4

BILAGA I

BILAGA I PRODUKTRESUMƒ

5

1. L€KEMEDLETS NAMN Norvir mixtur 80 mg/ml 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANS€TTNING NORVIR mixtur innehåller ritonavir 80 mg/ml. 3. L€KEMEDELSFORM Mixtur. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Norvir är indicerat i kombination med antiretroviral(a) nukleosidanalog(er), för behandling av vuxna patienter, infekterade med HIV-1, med avancerad eller progressiv immundefekt. Resultat, med kliniska effektmått, finns enbart tillgängliga för patienter med avancerad HIV-sjukdom. För patienter med mindre avancerad HIV-sjukdom finns än så länge enbart data baserade på biologiska markörer såsom virusbördan i serum och antal CD4 celler. På dessa patienter pågår studier avseende effekten av ritonavir på kliniska effektmått. Resultaten från de viktigaste studierna redovisas under 5.1. 4.2 Dosering och administreringssŠtt Norvir mixtur ges peroralt och bör helst intagas tillsammans med föda. Rekommenderad dosering för ritonavir mixtur är 600 mg (7,5 ml) två gånger dagligen. Den bittra smaken av Norvir mixtur kan minskas om den blandas med mjölkchoklad. Pediatrisk användning: Ritonavirs säkerhet och effekt för barn under 12 år har inte fastställts. Nedsatt njur- och leverfunktion: För närvarande finns inga data för dessa patientgrupper, varför exakta dosrekommendationer inte kan ges. Ritonavir metaboliseras och elimineras huvudsakligen genom levern. Norvir bör inte ges till patienter med svår leverinsufficiens (se 4.3 Kontraindikationer). Eftersom ritonavir är höggradigt proteinbundet är det osannolikt att signifikanta mängder ritonavir avlägsnas med hemodialys eller peritonealdialys.

6

4.3 Kontraindikationer Patienter med känd överkänslighet för ritonavir eller andra ingående beståndsdelar. Patienter med allvarlig leverinsufficiens. In-vitro- och in vivo studier har visat att ritonavir är en potent hämmare av CYP3A- och CYP2D6-medierade biotransformationer. Baserat på i första hand genomgång av litteraturen förväntas ritonavir medföra stora ökningar i plasmakoncentrationer av följande läkemedel: amiodaron, astemizol, bepridil, bupropion, cisaprid, klozapin, dihydroergotamin, enkainid, ergotamin, flekainid, petidin, pimozid, piroxikam, propafenon, propoxyfen, kinidin och terfenadin. Dessa substanser medför risk för arytmier, hematologiska abnormiteter, krampanfall eller andra potentiellt allvarliga biverkningar. Dessutom har det rapporterats allvarlig ergotism, som yttrar sig som perifer vasospasm och ischemi i extremiteterna vid samtidig tillförsel av ritonavir och ergotamin eller dihydroergotamin. Dessa läkemedel skall inte ges tillsammans med ritonavir. Dessutom är det troligt att ritonavir medför stora ökningar av plasmakoncentrationen av följande sedativa och hypnotika som metaboliseras i hög grad: alprazolam, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam, triazolam och zolpidem. Eftersom dessa ämnen kan medföra extrem sedering och andningsdepression skall de inte ges tillsammans med ritonavir. Samtidig användning av ritonavir och rifabutin är kontraindicerad på grund av kliniska konsekvenser såsom uveit, vilket beror på flerfaldig ökning av serumkoncentrationen för rifabutin. 4.4 Varningar och fšrsiktighetsmŒtt vid anvŠndning Det finns inga farmakokinetik- eller säkerhetsdata i ritonavir på patienter med signifikant lever- eller njurinsufficiens. Ritonavir metaboliseras och elimineras huvudsakligen genom levern. Därför bör försiktighet iakttagas när man ger detta läkemedel till patienter med nedsatt leverfunktion (se 4.3 Kontraindikationer). Ritonavirs säkerhet och effekt hos barn under 12 år har inte fastställts. Ritonavir bör därför enbart ges till barn under 12 år när de potentiella fördelarna klart överväger de potentiella riskerna. Humanfarmakokinetiska data för kombinationen av Norvir och andra antiretrovirala läkemedel än zidovudin och didanosin (ddI) finns ännu ej tillgängliga. Trots att den kliniska användningen av kombinationer med zalcitabin (ddC) och stavudin (d4T), hos ett relativt begränsat antal patienter inte föreföll vara associerade med ogynnsamma effekter, bör användning av kombinationer med Norvir och andra nukleosidanaloger följas upp med avseende på effekt och säkerhet. Noggrann uppföljning rekommenderas vid förekomst av diarré. Den relativt höga frekvensen av diarré under behandlingen med ritonavir kan försämra

7

absorptionen och effekten (på grund av sänkt compliance) av ritonavir eller annan samtidig medicinering. Allvarlig och ihållande kräkning och/eller diarré i samband med användning av ritonavir kan också påverka njurfunktionen. Det är tillrådligt att följa njurfunktionen hos patienter med försämrad njurfunktion. En farmakokinetisk studie visade att ritonavir i stor utsträckning hämmar metabolismen av saquinavir vilket resulterar i kraftig ökade plasmakoncentrationer av saquinavir (se 4.5 Interaktioner). Beroende på brist på tillräckliga säkerhetsdata, bör ritonavir inte ges samtidigt med saquinavir eller andra proteashämmare. Norvir mixtur innehåller 43 % etanol, varför samtidig tillförsel av Norvir och disulfiram eller läkemedel med disulfiramliknande reaktioner (t.ex. metronidazol), bör undvikas. Fall av ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hematom och hemartroser har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med proteashämmare. Hos vissa av dessa patienter gavs ytterligare faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare eller återinsattes om behandlingen avbrutits. Ett orsakssamband har anförts även om verkningsmekanismen ej klarlagts. Blödarsjuka patienter skall därför göras uppmärksamma på möjligheten av en ökad blödningsbenägenhet. Det kan finnas ökad risk för transaminasstegringar ha patienter med underliggande hepatit B eller C. Försiktighet bör därför iakttagas när Norvir ges till patienter med existerande leversjukdom, anormala leverenzymvärden eller hepatit. 4.5 Interaktioner med andra lŠkemedel och švriga interaktioner Se även kontraindikationer (Sektion 4.3). Ritonavir har en hög affinitet till flera cytokrom P450(CYP)isoformer med följande rangordning: CYP3A > CYP2D6 > CYP2C9. Förutom de läkemedel som räknas upp i avsnittet kontraindikationer metaboliseras följande läkemedel eller grupper av läkemedel eller förväntas de bli metaboliserade av dessa cytokrom P450 isoenzymer: immunosuppressiva substanser (t.ex. ciklosporin, takrolimus), makrolidantibiotika (t.ex. erytromycin), olika steroider (t.ex. dexametason, prednisolon), andra HIV-proteashämmare, icke-sederande antihistaminer (t.ex. loratidin), kalciumantagonister, åtskilliga tricykliska antidepressiva (t.ex. desipramin, imipramin, amitriptylin, nortriptylin), andra antidepressiva (t.ex. fluoxetin, paroxetin, sertralin), neuroleptika (t.ex. haloperidol, risperidon, tioridazin), antimykotika (t.ex. ketokonazol, itrakonazol), morfinomimetika (t.ex. metadon, fentanyl), karbamazepin, warfarin och tolbutamid. På grund av risken för signifikanta höjningar av serumkoncentrationerna av dessa läkemedel skall de inte användas tillsammans med ritonavir utan noggrann värdering av de potentiella riskerna och

8

fördelarna. Noggrann uppföljning av terapeutisk effekt och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel ges samtidigt med ritonavir. Det finns inga farmakokinetiska data över samtidig medicinering med morfin och ritonavir. Med utgångspunkt från morfins metabolism (glukuronidering) kan lägre nivåer av morfin förväntas. Norvir ökar AUC (ytan under kurvan) för följande läkemedel när de ges samtidigt: Klaritromycin: På grund av klaritromycins breda terapeutiska fönster är ingen dosreducering nödvändig för patienter med normal njurfunktion. Hos patienter med nedsatt njurfunktion bör följande dosjustering övervägas: Vid kreatininclearence (CLCR) mellan 30 och 60 ml/min bör klaritromycindosen reduceras med 50 %, vid CLCR < 30 ml/min bör klaritromycindosen reduceras med 75%. Klaritromycindoser > 1g/dag skall inte ges samtidigt med Norvir. Desipramin: Dosreducering av desipramin bör övervägas för patienter som tar denna kombination. Rifabutin och dess aktiva metabolit 25-O-desacetylrifabutin: Samtidig användning med ritonavir har resulterat i en flerfaldig ökning av AUC för rifabutin och dess aktiva metabolit 25-O-desacetylrifabutin med kliniska konsekvenser. Därför är samtidig användning av ritonavir och rifabutin kontraindicerad. (se Sektion 4.3 Kontraindikationer). Saquinavir: preliminära data från ett fåtal farmakokinetiska studier på patienter och friska frivilliga tyder på att samtidig tillförsel av ritonavir 400-600 mg två gånger dagligen resulterar i en flerfaldig ökning i steady state blodkoncentrationerna av saquinavir. Norvir minskar AUC (ytan under kurvan) för följande läkemedel när de ges samtidigt: Zidovudin (AZT) och ddI: Zidovudin och ddI har liten, om någon, effekt på ritonavirs farmakokinetik. Ritonavir minskade zidovudins genomsnittliga AUC med ca 25% i en studie som inte var tillräckligt lång för att steady state skulle uppnås för ritonavir. Ritonavir reducerade ddIs genomsnittliga AUC med 13% när ddI gavs med 2,5 timmars mellanrum till ritonavir. Dosjustering av AZT eller ddI vid samtidig Norvir-terapi är vanligtvis inte nödvändig. Ritonavir och ddI bör emellertid ges med 2.5 timmars mellanrum för att undvika läkemedelsinteraktion. Humanfarmakokinetiska data för kombinationer med andra antiretrovirala läkemedel än zidovudin och ddI är ännu inte tillgängliga (se också sektion 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Etinylestradiol: Samtidig administrering av ritonavir med ett peroralt antikonceptionsmedel av kombinationstyp resulterade i en reduktion av etinylestradiols genomsnittliga AUC med 41%. En högre dos av perorala antikonceptionsmedel som innehåller etinylestradiol eller alternativa metoder för antikonception bör övervägas.

