Bisphosphonate beim Multiplen Myelom:Wirkung auf Knochen und Tumorzellen

Hartmut GoldschmidtSektion Multiples Myelom

Medizinische Klinik V, Universität HeidelbergNationales Centrum für Tumorerkrankungen

Myelomtage 2010Heidelberg, 22. 10. 2010

Skelettale Komplikationen

Knochenschmerz

Spinale Kompression

Frakturen

Operationen

Hyperkalzämie

Strahlentherapie

Die Relevanz von Knochenmetastasen bei verschiedenen Tumorentitäten1-3

Mamma-Ca Multiples Myelom Prostata-Ca Bronchial-Ca

Inzidenz ossärer Metastasen 65% - 70% 95% - 100% 65% - 75% 30% - 40%

Prognose5-J Überleben 20% 10% (40-70% !!) 25% <5%Medianes Überl.

Klassifikation

1. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80:1546-1556. 2. Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer. 1997;80:1588-1594. 3. Ginsberg RJ, Vokes EE, Rosenzweig K. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT, Jr Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 6th ed. 2001:925-983.

Ätiologie : Aktivierung von Osteoklasten und Osteoblasten durch lösliche Mediatoren, welche durch Tumorzellen im Knochen freigesetzt werden

Osteolytisch, -blastisch gemischtförmig

Osteolytisch Osteoblastisch Osteo-lytisch, -blastisch gemischtförmig

Pathogenese osteolytischer Knochenmetastasen1-4

• Die Tumorzelle setzt Zytokine/Mediatoren frei, welche Osteoklasten anlocken und aktivieren

• Die Osteoklasten resorbieren Knochenmatrix Lakunen entstehen

• Im Rahmen der Knochen-resorption werden wiederum Wachstumsfaktoren frei, die die Tumorzellen zur Proliferation anregen

• Ein Circulus vitiosus von Tumor-progredienz und pathologischem Knochenumbau beginnt

Tumorzelle Osteoklast

TGF-, IL-6

PTHrP,Prostaglandin E

Adapted from Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34:81-94. 1. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80:1546-1556. 2. Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34:81-94. 3. Rubens RD, Coleman RE. Bone metastases. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone; 1995:643-665. 4. Orr FW, Lee J, Duivenvoorden WC, Singh G. Pathophysiologic interactions in skeletal metastasis. Cancer. 2000;88:2912-2918.

1

2

3

4

4

1

3

2

Osteolysen

MM: Pathologische Frakturen

MM: GMRT (Übersicht)

Hillengass J et al, Clin Cancer Res 2007Hillengass J et al, Clin Cancer Res 2009

B8 - Untersuchung von Knochensubstanzdefekten und Mikrozirkulation mittels VCT und DCE-MRT

Nicht-invasive Bildgebung von Knochenläsionen bei Patienten mit Multiplem Myelom

Osteolyse (CT) und Infiltration des Knochenmarks (MRT) in LWK 3. Veränderungen im Knochenmark bezüglich Diffusion und Perfusion sowie Mikrozirkulation können mittels DWI und DCE-MRT erfasst werden.

Indikationen Bisphosphonate

• Osteoporose (WHO Kriterien)

• Therapiepflichtiges Multiples Myelom

• Ossäre Metastasierung solider Tumoren

Members of the Myeloma Review SubgroupCochrane Hematological Malignancies Group

• Melissa Alsina, USA• Gerard Bos, NL• Friedrich Cremer, D• Ben Djulbegovic, USA• Axel Glasmacher, D• Hartmut Goldschmidt, D• Anthony John, UK• Hamish Ross, UK• Keith Wheatley, UK

Modifiziert n. Glasmacher

Wirbelkörperfrakturen

Cochrane Review: Myelom Schlußfolgerungen

• Bisphosphonate reduzieren sicher

Wirbelkörperfrakturen und Knochenschmerzen, sowie

das Auftreten von Hyperkalzämie.

• Andere Knochenfrakturen werden nicht durch

Bisphosphonate verhindert.

• Die „overall mortality“ wird nicht durch die Gabe von

Bisphosphonaten vermindert.

