AK Nilsdotter, SL Lohmander, M Klassbo, EM Roos. Hip Disability and Osteoarthritis Outcome Score (HOOS) - Validity and responsiveness in total hip replacement. BMC Musculoskelet Disord 2003;4:10.

9. EM Roos, M Klassbo, LS Lohmander. WOMAC osteoar-thritis index. Reliability, validity, and responsiveness in pa-tients with arthroscopically assessed osteoarthritis. Western Ontario and MacMaster Universities. Scand J Rheumatol 1999;28:210-5.

10. EM Roos, HP Roos, C Ekdahl, LS Lohmander. Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS)--validation of a Swedish version. Scand J Med Sci Sports 1998;8:439-48.

11. N Bellamy, J Campbell, B Haraoui, et al. Clinimetric properties of the AUSCAN Osteoarthritis Hand Index: an evaluation of reliability, validity and responsiveness. Oste-oarthritis Cartilage 2002;10:863-9.

12. N Bellamy, J Campbell, B Haraoui, et al. Dimensionality and clinical importance of pain and disability in hand oste-oarthritis: Development of the Australian/Canadian (AUS-CAN) Osteoarthritis Hand Index. Osteoarthritis Cartilage 2002;10:855-62.

13. EM Roos, HP Roos, LS Lohmander. WOMAC Osteoar-thritis Index--additional dimensions for use in subjects with post-traumatic osteoarthritis of the knee. Western Onta-rio and MacMaster Universities. Osteoarthritis Cartilage 1999;7:216-21.

14. E Roos. Hur utvärdera behandlingsresultat vid knäsjuk-dom? In: Knäledens sjukdomar och skador Edited by J Karlsson, Södertälje, Astra; 2000;120-30.

15. NA Johanson, ME Charlson, TP Szatrowski, CS Ranawat. A self-administered hip-rating questionnaire for the assess-ment of outcome after total hip replacement. J Bone Joint Surg Am 1992;74:587-97.

16. JN Katz, CB Phillips, R Poss, et al. The validity and reli-ability of a Total Hip Arthroplasty Outcome Evaluation Questionnaire. J Bone Joint Surg Am 1995;77:1528-34.

17. MG Lequesne, C Mery, M Samson, P Gerard. Indexes of severity for osteoarthritis of the hip and knee. Validation--value in comparison with other assessment tests. Scand J Rheumatol Suppl 1987;65:85-9.

18. EM Roos, S Toksvig-Larsen. Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS) - validation and comparison to the WOMAC in total knee replacement. Health Qual Life Outcomes 2003;1:17.

19. J Dawson, R Fitzpatrick, A Carr, D Murray. Questionnaire on the perceptions of patients about total hip replacement. J Bone Joint Surg Br 1996;78:185-90.

20. J Dawson, R Fitzpatrick, D Murray, A Carr. Question-naire on the perceptions of patients about total knee replacement.J Bone Joint Surg Br 1998;80:63-9.

21. M Bergner, RA Bobbitt, WE Pollard, DP Martin, BS Gil-son. The sickness impact profile: validation of a health status measure. Med Care 1976;14:57-67.

22. SM Hunt, SP McKenna, J Williams. Reliability of a popula-tion survey tool for measuring perceived health problems: a study of patients with osteoarthrosis. J Epidemiol Com-munity Health 1981;35:297-300.

Arkiverad







Figur 1

Effect size vid olika ortopediska artrosinterventionerKOOS effect sizes sex månader efter olika knäoperationer. Effect size definieras som förändring i poäng delat med standarddeviationen av den pre-operativa poängen. Resultaten från knäledsartroplastik (n = 105, medel-ålder 71,3 år) och främre korsbandsrekonstruktion (n = 21, medelålder 32 år) är publicerade. Resultaten för tibia osteotomi baseras på 50 patienter (medelålder 54 år) som genomgått hemicallotasis osteotomi (W-Dahl A, Lund University, personal communication 2001). Resultaten för brosktransplantation baseras på 50 patien-ter (medelålder 34 år) som genomgått autolog brosktransplantation (Olsson M, University of Gothenburg, personal communication 2002). Resultaten för meniskektomi baseras på 66 patienter (medelålder 44 år) som genomgått artroskopisk partiell meniskektomi (Roos E, Lund University, personal communication 2003). Re-sultatet av placebobehandling har inte tagits hänsyn till vid beräkningen av effect sizes. Det bör noteras att effect size är beroende av den preoperativa standarddeviationen som kan variera mellan grupperna. Likaså är en högre effect size möjlig i grupper som har ett sämre utgångsläge. Alla resultat visas med tillstånd från författarna.Arkiverad