9

Teofyllin: En ökad dos av teofyllin kan var nödvändig eftersom samtidig medicinering med ritonavir orsakade en minskning av teofyllins AUC med ca 45%. Kombinationspreparat innehållande sulfametoxazol och trimetoprim: Samtidig administrering av Norvir och sulfametoxazol/trimetoprim resulterade i en reduktion av sulfametoxazols AUC med 20% och en ökning av trimetoprims AUC med 20%. Dosjustering av sulfametoxazol/trimetoprim under samtidig Norvir-terapi bör inte vara nödvändig. Eftersom ritonavir är proteinbundet i hög grad bör risken för ökade terapeutiska och toxiska effekter på grund av en s.k. proteinbindningsbortträngning av annan samtitig medicinering beaktas. Kardiala och neurologiska episoder har rapporterats när ritonavir givits tillsammans med disopyramid, mexiletin, nefazodon eller fluoxetin. Möjligheten av läkemedelsinteraktion kan inte uteslutas. 4.6 AnvŠndning under graviditet och amning Inga behandlingsrelaterde missbildningar av ritonavir har observerats hos vare sig råtta eller kanin. Toxiska effekter på utvecklingen av råttans avkomma (embryoletalitet, minskad kroppsvikt hos fostret, försenad benbildning och viscerala förändringar, inkluderande försenad testikelnedvandring) noterades huvudsakligen vid en för moderdjuret toxisk dos. Embryoletalitet, minskad kullstorlek och minskad fostervikt noterades hos kanin vid en för moderdjuret toxisk dos. Det finns inga studier på gravida kvinnor. Detta läkemedel bör endast användas under graviditet om de potentiella fördelarna klart överväger riskerna. Uppgifter saknas om ritonavir passerar över i modersmjölk. Utsöndring i mjölk har inte mätts i djurstudierna, men en studie på råtta visade vissa effekter på avkommans utveckling under amning som tyder på att ritonavir utsöndras i mjölk hos den arten. HIV-infekterade kvinnor ska inte under några omständigheter amma sina spädbarn för att undvika överföring av HIV. 4.7 Effekter pŒ fšrmŒgan att fšra fordon och anvŠnda maskiner Effekter på förmågan att köra bil eller sköta maskiner är inte studerat. Somnolens och yrsel är kända biverkningar vilket bör beabtas vid bilkörning eller användning av maskiner. Norvir mixtur innehåller 43% alkohol. 4.8 Biverkningar I kliniska studier (fas II/III) har följande biverkningar med möjligt, troligt eller okänt samband med ritonavir rapporterats i ≥ 2 % av 1033 patienter.

10

Gastrointestinala: Illamående (47,5 %), diarré (44,9 %), kräkningar (23,6 %), buksmärtor (11,6 %), smakförändring (11,4 %); vanliga: dyspepsi, anorexi, lokal halsirritation; mindre vanliga: flatulens, muntorrhet, rapningar, munsår. Centralnervösa: Cirkumoral parestesi (26,6 %), perifer parestesi (15,4 %); vanliga: yrsel, parestesi, hyperestesi, somnolens; mindre vanliga: sömnlöshet, oro. Hud: Vanliga: hudutslag; mindre vanliga: klåda, svettningar. Luftvägar: Mindre vanliga: faryngit, förvärrad hosta. Cirkulatoriska: Vanliga: vasodilatation. Övriga: Asteni, (22,3 %), huvudvärk (15,5 %); mindre vanliga: feber, smärta, hyperlipidemi, myalgi, viktminskning, sänkning av halterna av fritt och totalt tyroxin (T4). Illamående, diarré, kräkningar, asteni, smakförändringar, cirkumoral och perifer parestesi och vasodilatation är vanligast och bedöms att vara klart relaterade till ritonavir. Allergiska reaktioner innefattande urtikaria, milda hudutslag, bronkospasm och angioödem har rapporterats. Enstaka fall av anafylaxi har rapporterats. Efter marknadsföringen har det kommit rapporter om krampanfall. Hyperglykemi har rapporterats hos personer med och utan känd diabetes i anamnesen. Sambandet orsak/effekt har inte fastställts. Dehydrering, vanligen associerad med gastrointestinala symptom och stundom resulterande i hypotension, synkope eller njurinsufficiens har rapporterats. Synkope, ortostatisk hypotesion och njurinsufficiens har även rapporterats utan känd dehydrering. Levertransaminasstegring överstigande 5 gånger den övre normalgränsen, klinisk hepatit och gulsot har förekommit hos patienter som fått Norvir enbart eller i kombination med andra antiretrovirala lâkemedel. Klinisk kemi: Förhöjda nivåer av gammaglutamyltranspeptidas (GGT) (12 %); vanliga: förhöjda nivåer av kreatinfosfokinas (CPK), triglycerider, alanin-amino-transferas (S-ALAT); mindre vanliga: Förhöjda halter av aspartat-amino-transferas (S-ASAT), amylas, urinsyra, glukos, magnesium, totalbilirubin, alkaliska fosfataser. Sänkta nivåer av kalium och totalkalcium. Hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi och hyperuricemi var klart relaterade till behandling med ritonavir.

11

Hematologi: Sänkta halter av leukocyter (WBC) (16 %); mindre vanliga: Sänkta nivåer av hemoglobin, neutrofiler. Förhöjda nivåer av eosinofiler, WBC, neutrofiler, förlängd protrombintid. 4.9 …verdosering Erfarenheten av akut överdosering av ritonavir hos människa är begränsad. En patient i en klinisk studie tog 1500 mg ritonavir per dag i två dagar och rapporterade parestesier, som försvann när dosen minskades. Ett fall av njursvikt med eosinofili har rapporterats. Toxiska effekter på mus och råtta innefattade sänkt aktivitet, ataxi, dyspné och tremor. Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av ritonavir. Behandling vid överdos av ritonavir bör bestå av allmänt understödjande åtgärder inklusive kontroll av vitalfunktionerna och observation av patientens kliniska status. Beroende på substansens löslighetsegenskaper och möjlighet till transintestinal elimination föreslås att överdoseringen behandlas med sköljning av magsäcken och tillförsel av aktivt kol. Eftersom ritonavir i stor utsträckning metaboliseras i levern och är höggradigt proteinbundet är det osannolikt att dialys framgångsrikt skulle avlägsna läkemedlet. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Terapeutisk klassifikation: Antiviralt medel för systemiskt bruk ATC-kod: J05A EO3 Ritonavir är en peroralt aktiv peptidomimetisk hämmare av HIV-1 och HIV-2 aspartylproteaser. En hämning av HIV-proteas gör enzymet oförmöget att omsätta gag-pol-polyproteinprekursorn vilket leder till bildandet av morfologiskt omogna HIV-partiklar, som inte kan påbörja nya infektionscykler. Ritonavir har en selektiv affinitet för HIV-proteas och hämmar obetydligt aktiviteten av humana aspartylproteaser. In vitro-data visar att ritonavir är aktivt mot alla former av HIV, testat i en mängd transformerade och primära humana cell-linjer. Den koncentration av läkemedlet som hämmar 50% respektive 90% av virusreplikationen in vitro är ungefär 0,02 µM respektive 0,11 µM. Liknande potens sågs med både AZT-känsliga och AZT-resistenta stammar av HIV. Studier som mätte direkt celltoxicitet av ritonavir på åtskilliga cellinjer visade ingen direkt toxicitet vid koncentrationer på upp till 25 µM, resulterande i ett terapeutisk index in vitro på åtminstone 1000. Resistens

12

Ritonavir-resistenta isolat av HIV-1 har selekterats in vitro. De resistenta isolaten visade minskad känslighet för ritonavir och genotypiska analyser visade att resistensen i första hand kunde tillskrivas specifika aminosyresubstituering hos HIV-1-proteas vid kodon 82 och 84. Känsligheten för ritonavir hos kliniska isolat följdes i kontrollerade kliniska studier. En del patienter, som behandlades med enbart ritonavir, utvecklade HIV-stammar med minskad känslighet mot läkemedlet. Genotypiska och fenotypiska serieanalyser visade att känsligheten för ritonavir avtog på ett ordnat och stegvist sätt. Initiala mutationer inträffade vid position 82 från vildtypen valin till vanligtvis alanin eller fenylanalin (V82A/F). Virusstammar isolerade in vivo utan förändring av kodon 82 hade ingen minskad känslighet för ritonavir. Korsresistens mot andra antiretrovirala medel Seriella HIV-isolat tagna från 6 patienter under ritonavirterapi visade en minskning av känsligheten för ritonavir in vitro men visade ingen motsvarande känslighetsnedsättning mot saquinavir in vitro när de jämfördes med matchade utgångsisolat. Dock visade isolat från två av dessa patienter en minskad känslighet för indinavir in vitro (8-faldig). Korsresistens mellan ritonavir och omvända transkriptashämmare är osannolik på grund av de olika inblandade målenzymen. Ett zidovudinresistent HIV-isolat testat in vitro behöll full känslighet för ritonavir. Kliniska farmakodynamiska data Ritonavirs effekt (ensamt eller i kombination med andra antiretrovirala medel) på biologiska markörer för sjukdomsaktivitet såsom antal CD4-celler och viralt RNA har utvärderats i flera studier som innefattade HIV-1-infekterade patienter. Följande studier är de viktigaste. En kontrollerad studie med ritonavir som tilläggsterapi till HIV-1-infekterade patienter, tidigare behandlade med nukleosidanaloger i hög utsträckning och med ett ingångsvärde på antal CD4-celler ≤ 100 celler/ µl, visade en reduktion i mortalitet och AIDS-definierande händelser. Den genomsnittliga medelvärdet på förändringen från ingångsvärdet efter 16 veckor för HIV-RNA-nivåerna var -0,79 log10 (maximala genomsnittliga sänkningen var 1,29 log10) i ritonavirgruppen, mot -0,01 log10 i kontrollgruppen. De oftast använda nukleosiderna i denna studie var zidovudin, stavudin, didanosin och zalcitabin. I en studie som rekryterade mindre avancerade HIV-1-infekterade patienter (CD4 200-500 celler/µl) utan tidigare antiretroviral terapi gav ritonavir, ensamt eller i kombination med zidovudin, minskad virusbörda i plasma och ökat antal CD4-celler. Effekterna av ritonavir som monoterapi föreföll oväntat vara lika stora som med kombinationsterapi. Detta är fynd som inte förklarats tillfredsställande. Den genomsnittliga förändringen från ingångsvärdet efter 16 veckor för HIV-RNA-nivåerna var -1,03 log10 i ritonavirgruppen, mot -0,80 log10 i ritonavir+zidovudingruppen och -0,42 log10 i zidovudingruppen.

13

Kliniska data från denna studie är ännu ej tillgängliga. Användningen av ritonavir som monoterapi kan inte rekommenderas med tanke på risken för uppkomst av resistens. I en öppen studie med 32 behandlingsfria HIV-1-infekterade patienter minskade kombinationen av ritonavir, zidovudin och zalcitabin virusbördan (genomsnittlig minskning vid vecka 20 var -1,76 log10). Studier avseende de optimala kombinationerna samt långtidseffekt och säkerhet pågår. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Det finns ingen parenteral formulering av ritonavir, varför absorptionsgraden och den absoluta biotillgängligheten inte har bestämts. Ritonavirs farmakokinetik efter upprepad dosering studerades hos icke-fastande HIV-positiva vuxna frivilliga. Vid upprepad dosering var ackumuleringen av ritonavir något mindre än vad som kunde förutsägas av en enkel dos beroende på en tids- och dosrelaterad ökning av oralt clearance (CL/F). Den lägsta koncentrationen av ritonavir under ett doseringsintervall minskade med tiden, möjligen beroende på enzyminduktion, men verkade stabilisera sig efter 2 veckor. Vid steady state med dosen 600 mg två gånger dagligen observerades värden på maximal koncentration (Cmax) och lägsta koncentration (Cmin) på 11,2 ± 3,6 respektive 3,7 ± 2,6 µg/ml (medelvärde ± SD). Ritonavirs halveringstid (t1/2) var ungefär 3 till 5 timmar. Oralt clearance vid steady state hos patienter behandlade med 600 mg två gånger dagligen var i genomsnitt 8,8 ± 3,2 l/timme. Renalt clearnce var i genomsnitt lägre än 0,1 l/ h och var relativt konstant inom dosintervallet. Tiden till maximal koncentraion (Tmax) var ca 4 timmar och förblev konstant med ökande dos. Ritonavirs farmakokinetik är dosberoende: Högre än proportionella ökningar i AUC och Cmax rapporterades med ökande dos. Intag med föda resulterar i högre ritonavirexponering än intag på fastande mage. Inga kliniskt signifikanta skillnader i AUC eller Cmax noterades mellan män och kvinnor. Ritonavirs farmakokinetiska parametrar var inte statistiskt signifikant kopplade till kroppsvikt eller muskelmassa. Den orala distributionsvolymen för ritonavir (VB/F) är ca 20-40 liter efter en enkel dos på 600 mg. Proteinbindningsgraden av ritonavir i humanplasma var ungefär 98-99 %. Ritonavir binds till både humant alfa 1-syra glykoprotein (AAG) och humant serumalbumin (HSA) med jämförbar affinitet. Plasma-proteinbindningen är konstant inom koncentrationsintervallet 0,1-100 mg/ml Studier av vävnadsdistribution med 14C-märkt ritonavir på råtta visade att lever, binjurar, bukspottkörtel, njurar och sköldkörtel hade de högsta koncentrationerna

14

av läkemedlet. Vävnads/plasmakvoter på ungefär 1, mätt i lymfkörtlar hos råtta, tyder på att ritonavir distribueras in i lymfatiska vävnader. Ritonavir penetrerar i mycket liten grad in i hjärnan. Ritonavir metaboliseras i stor utsträckning av det hepatiska cytokrom P450 systemet, i första hand isoenzym CYP3A4 och i mindre grad CYP2D6. Djurstudier liksom in vitro -studier med humana levermikrosomer indikerade att ritonavir i första hand undergår oxidativ metabolism. Fyra metaboliter av ritonavir har identifierats hos människa. Isopropyltiazoloxidationsmetaboliten (M-2) är den huvudsakliga metaboliten och har en antiviral aktivitet jämförbar med modersubstansens. AUC för M-2-metaboliten var emellertid cirka 3 % av modersubstansens AUC. Humanstudier med radioaktivt märkt ritonavir visade att eliminationen av ritonavir huvudsakligen skedde genom det hepatobiliära systemet; ungefär 86 % av radioaktiviteten återfanns i fæces, varav en viss mängd antas vara icke absorberat ritonavir. I dessa studier befanns inte utsöndring via njurarna vara någon större väg för eliminering av ritonavir. Detta överensstämde med fynden från djurstudier. 5.3 Prekliniska sŠkerhetsuppgifter Toxicitetsstudier på djur med upprepad dosering visade att de viktigaste målorganen är lever, retina, sköldkörtel och njure. Leverförändringarna involverade hepatocellulära, biliära och fagocytiska delar och åtföljdes av ökning av leverenzymer. Hyperplasi av näthinnans pigmentepitel (RPE) och degenerering av näthinnan har setts vid alla studier som genomförts med ritonavir på gnagare men inte på hund. Ultrastrukturella data antyder att dessa näthinne- förändringar kan vara sekundära till fosfolipidos. Kliniska studier har emellertid inte givet något stöd för läkemedelsinducerade okulära förändringar hos människa. Alla förändringar på sköldkörteln var reversibla när läkemedlet utsattes. Studier på människa har inte visat någon kliniskt signifikant förändring av sköldkörtelfunktionen i utförda tester. Njurförändringar som tubulär degeneration, kronisk inflammation och proteinuri observerades hos råtta och verkar bero på artspecifik, spontan sjukdom. Dessutom har inte några kliniskt signifikanta abnormiteter på njurarna observerats vid kliniska studier. Cancerstudier på råtta och mus har inte slutförts. Emellertid har ritonavir inte befunnits var mutagent eller clastrogent i ett batteri av in vitro- och in vivo-tester inkluderande Ames test (omvänd bakteriemutationstest) med S.typhimurium och E. coli, lymfomtest på mus, mikrokärntest på mus och test på kromosomavvikelse på humana lymfocyter. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

15

6.1 Fšrteckning šver hjŠlpŠmnen Norvir mixtur innehåller: etanol, renat vatten, polyoxyl 35 ricinolja, propylenglykol, vattenfri citronsyra, sackarinnatrium, pepparmintolja och gräddkolasmak och färg E110. 6.2 Blandbarhet Norvir skall inte spädas med vatten. 6.3 HŒllbarhet 24 månader under rekommenderade lagringsförhållanden. 6.4 SŠrskilda fšrvaringsanvisningar Norvir mixtur skall förvaras i kylskåp mellan 2o -8o C till dess att den expedieras till patienten. Förvaring i kylskåp hos patienten krävs inte om användning sker inom 30 dagar och förvaring under 30o C. Skyddas mot kraftig värme. 6.5 Fšrpackningstyp och innehŒll Norvir mixtur tillhandahålls i en ambrafärgad, flerdos-, polyetylenenterftalat (PET) flaska (90 ml). Varje förpackning innehåller 5 flaskor à 90 ml (450 ml). Ett doseringsmått graderat 3,75 ml (dos 300 mg), 5 ml (dos 400 mg), 6,25 ml (dos 500 mg) och 7,5 ml (dos 600 mg) medföljer. 6.6 Anvisningar fšr anvŠndning och hantering, och avfallshantering (om det Šr nšdvŠndigt) Doseringsmåttet skall rengöras med hett vatten och diskmedel omedelbart efter användning. Om rengöring sker omedelbart avlägsnas läkemedelsrester. Doseringsmåttet måste vara torrt före använding. 7. INNEHAVARE AV GODK€NNANDE F…R F…RS€LJNING Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET …VER L€KEMEDEL EU/1/96/016/001

16

9. DATUM F…R F…RSTA GODK€NNANDE/F…RNYAT GODK€NNANDE 10. DATUM F…R …VERSYN AV PRODUKTRESUMƒN

17

1. L€KEMEDLETS NAMN Norvir kapslar 100 mg. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANS€TTNING Varje NORVIR kapslar innehåller 100 mg ritonavir. 3. L€KEMEDELSFORM Kapslar. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Norvir är indicerat i kombination med antiretroviral(a) nukleosidanalog(er), för behandling av vuxna patienter, infekterade med HIV-1, med avancerad eller progressiv immundefekt. Resultat, med kliniska effektmått, finns enbart tillgängliga för patienter med avancerad HIV-sjukdom. För patienter med mindre avancerad HIV-sjukdom finns än så länge enbart data baserade på biologiska markörer såsom virusbördan i serum och antal CD4 celler. På dessa patienter pågår studier avseende effekten av ritonavir på kliniska effektmått. Resultaten från de viktigaste studierna redovisas under 5.1. 4.2 Dosering och administreringssŠtt Norvir kapslar ges peroralt och bör helst intagas tillsammans med föda. Rekommenderad dosering för ritonavir kapslar är 600 mg (6 kapslar) två gånger dagligen. Pediatrisk användning: Ritonavirs säkerhet och effekt för barn under 12 år har inte fastställts. Nedsatt njur- och leverfunktion: För närvarande finns inga data för dessa patientgrupper, varför exakta dosrekommendationer inte kan ges. Ritonavir metaboliseras och elimineras huvudsakligen genom levern. Norvir bör inte ges till patienter med svår leverinsufficiens (se 4.3 Kontraindikationer). Eftersom ritonavir är höggradigt proteinbundet är det osannolikt att signifikanta mängder ritonavir avlägsnas med hemodialys eller peritonealdialys. 4.3 Kontraindikationer

18

Patienter med känd överkänslighet för ritonavir eller andra ingående beståndsdelar. Patienter med allvarlig leverinsufficiens. In-vitro- och in vivo studier har visat att ritonavir är en potent hämmare av CYP3A- och CYP2D6-medierade biotransformationer. Baserat på i första hand genomgång av litteraturen förväntas ritonavir medföra stora ökningar i plasmakoncentrationer av följande läkemedel: amiodaron, astemizol, bepridil, bupropion, cisaprid, klozapin, dihydroergotamin, enkainid, ergotamin, flekainid, petidin, pimozid, piroxikam, propafenon, propoxyfen, kinidin och terfenadin. Dessa substanser medför risk för arytmier, hematologiska abnormiteter, krampanfall eller andra potentiellt allvarliga biverkningar. Dessutom har det rapporterats allvarlig ergotism, som yttrar sig som perifer vasospasm och ischemi i extremiteterna vid samtidig tillförsel av ritonavir och ergotamin eller dihydroergotamin. Dessa läkemedel skall inte ges tillsammans med ritonavir. Dessutom är det troligt att ritonavir medför stora ökningar av plasmakoncentrationen av följande sedativa och hypnotika som metaboliseras i hög grad: alprazolam, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam, triazolam och zolpidem. Eftersom dessa ämnen kan medföra extrem sedering och andningsdepression skall de inte ges tillsammans med ritonavir. Samtidig användning av ritonavir och rifabutin är kontraindicerad på grund av kliniska konsekvenser såsom uveit, vilket beror på flerfaldig ökning av serumkoncentrationen för rifabutin. 4.4 Varningar och fšrsiktighetsmŒtt vid anvŠndning Det finns inga farmakokinetik- eller säkerhetsdata i ritonavir på patienter med signifikant lever- eller njurinsufficiens. Ritonavir metaboliseras och elimineras huvudsakligen genom levern. Därför bör försiktighet iakttagas när man ger detta läkemedel till patienter med nedsatt leverfunktion (se 4.3 Kontraindikationer). Ritonavirs säkerhet och effekt hos barn under 12 år har inte fastställts. Ritonavir bör därför enbart ges till barn under 12 år när de potentiella fördelarna klart överväger de potentiella riskerna. Humanfarmakokinetiska data för kombinationen av Norvir och andra antiretrovirala läkemedel än zidovudin och didanosin (ddI) finns ännu ej tillgängliga. Trots att den kliniska användningen av kombinationer med zalcitabin (ddC) och stavudin (d4T), hos ett relativt begränsat antal patienter inte föreföll vara associerade med ogynnsamma effekter, bör användning av kombinationer med Norvir och andra nukleosidanaloger följas upp med avseende på effekt och säkerhet. Noggrann uppföljning rekommenderas vid förekomst av diarré. Den relativt höga frekvensen av diarré under behandlingen med ritonavir kan försämra absorptionen och effekten (på grund av sänkt compliance) av ritonavir eller annan samtidig medicinering. Allvarlig och ihållande kräkning och/eller diarré i samband med användning av ritonavir kan också påverka njurfunktionen. Det är tillrådligt att följa njurfunktionen hos patienter med försämrad njurfunktion.

19

En farmakokinetisk studie visade att ritonavir i stor utsträckning hämmar metabolismen av saquinavir vilket resulterar i kraftig ökade plasmakoncentrationer av saquinavir (se 4.5 Interaktioner). Beroende på brist på tillräckliga säkerhetsdata, bör ritonavir inte ges samtidigt med saquinavir eller andra proteashämmare. Fall av ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hematom och hemartroser har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med proteashämmare. Hos vissa av dessa patienter gavs ytterligare faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare eller återinsattes om behandlingen avbrutits. Ett orsakssamband har anförts även om verkningsmekanismen ej klarlagts. Blödarsjuka patienter skall därför göras uppmärksamma på möjligheten av en ökad blödningsbenägenhet. Det kan finnas ökad risk för transaminasstegringar ha patienter med underliggande hepatit B eller C. Försiktighet bör därför iakttagas när Norvir ges till patienter med existerande leversjukdom, anormala leverenzymvärden eller hepatit. 4.5 Interaktioner med andra lŠkemedel och švriga interaktioner Se även kontraindikationer (Sektion 4.3). Ritonavir har en hög affinitet till flera cytokrom P450(CYP)isoformer med följande rangordning: CYP3A > CYP2D6 > CYP2C9. Förutom de läkemedel som räknas upp i avsnittet kontraindikationer metaboliseras följande läkemedel eller grupper av läkemedel eller förväntas de bli metaboliserade av dessa cytokrom P450 isoenzymer: immunosuppressiva substanser (t.ex. ciklosporin, takrolimus), makrolidantibiotika (t.ex. erytromycin), olika steroider (t.ex. dexametason, prednisolon), andra HIV-proteashämmare, icke-sederande antihistaminer (t.ex. loratidin), kalciumantagonister, åtskilliga tricykliska antidepressiva (t.ex. desipramin, imipramin, amitriptylin, nortriptylin), andra antidepressiva (t.ex. fluoxetin, paroxetin, sertralin), neuroleptika (t.ex. haloperidol, risperidon, tioridazin), antimykotika (t.ex. ketokonazol, itrakonazol), morfinomimetika (t.ex. metadon, fentanyl), karbamazepin, warfarin och tolbutamid. På grund av risken för signifikanta höjningar av serumkoncentrationerna av dessa läkemedel skall de inte användas tillsammans med ritonavir utan noggrann värdering av de potentiella riskerna och fördelarna. Noggrann uppföljning av terapeutisk effekt och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel ges samtidigt med ritonavir. Det finns inga farmakokinetiska data över samtidig medicinering med morfin och ritonavir. Med utgångspunkt från morfins metabolism (glukuronidering) kan lägre nivåer av morfin förväntas.

20

Norvir ökar AUC (ytan under kurvan) för följande läkemedel när de ges samtidigt: Klaritromycin: På grund av klaritromycins breda terapeutiska fönster är ingen dosreducering nödvändig för patienter med normal njurfunktion. Hos patienter med nedsatt njurfunktion bör följande dosjustering övervägas: Vid kreatininclearence (CLCR) mellan 30 och 60 ml/min bör klaritromycindosen reduceras med 50 %, vid CLCR < 30 ml/min bör klaritromycindosen reduceras med 75%. Klaritromycindoser > 1g/dag skall inte ges samtidigt med Norvir. Desipramin: Dosreducering av desipramin bör övervägas för patienter som tar denna kombination. Rifabutin och dess aktiva metabolit 25-O-desacetylrifabutin: Samtidig användning med ritonavir har resulterat i en flerfaldig ökning av AUC för rifabutin och dess aktiva metabolit 25-O-desacetylrifabutin med kliniska konsekvenser. Därför är samtidig användning av ritonavir och rifabutin kontraindicerad. (se Sektion 4.3 Kontraindikationer). Saquinavir: preliminära data från ett fåtal farmakokinetiska studier på patienter och friska frivilliga tyder på att samtidig tillförsel av ritonavir 400-600 mg två gånger dagligen resulterar i en flerfaldig ökning i steady state blodkoncentrationerna av saquinavir. Norvir minskar AUC (ytan under kurvan) för följande läkemedel när de ges samtidigt: Zidovudin (AZT) och ddI: Zidovudin och ddI har liten, om någon, effekt på ritonavirs farmakokinetik. Ritonavir minskade zidovudins genomsnittliga AUC med ca 25% i en studie som inte var tillräckligt lång för att steady state skulle uppnås för ritonavir. Ritonavir reducerade ddIs genomsnittliga AUC med 13% när ddI gavs med 2,5 timmars mellanrum till ritonavir. Dosjustering av AZT eller ddI vid samtidig Norvir-terapi är vanligtvis inte nödvändig. Ritonavir och ddI bör emellertid ges med 2.5 timmars mellanrum för att undvika läkemedelsinteraktion. Humanfarmakokinetiska data för kombinationer med andra antiretrovirala läkemedel än zidovudin och ddI är ännu inte tillgängliga (se också sektion 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Etinylestradiol: Samtidig administrering av ritonavir med ett peroralt antikonceptionsmedel av kombinationstyp resulterade i en reduktion av etinylestradiols genomsnittliga AUC med 41%. En högre dos av perorala antikonceptionsmedel som innehåller etinylestradiol eller alternativa metoder för antikonception bör övervägas. Teofyllin: En ökad dos av teofyllin kan var nödvändig eftersom samtidig medicinering med ritonavir orsakade en minskning av teofyllins AUC med ca 45%. Kombinationspreparat innehållande sulfametoxazol och trimetoprim: Samtidig administrering av Norvir och sulfametoxazol/trimetoprim resulterade i en

21

reduktion av sulfametoxazols AUC med 20% och en ökning av trimetoprims AUC med 20%. Dosjustering av sulfametoxazol/trimetoprim under samtidig Norvir-terapi bör inte vara nödvändig. Eftersom ritonavir är proteinbundet i hög grad bör risken för ökade terapeutiska och toxiska effekter på grund av en s.k. proteinbindningsbortträngning av annan samtitig medicinering beaktas. Kardiala och neurologiska episoder har rapporterats när ritonavir givits tillsammans med disopyramid, mexiletin, nefazodon eller fluoxetin. Möjligheten av läkemedelsinteraktion kan inte uteslutas. 4.6 AnvŠndning under graviditet och amning Inga behandlingsrelaterde missbildningar av ritonavir har observerats hos vare sig råtta eller kanin. Toxiska effekter på utvecklingen av råttans avkomma (embryoletalitet, minskad kroppsvikt hos fostret, försenad benbildning och viscerala förändringar, inkluderande försenad testikelnedvandring) noterades huvudsakligen vid en för moderdjuret toxisk dos. Embryoletalitet, minskad kullstorlek och minskad fostervikt noterades hos kanin vid en för moderdjuret toxisk dos. Det finns inga studier på gravida kvinnor. Detta läkemedel bör endast användas under graviditet om de potentiella fördelarna klart överväger riskerna. Uppgifter saknas om ritonavir passerar över i modersmjölk. Utsöndring i mjölk har inte mätts i djurstudierna, men en studie på råtta visade vissa effekter på avkommans utveckling under amning som tyder på att ritonavir utsöndras i mjölk hos den arten. HIV-infekterade kvinnor ska inte under några omständigheter amma sina spädbarn för att undvika överföring av HIV. 4.7 Effekter pŒ fšrmŒgan att fšra fordon och anvŠnda maskiner Effekter på förmågan att köra bil eller sköta maskiner är inte studerad. Somnolens och yrsel är kända biverkningar vilket bör beaktas vid bilkörning eller bruk av maskiner. 4.8 Biverkningar I kliniska studier (fas II/III) har följande biverkningar med möjligt, troligt eller okänt samband med ritonavir rapporterats i ≥ 2 % av 1033 patienter. Gastrointestinala: Illamående (47,5 %), diarré (44,9 %), kräkningar (23,6 %), buksmärtor (11,6 %), smakförändring (11,4 %); vanliga: dyspepsi, anorexi, lokal halsirritation; mindre vanliga: flatulens, muntorrhet, rapningar, munsår. Centralnervösa: Cirkumoral parestesi (26,6 %), perifer parestesi (15,4 %); vanliga: yrsel, parestesi, hyperestesi, somnolens; mindre vanliga: sömnlöshet, oro.

22

Hud: Vanliga: hudutslag; mindre vanliga: klåda, svettningar. Luftvägar: Mindre vanliga: faryngit, förvärrad hosta. Cirkulatoriska: Vanliga: vasodilatation. Övriga: Asteni, (22,3 %), huvudvärk (15,5 %); mindre vanliga: feber, smärta, hyperlipidemi, myalgi, viktminskning, sänkning av halterna av fritt och totalt tyroxin (T4). Illamående, diarré, kräkningar, asteni, smakförändringar, cirkumoral och perifer parestesi och vasodilatation har observerats mest frekvent och bedöms att vara klart relaterade till ritonavir. Allergiska reaktioner innefattande urtikaria, milda hudutslag, bronkospasm och angioödem har rapporterats. Enstaka fall av anafylaxi har rapporterats. Efter marknadsföringen har det kommit rapporter om krampanfall. Hyperglykemi har rapporterats hos personer med och utan känd diabetes i anamnesen. Sambandet orsak/effekt har inte fastställts. Dehydrering, vanligen associerad med gastrointestinala symptom och stundom resulterande i hypotension, synkope eller njurinsufficiens har rapporterats. Synkope, ortostatisk hypotesion och njurinsufficiens har även rapporterats utan känd dehydrering. Levertransaminasstegring överstigande 5 gånger den övre normalgränsen, klinisk hepatit och gulsot har förekommit hos patienter som fått Norvir enbart eller i kombination med andra antiretrovirala lâkemedel. Klinisk kemi: Förhöjda nivåer av gammaglutamyltranspeptidas (GGT) (12 %); vanliga: förhöjda nivåer av kreatinfosfokinas (CPK), triglycerider, alanin-amino-transferas (S-ALAT); mindre vanliga: förhöjda nivåer av aspartat-amino-transferas (S-ASAT), amylas, urinsyra, glukos, magnesium, totalbilirubin, alkaliska fosfataser. Sänkta nivåer av kalium och totalkalcium. Hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi och hyperuricemi var klart relaterade till behandling med ritonavir. Hematologi: Sänkta halter av leukocyter (WBC) (16 %); mindre vanliga: Sänkta nivåer av hemoglobin, neutrofiler. Förhöjda nivåer av eosinofiler, WBC, neutrofiler, förlängd protrombintid.

23

4.9 …verdosering Erfarenheten av akut överdosering av ritonavir hos människa är begränsad. En patient i en klinisk studie tog 1500 mg ritonavir per dag i två dagar och rapporterade parestesier, som försvann när dosen minskades. Ett fall av njursvikt med eosinofili har rapporterats. Toxiska effekter på mus och råtta innefattade sänkt aktivitet, ataxi, dyspné och tremor. Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av ritonavir. Behandling vid överdos av ritonavir bör bestå av allmänt understödjande åtgärder inklusive kontroll av vitalfunktionerna och observation av patientens kliniska status. Beroende på substansens löslighetsegenskaper och möjlighet till transintestinal elimination föreslås att överdoseringen behandlas med sköljning av magsäcken och tillförsel av aktivt kol. Eftersom ritonavir i stor utsträckning metaboliseras i levern och är höggradigt proteinbundet är det osannolikt att dialys framgångsrikt skulle avlägsna läkemedlet. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Terapeutisk klassifikation: Antiviralt medel för systemiskt bruk ATC-kod: J05A EO3 Ritonavir är en peroralt aktiv peptidomimetisk hämmare av HIV-1 och HIV-2 aspartylproteaser. En hämning av HIV-proteas gör enzymet oförmöget att omsätta gag-pol-polyproteinprekursorn vilket leder till bildandet av morfologiskt omogna HIV-partiklar, som inte kan påbörja nya infektionscykler. Ritonavir har en selektiv affinitet för HIV-proteas och hämmar obetydligt aktiviteten av humana aspartylproteaser. In vitro-data visar att ritonavir är aktivt mot alla former av HIV, testat i en mängd transformerade och primära humana cell-linjer. Den koncentration av läkemedlet som hämmar 50% respektive 90% av virusreplikationen in vitro är ungefär 0,02 µM respektive 0,11 µM. Liknande potens sågs med både AZT-känsliga och AZT-resistenta stammar av HIV. Studier som mätte direkt celltoxicitet av ritonavir på åtskilliga cellinjer visade ingen direkt toxicitet vid koncentrationer på upp till 25 µM, resulterande i ett terapeutisk index in vitro på åtminstone 1000. Resistens Ritonavir-resistenta isolat av HIV-1 har selekterats in vitro. De resistenta isolaten visade minskad känslighet för ritonavir och genotypiska analyser visade att resistensen i första hand kunde tillskrivas specifika aminosyresubstituering hos HIV-1-proteas vid kodon 82 och 84.

24

Känsligheten för ritonavir hos kliniska isolat följdes i kontrollerade kliniska studier. En del patienter, som behandlades med enbart ritonavir, utvecklade HIV-stammar med minskad känslighet mot läkemedlet. Genotypiska och fenotypiska serieanalyser visade att känsligheten för ritonavir avtog på ett ordnat och stegvist sätt. Initiala mutationer inträffade vid position 82 från vildtypen valin till vanligtvis alanin eller fenylanalin (V82A/F). Virusstammar isolerade in vivo utan förändring av kodon 82 hade ingen minskad känslighet för ritonavir. Korsresistens mot andra antiretrovirala medel Seriella HIV-isolat tagna från 6 patienter under ritonavirterapi visade en minskning av känsligheten för ritonavir in vitro men visade ingen motsvarande känslighetsnedsättning mot saquinavir in vitro när de jämfördes med matchade utgångsisolat. Dock visade isolat från två av dessa patienter en minskad känslighet för indinavir in vitro (8-faldig). Korsresistens mellan ritonavir och omvända transkriptashämmare är osannolik på grund av de olika inblandade målenzymen. Ett zidovudinresistent HIV-isolat testat in vitro behöll full känslighet för ritonavir. Kliniska farmakodynamiska data Ritonavirs effekt (ensamt eller i kombination med andra antiretrovirala medel) på biologiska markörer för sjukdomsaktivitet såsom antal CD4-celler och viralt RNA har utvärderats i flera studier som innefattade HIV-1-infekterade patienter. Följande studier är de viktigaste. En kontrollerad studie med ritonavir som tilläggsterapi till HIV-1-infekterade patienter, tidigare behandlade med nukleosidanaloger i hög utsträckning och med ett ingångsvärde på antal CD4-celler ≤ 100 celler/ µl, visade en reduktion i mortalitet och AIDS-definierande händelser. Den genomsnittliga medelvärdet på förändringen från ingångsvärdet efter 16 veckor för HIV-RNA-nivåerna var -0,79 log10 (maximala genomsnittliga sänkningen var 1,29 log10) i ritonavirgruppen, mot -0,01 log10 i kontrollgruppen. De oftast använda nukleosiderna i denna studie var zidovudin, stavudin, didanosin och zalcitabin. I en studie som rekryterade mindre avancerade HIV-1-infekterade patienter (CD4 200-500 celler/µl) utan tidigare antiretroviral terapi gav ritonavir, ensamt eller i kombination med zidovudin, minskad virusbörda i plasma och ökat antal CD4-celler. Effekterna av ritonavir som monoterapi föreföll oväntat vara lika stora som med kombinationsterapi. Detta är fynd som inte förklarats tillfredsställande. Den genomsnittliga förändringen från ingångsvärdet efter 16 veckor för HIV-RNA-nivåerna var -1,03 log10 i ritonavirgruppen, mot -0,80 log10 i ritonavir+zidovudingruppen och -0,42 log10 i zidovudingruppen. Kliniska data från denna studie är ännu ej tillgängliga. Användningen av ritonavir som monoterapi kan inte rekommenderas med tanke på risken för uppkomst av resistens.

25

I en öppen studie med 32 behandlingsfria HIV-1-infekterade patienter minskade kombinationen av ritonavir, zidovudin och zalcitabin virusbördan (genomsnittlig minskning vid vecka 20 var -1,76 log10). Studier avseende de optimala kombinationerna samt långtidseffekt och säkerhet pågår. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Det finns ingen parenteral formulering av ritonavir, varför absorptionsgraden och den absoluta biotillgängligheten inte har bestämts. Ritonavirs farmakokinetik efter upprepad dosering studerades hos icke-fastande HIV-positiva vuxna frivilliga. Vid upprepad dosering var ackumuleringen av ritonavir något mindre än vad som kunde förutsägas av en enkel dos beroende på en tids- och dosrelaterad ökning av oralt clearance (CL/F). Den lägsta koncentrationen av ritonavir under ett doseringsintervall minskade med tiden, möjligen beroende på enzyminduktion, men verkade stabilisera sig efter 2 veckor. Vid steady state med dosen 600 mg två gånger dagligen observerades värden på maximal koncentration (Cmax) och lägsta koncentration (Cmin) på 11,2 ± 3,6 respektive 3,7 ± 2,6 µg/ml (medelvärde ± SD). Ritonavirs halveringstid (t1/2) var ungefär 3 till 5 timmar. Oralt clearance vid steady state hos patienter behandlade med 600 mg två gånger dagligen var i genomsnitt 8,8 ± 3,2 l/timme. Renalt clearnce var i genomsnitt lägre än 0,1 l/ h och var relativt konstant inom dosintervallet. Tiden till maximal koncentraion (Tmax) var ca 4 timmar och förblev konstant med ökande dos. Ritonavirs farmakokinetik är dosberoende: Högre än proportionella ökningar i AUC och Cmax rapporterades med ökande dos. Intag med föda resulterar i högre ritonavirexponering än intag på fastande mage. Inga kliniskt signifikanta skillnader i AUC eller Cmax noterades mellan män och kvinnor. Ritonavirs farmakokinetiska parametrar var inte statistiskt signifikant kopplade till kroppsvikt eller muskelmassa. Den orala distributionsvolymen för ritonavir (VB/F) är ca 20-40 liter efter en enkel dos på 600 mg. Proteinbindningsgraden av ritonavir i humanplasma var ungefär 98-99 %. Ritonavir binds till både humant alfa 1-syra glykoprotein (AAG) och humant serumalbumin (HSA) med jämförbar affinitet. Plasma-proteinbindningen är konstant inom koncentrationsintervallet 0,1-100 mg/ml Studier av vävnadsdistribution med 14C-märkt ritonavir på råtta visade att lever, binjurar, bukspottkörtel, njurar och sköldkörtel hade de högsta koncentrationerna av läkemedlet. Vävnads/plasmakvoter på ungefär 1, mätt i lymfkörtlar hos råtta, tyder på att ritonavir distribueras in i lymfatiska vävnader. Ritonavir penetrerar i mycket liten grad in i hjärnan.

26

Ritonavir metaboliseras i stor utsträckning av det hepatiska cytokrom P450 systemet, i första hand isoenzym CYP3A4 och i mindre grad CYP2D6. Djurstudier liksom in vitro -studier med humana levermikrosomer indikerade att ritonavir i första hand undergår oxidativ metabolism. Fyra metaboliter av ritonavir har identifierats hos människa. Isopropyltiazoloxidationsmetaboliten (M-2) är den huvudsakliga metaboliten och har en antiviral aktivitet jämförbar med modersubstansens. AUC för M-2-metaboliten var emellertid cirka 3 % av modersubstansens AUC. Humanstudier med radioaktivt märkt ritonavir visade att eliminationen av ritonavir huvudsakligen skedde genom det hepatobiliära systemet; ungefär 86 % av radioaktiviteten återfanns i fæces, varav en viss mängd antas vara icke absorberat ritonavir. I dessa studier befanns inte utsöndring via njurarna vara någon större väg för eliminering av ritonavir. Detta överensstämde med fynden från djurstudier. 5.3 Prekliniska sŠkerhetsuppgifter Toxicitetsstudier på djur med upprepad dosering visade att de viktigaste målorganen är lever, retina, sköldkörtel och njure. Leverförändringarna involverade hepatocellulära, biliära och fagocytiska delar och åtföljdes av ökning av leverenzymer. Hyperplasi av näthinnans pigmentepitel (RPE) och degenerering av näthinnan har setts vid alla studier som genomförts med ritonavir på gnagare men inte på hund. Ultrastrukturella data antyder att dessa näthinne- förändringar kan vara sekundära till fosfolipidos. Kliniska studier har emellertid inte givet något stöd för läkemedelsinducerade okulära förändringar hos människa. Alla förändringar på sköldkörteln var reversibla när läkemedlet utsattes. Studier på människa har inte visat någon kliniskt signifikant förändring av sköldkörtelfunktionen i utförda tester. Njurförändringar som tubulär degeneration, kronisk inflammation och proteinuri observerades hos råtta och verkar bero på artspecifik, spontan sjukdom. Dessutom har inte några kliniskt signifikanta abnormiteter på njurarna observerats vid kliniska studier. Cancerstudier på råtta och mus har inte slutförts. Emellertid har ritonavir inte befunnits var mutagent eller clastrogent i ett batteri av in vitro- och in vivo-tester inkluderande Ames test (omvänd bakteriemutationstest) med S.typhimurium och E. coli, lymfomtest på mus, mikrokärntest på mus och test på kromosomavvikelse på humana lymfocyter. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Fšrteckning šver hjŠlpŠmnen Norvir gelatinkapslar innehåller: mättade polyglykoliserade glycerider, etanol, polyoxyl 35 ricinolja, propylenglykol, medellångkedjiga triglycerider, polysorbat

27

80 och vattenfri citronsyra. Komponenterna i kapselförslutningen är: gelatin och polysorbat 80. Ingredienterna i trycket på kapseln är: shellack, brilliantblått och titandioxid. 6.2 Blandbarhet Ej relevant. 6.3 HŒllbarhet 12 månader under rekommenderade lagringsförhållanden. 6.4 SŠrskilda fšrvaringsanvisningar Norvir kapslar skall alltid förvaras i kylskåp mellan 2 o -8o C. Skyddas mot nedfrysning och kraftig värme. 6.5 Fšrpackningstyp och innehŒll Norvir kapslar tillhandahålls i ambrafärgad HDPE (Polyetylenburkar med hög täthet) burkar som innehåller 84 kapslar. Varje förpackning innehåller 4 burkar om 84 kapslar (336 kapslar). 6.6 Anvisningar fšr anvŠndning och hantering, och avfallshantering (om det Šr nšdvŠndigt) Inga. 7. INNEHAVARE AV GODK€NNANDE F…R F…RS€LJNING Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET …VER L€KEMEDEL EU/1/96/016/002 9. DATUM F…R F…RSTA GODK€NNANDE/F…RNYAT GODK€NNANDE 10. DATUM F…R …VERSYN AV PRODUKTRESUMƒN

28

29

ANNEX II

B. BIPACKSEDEL

30

BIPACKSEDEL

NORVIR (ritonavir) mixtur 80 mg/ml VILKET LÄKEMEDEL HAR FÖRSKRIVITS? (Läkemedlets namn och sammansättning) NORVIR (ritonavir) mixtur innehåller 80 mg/ml ritonavir upplöst i alkohol, vatten, polyoxyl-35-ricinolja och propylenglykol. Övriga innehållsämnen är sackarinnatrium, vattenfri citronsyra, pepparmintolja, gräddkolasmak och färg E 110. HUR TILLHANDAHÅLLS NORVIR? (Läkemedelsform) NORVIR mixtur levereras i en ambrafärgad flaska som innehåller 90 ml. Varje ml Norvir innehåller 80 mg ritonavir. Norvir finns också tillgänglig som en kapsel på 100 mg ritonavir. HUR VERKAR NORVIR? (Verkningssätt) NORVIR är en hämmare av humant immunbristvirus (HIV)-proteasenzym. Det bidrar till att hålla din HIV-infektion under kontroll genom att hämma det proteasenzym som HIV behöver för att infektera nya celler. VEM SKALL JAG KONTAKTA OM JAG HAR FRÅGOR OM NORVIR? Om du har frågor om NORVIR fråga din läkare, apoteket eller kontakta det lokala ombudet för tillverkaren, vars adress finns i förteckningen i slutet på denna bipacksedel. Diskutera alla frågor som gäller din hälsa med din läkare. VARFÖR SKRIVS NORVIR UT TILL MIG? (Indikationsområde) NORVIR hjälper till att hålla din HIV-infektion under kontroll. Norvir gör detta genom att bromsa spridningen av infektionen i kroppen. Den exakta verkningsmekanismen är inte känd men ytterligare studier pågår. NORVIR kan ges tillsammans med vissa andra HIV-läkemedel. Det finns endast begränsad information om samtidig användning av Norvir och andra läkemedel. Din läkare bestämmer vilka läkemedel som är bäst för dig. FINNS DET NÅGON SOM INTE BÖR TA NORVIR? (Kontraindikationer) Personer som är allergiska mot NORVIR eller någon av dess beståndsdelar bör inte ta NORVIR. Gravida eller ammande kvinnor bör inte ta NORVIR utan särskild ordination från läkare. Tala genast om för läkaren om du är eller planerar att bli gravid eller om du ammar. Enligt experterna skall kvinnor med HIV-infektion inte amma sina barn för att undvika överföring av HIV. Barn under 12 år bör inte ta NORVIR utan särskild ordination från läkare. Personer med allvarlig leversjukdom skall inte ta NORVIR.

31

När du tar NORVIR får du inte ta läkemedel som innehåller astemizol eller terfenadin. Dessa är läkemedel som vanligen används för att behandla allergisymptom och som ibland kan vara receptfria. När du tar NORVIR får du inte heller ta läkemedel som innehåller alprazolam, amiodaron, bepridil, bupropion, cisaprid, klorazepat, klozapin, diazepam, dihydroergotamin, enkainid, ergotamin, estazolam, flekainid, flurazepam, petidin, midazolam, pimozid, piroxicam, propafenon, propoxyfen, kinidin, rifabutin, triazolam eller zolpidem. Om du tar något av dessa läkemedel för närvarande, fråga din läkare om det går att byta till ett annat läkemedel medan du tar NORVIR. Ofta finns det andra läkemedel du kan ta i stället. Behandlingseffekten av NORVIR kan påverka/påverkas vid samtidigt intag av vissa andra läkemedel. Användningen av följande läkemedel tillsammans med NORVIR bör endast ske på läkares inrådan: immunförsvarshämmande medel (t.ex. ciklosporin, takrolimus), makrolidantibiotika (t.ex. erytromycin, klaritromycin), olika steroider (t.ex. dexametason, prednisolon, etinylestradiol), andra HIV-proteashämmare, antihistaminer som man inte blir trött av (t.ex. loratidin), kalciumantagonister, åtskilliga tricykliska antidepressiva (t.ex. desipramin, imipramin, amitryptilin, nortriptylin), andra antidepressiva (t.ex. fluoxetin, paroxetin, sertralin), neuroleptika (t.ex. haloperidol, risperidon, tioridazin), svampmedel (t.ex. ketokonazol, trakonazol), morfinliknande substanser (t.ex. metadon, fentanyl), karbamazepin, warfarin, tolbutamid,teofyllin. Din läkare behöver känna till alla mediciner du tar, även de receptfria. ÄR DET NÅGOT MER JAG BÖR VETA OM NORVIR? (Försiktighetsregler under användning) Även om du känner dig bättre skall du inte sluta ta NORVIR utan att tala med din läkare. NORVIR minskar inte risken att överföra HIV till andra genom sexuell kontakt eller via blodet. Därför måste du vidtaga lämpliga försiktighetsåtgärder. Personer med leversjukdom som tar NORVIR kan behöva kontrolleras ytterligare. Din läkare kommer att bestämma om det är nödvändigt för dig. Genom att använda NORVIR som föreskrivet har du störst chans att fördröja utveckling av resistens (virusets motståndskraft) mot läkemedlet. Du bör inte använda någon receptfri medicin samtidigt med NORVIR utan att ha konsulterat din läkare. Informera läkare som förskriver medicin till dig om att Du tar NORVIR. NORVIR mixtur innehåller alkohol. När du tar NORVIR mixtur skall du inte ta läkemedel som reagerar med alkohol som t.ex. disulfiram. Eventuell effekt på förmågan att köra bil eller sköta maskiner är inte undersökt. Eftersom sömnighet och yrsel är kända biverkningar, kan NORVIR påverka förmågan att utföra uppgifter förenade med risker, t.ex. bilkörning eller skötsel av tunga maskiner. NORVIR mixtur innehåller 43% alkohol. HUR SKALL JAG TA NORVIR? (dosering och administreringsmetod)

32

Ta alltid NORVIR precis på det sätt du blivit ordinerad vanligen två gånger dagligen. Total dos är 7,5 ml på morgonen, sedan 7,5 ml 12 timmar senare. NORVIR bör helst intagas tillsammans med föda. NORVIR skall som alla HIV-läkemedel tas varje dag för att hjälpa till att hålla din HIV-infektion under kontroll även om du känner dig mycket bättre. Om du får någon biverkan som gör att du inte kan ta NORVIR som föreskrivet, bör du genast informera din läkare. Om du missat att ta en dos, tag den missade dosen så fort som möjligt. Men om dosen hoppats över, dubblera inte nästa dos. Ha alltid tillräckligt med NORVIR till hands så att det inte tar slut. Om du reser eller behöver läggas in på sjukhus, ska du se till att du har tillräckligt med NORVIR så att det räcker till du kan få mera. NORVIR mixtur har en kvardröjande eftersmak. Du kan ta den som den är eller blanda med mjölkchoklad för att förbättra smaken. NORVIR mixtur har prövats tillsammans mjölkchoklad, varför du kan vara säker på att du får rätt dos med blandningen. Blanda bara en dos i taget och ta hela dosen direkt. Blanda inte NORVIR med något annat utan att tala med din läkare eller apoteket. Blanda inte med vatten. Att äta salt mat eller dricka vätska före eller efter intag av NORVIR mixtur kan hjälpa till att få bort eftersmaken ur munnen. HUR MÄTER JAG UPP RÄTT DOS AV MIXTUREN? Öppna det barnsäkra locket genom att trycka ner det med handflatan och vrida det motsols eller i pilens riktning. Tala med apoteket om du har svårt att öppna flaskan.

Doseringsmåttet som följer med har utformats särskilt för att ge rätt dos av NORVIR mixtur. Detta doseringsmått, som sitter fast i flasklocket, är det enda doseringsmått du skall använda för att mäta upp din dos. Placera doseringsmåttet på en slät yta i ögonhöjd. Fyll den med NORVIR mixtur till den linje som markerar din dos. Fyll inte doseringsmåttet till någon annan linje. Överfyll inte doseringsmåttet.

33

HAR JAG TAGIT RÄTT DOS? Var inte orolig om litet av NORVIR mixtur är kvar i måttet när du har tagit dosen. Detta är normalt. Använd alltid det särskilda doseringsmåttet när du tar NORVIR mixtur för att vara säker på att du tar rätt dos. Diska doseringsmåttet med diskmedel och varmt vatten så fort som möjligt. Om du inte har diskmedel och vatten, torka insidan av doseringsmåttet med en ren torr handduk eller trasa och diska doseringsmåttet med diskmedel och varmt vatten senare. Om NORVIR mixtur får torka i doseringsmåttet blir den vit och det blir svårt att se graderingen nästa gång. Den oranga vätskan som är kvar i doseringsmåttet blir också vit när den kommer i kontakt med vatten. Doseringsmåttet tål inte maskindisk. VAD HÄNDER OM JAG TAGIT FÖR STOR DOS? (Överdosing) Om du upptäcker att du har tagit mer NORVIR än du skulle, kontakta genast din läkare eller åk till akutmottagningen. VILKA BIVERKNINGAR KAN JAG FÅ AV NORVIR? (Biverkningar) Biverkningar kan förekomma under NORVIR-behandling. De vanligaste är magbesvär, kräkningar, diarré, stickningar eller domningar i händerna, fötterna eller runt läpparna, svaghet/trötthet och/eller dålig smak i munnen. Milda till svåra allergiska reaktioner som visar sig som utslag, nässelfeber eller andningssvåringheter har rapporterats. Vilket problem du än upplever, rapportera genast till din läkare. Hos patienter med blödarsjuka typ A och B har det förekommit rapporter om en ökad blödningsbenägenhet vid intag av denna eller annan proteashämmare. Om detta skulle hända dig skall du omgäende rådgöra med din läkare. HUR LÄNGE KAN JAG FÖRVARA EN FLASKA NORVIR? (Hållbarhet) En öppnad flaska NORVIR är hållbar i 30 dagar om den förvaras i kylskåp eller i rumstemperatur. Om flaskan är oöppnad och förvaras i kylskåp är NORVIR

34

hållbar fram till sista förbrukningsdatum som står på flaskan. Ta inte NORVIR efter detta datum eller från en flaska som varit öppen i mer än 30 dagar. Anteckna vilket datum du öppnade flaskan med NORVIR mixtur. HUR SKALL JAG FÖRVARA NORVIR? (Förvaringsanvisningar) Flaskor med NORVIR mixtur kan förvaras i kylskåp (+2 - +8 C) eller i rumstemperatur (under 30 C) i 30 dagar. Förvara inte NORVIR mixtur i direkt ljus eller extrem hetta eller kyla (exempelvis i bilen om det är mycket varmt eller kallt ute eller i frysboxen). Det är viktigt att förvara NORVIR i flaskan den levererats i. Häll inte över i någon annan behållare. Som med alla läkemedel skall NORVIR förvaras oåtkomligt för barn. Innehavare av godkännandet och tillverkare av NORVIR är: Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom Sist rev:

35

För information om detta läkemedel kontakta den lokale representanten för innehavaren av godkännandet: Belgique/België Italia Parc Scientifique 04010 Campoverde di Aprilia Rue du Bosquet, 2 (Latina) B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Tel: (39-6) 928921 Tel: (32 10) 475-311 Luxembourg (se reférer à la Belgique/België) Danmark Nederland Bygstubben 15, Trørød Maalderij 21 DK-2950 Vedebæk 1185 ZB Amstelveen Tel: (45-45) 67-01-00 Tel: (31-20) 5454-500 Österreich Deutschland Diefenbachgasse 35 Max-Planck-Ring 2 A-1150 Vienna Delkenheim Tel: (43-1) 891-22 D-65205 Wiesbaden Tel: (49-6122) 58-0 Portugal Rua de Còrdova, 1-A Alfragide Greece 2720 Amadora 512 Vouliagmenis Avenue Tel: (351-1) 471-6903 GR 174 56 Alimos Athens Tel: (30-1) 9985-555 Suomi España Vapaalantie 2 A c/Josefa Valcàrcel, 48 FIN-01650 Vantaa 28027 Madrid Tel: (358-0) 853-4022 Tel: (34-1) 337-5200 France Sverige 12 Rue de la Couture Torshamnsgatan 24 Silic 233 S-164 21 Kista - Stockholm 94528 Rungis Cedex Tel: (46-8) 703-6700 Tel: (33-1) 4560-2500 Ireland United Kingdom 1 Broomhill Business Park Abbott House Tallaght Norden Road Dublin 24 Maidenhead, Berkshire Tel: (353-1) 451-7388 SL6 4XE Tel: (44-1628) 773-355

36

BIPACKSEDEL

NORVIR (ritonavir) kapslar 100 mg

VILKET LÄKEMEDEL HAR FÖRSKRIVITS? (Namn på läkemedlet och sammansättning) Varje NORVIR (ritonavir) kapselinnehåller 100 mg ritonavir upplöst i alkohol, polyoxyl-35-ricinolja och propylenglykol. Övriga innehållsämnen är mättade polyglykoliserade glycerider, medellångkedjiga triglycerider, polysorbat 80 och vattenfri citronsyra. Komponenterna i kapselförslutningen är: gelatin och polysorbat 80. Ingredienserna i trycket på kapseln är: shellack, blått och titandioxid. HUR TILLHANDAHÅLLS NORVIR? (Läkemedelsform) NORVIR kapslar levereras i en burk som innehåller 84 kapslar. I varje förpackning finns 4 burkar. Varje kapsel innehåller 100 mg ritonavir. NORVIR finns också tillgänglig som en mixtur med 80 mg ritonavir/ml. HUR VERKAR NORVIR? (Verkningssätt) NORVIR är en hämmare av humant immunbristvirus (HIV)-proteasenzym. Det bidrar till att hålla din HIV-infektion under kontroll genom att hämma det proteasenzym som HIV behöver för att infektera nya celler. VEM SKALL JAG KONTAKTA OM JAG HAR FRÅGOR OM NORVIR? Om du har frågor om NORVIR fråga din läkare, apoteket eller kontakta det lokala ombudet för tillverkaren, vars adress finns i förteckningen i slutet på denna bipacksedel. Diskutera alla frågor som gäller din hälsa med din läkare. VARFÖR SKRIVS NORVIR UT TILL MIG? (Indikationsområde) NORVIR hjälper till att hålla din HIV-infektion under kontroll. Norvir gör detta genom att bromsa spridningen av infektionen i kroppen. Den exakta verkningsmekanismen är inte känd men ytterligare studier pågår. NORVIR kan ges tillsammans med vissa andra HIV-läkemedel. Det finns endast begränsad information om samtidig användning av Norvir och andra läkemedel. Din läkare bestämmer vilka läkemedel som är bäst för dig. FINNS DET NÅGON SOM INTE BÖR TA NORVIR? (Kontraindikationer) Personer som är allergiska mot NORVIR eller någon av dess beståndsdelar bör inte ta NORVIR. Gravida eller ammande kvinnor bör inte ta NORVIR utan särskild ordination från läkare. Tala genast om för läkaren om du är eller planerar att bli gravid eller om du ammar. Enligt experterna skall kvinnor med HIV-infektion inte amma sina barn för att undvika överföring av HIV.

37

Barn under 12 år bör inte ta NORVIR utan särskild ordination från läkare. Personer med allvarlig leversjukdom skall inte ta NORVIR. När du tar NORVIR får du inte ta läkemedel som innehåller astemizol eller terfenadin. Dessa är läkemedel som vanligen används för att behandla allergisymptom och som ibland kan vara receptfria. När du tar NORVIR får du inte heller ta läkemedel som innehåller alprazolam, amiodaron, bepridil, bupropion, cisaprid, klorazepat, klozapin, diazepam, dihydroergotamin, enkainid, ergotamin, estazolam, flekainid, flurazepam, petidin, midazolam, pimozid, piroxicam, propafenon, propoxyfen, kinidin, rifabutin, triazolam eller zolpidem. Om du tar något av dessa läkemedel för närvarande, fråga din läkare om det går att byta till ett annat läkemedel medan du tar NORVIR. Ofta finns det andra läkemedel du kan ta i stället. Behandlingseffekten av NORVIR kan påverka/påverkas vid samtidigt intag av vissa andra läkemedel. Användningen av följande läkemedel tillsammans med NORVIR bör endast ske på läkares inrådan: immunförsvarshämmande medel (t.ex. ciklosporin, takrolimus), makrolidantibiotika (t.ex. erytromycin, klaritromycin), olika steroider (t.ex. dexametason, prednisolon, etinylestradiol), andra HIV-proteashämmare, antihistaminer som man inte blir trött av (t.ex. loratidin), kalciumantagonister, åtskilliga tricykliska antidepressiva (t.ex. desipramin, imipramin, amitryptilin, nortriptylin), andra antidepressiva (t.ex. fluoxetin, paroxetin, sertralin), neuroleptika (t.ex. haloperidol, risperidon, tioridazin), svampmedel (t.ex. ketokonazol, itrakonazol), morfinliknande substanser (t.ex. metadon, fentanyl), karbamazepin, warfarin, tolbutamid,teofyllin. Din läkare behöver känna till alla mediciner du tar, även de receptfria. ÄR DET NÅGOT MER JAG BÖR VETA OM NORVIR? (Försiktighetsregler under användning) Även om du känner dig bättre skall du inte sluta ta NORVIR utan att tala med din läkare. NORVIR minskar inte risken att överföra HIV till andra genom sexuell kontakt eller via blodet. Därför måste du vidtaga lämpliga försiktighetsåtgärder. Personer med leversjukdom som tar NORVIR kan behöva kontrolleras ytterligare. Din läkare kommer att bestämma om det är nödvändigt för dig. Genom att använda NORVIR som föreskrivet har du störst chans att fördröja utveckling av resistens (virusets motståndskraft) mot läkemedlet. Du bör inte använda någon receptfri medicin samtidigt med NORVIR utan att ha konsulterat din läkare. Informera läkare som förskriver medicin till dig om att Du tar NORVIR. Eventuell effekt på förmågan att köra bil eller sköta maskiner är inte undersökt. Eftersom sömnighet och yrsel är kända biverkningar, kan NORVIR påverka förmågan att utföra uppgifter förenade med risker, t.ex. bilkörning eller skötsel av tunga maskiner. HUR SKALL JAG TA NORVIR? (dosering och administreringsmetod)

38

Ta alltid NORVIR precis på det sätt du blivit ordinerad vanligen två gånger dagligen. Total dos är 6 kapslar på morgonen, sedan 6 kapslar 12 timmar senare. NORVIR bör helst intagas tillsammans med föda. NORVIR skall som alla HIV-läkemedel tas varje dag för att hjälpa till att hålla din HIV-infektion under kontroll även om du känner dig mycket bättre. Om du får någon biverkan som gör att du inte kan ta NORVIR som föreskrivet, bör du genast informera din läkare. Om du missat att ta en dos, tag den missade dosen så fort som möjligt. Men om dosen hoppats över, dubblera inte nästa dos. Ha alltid tillräckligt med NORVIR till hands så att det inte tar slut. Om du reser eller behöver läggas in på sjukhus, ska du se till att du har tillräckligt med NORVIR så att det räcker till du kan få mera. VAD HÄNDER OM JAG TAGIT FÖR STOR DOS? (Överdosing) Om du upptäcker att du har tagit mer NORVIR än du skulle, kontakta genast din läkare eller åk till akutmottagningen. VILKA BIVERKNINGAR KAN JAG FÅ AV NORVIR? (Biverkningar) Biverkningar kan förekomma under NORVIR-behandling. De vanligaste är magbesvär, kräkningar, diarré, stickningar eller domningar i händerna, fötterna eller runt läpparna, svaghet/trötthet och/eller dålig smak i munnen. Milda till svåra allergiska reaktioner som visar sig som utslag, nässelfeber eller andningssvåringheter har rapporterats. Vilket problem du än upplever, rapportera genast till din läkare. Hos patienter med blödarsjuka typ A och B har det förekommit rapporter om en ökad blödningsbenägenhet vid intag av denna eller annan proteashämmare. Om detta skulle hända dig skall du omgäende rådgöra med din läkare. HUR LÄNGE KAN JAG FÖRVARA NORVIR? (Hållbarhet) Ta inte NORVIR efter sista förbrukningsdatum som står på burken. HUR SKALL JAG FÖRVARA NORVIR? (Förvaringsanvisningar) NORVIR kapslar skall förvaras i kylskåp. Förvara inte NORVIR kapslar i direkt ljus eller extrem hetta eller kyla (exempelvis i bilen om det är mycket varmt eller kallt ute eller i frysboxen). Det är viktigt att förvara NORVIR i burken den levererats i. Häll inte över i någon annan behållare. Som med alla läkemedel skall NORVIR förvaras oåtkomligt för barn. Innehavare av godkännandet:

39

Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom Tillverkare: Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom Abbott Laboratories S.A. c/Josefa Valcárcel 48 28027 Madrid Spain Sist rev.

40

För information om detta läkemedel kontakta den lokale representanten för innehavaren av godkännandet: Belgique/België Italia Parc Scientifique 04010 Campoverde di Aprilia Rue du Bosquet, 2 (Latina) B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Tel: (39-6) 928921 Tel: (32 10) 475-311 Luxembourg (se reférer à la Belgique/België) Danmark Nederland Bygstubben 15, Trørød Maalderij 21 DK-2950 Vedebæk 1185 ZB Amstelveen Tel: (45-45) 67-01-00 Tel: (31-20) 5454-500 Österreich Deutschland Diefenbachgasse 35 Max-Planck-Ring 2 A-1150 Vienna Delkenheim Tel: (43-1) 891-22 D-65205 Wiesbaden Tel: (49-6122) 58-0 Portugal Rua de Còrdova, 1-A Alfragide Greece 2720 Amadora 512 Vouliagmenis Avenue Tel: (351-1) 471-6903 GR 174 56 Alimos Athens Tel: (30-1) 9985-555 Suomi España Vapaalantie 2 A c/Josefa Valcàrcel, 48 FIN -01650 Vantaa 28027 Madrid Tel: (358-0) 853-4022 Tel: (34-1) 337-5200 France Sverige 12 Rue de la Couture Torshamnsgatan 24 Silic 233 S-164 21 Kista - Stockholm 94528 Rungis Cedex Tel: (46-8) 703-6700 Tel: (33-1) 4560-2500 Ireland United Kingdom 1 Broomhill Business Park Abbott House Tallaght Norden Road Dublin 24 Maidenhead, Berkshire Tel: (353-1) 451-7388 SL6 4XE Tel: (44-1628) 773-355