Modifiziert n. Glasmacher

0

10

20

30

40

50

60

Zoledronat 4 mg Pamidronat 90 mg

Alle SREs

47475151

Frakturen Chirurg. Eingriffe am

Knochen

37373939

19192424

6644 44

22

Knochen-bestrahlung

Hyperkal-zämie

Mammakarzinom und Multiples Myelom: Reduktion der Skelettkomplikationen unter Zoledronat1

3322

Spinal-kompression

Ant

eil d

er P

atie

nten

(%)

mit

Erei

gnis

1. Gordon D, Rosen L, Coleman RE, et al. Long –term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate in treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast cancer. American Society of Clinical Oncology, Chicago, USA, Abstract 188 (2003)

Studie 010: SREs später beiMammakarzinom mit osteolytischen Metastasen1

•Signifikant längere Dauer bis zur ersten Skelettkomplikation (SRE) unter Zoledronat 4 mg versus Pamidronat

0 50 100 150 200 250 300 350

Zoledronat 4 mg Pamidronat 90 mg

p= 0,013

310 Tage

174 Tage

Zeit ab Therapiebeginn (Tage)1. Rosen L, Gordon D, Dugan W, et al. Zoledronic Acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion. Cancer; 100: 36-43 (2004).

Langzeiteffekt von Bondronat auf den Knochenschmerz

0.3

0.2

0.1

0

–0.1

–0.2

–0.3

–0.4

–0.5

p<0.001

Mitt

lere

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Sch

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pfin

den

vom

Aus

gang

swer

t

0 12 24 36 48 60 72 84 96Wochen

PlazeboBondronat 6mg

Body JJ, Diel IJ, Lichinitser M et al. Ann Oncol 2003; 14:1399

ASCO 2010: Grösste Myelom Studie: MRX IX mit fast 2000 Patienten

1960 Patienten mit fortgeschrittenem symptomatischem Multiplen Myelom:

Paraprotein-Nachweis im Serum und/oder Urin

Klonale Plasmazellen im Knochenmark

Konsekutive Organbeeinträchtigung oder Endorganschädigung

Fragestellung:

1. Wird durch Zoledronat das Gesamtüberleben und/ oder das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu einem anderen BP verlängert (als Hinweis auf einen direkten antineoplastischen Effekt)?

2. Ist Zoledronat in Bezug auf den Knochenschutz beim Multiplen Myelom dem Bisphosphonat Clodronat überlegen?

Studiendesign: Myelom IX Studie

n=1960Multiples Myelom

symptomatisch oder nicht-sekretorisch

•Paraproteine in Serum/ Urin•Klonale Plasmazellen im Knochenmark

•Organbeeinträchtigung oder Endorganschädignung

Clodronat 1600 mg per os tgl.

+ Chemotherapie

Intensiv: CVAD vs. CTD, danach alle: MEL-200 ASCT

Nicht-intensiv: MP vs. CTDa bis max. Ansprechen

Zoledronat 4 mg monatlich

+ ChemotherapieIntensiv: CVAD vs. CTD, danach alle: MEL-200 ASCT

Nicht-intensiv: MP vs. CTDa bis max. Ansprechen –Thal

+Thal

CVAD: Cyclophosphamid (500 mg p.o. Tag 1, 5 & 15), Vincristin (0,4 mg/d i.v. Tag 1-4), Doxorubicin (9 mg/m2/d 1-4), Dexamethason (40 mg/d p.o. Tag 1-4, 13-15, q 3 wöchentl.) CTD: Cyclophosphamid (500 mg p.o. Tag 1, 9 & 15), Thalidomid (100-200 mg/d), Dexamethason (40 mg/d p.o. Tag 1-4, 12-15, q 3 wöchentl.)CTDa: CTD aber Thalidomid 50-200 mg/d, Dexamethason 20 mg/d Tag 1-4, 15-18 q 4 wk; MP: Melphalan 7 mg/m2 & Prednisolon mg p.o. 4 Tage; Thal: Thalidomid 50 mg/d.

Morgan G.J. et al. Blood. 2008;112:245. Abstract 656. Presented at: 50th ASH Meeting; Dec. 6-9, 2008; San Francisco, CA.

