Biomedicínské vedlejší ú inky dopingu! · PDF fileMechanismus přímé buněčné smrti Anabolické androgenní steroidy

Harmonizace znalostí o biomedicínských vedlejších účincích dopingu

Biomedicínské vedlejší účinky dopingu!

PRO POKROČILÉ


Více informací naleznete na: www.doping-prevention.com

Světový antidopingový kodex

Soubor antidopingových pravidel

Struktura harmonizovaných antidopingových směrnic, pravidel a regulačních opatření

Harmonizace testování, laboratoří, výjimek pro terapeutické použití(TUEs) a Seznam zakázaných látek a metod

Globální antidopingová organizační charta

2



Porušení antidopingového pravidla …podle Kodexu

2.1 Přítomnost zakázané látky… .

2.2 Použití nebo pokus o použití zakázané látky nebo metody… .

2.3 Odmítnutí nebo selhání … odběru vzorku … .

2.4 Porušení … mimosoutěžního testování … .

2.5 Manipulace, … s jakoukoli částí dopingové kontroly.

2.6 Vlastnictví zakázaných látek … .

2.7 Nezákonné obchodování s jakoukoli zakázanou látkou … .

2.8 Podávání … zakázané látky … .

Sportovci nebo další osoby budou nést zodpovědnost za znalosti toho, co představuje porušeníantidopingového pravidla a látek a metod, které byly zahrnuty do seznamu zakázaných látek a metod.

3



„Seznam zakázaných látek“ (2008)

Látky, které jsou absolutně zakázanéAnabolické látky, hormony, beta-2 agonisté, antagonisté a modulátory hormonů, diuretika a další maskující látky

Metody, které jsou absolutně zakázanéZvýšení transportu kyslíku, chemická a fyzikálnímanipulace, genový doping

Látky zakázané při soutěžiStimulační látky, narkotika, kanabinoidy, glukokortikosteroidy

Látky zakázané u určitých sportůAlkohol, betablokátory

4



Postup testování

Mezinárodní sportovní federace:Testovací skupina pro sportovce mezinárodní úrovně

mimo soutěžpři soutěži

Národní antidopingová organizace:Registrovaná testovací skupina pro národní sportovce

Avízované testovánívs.

neavízované testování

5



Vzorky na dopingovou kontrolu

Screening moči na zakázané látky

Vzorky krveVzorky moči

Screening krve na zdravísportovce

(např. zvýšený hematokrit)

Screening krve na zakázané látky (kromě

vzorku moči)

6



Výjimky pro terapeutické použití

„…schválení užívat zakázanou látku…“

„…za dobře definovaných a omezených podmínek.“

Významné zhoršení zdravíBez dalšího zvýšenívýkonnostiBez terapeutické alternativyNutnost použití

7



Duální charakter léků / dopingových látek

8

Léky

Terapeutickédávky Předávkování

Lékařskýúčel

Zneužíváníléků

reverzibilní/ireverzibilní dlouhodobé (pozdní účinek)

Biomedicínské vedlejší účinky

dočasné (akutní poškození)



Hlavní orgány postižené biomedicínskými vedlejšími účinky

9

Geny

Krevní a vaskulárnísystém

Hepatálnísystém

Muskuloskeletálnísystém

Centrálnínervový systém

Endokrinní systém

Kardiovaskulární systém

Zneužíváníléků

Sobotta: Atlas der Anatomie des Menschen©Elsevier GmbH, Urban & Fischer Verlag München

Imunitní systém



Vedlejší účinkySrdeční vedlejší účinky indukované

náhlá srdeční smrtarytmie

infarkt myokardusrdeční selhání

hypertenzeischemická choroba srdeční

hypertrofie levé srdeční komory

anabolickými androgennímisteroidy

kokainem, efedrinemamfetaminy, alkoholem

lidským růstovým hormonem (hGH)

beta-2-agonistykanabinoidy

glukokortikosteroidyerytropoetinem

diuretikynarkotiky

Deligiannis et al. (2006); Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 687-694Sobotta: Atlas der Anatomie des Menschen

©Elsevier GmbH, Urban & Fischer Verlag München

Biomedicínské vedlejší účinky zneužívání dopingových látek……na kardiovaskulární systém

většina účinků

méně účinků

10



Mechanismus aterogenezy

Triglyceridová jaterní lipáza

HDL-cholesterol v séruLDL-cholesterol v séru

Aterosklerotické změnykrevních cév

Hypertrofická koronární arterie32-letého kulturisty

Infarkt 32-letého kulturisty

Biomedicínské vedlejší účinky anabolických androgenních steroidů…

…na kardiovaskulární systém

Tischer et al. (2003): Z Kardiol, p326-331.Hartgens & Kuipers (2004): Sports Med, p513-554.

11



Mechanismus trombózy

Agregace trombocytůa fibrinolytická aktivita

Tvorba krevní sraženiny

Kardiovaskulární rizikoTrombus v RIVA 32-letého kulturisty

Biomedicínské vedlejší účinky anabolických androgenních steroidů……na kardiovaskulární systém

Tischer et al. (2003): Z Kardiol, p326-331.Hartgens & Kuipers (2004): Sports Med, p513-554.

12



Mechanismus koronárního vazospasmu

Oxid dusný (NO) endotelový relaxační faktorv hladkém svalstvu tepen

vazodilatace

Vazospamus / Vazokonstrikceoxidem dusným



Hartgens & Kuipers (2004): Sports Med, p513-554.

NO

kontrahované hladké svaly

relaxované hladké svaly

kontrahované hladké svaly

AASxx

xx

xx

xxx

13

Müller-Esterl: Biochemie, 2004 © Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg



Mechanismus přímé buněčné smrti

Anabolické androgenní steroidy

Hypertrofie myokardiální buňky

Poškození myokardiální buňky

Smrt myokardiální buňky

Fibróza

Komorové arytmie

Náhlá srdeční smrt




14



Degenerativní změny

Degenerativnísympatické neuronyzpůsobující arytmie

Biomedicínské vedlejší účinky anabolických androgenních steroidů …



15

Müller-Esterl: Biochemie, 2004 © Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg

Dendrit

Dendrit

BuněčnéjádroBuněčné

tělo

Axon

Synapse

Myoceptor

Interneuron Buňka kosterního svalstva

Dendrit

Dendrit


tělo

Axon

Synapse

Myoceptor

Interneuron

Dendrit

Dendrit


tělo

Axon

Synapse

Myoceptor

Interneuron Buňka kosterního svalstva



méně účinků

erytropoetinem

a

mimetiky erytropoetinu

transfúzí

hluboká žilní trombózaplicní embolie

koronární nebo cerebrálnítrombóza

infekční choroby

Biomedicínské vedlejší účinky zneužívání dopingových látek……na krev a vaskulární systém

16

Elliott (2008): Br J Pharmacol, p529-541.Sobotta: Atlas der Anatomie des Menschen

©Elsevier GmbH, Urban & Fischer Verlag München

Vedlejší účinkyVaskulární vedlejší účinky indukované většina účinků



Zneužívání EPO

Erytrocytóza

Viskozita krveTrombogenicita

Riziko:Hluboké žilní trombózy

Plicní embolieKoronární nebo cerebrální trombózy

Biomedicínské vedlejší účinky erytropoetinu……na krev a vaskulární systém

Fisher (2003) Exp Biol Med, 1-14

hluboké žilnítrombózy

plicníemboliekoronární

trombózy

cerebrálnítrombózy

17

Sobotta: Atlas der Anatomie des Menschen© Elsevier GmbH, Urban & Fischer Verlag München



Maximálnísrdeční frekvence

Maximálnítepový objem

Afinita krve ke O2

Hustota kapilár a oxidativní enzymy

ve svalech

Maximální srdeční výdej za minutu

Vytrvalostní výkon (aerobní)

Koncentrace hemoglobinu v krvi = kapacita krve pro O2

Maximální extrakce O2

Biomedicínské vedlejší účinky zneužívání dopingových látek…

…na krev a vaskulární systém

Manipulace dopingem!

18

Parametry stanovující vytrvalostní kapacitu



mimetikum 2,3-DPG

RBC(červené krvinky)syntetizované O2-

přenašeče

autologníhomologní

rHuEPO+ deriváty

mimetikum EPO

cvičeníhypoxie

mimetikumhypoxie

Umělé přenašeče O2

Zásobení O2TransfúzeESA senzitizér látky stimulující

erytropoézu

ESAlátky stimulující

erytropoézu

Stimulace syntézy eEpo(endogenní EPO)

SvalyErytrocytyKostní dřeňEpoLedviny

Biomedicínské vedlejší účinky erytropoetinu……na krev a vaskulární systém

YY

Elliott (2008): Br J Pharmacol, p529-541.

19

Syst

émM

etod

y



striae distensae, akné, androgenní alopecie &

hypertrichóza

alergická reakce

dehydratace

kopřivka, erytém & pruritus

atrofie tkáně, inhibice hojení rány &

ztenčení kůže

předčasné stárnutí kůže

Biomedicínské vedlejší účinky zneužívání dopingových látek……na kůži

méně účinků

anabolickýmiandrogenními steroidy

glukokortikosteroidy

stimulačními látkami

narkotiky

kortikotropinem& erytropoetinem

alkoholem

20

Vedlejší účinkyKožní vedlejší účinky indukované většina účinků

From: 3DScience.com, Zygote Media group Inc.



Striae distensae (pajizévky) z nadměrného posilování*Užívání anabolických

androgenních steroidů

Striae distensae (pajizévky)vznikají v místech silného

napínání kůže (např. rameno, horní končetina,

hruď nebo záda)Striae distensae(pajizévky) u kulturisty°

Biomedicínské vedlejší účinky anabolických androgenních steroidů……na kůži

*Karamfilov & Elsner (2002): Hautarzt, p98-103.° Wollina et al. (2007): Acta Dermatoven APA, p117-122.

21



Anabolické androgennísteroidy (AAS)

Hypertrofie mazových žláz

Vylučování mazuTuky na povrchu kůže

Propionibacterium acnes

Akné při zneužívání AAS

Biomedicínské vedlejší účinky anabolických androgenních steroidů……na kůži

Melnik, Jansen & Grabbe (2007): Abuse of anabolic-androgenic steroids and bodybuilding acne: an underestimated health problem. J Dtsch Dermatol Ges. 5 (2):110-117. © by courtesy of Wiley-Blackwell

22



stáza žluči, cholestáza, jaterní pelióza, hepatom adysregulace lipoproteinů

obecné poruchy růstu orgánů a funkční poruchy

akutní selhání jater ahepatitida

zcela nespecifické příznaky poruch v horní části břicha

tuková přeměna jater (steatosishepatis) a cirhóza

lehké poškození jatermálo účinků

Biomedicínské vedlejší účinky zneužívání dopingových látek……na játra


hormony a příbuznými látkami


narkotiky

alkoholem

betablokátory


23

Vedlejší účinkyHepatální vedlejší účinky indukované většina účinků



Anabolické androgenní steroidy

17-α-alkylované steroidy

Stáza žluči, cholestáza, jaterní pelióza a hepatomy

HDLLDL

Obvykle reverzibilní po vysazení

Biomedicínské vedlejší účinky anabolických androgenních steroidů ……na játra

Kistler (2006): Dissertation, LMU, München

24



glykogenolýza & HF

fraktury kostí, patologie šlach, rabdomyolýza a předčasné

uzavření epifýzy

akromegálie, zvětšení rukou, nohou, nosu, brady, uší, atd.

metabolické a fyziologické změny svalů: kostní hmota , kostní

minerální hustota , svalový třesa svalové křeče

osteoporóza, fraktury , regenerace kostí , výživa svalů

, riziko svalové atrofie

méně účinků

Biomedicínské vedlejší účinky zneužívání dopingových látek……na muskuloskeletální systém


hormony apříbuznými látkami

beta-2-agonisty

glukokortikosteroidy

betablokátory


25

Vedlejší účinkyMuskuloskeletální vedlejšíúčinky indukované

většina účinků



Anabolické androgenní steroidy (AAS) ovlivňují

Kosti:což způsobuje fraktury;

předčasné uzavření epifýzy s následným zpomalením růstu

Vazy:což způsobuje ztuhlost a nižší pružnost;

rychlé adaptace na sílu v kosterních svalech nejsou současně doprovázeny pomalejší

adaptací méně vaskularizovanýchšlachových struktur

Svaly:rabdomyolýza nebo akutní destrukce

kosterních svalů

Ruptura patelárního vazu po zneužívání AAS

Biomedicínské vedlejší účinky anabolických androgenních steroidů ……na muskuloskeletální systém

Isenberg, Prokop & Skouras (2008): Successive ruptures of patellar and Achilles tendons. Anabolic steroids in competitive sports (figure 1). Unfallchirurg 111: 46-49.

© by courtesy of Springer Science and Business Media

26



méně účinků

Biomedicínské vedlejší účinky zneužívání dopingových látek……na endokrinní systém

ženský a mužský reprodukční systém

anabolickými androgennímisteroidy

růstovým hormonem (GH) a gonadotropiny

ACTH a glukokortikosteroidy

inzulínová rezistence a snížení glukózové tolerance

funkce štítné žlázy

hypofýza

dřeň nadledvin


27

Vedlejší účinkyEndokrinní vedlejší účinky indukované

většina účinků



Zneužívání anabolických


Gonadotropin

Syntéza testosteronu

Atrofie varlat

Normální varle (l) vs. atrofie varlete (r)

Biomedicínské vedlejší účinky anabolických androgenních steroidů ……na endokrinní systém

Kistler (2006): Dissertation, LMU, München

28



Zneužívání anabolických


Změny metabolismu glukózy v krvi

Periferní inzulínová rezistence

HyperinzulinémieHyperglykémie

Citlivost na glukagon



29



Zneužívání anabolickýchandrogenních steroidů

Nerovnováha mezi účinky volného estrogenu a volného androgenu v

tkáni prsu

Gynekomastie

*25-letý profesionální kulturista

*30-letý amatérský kulturista


*Babigian & Silverman (2001): Plast Reconstr Surg, p240-242. Braunstein (2007): N Engl J Med, p1229-1237.

30



Zneužívání anabolickýchandrogenních steroidů

Zvýšené hladiny testosteronu v séru

Zvětšený klitoris, atrofie prsů, abnormální růst vlasů

Virilizace, hirsutismus a amenorea


31

(a,b) Prof. Dr. Friedhelm Beuker, Düsseldorf/Germany(c) Dr. Abadjieva, Department of Dermatology, Medical University of Plovdiv

a

b

c



Biomedicínské vedlejší účinky dopingových látek……na centrální nervový systém

Méně účinků

zvýšené hladiny podrážděnosti, agresivity, poruch osobnosti a

psychiatrická diagnóza

aktivace sympatického nervového systému souvisí s uvolněním adrenalinu a noradrenalinu

úleva od bolesti a změna nálady v širokém spektru od spánku a celkové

imobilizace těla až k euforii a nadměrné excitaci

stimulační látky jsou léky, kteréaktivují centrální nervový systém

účinky katecholaminů (adrenalin a noradrenalin)


beta-2-agonisty

narkotiky



32

Kind of biomedical side effectVedlejší účinkyNervové vedlejší účinky indukované Většina účinků



• Fyzická závislost se vyskytuje, když je tělo zbaveno léků, což vede k fyzickým příznakům, které se mění v závislosti na typu léku:

- Bolest (opiáty)

- Závažný třes (alkohol)

- Křeče (barbituráty a benzodiazepiny)

• Psychologická závislost může trvat daleko déle než fyzická závislost. Je založena mnohem více na znacích jedince než na samotné látce:

- Zvyky

- Afektivní stavy

- Životní styl

Biomedicínské vedlejší účinky dopingových látek……na centrální nervový systém

33



Genová terapie

Odstranění špatnégenové sekvence

Integrace novégenové sekvence

Genová terapie

Odstranění špatnégenové sekvence

Integrace novégenové sekvence

Biomedicínské vedlejší účinky……genové léčby

Genové technologie

• Specifické protilátky stimulujícínebo inhibující expresi genu

• Selektivní modifikace buňky, genu nebo modulace receptoru

• Specifická regulace exprese genu po transferu genu

34



Biomedicínské vedlejší účinky genového dopingu……a následky pro zdraví sportovce

genovou technologií a genovou léčbou

“geny souvisejícími se sportem”

Vytrvalostní faktory:Erytropoetin (EPO)

Faktory indukovatelné hypoxií (HIF)Angiotenzin konvertující enzym (ACE)

Silové faktory:MGF (Mechano growth factor)

IGF-1 (Insulin-like growth factor-1 )Růstový hormon (GH)

Myostatin/GDF-8 (growth differentiation factor)


35

Vedlejší účinkyVedlejší účinky indukované



Možné biomedicínské vedlejší účinky……genů kódujících vytrvalost

Geny kódující vytrvalost

• Angiotenzin konvertující enzym (ACE):

ve funkci vazokonstrikční nebo

vazodilatační látky

• Erytropoetin (EPO):

stimuluje erytropoezu

• Receptor PPAR δ (Peroxisome proliferator-activated receptor δ, PPARδ):

kódující enzymy oxidace mastných kyselin

• Hypoxií indukovatelné faktory (HIF):

pro změny dostupného kyslíku

ACEACE EPOEPO

HIFHIFPPAR δPPAR δ

36



Možné biomedicínské vedlejší účinky……genů kódujících sílu

Geny kódující sílu

• MGF (Mechano growth factor),IGF1 (Insulin-like growth factor-1), IGFBP (Iinsulin-like growth factor binding protein):

řízení růstu svalu

• Růstový hormon (GH):kontrola svalové hmoty

• GDF-8 (Myostatin/growth differentiation factor) nebo TGF-β (Transforming growth factor-β):

negativní regulátor růstu svalů

Myostatin-mutation-baby

Růst svalu

MGF

IGF-1

IGFBP

GH

Schülke et al. (2004): N Engl J Med, p2682-2688. Copyright © 2004 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

37



Výkonnost

Růst nádoru

Y YGH IGF-1 Epo

ErytrocytySvalová hmota

Y YAAS AAS

Proliferace buněk , rezistence na chemo a radioterapii, inhibice apoptózy, metastázy, angiogeneze nádoru

Y

Y

Tentori & Graziani (2007) Pharmacol Res, p359-369.

Jak mohou zakázané látky ovlivnit výkonnost a růst nádoru

38



Vedlejší účinkyVedlejší imunologické účinky indukované

39

Produkce prozánětlivých cytokinů

Imunosuprese

Vnímavost k infekcím

Incidence zhoubných nádorů

Imunomodulace

Biomedicínské vedlejší účinky zneužívání dopingových látek…

…na endokrinní systém


hormony a příbuznými látkami

beta-2-agonistystimulačními látkami

narkotikykanabinoidy

glukokortikosteroidyalkoholem

betablokátory


Více informací naleznete na: www.doping-prevention.com40

Proč se používají potravní doplňky ve sportu?

Pro dosažení intenzity a trvání svých sportu potřebujíněkteří soutěživí sportovci extrémně vysoký příjem kalorií, které nemohou být pokryty normálním denním příjmem potravyKritické látky mohou být vitamíny skupiny B a minerály

Ale: dobře vyvážená strava je daleko lepší nežjakékoli potravní doplňkyAle: je třeba vzít v úvahu hladiny příjmu(„předávkování“)


Více informací naleznete na: www.doping-prevention.com41

Jaká jsou dopingová rizika potravních doplňků?

„Neoznačené” složky, které mohou být dopingovými látkamiVětšina detekovaných neoznačených látek jsou steroidy

Možné vedlejší účinky závisí na „neoznačených” látkách

The International Olympic Committee Medical Commission, Lausanne, Switzerland (2002)

26%19%19%14%12%

8745515

3137

24035

129

NLUK

USAID

%“neoznačený” lékproduktyzemě

IOC: Analýza potravních doplňků



Podrobnější a interaktivní informace jsou k dispozici v…

…příručce kongresu:

Biomedicínské vedlejší účinky dopingu…nebo na internetu:

www.doping-prevention.com

42



Partneři projektu

43

Medical University of Plovdiv, BulgariaProf. Katerina Georgieva

Technische Universität München, GermanyProf. Horst Michna

Aristotle University of Thessaloniki, GreeceProf. Asterios Deligiannis

Institute of Sport, Warsaw, PolandProf. Ryszard Grucza

University of Extremadura, SpainProf. Eduardo Ortega Rincon

Documents

Biomedicínské vedlejší ú inky dopingu! · PDF fileMechanismus přímé buněčné smrti Anabolické androgenní steroidy