Helseøkonomiske aspekter

Figur 2Översikt över patientrelevanta utvärderingsinstrument

Inst

rum

ents

# of

que

stio

ns#o

f dom

ains

Tim

e to

co

mpl

ete

Mea

sure

men

t le

vel

Adm

inis

trat

ion

met

hod

Ass

esse

s m

easu

rem

ent

leve

ls in

sep

arat

e sc

ores

Impa

ir-

men

t

Dis

a-

bilit

y

Han

di-c

apPa

tient

Adm

ini-

ster

ed

Obs

erve

r

adm

ini-

ster

ed

Dis

ease

and

join

t sp

ecifi

c

Hip

Rat

ing

Que

stio

nnai

re (

15)

151

10•

••

Tot

al H

ip A

rthr

opla

sty

Out

com

e

Eva

luat

ion

Que

stio

nnai

re (

16)

15•

••

Leq

uesn

e In

dice

s (1

7)10

kne

e

10 h

ip

110

••

•

WO

MA

C (

5)24

35

••

••

KO

OS

(6, 1

0, 1

3, 1

8)42

510

••

••

•

Oxf

ord

(19,

20)

121

5•

••

AU

SCA

N (

11, 1

2)42

310

••

••

Gen

eric

SIP

(21)

138

730

••

••

••

NH

P (2

2)38

610

••

••

•

SF-3

6 (3

)36

810

••

••

•

From

: B

ischo

ff H

A,

Roo

s E

M,

Lian

g M

H.

Out

com

e A

ssessm

ent

In O

steo

arth

riti

s: a

guid

e fo

r re

sear

ch a

nd c

linic

al p

ract

ice.

In:

Ost

eoar

thri

tis,

2nd e

diti

on.

Edi

tors

: B

rand

t, Lo

hman

der

and

Doh

erty

, Oxf

ord

Uni

vers

ity

Pres

s, 20

03.

Arkiverad







Helseøkonomiske aspekterIvar Sønbø Kristiansen og Torbjørn Wisløff

Medisinsk etikk tilsier at «a physician shall owe his pa-tients complete loyalty and all the resources of his sci-ence» (International Code of Medical Ethics). Dette plikt-etiske krav ville være udisktuabelt dersom ikke knappe ressurser samtidig stiller krav om prioritering for å oppnå “the greatest benefit to the greatest number” slik filosofen John Stuart Mill formulerte utilitarismen. Norge bruker nå ca 9 % av BNP på helsetjenester, og målt i dollar per innbygger per år er det bare USA og Tyskland som har høyere forbruk. Også Sverige har et høyt helsetjenesteforbruk i en internasjonal sammenheng. Tross dette finnes store udekkede behov, og såvel Sverige som Norge har innført legemiddeløkonomiske analyser som hjelpemiddel når legemiddelmyndighetene vurderer hvilke legemidler som dekkes over offentlige budsjetter.Hensikten med slike ordninger er at samfunnet skal sette inn ressurser der nytten er størst slik at befolkningen samlet sett får best mulig helse.Dette kapitlet vil først gi en enkel innføring i meto-der som brukes i økonomisk evaluering, presentere en oversikt over aktuelle økonomiske analyser av le-gemidler og til slutt drøfte mulige praktiske konse-kvenser av litteraturgjennomgangens hovedresultat.

Begreper og metoderFra privatøkonomien er alle kjent med at ressur-

sene er knappe – ingen kan skaffe seg alle de varer, goder og tjenester man kunne ønske seg. Dersom man velger å bruke penger på ett tiltak, må man ofre noe et annet sted. Kostnaden av et gode kan derfor måles som den glede eller nytte man må forsake ved at et annet gode blir nedprioritert. Med alternativ-kostnad for et gode mener man den nytte man må forsake i den beste alternative anvendelse.

Når man skal kjøpe mat, drikke, bil, feriereiser etc. står man alltid overfor valg mellom ulike kvaliteter og ulike mengder. I valget mellom en middels restau-rant og en topprestaurant velger de fleste en middels restaurant fordi merkostnaden (marginalkostnaden) ved å velge den dyrere ikke står i forhold til den ekstra smak, glede eller nytte (marginalnytten) man har av den dyrere restaurant. I privatøkonomien gjør vi hele tiden avveininger mellom marginalkostnad og margi-nalnytte i ulike pengeanvendelser og prioriterer slik at vi får mest mulig glede eller nytte. Vi gir uttrykk for vår verdsetting av varer og tjenester gjennom vår vilje til å betale. Gjennom betalingsviljen sender vi prissig-naler til produsentene. Således styres samfunnets pro-duksjonskapasitet dit hvor varer og tjenester verdset-tes høyest. Denne type markedsmekanismer styrer størstedelen av samfunnets økonomiske virksomhet. Helsetjenesten er imidlertid et unntak. Fordi helse ansees som et fundamentalt gode, og fordi behand-

lingskostnader kan anta katastrofale dimensjoner ved noen sykdommer, har de fleste land valgt en organi-sering av helsetjenester der det offentlige finansierer og tildels produserer helsetjenester. Befolkningen får på denne måten helsetjenester til en lav pris, og etter-spørselen blir tilsvarende stor. Fordi rasjonering ikke skjer gjennom pris, må samfunnet rasjonere gjennom kapasitetsbegrensninger med køer til følge.

Legemidler kan imidlertid ikke, slik som f.eks. sy-kehus, rasjoneres med kapasitets-begrensninger fordi produksjonen skjer i private firmaer som kan produ-sere store mengder legemidler til beskjedne margi-nalkostnader. Rasjoneringen skjer derfor ved at bare et visst utvalg av legemidler finansieres over offent-lige budsjetter mens de øvrige privatfinansieres. Løn-ning-II-utvalget foreslo bl.a. at en avveing mellom kostnader og effekt bør gjøres når man prioriterer mellom ulike behandlingstilbud. Økonomisk evalu-ering av legemidler har til hensikt å gi et kvantitativt grunnlag for slike avveininger. Ved å estimere kostna-der og nytte ved legemiddelbruk kan myndighetene få et bedre grunnlag for å avgjøre hvilke legemidler som skal finansieres over offentlige budsjetter (blåre-septordning o.l.) slik at legemiddelbudsjettet settes inn der det gir størst nytte. Det er verdt å merke seg at slik økonomisk evaluering ikke har noen plass ved privatfinansiering av legemidler. I slike tilfeller vil det være pasientens vurdering av pris og nytte som avgjør om pasienten velger å ta et medikament eller ikke.

Et hovedprinsipp i legemiddeløkonomisk evalu-ering er at ett behandlingsalternativ (ingen behand-ling, medikament A, annen medisinsk behandling, etc.) sammenlignes med et annet (medikament B). Basert på et sett av ulike kilder estimerer man mar-ginalkostnad og marginalnytte av det ene i forhold til det andre. Når man analyserer et legemiddel, blir derfor valg av sammenligningsgrunnlag viktig. COX-2-hemmere har en stor marginalnytte (mernytte) i forhold til ingen behandling, men en mer beskjeden mernytte i forhold til uselektive COX-hemmere (NSAIDs). Som hovedprinsipp sammenligner man nye legemidler med det mest brukte alternativ i det aktuelle land.

Mens det i prinsippet finnes én måte for å estimere kostnader, finnes det flere måter for kvantifisering av nytte eller helsegevinst. I kostnad-effekt-analy-ser (engelsk: cost-effectiveness-analyses) uttrykker man nytten i vunne leveår. Dette er et entydig nyt-temål, men egner seg bare for tiltak der effekten er livsforlengelse. Behandling av artrose har som regel ingen effekt på levetid, og det sentrale er lindring av symptomer og forbedring av livskvalitet. I evaluering av artrose-tiltak er kvalitetsjusterte leveår (engelsk: quality adjusted life years – QALYs) det mest aktu-

Arkiverad







elle nyttemål, og analysemetoden kalles cost-utility analysis.

Når man måler livskvalitet i helseøkonomiske analyser, bruker man vanligvis en skala fra null til én, der null representerer død og én perfekt helse. Intensjonen er å måle livkvalitet på en kardinal skala (intervall-skala) tilsvarende en høyde- eller vektskala. Det betyr at en livskvalitet på 1,0 er dobbelt så god som 0,5. Implikasjonen av dette er at en forbedring på 0,5 på livskvalitetsskalen er halvparten så verdifullt som en forbedring på 1,0. Med andre ord er det like verdifullt å gi to mennesker en forbedring på 0,5 som ett menneske en forbedring på 1,0. Det siste repre-senter i praksis å bringe en døende pasient til perfekt helse.

I cost-utility analyser er nytte-enheten et kvalitets-justert leveår. Denne enheten tilsvarer helse- gevin-sten ved å bringe en døende pasient (dvs. livskvalitet 0,0) til perfekt helse (livskvalitet 1,0) for en periode på ett år. I cost-utility-analyser beregner man hvor mye det koster å oppnå ett kvalitetsjustert leveår. Dersom et tiltak koster f.eks. 3 000 kroner mens hel-segevinsten er 0,0015, vil kostnaden per kvalitetsjus-tert leveår være 3 000/0,0015=200 000 kroner.

Enten man har gjort en kostnad-effekt-analyse el-ler en cost-utility analyse, vil resultatet falle i en av fire hovedkategorier: (i) den nye behandling er bedre og billigere (såkalt dominant strategi) og samfunnet vil velge det nye legemiddel; (ii) den nye behandling er dyrere og dårligere (såkalt dominert strategi) og val-get er tilsvarende enkelt; (iii) den nye behandlingen er dyrere men også bedre; (iv) den nye behandlingen er billigere, men også dårligere. Det er det tredje (og eventuelt fjerde) alternativ som stiller beslutnings-tager overfor vanskelige valg. Er mer-effekten verdt mer-kostnaden? I vurdering av dette brukes kostnad-effektbrøken: kostnad per vunnet leveår eller kostnad per vunnet kvalitetsjustert leveår. Jo lavere brøk, desto mer kostnadseffektivt medikament. Det finnes ingen offisiell grense for hvor mye samfunnet er villig til å betale for et (kvalitetsjustert) leveår, men i Norge har 350 000 kroner vært nevnt (1), og lignende tall har vært brukt i Sverige.

En oversikt over publiserte økono-miske analyser av legemidler som kan brukes mot artroseMedline inneholder et stort antall artikler som treffes dersom man søker med søkeord som ”osteoarthri-tis”, ”cost”, ”economics”, ”cost-effectiveness” mv. For å unngå irrelevante artikler (høy spesifisitet) og samtidig sikre at relevante artikler ble fanget opp (høy sensitivitet), benyttet vi to databaser som er spesialiserte på økonomisk evaluering: OHE-HEED og NHS-EED. Den første drives av Office for Health Economics i London og den andre University of York. Søkestrategi er angitt appendix. Vi fikk hen-holdsvis 88 og 33 treff i de to databaser. Vi eksklu-

derte artikler som ikke var skrevet på engelsk eller skandinaviske språk, som gjaldt legemidler som ikke er i bruk i Norge, eller som ikke var kostnad-effekt-analyser. I det følgende resymeres de artikler som kan antas å belyse spørsmålet om kostnadseffektivtet av ulike legemidler som brukes i behandlingen av art-rose.

Trening mvBasert på en randomisert studie av systematisk fysisk aktivitet i badebasseng (”aquatic exercise”), er det gjort en økonomisk evaluering av regelmessig tre-ning i svømmebasseng. Kostnaden per vunnet QALY varierte fra $ 32 643 til $ 205 186 avhengig av hvil-ken metode man valgte for måling av livskvalitet (2). Det er ikke mulig å generalisere fra denne spesifikke treningform til trening og fysisk aktivitet generelt.

LeddproteserDet er gjort en rekke analyser av hofteplastikk for art-rose. Den første analysen ble publisert allerede i 1985 og konkluderte at innsetting av totalprotese er meget kostnadseffektivt (3), og senere analyser har bekreftet denne konklusjonen (4).

ParacetamolEn omfattende studie ble presentert på en helseøko-nomi-konferanse i Baltimore i oktober 2002. Studien er foreløpig bare publisert som et konferanse-abst-ract, og det har ikke lykkes å skaffe en rapport eller artikkel. Når studien likevel omtales er det fordi den hadde høy kvalitet. Studien evaluerte American Col-lege of Rheumatology’s (ACR’s) retningslinjer for behandling av kneleddsartrose og aktuelle behand-lingsvalg: Starte med paracetamol, fortsette med uselektive COX-hemmere, event. i kombinasjon med misoprostol og til sist selektiv COX-2-hem-mer. Studien er basert på en Markov-modell og omfattet uselektive COX-hemmere, selektive COX-2-hemmere, paracetamol og misoprostol i forhold til ingen behandling. Disse medikament-typene kunne kombineres på syv andre måter enn dem som var anbefalt av ACR. Analysen konkluderte at ACR’s behandlingsstrategi, sammenlignet med ingen be-handling, representerte kostnader på $ 19 600 per QALY vunnet. ACR’s strategi dominerte andre be-handlingsstrategier. Studien var finasiert av en para-cetamol-produsent.

En ny studie som bare vurderte gastrointestinale (GI) bivirkninger og smerte konkluderte at paraceta-mol er et kostnadseffektivt førstevalg (5).

Uselektive COX-hemmere (NSAIDs)Det er så vidt vites ikke publisert analyser av å gi paracetamol som tillegg til uselektive eller selektive COX-hemmere. En engelsk studie sammenlignet ulike uselektive COX-hemmere (nabumetone (1 000 og 2 000 mg per dag), diclofenac 100-200 mg per dag), ibuprofen (1 200-3 200 mg), piroxicam (10-

Arkiverad







20 mg) og naproxen (500-1 000 mg)) (6). Analysen var basert på en 3-måneders open-label randomisert studie av 3 315 voksne pasienter med artrose eller leddgikt. Tre firedeler av pasientene ble randomisert til nabumetone, mens resten ble randomisert til de øvrige medikamenter. Det var ingen signifikant forsk-jell i forekomst av bivirkninger totalt sett, men det var forskjeller i noen enkelt-bivirkninger. Spesielt var det lavere forekomst av GI-bivirkninger med nabumeto-ne. For en 3-måneders-periode var nabumetone £ 22 dyrere enn ibuprofen, men forfatterne konkluderer at nabumetone er kostnadseffektivt fordi kostnaden per vunnet leveår var så lav som £ 2 517. Det er uk-lart hvordan man kunne beregne leveårsgevinst tatt i betraktning at studien neppe hadde statistisk styrke til å oppdage forskjeller i dødelighet, og det frem-går heller ikke at det var en faktisk forskjell i fatale bivirkninger. Studien var finansiert av SmithKline Beecham.

MisoprostolI en norsk cost-utility analyse studerte man kostna-der og helseeffekter av å erstatte diclofenac alene med diclofenac pluss misoprostol (7). Analysen var basert på en 6 måneders studie av 8 000 pasienter som ble randomisert til uselektive COX-hemmere alene el-ler uselektive COX-hemmere pluss misoprostol (8). Forfatterne fant at kostnad per vunnet QALY var ca $ 72 000 for en 65 år gammel leddgiktkvinne uten risikofaktorer for GI-komplikasjoner, mens den var $ 16 000 med tilstedeværelse av én risikofaktor. Til-leggesmedikasjon med misoprostol ble bedømt å være kostnadsbesparende når pasienten har to eller flere risikofaktorer. Analysen var finansiert av Searle.

Selektive versus uselktive COX-2-hemmereDet er publisert mange økonomiske analyser av å erstatte uselektive med selektive COX-2-hemmere. De fleste av studiene er rene kostnadsstudier, dvs. si at de ikke har estimert helseeffekter. Disse studiene antar implisitt at selektive COX-2-hemmere alltid er å foretrekke fra et effekt-synspunkt, og at analyse av kostnadene er det enste som kan tale mot å velge selektive COX-2-hemmere. Denne antagelsen er ikke upoblematisk sett i forhold til at VIGOR-studien vis-te større forekomst av hjerteinfarkt blant rofecoxib-brukere enn naproxen-brukere (9). Mens noen av de rene kostnadsstudier konkluderer at bruk av selektive COX-2-hemmere gir lavere kostnader enn de uselek-tive (10-12), konkluderer andre med at de har noe høyere kostnader (13-15). Når kostnadsforskjellen er liten eller går i de selektive COX-2-hemmernes favør tross høyere pris, skyldes det at analysene antar at pasienter som bruker uselektive COX-hemmere ofte bruker H2-anatagonister eller protonpumpehemmere som tilleggsmedikasjon. Alle disse studiene var finan-siert av legemiddelfirmaer.

En fullstendig evaluering av COX-2-hemmere forutsetter at såvel kostnader som nytte (helse-ef-

fekter) er inkludert i analysen. Fordi valg av medi-kamenttype har konsekvenser for såvel symptomer (livskvalitet) som dødelighet (livslengde), må det gjøres en cost-utility analyse med kvalitetsjusterte leveår (QALY) som effekt-mål. Det er bare publisert et lite antall studier av denne typen. I en norsk stu-die av celecoxib versus diclofenac hos pasienter med leddgikt, fant forfatterne at dersom man behandler 10 000 pasienter i 6 måneder med celecoxib i stedet for diclofenac, vil man unngå 3,7 dødelige kompli-kasjoner (60 leveår), spare 33 episoder av alvorlig blødning eller perforasjon, unngå 600 dyspepsi-til-feller og andre bivirkninger. Kostnaden per QALY varierte fra $ 29 100 for høyrisikopasienter (80 år gammel med tidligere ulcus) til $ 79 000 for lavrisi-kopasienter (65 år gammel mann uten risikofaktorer for gastrointestinale komplikasjoner) med $ 46 900 som et middeltall for 65 år gamle kvinner (16). Ved behandling av artrose vil risikoen for gastrointestinale komplikasjoner være lavere, men medikamentdosen også lavere, og kostnadseffektiviteten omtrent den samme. I denne studien hadde man sett bort fra mulig økt risiko for kardiovaskulære komplikasjoner. Kostnadseffektiviteten blir generelt bedre jo høyere risiko pasienten har for gastrointestinale komplikasjo-ner og jo eldre pasienten er. Kostnad per vunnet QALY er typisk 10-20 % lavere for kvinner enn for menn fordi kvinner har høyere forventet levealder og mer å vinne på å unngå fatale komplikasjoner. Dersom 10 % av pasientene bruker omeprazol som profylakse mot gastrointestinale bivirkninger, blir kostnad-effekt-forholdet cirka 20 % lavere. Denne studien var finansiert av Searle.

Denne norske studien er senere utvidet med in-klusjon av risiko for hjerteinfarkt (upubliserte data). Dersom man legger til grunn den infarkt-forskjell man observerte i VIGOR-studien, vil rofecoxib gi såvel høyere kostnader som mindre helsegevinster enn uselektive COX-hemmere. Denne upubliserte studien var finansiert av Senter for Medisinsk Meto-devurdering (tilsvarende SBU i Sverige).

En kanadisk gruppe har nylig publisert en ana-lyse av celecoxib og rofecoxib der de langt på vei har lagt inn data fra CLASS- og VIGOR-studiene direkte (17). Basert på FDA-tall antok forfatterne at såvel rofecoxib som celecoxib gir en overrisko for hjerteinfarkt (relativ risiko henholdsvis 4,9 og 1,4), men de antok også at alle infarktene var ikke-fatale. Basert på samme tall antok de også at celecoxib har omtrent samme GI-risiko som diclofenac, men cirka 60 % lavere enn ibuprofen. Rofecoxib ble antatt å ha ca 50 % lavere GI-risiko enn naproxen. For pasienter med gjennomsnittsrisiko for GI-komplikasjoner var kostnad per QALY $Can 271 000 når man erstat-ter naproxen med rofecoxib mens celecoxib var dy-rere og dårligere enn såvel diclofenac som ibuprofen. Forfatterne konkluderer likevel av såvel celecoxib som rofecoxib er kostnadseffektive og muligens kost-

Arkiverad







nadsbesparende for pasienter med høy risiko for hjer-teinfarkt. Denne studien var finansiert av kanadiske helsemyndigheter.

En omfattende amerikansk studie var basert på en beslutningsmodell og systematisk litteratursøk etter input-variable (18). Modellen omfattet livstidskost-nader og livstidskonsekvenser for en 60 år gammel pasient med artrose eller leddgikt, men det var ikke angitt videre detaljer i modelleringen. Modellen in-korporerte heller ikke muligheten for hjerteinfarkt. For pasienter uten spesiell GI-risiko var kostnaden per QALY $ 275 809, mens den var $ 55 803 for pasienter som hadde hatt blødende ulcus.

HyaluronsyreBasert på en randomisert studie av 225 pasienter med kneleddsartrose er det gjort en økonomisk evaluering av hylan G-F 20 versus ”vanlig behandling”. I denne studien var kostnad per pasient høyere ($Can 710 i løpet av 12 måneder), men pasientene hadde mindre plager. Kostnad per vunnet QALY ble estimert til $Can 10 000 (19).

GlukosaminDet er ikke funnet aktuelle studier.

DiskusjonØkonomisk evaluering av artrosebehandling må bygge på kliniske studier, og kvaliteten på de øko-nomiske analyser kan ikke bli bedre enn den kliniske dokumentasjon. Det er gjort relativt omfattende kliniske studier av selektive COX-hemmere, mens studiene for uselektive COX-hemmere er for små til å vurdere deres effekt på kardiovaskulær risiko. Det er publisert hundrevis av studier som belyser kostnadene ved ulike typer artrose-behandling, mens det bare finnes et lite antall fullverdige økonomiske analyser som både belyser kostnader og nytte. Disse forhold gjør at man må være varsom med å trekke bastante konklusjoner om kostnadseffektiviteten av ulike behandlingsalternativer.

To studier tyder på det er kostnadseffektivt å starte med paracetamol før man eventuelt går over til use-lektive eller selektive COX-hemmere.

Sammenligning av ulike uselektive COX-hemmere forutsetter god informasjon om effekt og bivirkning-er på ulike doser. Fordi det er vanskelig å definere hvilke doser som gir samme effekt, blir sammenlig-ning av pris og bivirkning nokså vanskelig. Det er ikke funnet økonomiske analyser som gir et overbevi-sende svar på hvilken uselektiv COX-hemmer som er mest kostnadseffektiv.

Tillegg av misoprostol til uselektive COX-hem-mere synes å redusere risikoen for alvorlige GI-kom-plikasjoner, men forekomsten av milde GI-bivirk-ninger øker. Misoprostol synes derfor bare å være kostnadseffektivt hos pasienter med høy risiko for GI-komplikasjoner.

Når det gjelder valget mellom uselektive og se-lektive COX-hemmere gir de økonomiske analysene ikke noe entydig svar. De tidligste studiene som bare omfattet kostnadssiden, konkluderte at de nye og dyrere medikamenter var kostnadsbesparende tross høyere medikamentkostnader. En viktig forklaring til denne konklusjonen var forutsetninger om at pasienter som bruker uselektive COX-hemmere ofte får tillegg av ”mage-beskyttende” medikamenter. De nyere cost-utility-studiene konkluderer at selektive COX-hemmere i beste fall er kostnadseffektive blant pasienter med høy risiko for GI-komplikasjoner. Det kan se ut til at COX-2-hemmere er mindre kostnads-effektive ved langstidsbehandling (5 år og mer), men på den annen side er alle langtidsstudier basert på modellering uten støtte i tilsvarende langvarige kli-niske studier. En upublisert studie viser at uselektive COX-hemmere er både bedre og billigere enn de se-lektive dersom det er en betydelig forskjell i infarkt-risiko mellom de to medikament-grupper. Hvorvidt en slik forskjell faktisk foreligger er omdiskutert.

Tall fra en populasjonsbasert dansk reseptdata-base som omfatter ca 500 000 nnbyggere, viser at ca 10 % av pasienter på uselektive COX-hemmere får tilleggsmedikasjon med H2-antagonister eller pro-tonpumpehemmere (16). Det finnes lite dokumen-tasjon for at denne type tilleggsmedikasjon reduserer risikoen for alvorlige GI-komplikasjoner, og det fin-nes så vidt vites ingen helseøkonomiske analyser av å gi H2-antagonister eller protonpumpehemmere som tilleggemedikasjon til ikke-selektive eller selektive COX-2-hemmere. Slik medikasjon gjør imidlertid at kostnadene ved bruk av ikke-selektive COX-hem-mere blir like høye som ved selektive COX-hemmere alene.

KonklusjonDet fleste økonomiske analyser som er publisert innenfor området artrose, har lav til moderat kvalitet. Det er imidlertid overbevisende dokumentert at hof-teplastikk er kostnadseffektivt, mens det råder usik-kerhet mht trening og fysisk aktivitet. Paracetamol er trolig et kostnadseffektivt førstevalg ved medika-mentell behandling av artrose. Det finnes ingen ana-lyser av kostnadseffektiviteten ved å legge uselektive COX-hemmere til paracetamol. Det finnes heller ingen overbevisende dokumentasjon for at én use-lektiv COX-hemmer er mer kostnadseffektiv enn en annen. Bruk av selektive COX-hemmere alene eller misoprostol som tillegg til uselektive COX-hemmere synes bare å være kostnadseffektivt hos pasienter med høy risiko for GI-komplikasjoner. Dersom det er en forskjell i infarkt-risiko mellom selektive eller ikke-se-letkive COX-hemmere, kan det være aktuelt å velge det medikament som har lavest kardiovaskulær risiko, fordi denne type risiko er høyere enn GI-risiko hos eldre pasienter. Hyaluronsyre kan være kostnadsef-fektivt ved kneleddsartrose.

Arkiverad







Appendix − søkestrategiNHS-EED (York):(drug OR pharmaceutic* OR NSAID OR nonste-roidal OR antiinflammatory OR “antiinflammatory” OR medication) AND osteoart*

OHE-HEED:(drug* OR pharmaceutic* OR NSAID* OR nons-teroidal OR “non-steroidal” OR “nonsteroidal” OR“anti inflammatory” OR “anti-inflammatory” OR antiinflammatory OR medication) AND osteoart*

* betyr trunkering

Referanser1. Kristiansen IS. Hvor mye bør samfunnet være villig til å

betale for helseforbedringer? I: Bringedal B, Iversen T, Kristiansen IS, editors. Verdien av liv og helse. HERO Skriftserie 2003:6. Oslo: Universitetet i Oslo; 2003.

2. Patrick DL, Ramsey SD, Spencer AC, et al. Economic eval-uation of aquatic exercise for persons with osteoarthritis. Med Care 2001;39:413-24.

3. Williams A. Economics of coronary artery bypass grafting. BMJ 1985;291:326-9.

4. Total hip replacement. Effective Health Care 2;1996:1-12.5. Kamath CC, Kremers HM, Vanness DJ, et al. The cost-

effectiveness of acetaminophen, NSAIDs, and selective COX-2 inhibitors in the treatment of symptomatic knee osteoarthritis. Value.Health 2003;6:144-57.

6. McCabe CJ, Akehurst RL, Kirsch J, et al. Choice of NSAID and management strategy in rheumatoid arthritis and oste-oarthritis. The impact on costs and outcomes in the UK. PharmacoEconomics 1998;14:191-9.

7. Kristiansen IS, Kvien TK, Nord E. Cost effectiveness of re-placing diclofenac with a fixed combination of misoprostol and diclofenac in patients with rheumatoid arthritis. Arthri-tis Rheum 1999;42:2293-302.

8. Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, Davies HW, et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroi-dal anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med 1995;123:241-9.

9. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of up-per gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. Nengl J Med 2000;343:1520-8.

10. Chancellor JV, Hunsche E, de Cruz E, Sarasin FP. Econom-ic evaluation of celecoxib, a new cyclo-oxygenase 2 specific inhibitor, in Switzerland. Pharmacoeconomics 2001;19 Suppl 1:59-75.

11. Haglund U, Svarvar P. The Swedish ACCES model: pre-dicting the health economic impact of celecoxib in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000;39 Suppl 2:51-6.

12. Svarvar P, Aly A. Use of the ACCES model to predict the health economic impact of celecoxib in patients with oste-oarthritis or rheumatoid arthritis in Norway. Rheumatology 2000; 39 Suppl 2:43-50.

13. Zabinski RA, Burke TA, Johnson J, et al. An economic model for determining the costs and consequences of us-ing various treatment alternatives for the management of arthritis in Canada. Pharmacoeconomics 2001;19 Suppl 1:49-58.

14. Marshall JK, Pellissier JM, Attard CL, et al. Incremental cost-effectiveness analysis comparing rofecoxib with nonse-lective NSAIDs in osteoarthritis: Ontario Ministry of Health perspective. Pharmacoeconomics 2001;19:1039-49.

15. Pellissier JM, Straus WL, Watson DJ, et al. Economic evalu-ation of rofecoxib versus nonselective nonsteroidal anti-in-flammatory drugs for the treatment of osteoarthritis. Clin Ther 2001;23:1061-79.

16. Kristiansen IS, Kvien TK. Cost effectiveness of replacing NSAIDs with coxibs: diclofenac versus celecoxib in rheuma-toid arthritis. Expert.Rev.Pharmacoeconomics Outcomes Res 2002;2:229-41.

17. Maetzel A, Krahn M, Naglie G. The cost effectiveness of rofecoxib and celecoxib in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003;49:283-92.

18. Spiegel BM, Targownik L, Dulai GS, Gralnek IM. The cost-effectiveness of cyclooxygenase-2 selective inhibitors in the management of chronic arthritis. Ann Intern Med 2003;138:795-806.

19. Torrance GW, Raynauld JP, Walker V, et al. A prospective, randomized, pragmatic, health outcomes trial evaluat-ing the incorporation of hylan G-F 20 into the treatment paradigm for patients with knee osteoarthritis (Part 2 of 2): economic results. Osteoarthritis Cartilage 2002;1910:518-27.

Arkiverad

Documents

Behandling av artros - bakgrundsdokumentation · Etiologi och patofysiologi vid artros – terapeutiska konse-kvenser. läkare. Vid valet av behandling bör denna kunskap vägas in