Endpunkte: Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben, SRE-Rate

R

R

–Thal

+ThalR

Myelom IX Studie –Verbesserter Knochenschutz um zusätzlich 27% durch Zoledronat

0

5

10

15

20

25

30

35

Clodronat Zoledronat

SRE‐Rate (%)

0

5

10

15

20

25

30

35

Clodronat Zoledronat

SRE‐Rate (%)

27,0%

35,3% -24%p=0,0004

(%)

Morgan G.J., Davies F.E., Gregory W.M. et al. Oral presentation at Annual ASCO Meeting 04.-08. 2010 in Chicago; #8021

Δ 5,5 Monate

:ZOL 981 806 675 418 222 79 3

CLO 979 776 642 399 208 69 0

1 2 3 4 5 6 7

20

40

60

80

100

Jahre

Patie

nten

(%)

ZOL

CLO

P = 0,04

0

Myelom IX Studie – Zoledronat verlängertdas Gesamtüberleben signifikant

GJ Morgan, FE Davies, WM Gregory et al. Oral presentation at Annual ASCO Meeting 04.-08. 2010 in Chicago; #8021

Zoledronat hat in verschiedenen klinischen Studien einen antineoplastischen Effekt demonstriert

Die Myelom IX-Studie belegt erstmals bei einem großen Kollektiv eine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch Zoledronat im fortgeschrittenem Tumorstadium (50,0 Monate ZOL vs. 44,5 Monate CLO; p=0,0118)

Die nachgewiesene Verlängerung des Überlebens und der effektive Knochenschutz bei einem gut kontrollierbaren Langzeit-Sicherheitsprofil macht Zoledronat für Patienten mit fortgeschrittenem Myelom zum Therapie-Standard in Kombination zu Chemotherapien

Zusammenfassung I

Zusammenfassung II

• Zoledronat als modernes Bisphosphonat kann beim Multiplen Myelom den Knochen effektiv vor Frakturen und Komplikationen schützen.

• Zoledronat bietet über den Knochenschutz hinaus eine direkte Wirkung gegen die Tumorzellen und verlängert das Überleben.

• Zoledronat ist gut verträglich und in der Langzeitanwendung sicher.

• Aufgrund des Überlebensvorteils und der Sicherheit - bei über 3 Millionen Patienten weltweit seit 7Jahren belegt - darf Zoledronat Patienten mit fortgeschrittenem Myelom nicht vorenthalten werden.

• Bisphosphonate werden bis zum Erscheinen weiterer Daten die Therapie der Wahl beim fortgeschrittenen Myelom bleiben.

ONJ in Abhängigkeit von der Behandlungsdauer

Bamias et al., Journal Of Clinical Oncol., 2005

Patienten- Information

Michael GelinskyThomas HankeInstitut für Werkstoffwissenschaft, Max-Bergmann-Zentrum, TU Dresden

Hartmut Goldschmidt Dirk HoseMed. Klinik V, Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg

Reinhard SchnettlerKlinik und Poliklinik für Unfallchirurgie, Labor für experimentelle Unfallchirurgie, JLU GießenSabine Wenisch Institut für Veterinär-Anatomie, JLU Gießen

SFB/TR Initiative

Herausforderungen und Chancen für die Materialwissenschaft

HerausforderungenVeränderte Mechanik des systemisch

erkrankten KnochensWechselwirkungen zwischen Material und

Zellen des systemisch erkrankten Knochens unzureichend erforschtGegenwärtige Kenntnis der Patho-

physiologie des systemisch erkrankten Knochens (v.a. bei maligene Erkrankungen) reichen für die gezielte Beeinflussung noch nicht aus

Chancen im TR79Zellbiologie im Dienst der Material-

wissenschaftModerne Labortechniken erlauben high

throughput Screening-Verfahren (GEP)Osteoporotische/osteopenische Tier-

modelleNeue Verfahren der Bildgebung (TOF-

SIMS, dceMRT, PET, VCT, nanoCT)

Hypothese: Gezielte Einflussnahme auf das Remodelling des systemisch erkrankten Knochens über Materialeigenschaften ist möglich.

Voraussetzung hierfür ist die interdisziplinäre Zusammenarbeit von Materialwissenschaft, Zellbiologie und Medizin innerhalb eines Verbundprojektes.

Ziele des TR 79

Pathologisches Remodelling Osteoporose Pathologisches Remodelling Multiples Myelom

OBOC

OZ

OC

OZ

OB

MMC

Steigerung der osteoblastären Aktivität

Begrenzung der osteoklastären Resorption

Lokale Kontrolle der Tumorpopulation

Verbesserte Osseointegration

Höhere Langzeitstabilität

Verminderte Komplikationsrate

Verbesserte Lebensqualität

Dankeschön!

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit