1

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

2

1. LÄKEMEDLETS NAMN Aclasta 5 mg infusionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje injektionsflaska med 100 ml infusionsvätska innehåller 5 mg zoledronsyra (vattenfri), motsvarande 5,330 mg zoledronsyramonohydrat. En ml infusionsvätska innehåller 0,05 mg zoledronsyra motsvarande 0,0533 mg zoledronsyramonohydrat. Beträffande hjälpämnen se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Infusionsvätska, lösning Klar och färglös lösning. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av Pagets sjukdom. 4.2 Dosering och administreringssätt Aclasta skall endast förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av Pagets sjukdom. Rekommenderad dos är 5 mg zoledronsyra (vattenfri) i 100 ml vattenlösning administrerad intravenöst via en infusionsslang med luftkammare med konstant infusionshastighet. Infusionstiden får inte understiga 15 minuter. För information om infusion av Aclasta, se avsnitt 6.6. Patienterna måste vara väl hydrerade före administrering av Aclasta. Detta är särskilt viktigt för patienter som får behandling med diuretika. Tillräckligt intag av vitamin D rekommenderas i samband med Aclasta-administreringen. Dessutom rekommenderas starkt att till patienter med Pagets sjukdom ges ett tillägg av kalcium motsvarande åtminstonstone 500 mg elementärt kalcium 2 gånger dagligen i åtminstone 10 dagar efter Aclasta-administreringen (se avsnitt 4.4). Upprepad behandling av Pagets sjukdom: särskilda data angående upprepad behandling finns inte tillgängliga. Efter en engångsbehandling av Pagets sjukdom med Aclasta observerades en långvarig remissionsperiod hos de patienter som svarade på behandlingen (se avsnitt 5.1). Patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4) Användning av Aclasta till patienter med kreatininclearance < 30 ml/min rekommenderas inte eftersom det saknas adekvat klinisk erfarenhet hos denna population. Ingen dosjustering är nödvändig till patienter med kreatininclearance ≥ 30 ml/min. Patienter med nedsatt leverfunktion

3

Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 5.2). Äldre (≥ 65 år) Ingen dosjustering är nödvändig eftersom biotillgänglighet, distribution och eliminering är lika hos äldre och yngre personer. Barn och ungdomar Aclasta har inte studerats på barn och ungdomar och skall därför inte användas av dessa åldersgrupper. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne. Aclasta är kontraindicerat hos patienter med hypokalcemi (se avsnitt 4.4) Aclasta är kontraindicerat under graviditet och amning (se avsnitt 4.6). 4.4 Varningar och försiktighetsmått Dosen på 5 mg zoledronsyra måste administreras under minst 15 minuter. Aclasta rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) eftersom adekvat klinisk erfarenhet hos denna population saknas. Patienterna måste vara väl hydrerade före administrering av Aclasta. Detta är särskilt viktigt för patienter som får behandling med diuretika. Försiktighet skall iakttas då Aclasta administreras tillsammans med läkemedel som har en betydande inverkan på njurfunktionen (t ex aminoglykosider eller diuretika, som kan orsaka dehydrering), se avsnitt 4.5. Hypokalcemi måste behandlas genom intag av tillräckliga doser kalcium och vitamin D innan behandling med Aclasta påbörjas (se avsnitt 4.3). Andra störningar i mineralmetabolismen måste även behandlas effektivt. Pagets sjukdom karakteriseras av ökad benomsättning. På grund av att zoledronsyra har snabbt insättande effekt på benomsättningen, kan övergående hypokalcemi, ibland symptomatisk, utvecklas. Denna är ofta svårast under de första 10 dagarna efter infusionen av Aclasta (se avsnitt 4.8). Tillräckligt intag av vitamin D rekommenderas i samband med Aclasta-administreringen. Dessutom rekommenderas starkt att tillägg ges av kalcium motsvarande 500 mg elementärt kalcium 2 gånger dagligen till patienter med Pagets sjukdom i åtminstone 10 dagar efter Aclasta-administreringen (se avsnitt 4.2). Patienterna skall informeras om symptomen på hypokalcemi och kontrolleras på lämpligt sätt under tiden denna risk kvarstår. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Särskilda interaktionsstudier med andra läkemedel har inte utförts med zoledronsyra. Zoledronsyra metaboliseras inte systemiskt och påverkar inte humana cytokrom P450-enzymer in vitro (se avsnitt 5.2). Zoledronsyra binds inte i särskilt hög grad till plasmaproteiner (cirka 56 %) och bortträngnings-interaktioner med läkemedel med hög proteinbindning är därför osannolik. Zoledronsyra elimineras genom renal utsöndring. Försiktighet skall iakttas då Aclasta administreras tillsammans med läkemedel som har en betydande inverkan på njurfunktionen (t ex aminoglykosider eller diuretika, vilka kan ge dehydrering). 4.6 Graviditet och amning Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med zoledronsyra saknas. Djurstudier med

4

zoledronsyra har visat på reproduktionstoxikologiska effekter inklusive missbildningar (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd. Det är inte känt om zoledronsyra passerar över i bröstmjölk. Aclasta är kontraindicerat under graviditet och amning (se avsnitt 4.3). 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts. 4.8 Biverkningar De vanligaste symtomen av Aclasta, som anses ha samband med det studerade läkemedlet och som uppkommer inom 3 dagar efter Aclasta-administreringen är: influensaliknande symtom (11,9%), feber (6,8 %), huvudvärk (6,2 %), illamående (5,6 %), skelettsmärta (4,5 %), myalgi (6,2 %) och artralgi (4,0 %). De flesta av dessa symtom upphör inom 4 dagar efter att de först uppmärksammats. Mycket vanliga (> 1/10) och vanliga (≥ 1/100, < 1/10) biverkningar som misstänks (prövarens bedömning) ha samband med läkemedlet och som förekommer mer än en gång under en uppföljningsperiod på 6 månader hos patienter med Pagets sjukdom som fått Aclasta, finns förtecknade och klassificerade enligt organsystem i tabell 1. Tabell 1 Biverkningar som misstänks* vara läkemedelsrelaterade och som förekommer mer

än en gång hos Aclastabehandlade patienter med Pagets sjukdom under en sexmånaders uppföljningsperiod

Metabolism och nutrition Vanliga Hypokalcemi Centrala och perifera nervsystemet Vanliga Huvudvärk, letargi Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga Dyspné

Magtarmkanalen Vanliga Diarré, illamående, dyspepsi Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga Skelettsmärta, artralgi, myalgi

Mycket vanliga Influensaliknande symptom Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanliga Feber, rigor, trötthet, smärta, asteni *Prövarens bedömning Laboratorieresultat: Tidigt uppträdande, men övergående minskning av serumkalcium och fosfatnivåer är vanligt förekommande. Hypokalcemi kan vara symptomatisk hos vissa patienter (se avsnitt 4.2 och avsnitt 4.4). Klasseffekter: Nedsatt njurfunktion: Försämrad njurfunktion har observerats efter administrering av zoledronsyra, särskilt hos patienter med njursvikt eller ytterligare riskfaktorer (t ex cancerpatienter som får kemoterapi, samtidig medicinering med nefrotoxiska läkemedel, svår dehydrering, etc). Irit/uveit/episklerit/konjunktivit: Fall av irit, uveit och episklerit har rapporterats hos patienter behandlade med bisfosfonater, men inga fall har rapporterats i studier av Pagets sjukdom. Konjunktivit har rapporterats hos patienter som behandlats med zoledronsyra. Osteonekros i käken: Osteonekros i käken (ONK) har rapporterats huvudsakligen hos cancerpatienter som har behandlats med bisfosfonater. Osteonekros i käken har flera väldokumenterade riskfaktorer inkluderande en cancerdiagnos, kemoterapi, strålning, kortikosteroider, dålig munhygien, lokal infektion inkluderande osteomyelit. Majoriteten av rapporterade fall har satts i samband med tandkirurgi såsom tandextraktioner. Ett orsakssamband mellan bisfosfonatanvändning och ONK har inte fastställts. ONK har inte observerats under de kliniska studier som utförts på patienter med Pagets sjukdom.

5

4.9 Överdosering Erfarenhet av akut intoxikation med Aclasta saknas. Patienter som har fått större doser än rekommenderat måste kontrolleras noga. Kliniskt betydelsefull hypokalcemi kan eventuellt gå tillbaka genom tillägg av oralt kalcium och/eller en intravenös infusion av kalciumglukonat. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Bisfosfonater, ATC-kod: M05 BA 08. Zoledronsyra tillhör kategorin kväveinnehållande bisfosfonater, och verkar huvudsakligen på benvävnad. Den hämmar den osteoklastmedierade benresorptionen. Bisfosfonaternas selektiva effekt på benvävnad grundar sig på deras höga affinitet till mineraliserat ben. Zoledronsyra givet intravenöst distribueras snabbt till benvävnad och liksom andra bisfosfonater lokaliseras det företrädesvis till de ställen där benresorption sker. Det huvudsakliga molekylära målet för zoledronsyra i osteoklasten är enzymet farnesylpyrofosfatsyntas, men andra mekanismer kan inte uteslutas. I långtidsstudier på djur med östrogenbrist hämmade zoledronsyra benresorptionen och ökade benmassan vid doser mellan 0,03 till 8 gånger den ekvivalenta dosen till människa.. En dosberoende ökning av benets styrka och förbättring av andra mekaniska egenskaper har visats. Vid doser 0.8 till 8 gånger den ekvivalenta dosen till människa, förbättrades de benmekaniska egenskaperna hos ovariektomiserade djur i förhållande till icke-ovariektomiserade kontroller. Histomorfometriska analyser visade på en typisk effekt av ett antiresorptivt medel på benvävnaden, med en dosberoende reduktion av osteoklastisk aktivitet och aktiveringsfrekvens av nya remodelleringsställen i både det trabekulära benet och Haversk benvävnad. Fortsatt benuppbyggnad observerades i benvävnadsprov hos alla djur som behandlats med kliniskt relevanta doser av zoledronsyra. Det fanns inga tecken på någon mineraliseringsdefekt, ingen avvikande ackumulering av osteoid och icke–lamellär benvävnad hos behandlade djur. Pagets sjukdom: Aclasta har studerats på manliga och kvinnliga patienter över 30 år med i första hand mild till måttlig Pagets bensjukdom (alkalisk fosfatasnivå i serum 2,6–3,0 gånger (median) övre gränsen för det åldersspecifika, normala referensintervallet, vid studiestart) bekräftad med röntgen. Effekten av en infusion med 5 mg zoledronsyra jämfört med dagliga doser av 30 mg risedronat administrerat i 2 månader visades i två studier på 6 månader. Terapeutiskt svar definierades som antingen normalisering av alkalisk fosfatas i serum (SAP) eller reduktion med åtminstone 75 % från utgångsvärdet av totalt SAP-överskott vid 6 månader. SAP-överskott definierades som skillnaden mellan uppmätt nivå och mittpunkten på det normala intervallet. I båda studierna visade de patienter som behandlats med Aclasta ett överlägset och snabbare terapeutiskt svar jämfört med patienter som behandlats med risedronat. Detta visades med biokemiska markörer för benbildning (SAP, N-terminal propeptid av typ I kollagen i serum (P1NP)) och resorption (CTx 1 i serum (tvärbundna C-telopeptider av typ I kollagen) och urin α-CTx). Kombinerade data från båda studierna visade efter 2 månader att Aclasta gav en överlägsen terapeutisk svarsfrekvens med 90 % (158/176) och en normalisering av alkaliska fosfataser i serum med 63 % (111/176) jämfört med 47 % (81/171) och 26 % (45/171) för risedronat (alla p < 0,001). Efter 6 månader visade Aclasta 96 % (169/176) terapeutiskt svar och 89 % (156/176) normalisering jämfört med 74 % (127/171) och 58 % (99/171)för risedronat (alla p < 0,001). I poolade resultat, observerades för Aclasta och risedronat vid 6 månader liknande minskning av svårighetsgrad av smärta och smärtpåverkan i förhållande till utgångsläget.

6

Terapeutiskt svar för undergrupper beskrivs i tabell 2. Tabell 2 Proportion patienter som uppnådde terapeutiskt svar vid 6 månader fördelat

på sjukdomsfaktorer Undergrupp Aclasta

n/N (proportion) Risedronat

n/N (proportion) p-värde

behandlingsskillnad

Utgångsvärde SAP < 3xULN 87/90 (0,97) 74/99 (0,75) < 0,0001 ≥ 3xULN 82/86 (0,95) 53/72 (0,74) < 0,0001 Senaste behandling mot Pagets sjukdom Oral bisfosfonat* 53/55 (0,96) 33/60 (0,55) < 0,0001 IV bisfosfonat 22/25 (0,88) 21/26 (0,81) 0,4590 Klodronat 6/6 (1,00) 2/2 (1,00) - Övrigt 8/8 (1,00) 6/7 (0,86) 0,2733 Ingen tidigare beh. 80/82 (0,98) 65/76 (0,86) 0,0075

SAP = alkalisk fosfatas i serum. ULN = övre normalgräns. Terapeutiskt svar definieras som normalisering av SAP eller ≥ 75 % reduktion av SAP-överskottet vid studiestart. N = antal patienter med utgångsvärde på SAP och ytterligare minst ett SAP-värde. n = antal patienter med terapeutiskt svar vid besökstidpunkten. *Inkluderande tidigare behandling med risedronat. Patienter som bedömdes ha svarat kliniskt vid slutet av huvudstudien på 6 månader fick ingå i en förlängd uppföljningsperiod. Av 143 patienter behandlade med Aclasta och 107 patienter med risedronat, som deltog i den förlängda observationsstudien behöll 141 Aclastabehandlade patienter sitt terapeutiska svar jämfört med 71 patienter som behandlats med risedronat efter en uppföljningsperiod på 18 månader (median) från dostillfället. I figur 1 visas kumulativ frekvens av bibehållet terapeutiskt svar i den förlängda uppföljningsperioden. Figur 1 Kumulativ frekvens för bibehållet terapeutiskt svar över tiden

7

*Tid till första bortfall av terapeutiskt svar: Förekomsten av SAP nivå som inte längre uppfyller kriteriet på terapeutiskt svar (mindre än 75 % minskning av SAP överskott och/eller SAP över övre gränsen av det normala intervallet. Benhistologisk analys gjordes på 7 patienter med Pagets sjukdom 6 månader efter behandling med 5 mg zoledronsyra. Benbiopsin visade ben av normal kvalitet utan tecken på försämrad benuppbyggnad eller mineraliseringsdefekter. Resultatet överensstämde med det som de biokemiska markörerna visade beträffande normalisering av benomsättningen. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Engångs- och flergångsdoser, administrerade som 5- eller 15-minuters infusion av 2, 4, 8 eller 16 mg zoledronsyra, till 64 patienter, gav följande farmakokinetiska data, vilka konstaterades vara oberoende av dos. Efter påbörjad infusion med zoledronsyra ökar plasmakoncentrationen av aktiv substans snabbt och uppnår sitt maximala värde vid slutet av infusionsperioden. Därefter följer en snabb nedgång till < 10 % av maxvärdet efter 4 timmar och < 1 % av maxvärdet efter 24 timmar. En långvarig period följer med mycket låga koncentrationer, ej överstigande 0,1 % av maxvärdet. Intravenöst administrerad zoledronsyra elimineras i en process bestående av tre faser: ett snabbt bifasiskt försvinnande från systemcirkulationen, med α- och β-halveringstider på 0,24 (t1/2α) respektive 1,87 timmar (t1/2β), följt av en lång eliminationsfas med en slutlig halveringstid på 146 timmar (t1/2γ). Det förekom ingen ackumulation av den aktiva substansen i plasma efter upprepade doser administrerade var tjugoåttonde dag. Zoledronsyra metaboliseras inte och utsöndras i oförändrad form via njurarna. Under de första 24 timmarna återfinns 39 ± 16 % av den tillförda dosen i urinen, medan återstoden i huvudsak är bunden till benvävnad. Från benvävnaden frisätts zoledronsyran mycket långsamt tillbaka till systemcirkulationen och elimineras via njurarna. Totalclearance är 5,04 ± 2,5 l/timme, oberoende av dos och utan påverkan av kön, ålder, ras och kroppsvikt. Variationen i zoledronsyrans plasmaclearance mellan och inom individer var 36 % respektive 34 %. Vid ökning av infusionstiden från 5 till 15 minuter minskade zoledronsyrakoncentrationen vid slutet av infusionen

0 90 180 270 360 450 540 630

Tid till för första bortfall av terapeutiskt svar från huvudstudiens slut (dagar)*

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Aclasta (N=143)risedronat (N=107)

Wald test p-värde < 0,0001

Fre

kven

s fö

r bi

behå

llet

tera

peut

iskt

sva

r

8

med 30 %, men detta hade ingen påverkan på systemexponeringen (AUC). Särskilda interaktionsstudier med andra läkemedel har inte utförts med zoledronsyra. Eftersom zoledronsyra inte metaboliseras hos människa och har visat sig ha liten eller ingen förmåga som direktverkande och/eller irreversibel metabolism-beroende hämmare av P450-enzymer är det inte troligt att zoledronsyra minskar metabolisk clearance av substanser som metaboliseras via cytokrom P450-enzymsystemet. Zoledronsyra binds inte i särskilt hög grad till plasmaproteiner (cirka 56 %) och bindningen är oberoende av koncentrationen. Displacementinteraktioner av läkemedel med hög proteinbindning är därför osannolik. Speciella patientgrupper (se avsnitt 4.2) Renalt clearance av zoledronsyra korrelerade med kreatininclearance, där renalt clearance motsvarar 75 ± 33 % av kreatininclearance, som hade ett medelvärde på 84 ± 29 ml/min (intervall 22 till 143 ml/min) hos de 64 patienter som studerades. En liten ökning av AUC(0-24hr), cirka 30–40 %, observerades hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion, jämfört med patienter med normal njurfunktion. Läkemedlet ackumuleras ej vid upprepade doser oavsett njurfunktion. Härav dras slutsatsen att dosjustering av zoledronsyra hos patienter med lätt (Clcr = 50–80 ml/min) och måttligt (Clcr = 30–50 ml/min) nedsatt njurfunktion inte är nödvändig. Då endast begränsade data föreligger för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) är det inte möjligt att ge några doseringsrekommendationer för denna patientgrupp. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Akuttoxicitet Den högsta icke-letala engångsdosen vid intravenös administrering var 10 mg/kg kroppsvikt hos mus och 0,6 mg/kg hos råtta. En enstaka dos på 1,0 mg/kg (sex gånger högre än rekommenderad terapeutisk exponering (AUC) hos människa), administrerades under 15 minuter till hund. Denna dos tolererades väl utan några renala effekter. Subkronisk och kronisk toxicitet Den renala tolererbarheten av zoledronsyra fastställdes i intravenösa infusionsstudier på råtta, som erhöll 0,6 mg/kg som 15-minuters infusioner var tredje dag, sex gånger totalt (en kumulativ dos som motsvarar AUC-nivåer på cirka 6 gånger den humana terapeutiska exponeringen) och till hund, som gavs fem 15-minuters infusioner på 0,25 mg/kg administrerat med två till tre veckors intervall (en kumulativ dos som motsvarar 7 gånger den terapeutiska exponeringen hos människa), vilka tolererades väl. I de intravenösa bolusstudierna avtog tolererbarheten med studieperiodens längd: 0,2 och 0,02 mg/kg dagligen tolererades väl i 4 veckor av råtta respektive hund men endast 0,01 mg/kg och 0,005 mg/kg av råtta respektive hund då det administrerats i 52 veckor. Längre tids upprepad administrering vid kumulativ exponering som mer än väl överskred den beräknade, humana, maximala exponeringen gav toxikologiska effekter på andra organ, inkluderande magtarmkanal och lever samt vid det intravenösa administrationsstället. Den kliniska relevansen av dessa resultat är okänd. Det vanligaste fyndet i studier med upprepad dosering var en ökning av primärt spongiöst ben i metafysen i rörbenen på växande djur vid nästan samtliga dosnivåer. Detta fynd reflekterar substansens farmakologiska antiresorberande aktivitet. Reproduktionstoxicitet Teratologistudier har utförts på två djurarter båda med subkutan administrering. Zoledronsyra var teratogent på råtta vid doser ≥ 0,2 mg/kg vilket visade sig som missbildningar på yttre och inre organ samt skelettmissbildningar. Dystoci observerades vid den lägsta dosen (0,01 mg/kg kroppsvikt) som studerades på råtta. På kanin observerades ingen teratogenicitet eller embryo/fetotoxicitet, men däremot konstaterades maternell toxicitet vid dosen 0,1 mg/kg beroende på reducerad kalciumnivå i serum. Mutagenicitet och karcinogen potential Zoledronsyra var inte mutagent i de mutagenicitetstest som utfördes. Karcinogenicitetstest gav inga hållpunkter för någon karcinogen potential.

9

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mannitol Natriumcitrat Vatten för injektionsvätskor 6.2 Inkompatibiliteter Aclasta får inte komma i kontakt med lösningar som innehåller kalcium. Aclasta får inte blandas eller ges intravenöst med andra läkemedel. 6.3 Hållbarhet Oöppnad injektionsflaska: 30 månader. Efter öppnandet: 24 timmar vid 2°C - 8°C. Från mikrobiologisk synvinkel bör lösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstiden och förvaringsvillkoren före administrering användarens ansvar och ska normalt inte överskrida 24 timmar vid 2°C - 8°C. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Den oöppnade injektionsflaskan kräver inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 100 ml genomskinlig plastflaska (cykloolefinpolymer) försluten med en brombutylgummipropp överdragen med fluorpolymer och ett lock av aluminium/polypropen försedd med rivkapsyl. Förpackningen innehåller en injektionsflaska. 6.6 Anvisningar för användning och hantering Endast för engångsbruk. Ej använd lösning skall kasseras. Endast klar lösning utan partiklar och missfärgning skall användas. Om lösningen kylts, bör man låta den anta rumstemperatur före administrering. Förberedelse av infusionen skall ske under aseptiska förhållanden. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

10

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

11

BILAGA II A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM

ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS

B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

12

A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS

Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Novartis Pharma Produktions GmbH Oeflingerstrasse 44, D-79664 Wehr/Baden Tyskland B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING • VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH

ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING

Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (Se bilaga I: Produktresumén 4.2). • ÖVRIGA VILLKOR Innehavaren av godkännandet för försäljning skall underrätta Europeiska kommissionen om marknadsföringsplanerna för detta läkemedel som godkänts genom detta beslut.

13

BILAGA III

MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL

14

A. MÄRKNING

15

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN KARTONG OCH ETIKETT PÅ INJEKTIONSFLASKAN 1. LÄKEMEDLETS NAMN Aclasta 5 mg infusionsvätska, lösning Zoledronsyra 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) En injektionsflaska med 100 ml lösning innehåller 5 mg vattenfri zoledronsyra, motsvarande 5,330 mg zoledronsyramonohydrat. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Mannitol, natriumcitrat och vatten för injektionsvätskor. 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK En injektionsflaska med 100 ml infusionsvätska, lösning. 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG För intravenös användning. Endast för engångsbruk. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS

OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR

NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM Utg.dat: {MM/ÅÅÅÅ} Efter öppnandet: 24 timmar vid 2°C - 8°C. 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Den oöppnade injektionsflaskan kräver inga särskilda förvaringsanvisningar.

16

10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT

LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Innehavare av försäljningstillstånd: Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/000 13. TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot {nummer} 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING

17

B. BIPACKSEDEL

18

BIPACKSEDEL Läs noga igenom denna bipacksedel innan du får Aclasta. - Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen. - Om du har ytterligare frågor, vänd dig till din läkare, farmaceut eller sjuksköterska. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad Aclasta är och vad det används för 2. Innan du får Aclasta 3. Hur Aclasta används 4. Eventuella biverkningar 5. Förvaring av Aclasta 6. Övriga upplysningar Aclasta 5 mg infusionsvätska, lösning Zoledronsyra - Det aktiva innehållsämnet är zoledronsyra. Varje injektionsflaska med 100 ml innehåller 5 mg

vattenfri zoledronsyra, motsvarande 5,330 mg zoledronsyramonohydrat. En ml lösning innehåller 0,05 mg vattenfri zoledronsyra motsvarande 0,05330 mg zoledronsyra monohydrat.

- Övriga innehållsämnen är mannitol, natriumcitrat och vatten för injektionsvätskor. Innehavare av godkännande för försäljning: Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Storbritannien Tillverkare: Novartis Pharma Produktions GmbH Oeflingerstrasse 44 D-79664 Wehr/Baden Tyskland 1. VAD ACLASTA ÄR OCH VAD DET ANVÄNDS FÖR Aclasta tillhandahålls i en 100 ml plastflaska som en färdigberedd infusionslösning. Förpackningen innehåller en injektionsflaska. Aclasta injiceras i en ven vid ett tillfälle av en läkare eller sjuksköterska. Aclasta tillhör en grupp läkemedel som kallas bisfosfonater och används för att behandla Pagets sjukdom. Pagets sjukdom: Normalt bryts gammal benvävnad ned och ersätts med ny. Denna process kallas remodellering. Vid Pagets sjukdom bryts alltför mycket benvävnad ned och ny benvävnad växer för snabbt och på ett oordnat sätt. Den benvävnad som bildas är svagare än normalt. Om sjukdomen inte behandlas kan benen deformeras och ge smärtor och eventuellt brytas. Aclasta verkar genom att återställa remodelleringsprocessen i benet till den normala och återuppbygga styrkan i benvävnaden. 2. INNAN DU FÅR ACLASTA

19

För att förhindra uttorkning skall du dricka tillräckligt mycket med vätska (åtminstone 1–2 glas) både före och efter behandlingen med Aclasta, i enlighet med din läkares rekommendationer. Följ noga alla instruktioner du har fått av din läkare innan du får Aclasta. Aclasta skall inte användas: - om du är allergisk (överkänslig) mot zoledronsyra eller något av övriga innnehållsämnen i

Aclasta. - om du har hypokalcemi (kalciumhalten i blodet är för låg). - om du är gravid, eller planerar att bli gravid. - om du ammar. Tala om för din läkare innan du får Aclasta: - om du har eller har haft någon njursjukdom Graviditet Aclasta skall inte ges till dig om du är gravid eller planerar att bli gravid. Rådfråga din läkare, farmaceut eller sjuksköterska innan du tar något läkemedel. Amning Aclasta skall inte ges till dig om du ammar. Rådfråga din läkare, farmaceut eller sjuksköterska innan du tar något läkemedel. Användning till personer äldre än 65 år Aclasta kan ges till äldre personer. Användning till barn och ungdomar Aclasta rekommenderas inte till någon person under 18 år eftersom användning av Aclasta till barn och ungdomar inte har undersökts. Körförmåga och användning av maskiner Aclasta har inga kända effekter på förmågan att köra bil eller använda maskiner. Användning av andra läkemedel Informera din läkare, farmaceut eller sjuksköterska om du använder eller nyligen har använt andra läkemedel, inklusive sådana som är receptfria. Det är särskilt viktigt att din läkare får veta ifall du tar något läkemedel som kan vara skadligt för njurarna. 3. HUR ACLASTA ANVÄNDS Vanlig dos är 5 mg, som ges som en infusion i en ven vid ett tillfälle av din läkare eller sköterska. Infusionen tar minst 15 minuter. Eftersom Aclasta verkar under lång tid kommer du inte att behöva någon ytterligare dos förrän efter minst ett år. Följ noga alla instruktioner du har fått av din läkare eller sjuksköterska. Din läkare kan komma att rekommendera att du tar tillskott av kalcium och vitamin D under åtminstone de första tio dagarna efter det du fått Aclasta. Det är viktigt att du följer detta råd noggrant för att minska risken för hypokalcemi (alltför lågt kalcium i blodet) under perioden efter infusionen. Din läkare kommer att informera dig om symptomen som hör samman med hypokalcemi. 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan Aclasta ge biverkningar. I de flesta fall behövs ingen speciell behandling.

20

Vanliga biverkningar – som kan tänkas uppträda hos mellan 1 till 10 av 100 patienter är: - feber och frossa - trötthet, svaghet - huvudvärk - andnöd - diarré, matsmältningsbesvär eller illamående - smärta i muskler, ben eller leder - Symptom orsakade av lågt kalcium i blodet såsom muskelspasmer eller domningar eller

stickande känsla särskilt vid området omkring munnen Om du observerar någon av dessa biverkningar tala om det för din läkare. Om du observerar en eller flera biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel tala om det för din läkare, farmaceut eller sjuksköterska. 5. FÖRVARING AV ACLASTA Din läkare, farmaceut eller sjuksköterska vet hur Aclasta skall förvaras på korrekt sätt. Se också avsnittet ”Information till vårdpersonal” i slutet av denna bipackssedel. 6. ÖVRIGA UPPLYSNINGAR Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos den den nationella representanten för innehavaren av godkännande för försäljning. België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2298 3217

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111

Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 60 62 400

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 550 8888

France Novartis Pharma S.A.S.

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

21

Tél: +33 1 55 47 66 00

Tel: +351 21 000 8600

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11

Κύπρος ∆ηµητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: + 371 7 103 060

United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel. +370 5 269 16 50

Denna bipacksedel godkändes senast den:

22

INFORMATION TILL VÅRDPERSONAL Följande information är endast avsedd för sjukvårdspersonal: Dosen på 5 mg zoledronsyra skall administreras under minst 15 minuter. Aclasta rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min), eftersom det saknas lämplig klinisk erfarenhet hos denna patientgrupp. Patienterna måste vara väl hydrerade före administrering av Aclasta. Detta gäller särskilt patienter som behandlas med diuretika. Försiktighet skall iakttas då Aclasta administreras tillsammans med läkemedel som har en betydande inverkan på njurfunktionen (t ex aminoglykosider eller diuretika), som kan ge dehydrering. Hypokalcemi måste behandlas genom intag av tillräckliga doser kalcium och vitamin D innan behandling med Aclasta påbörjas. Andra störningar i mineralmetabolismen måste även behandlas effektivt. Pagets sjukdom karakteriseras av ökad benomsättning. På grund av den snabbt insättande effekten av zoledronsyra på benomsättningen, kan övergående hypokalcemi, ibland symptomatisk utvecklas och är vanligen maximal under de första 10 dagarna efter infusion av Aclasta (se avsnitt 4.8). Tillräckligt intag av vitamin D rekommenderas i samband med Aclasta-administreringen. Dessutom rekommenderas starkt att tillägg ges av kalcium motsvarande åtminstone 500 mg elementärt kalcium 2 gånger dagligen till patienter med Pagets sjukdom, åtminstone under de första 10 dagarna efter Aclasta-administreringen (se avsnitt 4.2). Patienterna skall informeras om symptomen på hypokalcemi och kontrolleras på lämpligt sätt under tiden denna risk kvarstår. Beredning och administrering av Aclasta - Aclasta 5 mg infusionslösning är färdigberedd. Endast för engångsbruk. Ej använd lösning skall kasseras. Endast klar lösning utan partiklar och missfärgning skall användas. Aclasta får inte blandas eller ges intravenöst med något annat läkemedel och skall administreras via en separat ventilerad infusionskanal med konstant infusionshastighet. Infusionstiden får inte understiga 15 minuter. Aclasta får inte komma i kontakt med lösningar som innehåller kalcium. Om lösningen kylts, bör man låta den anta rumstemperatur före administrering. Förberedelse av infusionen skall ske under aseptiska förhållanden. Infusionen skall genomföras enligt gängse medicinsk praxis. Förvaring av Aclasta - Förvara Aclasta utom syn- och räckhåll för barn. - Använd inte Aclasta efter det utgångsdatum som anges på kartong och flaska. - Den oöppnade injektionsflaskan kräver inga särskilda förvaringsanvisningar. - Efter öppnandet bör lösningen användas omedelbart för att undvika mikrobiologisk

kontaminering. - Om den inte används omedelbart är användaren ansvarig för förvaringstiden och

förvaringsvillkoren fram till användning och normalt bör denna tid inte överskrida 24 timmar vid 2°C - 8°C. Låt den kylda lösningen uppnå rumstemperatur före administrering.