Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi

Göz Hastalıkları Anabilim Dalı

GLOKOM TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLARIN YAN ETKİLERİ

SEMİNER

Hazırlayan:

Dr. Emine KAYA

Yöneten:

Prof. Dr. Halil ATEŞ

İZMİR – 2012

İÇİNDEKİLER

Ӏ. GİRİŞ :…………………………………………………………………………………………………………………………………… 6

ӀӀ. FARMAKOLOJİNİN GENEL İLKELERİ :.......................................................................................... 71. İLAÇLARIN VÜCUTTAKİ HAREKETLERİ (FARMAKOKİNETİK) :………………......................... 7

1.1. Emilim (Absorbsiyon) :...................................................................................... 71.2. Dağılım :........................................................................................................... 7 1.3. Değişim (Biyolojik değişim: Biyotransformasyon: Metabolizma) :................... 8 1.4. Atılım (İtrah) :................................................................................................... 8

2. İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI (FARMAKODİNAMİ) :………..................................... 82.1. Reseptörler :................................................................................................... 8

a) Oküler Reseptörler :................................................................................... 12 2.2. Enzimler :.................................................................................................. ….. 222.3. Kanallar ve Pompalar :.................................................................................... 22

3. İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN NEDENLER :....................................................... ….. 234. İLAÇLARIN TOKSİK ETKİLERİ :....................................................................................... 24 5. AKILCI TEDAVİ SÜRECİ :…............................................................................................ 24

5.1. Kişisel Tedavi Listesi (K-Tedavi) :..................................................................... 25

ӀӀӀ. OFTALMİK İLAÇ UYGULAMA YOLLARI :..................................................................................... 271. TOPİKAL UYGULAMA :................................................................................................. 27

1.1. Konjonktiva Fizyolojisi :.................................................................................. 27a) Konjonktivanın İlaçlara Cevap mekanizmaları :.......................................... 28

1.2. Göz Yaşı Tabakası :......................................................................................... 291.3. Oküler Farmakokinetik :................................................................................. 30

a) İlaçların Konjonktival Cul-de-sactan Absorbsiyonu :.................................. 31b) Korneal Penetrasyon :................................................................................ 32c) İlaçların Gözde Dağılımı, Metabolizması ve Eliminasyonu :........................ 32d) Sistemik Emilim :........................................................................................ 34

2. DİREKT ENJEKSİYON :…................................................................................................ 343. SİSTEMİK UYGULAMA :............................................................................................... 354. TOPİKAL İLAÇLARIN DOZAJ FORMLARI :…………........................................................... 36

4.1. Katkı Maddeleri :........................................................................................... 364.2 Aköz Göz Damlaları :....................................................................................... 374.3. Pomadlar :...................................................................................................... 374.4. Jeller : ........................................................................................................... 374.5. Sert Forniks İmplantları :................................................................................ 38

4.6. Kontakt Lensler :........................................................................................... 38 4.7. Kollajen Şildler :...................................................................................... 38

4.8. Spreyler :…………………..................................................................................... 39 4.9. Kağıt şeritler :................................................................................................ 394.10. İyontoforez :................................................................................................... 39

2

5. GÖZ DAMLALARININ GÖZ ÖNÜNDE BULUNDURULMASI GEREKEN ÖZELLİKLERİ :….. 405.1. Damla Boyutu :.............................................................................................. 405.2 Damla Nasıl Uygulanmalı? :............................................................................ 40

ӀV. GLOKOM TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR :....................................................................... 431. PROSTAGLANDİN ANALOGLARI :................................................................................. 43

1.1. Etki Mekanizması :.......................................................................................... 431.2. Topikal Prostaglandin Analogları :.................................................................. 44

a) Latanoprost :.............................................................................................. 44b) Unoprostone :............................................................................................ 45c) Travoprost :................................................................................................ 46d) Bimatoprost :.............................................................................................. 47

1.3. Topikal Prostaglandin Analoglarının Yan Etkileri :.......................................... 48a) Konjonktival Hiperemi :.............................................................................. 49b) İriste Renk Değişikliği :................................................................................ 49c) Kirpikler Değişiklikleri :............................................................................... 50d) Üveit :......................................................................................................... 51e) Kistoid Maküler Ödem :.............................................................................. 52f) Diğer Lokal Yan Etkiler :............................................................................... 53g) Sistemik Yan Etkiler :.................................................................................. 53

2. BETA-BLOKERLER :....................................................................................................... 552.1. Farmakokinetik :............................................................................................. 562.2. Etkinlik :.......................................................................................................... 572.3. Endikasyonlar : .............................................................................................. 582.4. Topikal Beta Blokerlerin Yan Etkileri :............................................................. 58

a) Lokal Yan Etkiler :....................................................................................... 58b) Sistemik Yan Etkiler :.................................................................................. 60c) Uyarılar :..................................................................................................... 63

3. PARASEMPATOMİMETİK AJANLAR :............................................................................653.1. Etki Mekanizmaları :....................................................................................... 653.2. Farmakokinetik :............................................................................................. 663.3. Asetilkolin :…………………................................................................................ 673.4. Metakolin :..................................................................................................... 673.5. Pilokarpin :...................................................................................................... 683.6 Aseklidin :....................................................................................................... 683.7 Karbakol :........................................................................................................ 683.8. Edrophonium (Tensilon) :............................................................................... 683.9 Fizostigmin :.................................................................................................... 683.10 Ekotiyofat (Fosfolin iodid) :............................................................................ 683.11 İsofluorofat (DFP) :......................................................................................... 703.12 Miyotiklerin Glokom Tedavisindeki Yeri : ..................................................... 703.13 Miyotiklerin Yan Etkileri :............................................................................... 70

a) Lokal Yan Etkiler :....................................................................................... 70b) Sistemik Yan Etkiler :............................................................................... 72

3.14 Uyarılar :......................................................................................................... 73

3

4. SEMPATOMİMETİK İLAÇLAR :...................................................................................... 744.1. Nonselektif Agonistler :............................................................................... 74

a) Epinefrin :………........................................................................................... 74b) Dipivefrin (Dipivalyl Epinephrine) :............................................................. 76

4.2. Selektif Agonistler :......................................................................................... 78a) Apraklonidin Hidroklorid (İopidine % 0.5-1.0) :.......................................... 80b) Brimonidin Tartarat :.................................................................................. 85

5. OSMOTİK AJANLAR :.................................................................................................... 885.1. Topikal Ajanlar :.............................................................................................. 88

a) Sodyum Klorid (Hipertonik % 5) :............................................................... 88b) Glukoz, Topikal (Glucose-40 ophthalmic pom. % 40) :............................... 88c) Gliserin Topikal (Ophthalgan) :................................................................... 89

5.2. Sistemik Ajanlar :………………………………………………......................................... 90a) Gliserin (Osmoglyn):…………………………………………………………………………….. 90b) İzosorbid (Ismotic):……………………………………………………………………………….. 91c) Mannitol:……………………………………………………………………………………………..… 92

6. KARBONİK ANHİDRAZ İNHİBİTÖRLERİ :…………………………………………………………………. 986.1. Etki Mekanizması :…………………………………………………………………………………….. 996.2. Sistemik Karbonik Anhidraz İnhibitörleri :……………………………………….…………. 99

a) Asetazolamid :………………………………….………………………………………………….. 100b) Metazolamid, Diklofenamid, Etokszalamid :………………………………………. 104

6.3. Topikal Karbonik Anhidraz İnhibitörleri :………………….………………………………. 104a) Dorzolamid :……………………………………………………………………………………….. 104b) Brinzolamid :……………………………..………………………………………………………… 107

V. GLOKOM TEDAVİSİNDE KOMBİNE İLAÇ KULLANIMI :………………………………………………………… 1091. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ :……………………………………………………………………………………………. 109

1.1. Farmakodinamik (İlaç etki mekanizmaları üzerinden) Etkileşmeler :………… 109a) Antagonizma :……………………….…………………………………………………………….. 109b) Sinerjizm (sumasyon, potansiyalizasyon, aditif etki) :…………………………… 110

1.2. Farmakokinetik (İlacın vücuttaki hareketleri) Etkileşmeler :……………………. 110a) Emilim düzeyinde :…………………………………...……………………………………….. 110b) Dağılım düzeyinde :…………………………………….…….…………………………………. 110c) Biyolojik değişim (metabolizma) düzeyinde :………………………………………… 110d) Atılım (itrah) düzeyinde :……………………………………………………………………. 110

1.3. Farmasötik Etkileşmeler:……………………..…………………………………………………… 1101.4. Medikal Tedavinin Temel Prensipleri :……………………………………………………… 111

2. BETA BLOKERLER :……………………………………………………………………………………………….. 1113. PARASEMPATOMİMETİK AJANLAR :…………………………………………………………………….. 1124. ADRENERJİK AJANLAR :………………………………………………………………………………………. 1135. TOPİKAL KARBONİK ANHİDRAZ İNHİBİTÖRLERİ :……………..……………………………………. 1146. PROSTOGLANDİN ANALOGLARI :……………………………………….…………………………………. 1147. FİKS İKİLİ KOMBİNASYONLAR :……………………………………………………………………………… 114

4

VӀ. HAMİLELİK VE LAKTASYON DÖNEMİNDEKİ KADINLARDA, ÇOCUKLARDA ANTİGLOKOMATÖZ TEDAVİ :………………………………………………………………………………………………………………………….…………….. 115

1. HAMİLELERDE GLOKOMUN MEDİKAL TEDAVİSİ :…………..……………………………………. 1152. LAKTASYON DÖNEMİNDE GLOKOM TEDAVİSİ :……………………………………………………. 1173. PEDİYATRİK HASTALARDA GLOKOMUN MEDİKAL TEDAVİSİ :……………………………….. 117

3.1. Prostoglandin Analogları :……………………………………………………………………….. 1183.2. Beta blokerler :………………………………………………………………………………………… 118 3.3. Karbonik Anhidraz İnhibitörleri :……………………………………………………………… 1193.4. Fiks Kombinasyonlar :………………….…………………………………………………………… 1193.5. Kolinerjik İlaçlar .…………….……………………………………………………………………….. 1193.6. Adrenerjik Agonistler :…………………………………………………………………………….. 1203.7. Osmotiktik Ajanlar :……………….………………………………………………………………… 120

VӀӀ. HASTANIN TEDAVİYE UYUMU :………………………………………………………………………………….. 1211. KRONİK HASTALIKLARIN ÖNEMLİ PROBLEMİ; HASTA UYUMU :…………………….. 1222. BAŞARILI TEDAVİ İÇİN YAPILMASI GEREKENLER :…………………………………………… 1223. HASTA UYUMUNU AZALTAN FAKTÖRLER :……………………………………………………. 1234. İLACI KENDİ UYGULAYAN HASTALARIN PROBLEMLERİ :………………………………… 123

VӀӀӀ. KAYNAKLAR ............................................................................................................

5

Ӏ. GİRİŞ :

Glokom, dünyada olduğu gibi ülkemizde de önlenebilir körlük nedenlerinin başında gelmektedir. Dünya Sağlık Örgütünün (DSÖ) verilerine göre glokomun körlük prevelansı, yaklaşık olarak 8 milyondur. Körlüklerin %15’inden sorumludur. Glokom, dünya çapında katarakt ve nehir körlüğünden sonra üçüncü körlük sebebidir.

Yüksek göz içi basıncı (GİB) glokomun primer risk faktörlerindendir, fakat hastalığın tanımda GİB’nin varlığı veya yokluğu rol almaz. Glokom, kronik bir optik nöropatidir. Yüksek GİB, tek risk faktörü değildir, fakat GİB’nin düşürülmesinin hastalığın ilerlemesini durdurmada etkili olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir. Glokom tedavisinde, GİB’ı optik sinir hasarı oluşmayacak uygun bir değere düşürülerek görsel fonksiyonun korunması hedeflenir. Bu hedefe ulaşmak için en düşük riskli, en az yan etkiye sahip, hastanın günlük hayatını en az etkileyen ve maliyeti en az olan tedavi yöntemi seçilmelidir. Aslında, glokom tedavisinde hastaya zarar vermeden hastalığın hızı kesilmeye çalışılmaktadır. Uygun glokom tedavisi seçilirken, mutlaka risk ve yarar karşılaştırılması yapılmalıdır. Yan etkisi fazla olan tedavi seçenekleri, ancak progresyon riskinin yüksek olduğu hastalarda kullanılmalıdır.

Pupiller blok açı kapanması glokomunda ve konjenital glokomda tedavi birincil olarak laser veya insizyonel cerrahidir. Primer açık açılı glokom (PAAG) hastalarında, başlangıç tedavisi sıklıkla medikal iken, tedavinin yetersiz olduğu hastalarda cerrahi uygulanır. Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study (CIGTS) ilerleyişin engellenmesinde medikal tedavinin, cerrahi tedavi kadar etkili olduğunu göstermiştir. Sekonder glokomların tedavisi de birkaç istisnai durum dışında primer glokomların tedavisine benzerdir (örneğin; neovasküler glokomda panretinal fotokoagülasyon ve intravitreal vasküler endotelyal büyüme faktörü blokerlerinin kullanılması, üveitik glokomlarda steroidlerin kullanımı,vs…).

İlaçlar hekimlik yaşamında hastalıkları tedavi etmek, önlemek veya incelemek için kullandığımız en önemli silahlarımızdır. Ancak her silah gibi uygun kullanımı yarar sağlarken, uygun olmayan kullanımı felaketlere yol açabilir. Hekimlikte ilk öğrendiğimiz "zarar vermeme” kuralı ilaç uygularken de geçerlidir. Dünya Sağlık Örgütü ilacın tanımını, "yaşam olayını etkileyen kimyasal madde" olarak yapmaktadır.

Kullandığımız ilaçlar veya maruz kaldığımız kimyasal maddelerin, vücutta istenilen ya da istenilmeyen bazı etkileri kişi özelinde değişmektedir. İlaçların oluşturduğu etkiler ve yan etkiler; hastaya ait faktörlerden, ilacın uygulama yolundan, zamanından ve dozaj formundan, hastanın tedaviye uyumundan, çevresel etkenler ve diyetten etkilenir. Bu faktörlere ilave olarak; pediyatrik hasta grubunda, hamilelerde ve laktasyon dönemindeki kadınlarda medikal tedavi özellik taşımaktadır. Bu nedenlerle, bir ilaç kullanılırken bütün farmakolojik özellikleri iyi bilinmelidir. Hastaya zarar vermemek, kişiye özel tedavi düzenleyebilmek ve gerekli hallerde yarar-zarar oranını hesaplayabilmek ancak ilaçlar hakkında yeterli bilgi birikimi ile mümkün olabilir.

6

ӀӀ. FARMAKOLOJİNİN GENEL İLKELERİ :

Farmakoloji ilaç bilimi anlamında kullanılmaktadır. İlaç ile organizmanın ilişkilerini incelemektedir. Bu ilişkide hem ilacın organizmaya etkileri, hem de organizmanın ilaçta yaptığı değişiklikler söz konusudur. Bu anlamda farmakoloji, ilacın organizmaya uygulanmadan önceki özelliklerini (farmasötik faz), ilacın uygulandıktan sonra organizmadaki hareketlerini (farmakokinetik faz) ve ilacın organizmadaki etki mekanizmalarını (farmakodinamik faz) araştırır.

İlacın tanımı, zaman içinde değişiklikler göstermiştir. Dünya Sağlık Örgütü önceleri "fizyolojik sistemleri veya patolojik durumları hastanın yararına değiştirmek veya incelemek için kullanılan madde" olarak yaptığı ilaç tanımını; daha sonra 1990 yılında "yaşam olayını etkileyen kimyasal madde" olarak değiştirmiştir. İlaçlar hekimlik uygulamalarında tanı, tedavi veya koruma amacıyla kullanılırlar. Bu kullanım alanlarında ilacın istenilen etki için seçici olması, etkisinin doza bağımlı ve geçici olması beklenir. İlaçlar doğal (madenler, mikroorganizmalar, bitkiler, hayvanlar) veya yapay (laboratuarda sentez) yollardan elde edilebilirler.

ӀӀ.1. İLAÇLARIN VÜCUTTAKİ HAREKETLERİ (FARMAKOKİNETİK) :

İlaçların vücuttaki hareketlerini inceler.

ӀӀ.1.1. Emilim (Absorbsiyon):

İlacın uygulandığı yerden genel dolaşıma geçişidir. İlacın biyolojik zarlardan geçişi, hem ilacın fizikokimyasal özelliklerine (molekül ağırlığı, yağda çözünürlüğü, farmasötik şekli, uygulama yeri, derişimi) hem de uygulanan dokunun özelliklerine (kan akımı, doku geçirgenliği) bağlıdır. İlaç molekülünün biyolojik zarlardan geçişi pasif diffüzyon, kolaylaştırılmış diffüzyon, aktif taşınma, pinositoz veya endositoz yoluyla olabilir.

İlacın istenilen etkiyi gösterebilmesi için hedef dokuda "en az etkin derişim" de (mini-mum etkin konsantrasyon) bulunması gerekir. İlaçlar, lokal veya sistemik uygulanabilirler. Veriliş yolu ne olursa olsun; yeterli emilimle, hedef dokuda etkin derişimin sağlanmalıdır.

ӀӀ.1.2. Dağılım:

Sistemik dolaşıma geçen ilacın tüm vücuda dağılmasıdır. Aslında hedef dokuya ilacın ulaşması istenmektedir. İlacın kandan dokuya geçişinde, damar endoteli engelinin aşılması gerekir. Bu engelin aşılması için, emilimde kullanılan taşıma mekanizmaları görev alırlar. İlacın dokuya geçişini; ilacın kendi fizikokimyasal özellikleri (molekül ağırlığı, yağda çözünürlüğü, kandaki derişimi) ve dokudaki kapiller endotelin geçirgenliği etkiler. Kan-doku engeli olan bölgelerde (beyin, retina, uvea, aköz) endotelin sıkı bağlantı elemanları, bu geçişi engeller.

7

Dokulara dağılım, kan akımından da etkilenir. Kan akımı yüksek dokularda ilaç hızlı ve kolay dağılır.

ӀӀ.1.3. Değişim (Biyolojik değişim: Biyotransformasyon: Metabolizma):

İlaçlar, enzimler aracılığıyla vücutta değişime uğrayarak yıkım ürünlerine (metabolitlere) dönüşürler. Bu dönüşüm sonucu ilacın etkisi kaybolabilir. Fakat yıkım ürünü

ӀӀ.2. İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI (FARMAKODİNAMİ) :

İlaçlar hedef dokuya ulaştıklarında, etkilerini pek çok mekanizmayı kullanarak ortaya çıkarırlar.

ӀӀ.2.1. Reseptörler:

Vücutta hücreler arası iletişimi sağlayan nörotransmitterler, hormonlar ve otakoidler; hücre zarında veya hücre içinde kendilerine özel, reseptör adını verdiğimiz moleküllere bağlanarak etki gösterirler. İlaçlarda bu reseptörlere bağlanarak etkilerini oluşturabilirler. Kullanılan pek çok ilaç, reseptörleri aktive veya bloke ederek etki gösterir. Reseptörlere seçici olarak bağlanan maddelere ligand denir. Ligandlar endojen (nörotransmitterler, hormonlar, otakoidler) veya ekzojen (ilaçlar, çevresel toksinler) kaynaklı olabilirler. Ligandın reseptöre bağlanması, reseptörün hücre içi uyarı sistemini aktive ediyorsa, bu liganda agonist denir. Bazı ligandlar ise reseptöre bağlanarak bir etki oluşturmazlar ancak, agonist ligandların

8

* İlaç: Yaşam olayını etkileyen kimyasal maddedir.

* Farmakokinetik:

1.Emilim (Absorbsiyon):İlacın uygulama yerinden genel dolaşıma geçişidir.

*İlacın fizikokimyasal özelliklerine ve uygulanan dokunun özelliklerine bağlıdır.

2.Dağılım: Genel dolaşıma geçen ilacın tüm vücuda dağılmasıdır.

3.Değişim (Biyolojik değişim: Biyotransformasyon: Metabolizma): İlaçlar enzimler aracılığıyla vücutta değişime uğrayarak yıkım ürünlerine (metabolitlere) dönüşürler.

*Bu dönüşüm sonucu ilacın etkisi kaybolabilir. Fakat yıkım ürünü aktifse, ilacın etkisi güçlenebilir veya yeni başka bir etki ortaya çıkabilir.

4.Atılım (İtrah): İlaçlar değişmeden veya biyolojik değişime uğradıktan sonra vücuttan atılırlar.

aktifse, ilacın etkisi güçlenebilir veya yeni başka bir etki ortaya çıkabilir. Hatta bazı ilaçların tüm etkileri, aktif yıkım ürünlerine bağlıdır. İlaçların vücutta değişimi birçok dokuda ortaya çıkabilir, ancak enzim içeriğinin yüksek olması nedeni ile en çok karaciğerde gerçekleşmektedir.

ӀӀ.1.4. Atılım (İtrah):

İlaçlar değişmeden veya biyolojik değişime uğradıktan sonra vücuttan atılırlar. Atılım en çok böbreklerden idrar yoluyla olmaktadır. Fakat ilaçlar; karaciğerden safra yoluyla, akciğerlerden solunumla, deriden terle ve memeden sütle de vücuttan atılabilirler.

etkietmesine engel olurlar. Bunlara antagonist denir. Bazal reseptör aktivitesini baskılayan ligandlar ise, negatif agonist olarak adlandırılmaktadırlar.

Reseptörler 3 grupta sınıflandırılabilirler:

1-G proteinlerine kenetli reseptörler (alfa ve beta adrenerjik reseptörler, kolinerjik muskarinik reseptörler).

2-İyon kanalı olan reseptörler (kolinerjik nikotinik reseptörler, GABA-A reseptörü).

3-Enzimatik aktiviteye sahip reseptörler (tirozin kinaz aktivitesi gösteren insulin reseptörü ve atriyal natriüretik peptidin reseptörü zar guanilat siklazı).

G proteinlere kenetli reseptörler (7 TM reseptörler: 7 kez hücre zarını geçen parçası bulunan); zarda bulunan ve GTPaz aktivitesi gösterdikleri için G proteini olarak adlandırılan, proteinleri aktive ederek hücre içine uyarılarını aktarırlar (Şekil -1). Hücre zarında bulunan G proteinleri 5 grup altında toplanırlar: Gs (G uyarıcı), Gi (G inhibitör), Gq, Gt (transdüsin), Go (diğer G'ler) (Tablo-1, Şekil-2, 3, 4, 5, 6).

Reseptör G Proteini Effektörü 2. habercisi

Adrenerjik β1, β2 Gs (G uyarıcı) adenilat siklaz aktivasyonu Hücre içi cAMP ↑

Muskarinik M2, Adrenerjik α2

Gi (G inhibitör) adenilat siklaz inhibisyonu Hücre içi cAMP ↓

Adrenerjik α1, Muskarinik M1, M3

Gq fosfolipaz C- β aktivasyonu IP3 ve DAG ↑

Rodopsin Gt (transdüsin) fosfodiesteraz-6 aktivasyonu Hücre içi cGMP ↓

Go (diğer G'ler) kanal veya enzim aktivasyonu

Tablo-1 G Protein Kenetli Reseptörler

G proteinleri α, β, γ alt birimlerinden oluşmaktadırlar. Alfa alt birimi GTPaz özelliği göstermektedir. Kenetli reseptörlerin endojen veya ekzojen ligandlarla uyarılması, G proteininin aktivasyonuna yol açmaktadır. Bu aktivasyonla, α- alt birimine bağlı bulunan GDP ayrılır ve GTP bağlanır. Alfa alt birimine GTP'nin bağlanması α- alt biriminin, β ve γ alt birimlerinden ayrılmasına sebep olur ve α alt birimi effektör dediğimiz bazı enzimleri uyarır. Daha sonra α alt biriminin GTPaz aktivitesi sayesinde GTP, GDP'ye parçalanır ve α alt birimi β, γ ile tekrar birleşir. Uyarı durur.

9

Şekil-1 G Protein Kenetli Reseptörler

Gs’ye kenetli reseptör aktivasyonu

Gs aktivasyonu Adenilat Siklaz akt. Fosfodiesterazlar

ATP cAMP↑ 5'AMP

cAMP ile aktive olan kanallar

Protein Kinaz A aktivasyonu ile tetiklenen işlevler Şekil-2 Gs Kenetli Reseptör Aktivasyonu

Gi’ye kenetli reseptör aktivasyonu

Gi aktivasyonu Adenilat Siklaz inh. Fosfodiesterazlar

ATP cAMP↓ 5'AMP

cAMP ile aktive olan kanallar

Protein Kinaz A aktivasyonu ile tetiklenen işlevlerin inhibisyonu Şekil-3 Gi Kenetli Reseptör Aktivasyonu

10

Gq’ya kenetli reseptör aktivasyonu

Gq aktivasyonu PI, IP2

PLC-β aktivasyonu IP3 + DAG

IP3 reseptörü aktivasyonu Protein Kinaz C aktivasyonu

Ca+2 ↑

Şekil-4 Gq Kenetli Reseptör Aktivasyon

Foton

Rodopsin aktivasyonu

Gt (transdüsin) aktivasyonu

Fosfodiesteraz-6 aktivasyonu

cGMP↓

cGMP ile açılan kanalların inaktivasyonu

İnhibitor ara nöronun inhibisyonu

Uyarının iletimi Şekil-5 Gt Kenetli Reseptör Aktivasyonu

11

Reseptörler üç grupta sınıflandırılabilirler:

1-G proteinlerine kenetli reseptörler (alfa ve beta adrenerjik reseptörler, kolinerjik muskarinik reseptörler).

2-İyon kanalı olan reseptörler (kolinerjik nikotinik reseptörler, GABA-A reseptörü).

3-Enzimatik aktiviteye sahip reseptörler (tirozin kinaz aktivitesi gösteren insulin reseptörü ve atriyal natriüretik peptidin reseptörü zar guanilat siklazı)

Nitrik Oksit Solubl Guanilat Siklaz akt. Fosfodiesterazlar

Atriyal Natriüretik Peptid Zar Guanilat Siklaz akt.

GTP cGMP↑ 5'GMP

cGMP ile aktive olan kanallar

Protein Kinaz G aktivasyonu ile tetiklenen işlevler Şekil-6 Enzimatik Aktiviteye Sahip Reseptör Aktivasyonu

ӀӀ.2.1.a) Oküler Reseptörler:

Oküler reseptörlerin genel çalışma prensipleri, diğer dokularda bulunan reseptörlerle aynıdır. Ancak her hücre ve dokunun farklı görev ve yapısı bulunduğu için, oluşan hücre içi ve hücre dışı yanıtlar aynı olmayacaktır.

Gözde reseptörler, hem ön segmentte hem arka segmentte geniş dağılım gösterirler. Başlıca otonomik reseptörler, büyüme faktörü reseptörleri, sitokin reseptörleri, otakoid reseptörleri ve apoptozisle ilişkili reseptörler bulunur.

Oküler Otonom Sinir Sistemi Reseptörleri :

Otonom sinir sistemi istemsiz çalışır. Bunun dışında, somatik sinirlerden en önemli farkı santral sinir sistemi (SSS) dışında sinaps yapmasıdır. Bu sinapslar ganglionlarda gerçekleşir. Ganglionlarda ileti nörotransmitterlerce gerçekleştirilir. Parasempatik ve sempatik ganglionlardaki sinapslarda ve parasempatik postganglionik sinir lifleri ile efektör hücreler arasındaki kavşaklardaki nörotransmitter asetilkolindir (kolinerjik sinaps veya kavşak). Postganglionik sempatik sinirlerin ucu ile efektör hücreler arasındaki kavşakta impuls iletimini sağlayan esas nörotransmitter ise noradrenalindir (adrenerjik kavşak). Postsinaptik kolinerjik reseptörler nikotinik ve muskarinik tipte olabilirler. Adrenerjik reseptörlerin alfa ve beta tipleri ve onların da çeşitli alt tipleri vardır.

Sikloplejikler, midriatikler ve miyotikler başta olmak üzere oftalmolojide kullanılan bir çok ilaç etkilerini otonom sinir sistemi üzerinden gösterir. Sempatik innervasyon, hipotalamustan başlayıp omurilik ve servikal gangliyondan geçer. Bu sinir yolu karotis ve kavernöz pleksusu oluşturur. Bu pleksus göz ve orbitanın tüm sempatik innervasyonunu sağlar. İris dilatator lifleri, Gasser ganglionundan geçtikten sonra nazosilyer sinirlerle ve uzun silyer sinirlerle birlikte sklerayı delerek göz içine girerler. Silyer cisim içerisindeki iris pupil

12

kasına ulaşarak, dilatatör yanıt oluştururlar. Ayrıca bu yolla üveal damarlar, üst ve alt kapaktaki retraktör düz kaslar inerve edilir. Sempatik lakrimal innervasyon, sadece bezin damar sistemi ile sınırlıdır.

Parasempatik inervasyon mezensefalondaki Edinger-Westphal çekirdeğinden başlayıp sırası ile silyer ganglion, kısa silyer sinirler yoluyla silyer kas ve sfinkter pupilla kasına ulaşır. Refleks göz yaşı sekresyonunda esas etkili olan mekanizma, parasempatik innervasyonla gerçekleşir.

Kolinerjik reseptörler nikotinik ve muskarinik (M1,M2,M3,M4,M5) tiplere ayrılırken, adrenerjik reseptorler α, β ve bunların subtiplerinden (α1,α2,β1,β2,β3) oluşmaktadır. Gözde bulunan adrenerjik ve kolinerjik reseptörler, bulundukları yapı ve uyarı cevabı Tablo 2'de özetlenmiştir. Aşağıdaki tabloda da görüldüğü gibi otonomik ilaçlar gözde birçok etkiye yol açmaktadırlar.

Doku Adrenerjik Reseptörler Kolinerjik ReseptörlerAlt Grup Cevap Alt Grup Cevap

Kornea epiteli Kornea endoteliDilatatör pupillaSfinkter pupillaSiliyer kasSiliyer epitelTrabeküler ağLakrimal bezRPE

β2

β2

α1

-

β2

α2/β2

β2

α1

α1/β2

Bilinmiyor Bilinmiyor Midriyazis (++)-Relaksasyon (+) Aköz yapımı Bilinmiyor Sekresyon (+)H2O transport/Bilinmiyor

-

Muskarinik (M3) Muskarinik (M3)--Muskarinik (M2-3)-

--

Miyozis (+++) Akomodasyon (+++)--Sekresyon (+++)-

Tablo 2: Gözün Otonomik Farmakolojisi

Oküler Kolinerjik Reseptörler :

Kolinerjik sistem üzerinden etki gösteren ilaçlar, gözde yaklaşık 2000 yıldır kullanılır. Antikolinerjik etkili Atropa belladonna, ilk olarak Mısırlılar tarafından kozmetik amaçlı kullanılmıştır. Spesifik olarak muskarinik reseptörleri etkilemesiyle, pupil dilatasyonu oluşturur. Beraberinde göz içi basınç artışının görülmesiyle, direkt etkili kolinerjik ilaçlar ve indirekt etkili kolinerjik ilaçlarla göz içi basıncın düşürülmesi fikri ortaya çıkmıştır. Glokomda kullanılan muskarinik ilaçlar, hümor aköz yapımını ve drenajını etkilerler. Bu yolla, göz içi basıncının dual kontrolü amaçlanmıştır.

Kolinerjik reseptörler (özellikle muskarinik tip);

13

- Deprivasyonda göz aksiyel uzunluğunun artması,

- Göz yaşı sekresyonu,

- Lens hücrelerinin sinyalizasyonu gibi birçok fonksiyonda görev alır.

Gözdeki kolinerjik sistem; deprivasyon miyopisi, kuru göz ve glokom gibi hastalıkların tedavi hedefi olmuştur. İriste, silyer kasta ve silyer cisim epitelinde; esas olarak M3 reseptör subtipini bulunur. Göz içi basıncının muskarinik reseptörler aracılığıyla düzenlenmesi, esas olarak hümör aköz dışa akımında artış ile sağlanır. Silyer kasın kontraksiyonu ile kas üç boyutlu olarak öne ve içe doğru hareketlenir. Pilokarpin tedavisi ile skleral spur acısı 16 dereceden yaklaşık 35 dereceye genişler, böylece trabeküler ağ açılmış olur. Deneysel olarak iris dokusunun tamamen çıkarılması pilokarpinin hipotansif etkisini engellemezken, silyer kasın çıkarılması hipotansif etkiyi ortadan kaldırır. Schlemm kanal duvarındaki düz kaslarda dilatasyon oluşturma mekanizmasına ek olarak son yıllarda yeni etki mekanizmaları üzerinde durulmaktadır. Silyer cismin sıvı transportunda kritik rolü olan Na-K-ATPaz aktivitesi, sitokinler ve nörotransmitterler gibi birçok sinyal molekülünün modülasyonu altındadır. Kolinerjik ilaçların Na-K-ATPaz üzerindeki etkilerine aracılık eden önemli bir medyatör nitrik oksid (NO) dir. Karbakolün oluşturduğu Na-K-ATPaz aktivitesindeki azalma, nitrik oksid sentetaz inhibitoru olan N-nitro-L-arginine (L-NAME) tarafından engellenir. Na-K-ATPaz enziminin farklı subtiplerinin oluşu ve bunların silyer cisimdeki pigmente ve non-pigmente tabakalarındaki dağılımının henüz ayrıntılı olarak belirlenmemiş olması nedeniyle kolinerjik–NO sisteminin hangi tabakada etkili olduğu henüz belirlenememiştir. M3 reseptörleri damar endotelinden NO açığa çıkararak vazodilatasyon oluşturur. Bu da glokomda kullanılan miyotiklerin hiperemik etkisini açıklar.

Lensde ağırlıklı olarak M1 reseptörleri izole edilmiştir. Reseptörün uyarılması ile hücre içi kalsiyum konsantrasyonu artar. Özellikle, anterior epitelyal hücrelerde intrasellüler kalsiyum depolarının mobilizasyonuna neden olur. Kolinesteraz inhibitörlerinin kullanılması ile oluşan kataraktın mekanizması bu intrasellüler kalsiyum havuzunun hareketlenmesidir. Birçok oküler fonksiyonu kontrol eden non-nöronal kolinerjik sistemin muskarinik tabanına yönelik, yeni tedavi stratejileri geliştirilmektedir. Alt grup spesifik agonist ve antagonistlerin geliştirilmesi ile istenmeyen yan etkilerin önüne geçilebilecektir.

Kornea, afferent sensöryel sinirlerce yoğun olarak innerve edilir. Bu sinirlerin bir kısmı kolinerjik yapıdadır. Ayrıca kornea epitel hücrelerinin kendileri de asetilkolini sentezleyip depolarlar. Bu hücreler aynı zamanda nükleer reseptörlere de sahiptir. Birçok oküler dokudaki asetilkolinin kaynağı non-nöronaldir ancak hücresel olarak kaynağı her zaman saptanamamaktadır.

Oküler Adrenerjik Reseptörler :

14

Nörepinefrin ve epinefrin fizyolojik etkilerini, α ve β olmak üzere iki tip reseptör üzerinden gösterir. Bütün adrenerjik reseptörler, G-proteinleriyle eşli reseptörlerdir. Adrenerjik sistem gözde birçok önemli fizyolojik olayın düzenleyicisidir. Klinik tedavi prensiplerini anlayabilmek için adrenerjik liflerin dağılımını, reseptör lokalizasyonunu ve farklı reseptör subtiplerine verilen hücresel yanıtı bilmek gerekmektedir.

Korneal kalınlık ve saydamlıkta önemli rolü bulunan kornea epitel hücreleri, α2 ve β reseptörlerini içerirler. Her iki reseptör de, epitelde sıvı transportunun düzenlenmesinde görev alır. Alfa-2 reseptörlerinin uyarılması, hücreden klor iyonunun çıkmasını sağlarken, β reseptörlerin uyarılması hücre içinde klorun birikmesine neden olur. Epinefrin uygulanması sonrası görülen korneal epitel hücrelerindeki şişme, β reseptörlerinde aşırı stimulasyona ve hücre içi klor birikimine bağlanmıştır. Ayrıca β reseptörlerinin uyarılması, korneada kollagenaz yapımını azaltır.

Silyer cisim, sempatik sistemle innerve olur. Sempatik aktivasyon, β reseptörleri aracılığıyla göz içi basıncını düşürür. Silyer cisimde sonlanan sempatik sinirler, presinaptik α2

15

* Gözde reseptörler, hem ön segmentte hem arka segmentte geniş dağılım gösterirler;

-otonomik reseptörler-büyüme faktörü reseptörleri

-sitokin reseptörleri-otakoid reseptörleri

-apoptozisle ilişkili reseptörler

* Sempatik ve parasempatik sistemin birinci sıra nöronları ile parasempatik sistemin ikinci sıra nöronları kolinerjik iken, sempatik sistemin ikinci sıra nöronları genellikle adrenerjiktir.

* Göz içi basıncının muskarinik reseptörler aracılığıyla düzenlenmesi, esas olarak hümör aköz dışa akımında artış ile sağlanır.

* Nörepinefrin ve epinefrin fizyolojik etkilerini, α ve β olmak üzere iki tip reseptör üzerinden gösterir. Bütün adrenerjik reseptörler G-proteinleriyle eşli reseptörlerdir.

* Trabeküler ağda β2 reseptörler daha yoğun bulunmaktadırlar. Epinefrinin göz içi basıncını düşürmedeki ana mekanizması; bu reseptörlerin uyarılması ile oluşan trabeküler ağdaki hücrelerin relaksasyonu ve intersellüler boşlukların atmasıdır.

* β-bloker ilaçlar, silyer epiteldeki cAMP oluşumunun katekolaminlere bağlı sentezini inhibe ederler. Bu yolla hümör aköz oluşumunu engelleyerek göz içi basıncını düşürürler.* β-bloker ajanlar, indirekt yolla nöron koruyucu etkiye sahiptirler.

Göze giren ışınların miktarını ayarlayan iris; sempatik, parasempatik ve sensöryel sinirlerce innerve edilir. Sempatik ve parasempatik sistem pupil büyüklüğünü etkilerken, sensöryel sinirlerden açığa çıkan substans-P maddesi oküler irritasyon yanıtında rol alır. İris sfinkter kası yoğun olarak α1B reseptörleri içerir. Bu reseptörler myozis oluştururlar. Dilatatör kasda bulunan β reseptörleri, kasta hafif dilatasyon ve midriyazis oluşturur.

Lens epitel hücreleri, β reseptörlerini içerirler. Bu reseptörler, hücrelerde mitotik aktiviteyi baskılarlar. Fakat, bunun fizyolojik önemi bilinmemektedir.

Trabeküler ağda β2

reseptörler daha yoğun bulunmaktadırlar. Epinefrinin göz içi basıncını düşürmedeki ana mekanizması; bu reseptörlerin uyarılması ile oluşan trabeküler ağdaki hücrelerin relaksasyonu ve intersellüler boşlukların atmasıdır.

ve D2 reseptörlerini içerirler. Bu reseptörlerin uyarılması, adrenerjik medyatörlerin salınımını engeller ve sonuçta hümör aköz yapımının azalmasına neden olur.

β-bloker ilaçlar, silyer epiteldeki cAMP oluşumunun katekolaminlere bağlı sentezini inhibe ederler. Bu yolla hümör aköz oluşumunu engelleyerek göz içi basıncını düşürürler. Başlangıçta göz içi basıncını düşürücü yanıt alınmasına karşın, yaklaşık %50 hastada 2 yıl içerisinde reseptör doygunluğunun gelişmesi nedeni ile etki güçleri azalır. β-bloker ajanlar, göz içi basıncını düşürmelerinin yanı sıra perfüzyon basıncını arttırarak optik sinir başı ve retinanın vasküler perfüzyonunu iyileştirirler. İndirekt yolla nöron koruyucu etkiye sahiptirler.

β1 reseptörler, kalp ve böbreklerde yoğun olarak bulunurken β2 reseptörler özellikle akciğerde yoğun olarak bulunmaktadırlar. Göze damlatılan bir damlanın, yaklaşık %80’i nazolakrimal kanaldan geçerek absorbe olup sistemik dolaşıma katılır. Bu nedenle, nonselektif β reseptör blokerleri ile (karteolol, levobunolol, metipranolol, timolol) sistemik yan etkiler (bradikardi, aritmi, kardiyak blok, konjestif kalp yetmezliği, bronkospazm, depresyon, anksiyete, impotans, halusinasyon, hiperlipidemi) görülebilmektedir. Ayrıca bu damlaların, diyabetik hastalarda hipoglisemi semptomlarını maskeleyebileceklerini de akılda tutmak gerekir.

Birçok yazar, selektif β1 adrenoreseptör antagonisti olan betaksazolün, göz içi basıncını hümör aköz yapımını baskılayarak azaltmasının yanı sıra, retinal ve optik sinir başı kan akımını kalsiyum kanal bloke edici etkileri ile arttırdıklarını düşünmektedir.

Arka segmentte en çok bulunan adrenerjik reseptör tipi, α1 ‘dir. Üveal damarlar (özellikle koroidal damarlar) yoğun olarak α1 reseptörlerini içerirler. Uyarılmaları, üveal vasküler yatakta belirgin vazokonstrüksiyon yaparak kan akımını azaltır. Bu etki, zaten fazla miktarda kanlanan bu dokuyu stres durumunda overperfüzyondan korur.

Ön Segmentinin Oküler Reseptörleri :

Trabeküler ağın ve onu oluşturan hücrelerin fizyolojisi anlaşıldıkça, göz içi basıncını düşürücü yeni tedavi prensipleri oluşturulmaya çalışılmıştır. Trabeküler ağ (TA) hücrelerinde nörotransmitterlerin ve nöropeptidlerin (asetilkolin, epinefrin, nöropeptit Y) reseptörleri bulunmuştur. Bunlar TA hücrelerinin, otonomik ve sensöryel innervasyonundan sorumludurlar. Ayrıca endotelin-1, bradikinin gibi vazoaktif peptidlerin ve büyüme faktörlerinin (EGF,TGF-β, KGF, HGF, PDGF, FGF, NGF) reseptörleri de TA hücrelerinden izole edilmiştir.

Ön ve arka kamarayı oluşturan dokulardan salınan vazoaktif peptidler ve büyüme faktörleri, TA hücrelerinin parakrin kontrolünü sağlarlar. Silyer cismin nonpigmente hücreleri tarafından salınan atrial natriüretik peptid, endotelin-1 ve galaninin; TA hücrelerinde spesifik membran reseptörleri oldukları saptanmıştır.

16

Hümör aköz (HA); kornea, lens, trabeküler ağ gibi dokulara gerekli besleyici maddeleri sağlar. HA içerisinde, birçok büyüme faktörü saptanmıştır. Büyüme faktörlerinin kompozisyonu, inflamasyon ve glokom gibi durumlarda değişmektedir.

Trabeküler Ağ Reseptörleri :

TA hücrelerinin ekstrasellüler matriks (ESM) organizasyonunda; HA içerisindeki büyüme faktörlerinin, özellikle TGF-β2’nin etkili olduğu saptanmıştır. TGF- β2, TA hücrelerinde fibronektin yapımını arttırır. Ayrıca, doku transglutaminaz enziminin salınımını arttırarak, ESM’i enzimatik ve kimyasal yıkıma karşı stabilize eder. Başta TGF-β olmak üzere α melanosit büyüme faktorü ve vazoaktif intestinal peptit (VIP); ön kamara içerisinde immunsüprese edici etkileriyle düşük hücre yoğunluğuna (ACAID; anterior chamber associated immune deviation) ile katkı gösterirler.

TA hücreleri, içerdikleri Rho kinaz-A isimli protein sayesinde kasılabilme yeteneğine sahiptir. Rho kinaz-A, hücre içinde protein kinaz C (PKC) tarafından düzenlenir. Aktivasyonu için kalsiyuma ihtiyaç duymaz. Miyozin fosfatazı inhibe ederek, hücre içi fosforile (aktif) miyozin hafif zincirinin artışına neden olur. Sonuçta, hücre içi mikrotübüler yapılar kasılmaktadır.

TA hücrelerinde kasılmaya neden olan ilaçlar;

1- Muskarik agonistler (M3)

2- α-agonistler (α2 > α1)

3- Endotelin-1’ dir.

TA hücrelerinde gevşemeye neden olan ilaçlar;

1- β2-adrenerjik agonistler

2- L-tip Ca+2 kanal blokerleri

3- NO donörleri’dir.

TA hücrelerinin kasılmasıyla, hücrelerin intersellüler boşluklarının genişliği azalır ve sonuçta hümör aköz dışa akımı azalır. PKC, TA hücrelerindeki değişikliklerin düzenlenmesinde kritik öneme sahiptir. PKC; miyozin hafif zincir fosfarilasyonu, aktin fibrillerinin formasyonu ve integrin ekstrasellüler matriks adezyonlarının düzenlenmesiyle hümör aköz dışa akımını

17

düzenler. PKC’ nin, hümör aköz drenajındaki rolünün öğrenilmesi ile glokom tedavisinde yeni bir hedef ortaya çıkmıştır.

Silyer kasın trabeküler ağ içerisine uzanan ligamentöz insersiyoları, bu dokunun hümör aköz geçirgenliğinde diğer önemli bir faktördür. Silyer kas kasıldığında, TA hücreleri arasındaki boşlukların artmasına bağlı hümör aköz geçişi artarken, üveoskleral akım azalır. Silyer kas gevşediğinde ise TA hücrelerinin intersellüler boşluklarının daralmasına bağlı trabeküler akım azalırken üveoskleral akım artar. Silyer kas tonusuna bağlı olarak, hümör aköz dışa akımının baskın yolu belirlenir.

Adrenerjik agonistler, TA hücrelerindeki β2 reseptörlerini ve silyer cisimdeki α2

reseptörlerini uyararak göz içi basıncını düşürürler. β-agonistik aktivite, TA hücrelerinde gevşeme ve hümör aköz akışında artışa neden olur. Presinaptik yerleşimli α2-agonistik uyarım, silyer cisimdeki adrenerjik aktiviteyi ve sonuçta HA yapımını azaltır. Adrenerjik agonistler kullanıldığında, β reseptörlerinin uyarılmasına bağlı olarak başlangıçta göz içi basıncı artar. İlacın kronik kullanımında, silyer cisimdeki β reseptörlerde downregülasyon izlenir, dolayısı ile bu istenmeyen etki ortadan kalkar.

Glokom tedavisinde kullanılan β2 adrenerjik reseptör blokerleri, göz içi basıncını düşürücü etkilerini, esas olarak hümör aköz yapımını azaltarak oluştururlar. Geceleri silyer cisim üzerindeki adrenerjik tonus azalır. Bu nedenle, β-bloker ilaçların noktürnal HA sekresyonu üzerine etkisi minimaldir. Alfa1 ve α2 reseptörlerinin ikisi de TA hücrelerinde kontraksiyona neden olur. Alfa2 agonistik aktivite daha belirgindir. Göz içi basıncı arttığında, trabeküler ağ hücrelerinde mekanik olarak gerilme oluşur. Bunun hücredeki etkisi, membran iyon kanallarında ve özellikle potasyum kanallarında aktivasyondur. Sonuçta, hücre içi K+

konsantrasyonu artar. GİB artışı, hücrelerde gevşeme ve hümör aköz akımında artışa neden olur.

Hümör aköz drenajında belirleyici olan faktörlerden biri olan hücre volümü üzerinde, aquaporin su kanallarının da önemli etkisi vardır. TA hücrelerinde, özellikle aquaporin-1 kanalları bulunur.

TA hücrelerinde, birçok prostaglandin reseptörleri izole edilmiştir. Prostaglandinler, siklooksijenaz yolu ile araşidonik asitten üretilen eikazonoidlerdir. Memelilerde, neredeyse tüm dokularda üretilerek birçok fizyolojik ve patofizyolojik olayda rol oynamaktadırlar. Kısa yarı ömürleri nedeni ile sadece üretildikleri dokularda ve yakın çevrelerinde etki gösterirler. Bu sebeple “otokoidler” ya da “lokal hormonlar” olarak adlandırılırlar. Bugüne kadar gösterilen prostaglandinler, dokuz grupta (A-F) sınıflandırılmışlardır. Araşidonik asitten prostaglandin (PG) üretiminde, siklooksijenaz 1 ve 2 enzimleri rol oynamaktadır. Prostaglandinler etkilerini PG reseptörleri aracılığıyla gösterirler. Bu reseptörler ve reseptörlere spesifik PG tipleri Tablo 3'de özetlenmiştir. PG reseptör grupları, oküler ve ekstraoküler dokularda ve değişik türler arasında farklılık gösterirler. Ortamda bulunan PG tipi ve konsantrasyonu ile dokudaki PG reseptörü cinsine göre, PG etkisi çok değişkenlik

18

gösterir. TP reseptörlerinin aktivasyonu hücrelerde kasılmaya sebep olurken, EP-2 reseptörleri gevşeme oluşturur. Silyer kas esasen, FP ve EP-2 reseptörleri başta olmak üzere birçok prostaglandin (PG) reseptörü içermektedir.

Reseptör Prostaglandin Oküler Doku Dağılımı Oküler EtkileriDPEP1EP2EP3 EP4 FP

IP

TP

PGD2PGE2 PGE2 PGE2 PGE2 PGF2

PGI2

TXA2

Retina, silier kasİris sfinkteri, silier cisim

Silier kas, trabeküler ağSilier kas, trabeküler ağSilier kas, iris, melanositler, retina, kornea ve lens epiteli Retina damar endoteli, Kornea, trabeküler ağ Silier prosesler, retina damarendoteli, kornea epiteli

GİB ↓, Konj. ve episkleral hiperemi, flareGİB önce ↑ sonra ↓, konj. hiperemi, mukus salgısıGİB önce ↑ sonra ↓, ödem, mukus salgısı

Tablo 3 Prostaglandin reseptörleri, oküler dağılımları ve görevleri.

Prostaglandinlerin oküler etkileri;

1- Göz içi basıncında azalma,

2- Konjonktival hiperemi,

3- Damar geçirgenliğinde artma,

4- İnflamasyon (üveit, iritis, kistoid maküler ödem),

5- İris pigmentasyonunda değişikliktir.

Prostaglandinlerin genel etkileri;

1- Düz kaslarda kasılma veya gevşeme,

2- Trombosit agregasyonu,

3- Kan basıncında artma,

4- Membran geçirgenliğinde değişiklik,

5- Damar dışına plazma sızıntısı,

6- Yeni damar oluşumu,

19

7- Nöromodülasyon,

8- İmmun yanıtın düzenlenmesi,

9- Kalsiyum geni bağımlı peptit (CGRP)salınımının artışı,

10-İnflamasyon,

11-Ağrı ‘dır.

Bir yıl süre ile PGF2α analoğu kullanmış hastalarda, silyer kasda oluşan ECM değişikliklerinin ilaç kullanımının bırakılmasından 3 hafta sonra geri döndüğü gösterilmiştir. Prostaglandinlerin, irisde hiperpigmantasyon yapmasından FP reseptörleri sorumludur. EP2 reseptörleri, kan-göz bariyerlerinin geçilmesinden sorumludur. PGF2α nın yüksek dozlarda kullanımında görülen bronkokonstruksiyondan, TP reseptörleri sorumludur.

Prostaglandin F’nin iki ayrı suptipi izole edilmiştir. Silyer kasta, FPA ve FPB subtipleri bulunurken trabeküler ağ hücrelerinde, sadece FPA subtipi bulunur. Gözde, oluşan prostaglandin etkilerinin sonlandırılmasındaki ana mekanizma, prostaglandinlerin kan-göz bariyerlerinden inorganik iyonlar şeklinde aktif transport kullanılarak uzaklaştırılmasıdır.

Oküler dokuda, endojen oluşan prostaglandinleri parçalayan PG-dehidrogenaz enzimi bulunmaz Ön segment enflamasyonu gibi durumlarda, kan-göz bariyerinden uzaklaştırma sisteminin de sekteye uğraması nedeniyle özellikle afakik hastalarda kistoid makula ödemi izlenebilmektedir. Bu yan etkiden, prostaglandinler büyük oranda sorumludur. Ancak; niçin bu etkinin daha çok maküler alanda yoğunlaştığı, hangi tip reseptörlerin bu etkiden direkt sorumlu olduğu hala bilinmemektedir.

Kannabinoid Reseptörleri :

Bir prostamid anoloğu olan bimatoprostun, glokomlu hastalarda göz içi basıncını etkin bir şekilde düşürmesi ile endojen prostamidler ve reseptörlerine yönelik araştırmalar artmıştır. İlk olarak, Hepler ve Frank marihuana kullanıcılarında göz içi basıncının %25-30 düştüğünü 1971’de bildirmiştir.

İki adet endojen kannabinoid reseptör ligandı, sinir dokusundan ve periferal dokulardan izole edilmiştir: Araşidoniletanolamin (AEA) ve 2-araşidonilgliserol (2-AG). Bu moleküller araşidonik asitten siklooksigenaz-2 (COX2) enzimi ile elde edilirler. AEA; retina, iris, koroid, lakrimal bez ve optik sinir gibi birçok oküler dokuda sentez edilir. Gözdeki en fazla AEA sentez aktivitesi retinadadır.

20

* TA hücrelerinin ekstrasellüler matriks (ESM) organizasyonunda HA içerisindeki büyüme faktörleri, özellikle TGF-β2 etkilidir.* TA hücreleri içerdikleri Rho kinaz-A isimli protein sayesinde kasılabilme yeteneğine sahiptir. Bu proteinler kalsiyuma ihtiyaç duymazlar.* Protein kinaz-C, TA hücrelerindeki değişikliklerin düzenlenmesinde kritik öneme sahiptir.* Adrenerjik agonistler, TA hücrelerindeki β2 reseptörlerini ve

İki tip kannabinoid reseptörü saptanmıştır: CB-1 ve CB-2. CB-1 reseptörü silyer cisim ve iriste, retina ve koroide göre daha fazla bulunur. CB-1’ler ön segmentte; silyer epitel, kornea epitel ve endoteli, trabeküler ağ,

olduğu düşünülmektedir. Fakat AEA’dan, araşidonik asid oluşumunun inhibisyonu sağlanan bir çalışmada; başlangıçtaki göz içi basınç yükselmesinin ortadan kalktığı ve anlamlı hipotansiyonun izlendiği bildirilmiştir. Böylece AEA’nın, direkt olarak CB-1 reseptörlerini de etkileyebileceği fikri ortaya çıkmıştır.

Glokomda retina gangliyon hücre (RGH) kaybının final mekanizması olan apoptozis olayında suçlanan, gulutamatın NMDA reseptörlerinin AEA tarafından modüle edilebildiği deneysel çalışmalarla gösterilmiştir.

Sistemik yan etkileri (psikotropik, kan basıncında düşme), tolerans gelişimi ve efektif topikal form hazırlanmasının zorluğu; aşılması gereken problemlerdir.

21

* TA hücrelerinin ekstrasellüler matriks (ESM) organizasyonunda HA içerisindeki büyüme faktörleri, özellikle TGF-β2 etkilidir.* TA hücreleri içerdikleri Rho kinaz-A isimli protein sayesinde kasılabilme yeteneğine sahiptir. Bu proteinler kalsiyuma ihtiyaç duymazlar.* Protein kinaz-C, TA hücrelerindeki değişikliklerin düzenlenmesinde kritik öneme sahiptir.* Adrenerjik agonistler, TA hücrelerindeki β2 reseptörlerini ve

İki tip kannabinoid reseptörü saptanmıştır: CB-1 ve CB-2. CB-1 reseptörü silyer cisim ve iriste, retina ve koroide göre daha fazla bulunur. CB-1’ler ön segmentte; silyer epitel, kornea epitel ve endoteli, trabeküler ağ,

Serotonin Reseptörleri :

Biyojenik monoaminlerden olan seratoninin, iris-silyer cisimde (İCB) yoğun reseptörleri bulunur. Bu reseptörler, hümör aköz dinamiğinin regülasyonunda rol alır.

Hücre içinde adenilil siklaz enzimini uyarır. İris sfinkter kasında dilatasyon sonucunda midriazis oluşur. Ayrıca silyer cisim epitel hücrelerini uyararak hümör aköz yapımını arttırmakta ve göz içi basıncında artışa neden olmaktadır. Oluşturduğu midriazis nedeniyle intermittan, subakut veya akut açı kapanması glokomu gelişebilir.

5-HT1A reseptörlerinin uyarılması; silyer cisim epitel hücrelerinde, cAMP konsantrasyonunu adenilat siklaz enzimini inhibe ederek arttırır. Böylece hümör aköz yapımı artar. 5-HT2 reseptörlerinin uyarılması; silyer cisim kan akımını ve epitelyal hücrelerin metabolik aktivitelerini, fosfolipaz C enziminin aktivasyonuyla arttırır. Sonuç olarak hümör aköz yapımı artar. Eğer hümör aköz dışa akım yolları, bu yapım hızını

kompanze edemez ise göz içi basıncında yükselme izlenir. Göz içi basıncı yükselmesinin hümör aköz yapımında negatif feedback etkisi vardır. Bu etki, hümör aköz yapımının %20’sinden sorumlu olan ultrafiltrasyon komponentinin baskılanması ile oluşturulur.

Literatürde depresyon tedavisi için, selektif seratonin geri alım inhibitorü kullanan hastalarda açı kapanması glokomu bildirilmiştir.

ӀӀ.2.2 Enzimler :

İlaçlar çeşitli enzimleri aktive veya inhibe ederek etki gösterebilirler (fosfodiesteraz inhibitörleri gibi).

ӀӀ.2.3. Kanallar ve Pompalar :

İlaçlar hücre zarında bulunan kanalların ve pompaların aktivitelerini, arttırarak veya engelleyerek etkilerini ortaya çıkarabilirler (kalsiyum kanal blokörleri, Na-K-ATPaz inhibitörler gibi).

4. İlaçların, fiziksel veya kimyasal nonspesifik özelliklere bağlı ortaya çıkardığı etkiler (genel anestezikler gibi).

5. Endojen maddenin yerine geçme (insülin gibi).

6. Endojen maddeyi açığa çıkarma (oral antidiyabetikler).

22

İlaçların etki mekanizmaları (Farmakodinami):İlaçların hedef dokuya ulaştıklarında kullandıkları mekanizmalar;1. Reseptörler2. Enzimler3. Kanallar ve pompalar 4. Fiziksel veya kimyasal nonspesifik özelliklere bağlı etkiler 5. Endojen maddenin yerine geçme 6. Endojen maddeyi açığa çıkarma 7. Şelasyon yapma

7. Şelasyon yapma (antidotlar).

ӀӀ.3. İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN NEDENLER :

İlaçların farmakokinetiğini (emilim, dağılım, değişim, atılım) veya farmakodinamiğini (etki mekanizmaları) değiştiren herhangi bir etken, ilacın etkisini de değiştirir. İstenilen etkiyi elde edebilmek için, ilaç dozunun kişi özelinde tekrar düzenlenmesi gerekir. Bu nedenle "kişisel ilaç dozu" kavramı hep akılda tutulmalıdır.

İlaç etkisini değiştirebilecek etkenler:

1. Vücut ağırlığı ve dağılım hacmi: Belli dozlarda etki; vücut ağırlığı ve yağ doku miktarına göre değişebilir.

2. Yaş: Çocuklarda ve yaşlılarda (65 yaş üzeri); değişim ve atılım organlarının işlevlerinin daha düşük düzeyde olması ve hedef doku duyarlılığının farklı olması nedeniyle ilaç etkisi değişir.

3. İlaç emilim, değişim, atılım organlarındaki işlev bozuklukları: Gastrointestinal kanal, karaciğer veya böbrek hastalıklarında ilaç dozları tekrar düzenlenmelidir.

4. Cinsiyet: Kadın ve erkek hastalarda bazı ilaçlar için doz ayarlanmasının farklı yapılması gerekir.

5. Veriliş yolu: İlaç etkisinin başlama zamanını, büyüklüğünü ve süresini etkiler.

6. Veriliş zamanı: Gün içi veya yıl içi biyoritimler, ilaç etkisini değiştirebilir.

7. Çevresel etkenler ve diyet: Havada, içeceklerde ve yiyeceklerde bulunan bazı maddeler vücuttaki işlevsel molekülleri etkileyerek, ilaç etkisini değiştirebilirler.

8. Genetik yapı: Bireyler arasındaki "metabolik kalıp" farkı, ilaç etkilerini de değiştirebilir.

9. Hastalıklar ve özel durumlar: Bazı hastalıklarda, gebelik ve emzirme dönemlerinde ilaç etkileri değişebilir.

10. Hastanın uyumu: Hastanın ilacı hekimin önerdiği biçimde kullanmaması, etkiyi değiştirir.

ӀӀ.4. İLAÇLARIN TOKSİK ETKİLERİ :

Dışarıdan alınan ve organizmayı etkileyen maddelere, ksenobiyotikler denilmektedir. Kullandığımız ilaçlar veya maruz kaldığımız kimyasal maddeler ksenobiyotik olarak, vücutta istenilen ya da istenilmeyen bazı etkiler oluştururlar. Bu maddelerin, istenmeyen toksik etkileri;

23

1. Yalın toksik etkiler: İlacın istenilen etkisine benzer mekanizmalarla ortaya çıkarlar. Aşırı doz veya bireysel aşırı duyarlılık söz konusudur.

2. Özel toksik etkiler: Mutajenik, karsinojenik, teratojenik etkiler; ilacın genetik materyali etkilemesi sonucu oluşurlar. Bu etkilere, ilaç veya metabolitleri neden olabilirler.

3. Allerji: Vücudun ilaca immun cevap vermesidir.

ӀӀ.5. AKILCI TEDAVİ SÜRECİ :

İlaçlar; hastalıkları tedavi etmek, önlemek veya incelemek için kullandığımız en önemli silahlarımızdır. Ancak her silah gibi uygun (akılcı) kullanımı yarar sağladığı gibi; uygun olmayan kullanımı çeşitli zararlara hatta felaketlere yol açabilmektedir. Hekimlikte ilk öğrendiğimiz "zarar vermeme” kuralı ilaç uygularken de geçerlidir. Bu nedenle mezuniyet öncesi ve mezuniyet sonrası tıp eğitiminde "akılcı tedavi ilkeleri"nin yaşama geçmesi için özel eğitim programları yapılmaktadır.

Akılcı tedavi süreci 6 basamakta özetlenebilir:

1. Hastanın sorununun tanımlanması.

2. Bu sorunu çözmek için tedavi amaç ve hedeflerinin belirlenmesi.

3. Tedavi amaç ve hedeflerine uygun olarak; gerekli ve olası tedavilerin, hekimin kendi "kişisel tedavi listesi"nden ortaya konması. Kişisel tedavi listesinde bulunan tedavilerin; etkinlik, güvenilirlik, uygunluk, maliyet açısından değerlendirilmesi ve o hastaya en uygun olanının seçilmesi.

4. Uygun bir reçetenin okunaklı, tam, açık bir şekilde yazılması.

5. Hastaya ilaç kullanımı sırasında gerekebilecek bilgilerin verilmesi ve uyarıların yapılması (ilacın etkileri, yan etkileri, uygulama ve saklama önerileri, sonraki randevu ve söylenilenlerin anlaşılıp anlaşılmadığının sorgulanması).

6. İlaç kullanımı sırasında hastanın izlenerek, etki ve yan etkilerin gözlemlenmesi.

Akılcı tedavi sürecinin 3. basamağının gerçekleşmesi, hekimin önceden hazırladığı "kişisel tedavi listesi”nin varlığına bağlıdır. Her hekimin böyle bir listeye sahip olması önerilmektedir.

ӀӀ.5.1. Kişisel Tedavi Listesi (K-Tedavi) :

Hekimlerin, hasta sorunlarının çözümünde kullandıkları kendilerine özgü yollardır. "Kişisel tedavi listesi"nde belli bir hastalığın tedavisi için kullanılan çeşitli yöntemler, tek tek veya birarada yer alabilir. Tedavi olarak kullanılan yöntemleri başlıca 6 gruba ayırabiliriz:

24

1. Bilgilendirme, uyarma, yapması veya yapmaması gerekli şeyleri önerme.

2. İlaçsız tedavi (diyet, egzersiz).

3. İlaçla tedavi.

4. Cerrahi tedavi.

5. Fiziksel ajanlarla tedavi.

6. Psikolojik tedavi.

7. Sevk.

Kişisel İlaç Listesi (K-İlaç) :

"Kişisel ilaç listesi", hekimin alanındaki hastalıklar için kullandığı; etkinlik, güvenilirlik, uygunluk ve maliyetlerini analiz ederek hazırladığı; kendisine özel ilaç listesidir. Genel anlamda hekimin her şeyini çok iyi bildiği ve güvendiği için, sürekli reçete ettiği ilaçlardan oluşan bir "ilaç repertuarı"dır. Genellikle hekimler sürekli olarak 40-60 kadar ilacı reçeteye yazmaktadırlar. Bunlar, çeşitli nedenlerle hekimin tercih ettiği ilaçlardır. Genelllikle bu tercih, çevreden (hoca, meslektaş, kurumsal listeler, ilaç tanıtıcıları) görülerek elde edilir. Ancak tercihin "akılcı" yapılması, hem hastanın hem de hekimin yararınadır.

Kişisel ilaç (K-ilaç) seçiminde 6 aşamalı bir değerlendirme süreci yaşanır.

1. Hastalığın tanımlanması.

2. Tedavi amaç ve hedeflerinin belirlenmesi.

3. Etkili ilaç kümelerinin listelenmesi. İlaç kümelerinin etkinlik, güvenilirlik, uygunluk, maliyet açısından değerlendirilmesi ve en iyi olduğu düşünülen bir kümenin seçilmesi.

25

*İlaçların farmakokinetiğini veya farmakodinamiğini değiştiren herhangi bir etken, ilaç etkisini de değiştirir. İstenilen etkiyi elde etmek için, ilaç dozunun kişi özelinde tekrar düzenlenmesi gerekir. * "Kişisel ilaç listesi" hekimin alanındaki hastalıklar için kullandığı; etkinlik, güvenilirlik, uygunluk ve maliyetlerini analiz ederek hazırladığı; kendisine özel ilaç listesidir. Hazırlanırken dikkat edilmesi gereken etkenler; - Etkinlik: İlacın istenilen etkiyi gösterme düzeyi ve etkinin ortaya çıkma zamanı -Güvenilirlik: İlacın yan etkileri ve sakıncalı olduğu durumlar - Uygunluk: İlacın uygulama kolaylığı; çabuk, uzun veya kısa etki istenmesi; kontrendikasyonları - Toplam tedavi maliyeti

"Kisisel tedavi listesi"nin hazırlanması zor görünse de, uzun bir süreçte hekimlik yaşamını büyük ölçüde kolaylaştıran bir uygulamadır. "Kişisel tedavi listesi"nin en önemli parçası olan ilaçla tedavide, ilaç seçimi hekimin önceden hazırlayacağı "kişisel ilaç listesi"nden yapılır.

4. Seçilen küme içindeki ilaçların listelenmesi. İlaçların etkinlik, güvenilirlik, uygunluk, maliyet açısından değerlendirilmesi ve en iyi olduğu düşünülen bir ilacın (etken maddenin) seçilmesi.

5. Seçilen etken maddeyi içeren farmasötik ürünlerin listelenmesi. Farmasötik ürünlerin "toplam tedavi maliyeti"nin hesaplanması ve en ekonomik olanının seçilmesi.

6. Seçilen ürünün doz ve tedavi süresinin kaydedilmesi.

Etkinlik :

Etkinlikte; ilacın istenilen etkiyi gösterme düzeyi ve etkinin ortaya çıkma zamanı dikkate alınır. İlacın hem farmakodinamik hem de farmakokinetik özelliklerinin ortaya koyduğu bir niteliktir.

Güvenilirlik :

İlacın güvenilirliğini; ilacın yan etkileri ve sakıncalı olduğu durumlar belirler.

Uygunluk :

İlacın uygunluğunu belirlerleyen faktörler; uygulama kolaylığı, çabuk, uzun veya kısa etki istenmesi ve kontrendikasyonlarıdır. Ayrıca, hasta özelinde de uygunluk değerlendirilir. Hastanın ve hastalığının özel durumuna (başka hastalıkların varlığı, hamilelik, ilaç etkileşmeleri) o ilacın uygunluğu, K-ilaç listesi oluşturulduktan sonra, K-tedavi seçilirken tekrar değerlendirilir.

Maliyet :

Maliyet, ilacın birim fiyatı anlamına gelmez. Maliyet "toplam tedavi maliyeti" olarak değerlendirilmelidir.

ӀӀӀ. OFTALMİK İLAÇ UYGULAMA YOLLARI :

Gözde kan-retina, kan-aköz ve kan vitreus bariyerleri bulunmaktadır. Bu nedenle, ilaç uygulamaları özellik taşır. Çok iyi gözlemlenebilen bir organ olması sebebiyle de çalışmalar için, verilen tedavinin takibi açısından da adeta organa özel farmakoloji laboratuarı gibi fonksiyon görür. Vücutta hiçbir organ, göz kadar iyi gözlemlenemez. Bu avantajları yanında, ilaç uygulamalarında bariyerler nedeniyle bazı dezavantajları vardır.

26

İlaçların istenilen etkiyi gösterebilmeleri, etki etmesi istenilen yerde yeterli konsantrasyonda bulunmaları ile mümkündür. İlacın uygulama yolunu seçerken, bu temel bilgiye göre hareket etmeliyiz.

Esas olarak, göze 3 tip ilaç uygulama yolu vardır.

1) Topikal uygulama

2) Direkt enjeksiyon

3) Sistemik uygulama

ӀӀӀ.1. TOPİKAL UYGULAMA :

Oftalmik ilaçların, en sık kullanıldığı yoldur. Bu yolla, ön segmentte etkili konsantrasyonlara ulaşılabilinir. Arka segmente yeterli miktarda geçiş olmaz, ancak eğer lens tamamen alınmışsa kısmen geçiş artabilir. Uygunluğu, kolay kullanımı, non-invaziv olması ve hastanın kendi kendine kullanabilmesi avantajları mevcuttur. Hasta uyumu ve yan etkileri gibi dezavantajları olabilir.

ӀӀӀ.1.1. Konjonktiva Fizyolojisi :

Konjonktiva, kapakların iç kısmını ve göz küresinin kornea dışında kalan ön kısmını örten mukozal bir yapıdır. Konjonktiva; göz küresini örten bulber konjonktiva, kapak iç yüzeylerini örten palpebral konjonktiva ve kendi üzerine kıvrılarak oluşturduğu forniks konjonktivasından oluşmaktadır. Alt ve üst kapakların birleştiği karankül denilen iç köşede, semiulnar katlantı mevcuttur. Palpebral konjonktiva altındaki tarsa sıkıca, bulber konjonktiva ise tenon kapsülüne zayıf olarak bağlanır.

Konjonktiva, palpebral arterlerden ve ön siliyer arterlerden beslenir. Göz kapağının marjinal arter arkı tarsal konjonktivayı, periferal arter arkı da forniks ve limbusa 4 mm mesafeye kadar olan bulber konjonktivayı besler. Ön siliyer arterler, limbusta korneaya doğru ilerleyerek yüzeyel ve derin episkleral perilimbal pleksusu oluştururlar. Bulber konjonktivanın venleri episkleral venöz pleksusa, palpebral konjonktivanın venleri ise orbita venlerine dökülür. Konjonktivanın nöranal uyarımı, nervus trigeminusun oftalmik ve maksiller dallarından sağlanır. Konjonktiva lenfatikleri medialde submandibular, lateralde preauriküler lenf bezlerine boşalırlar. Konjonktiva yabancı cisimlere, eksojen mikroorganizmalara karşı önemli bir bariyerdir.

Konjonktiva epiteli, biyokimyasal ve histolojik olarak kornea epitelinden çok farklıdır. Kornea; saydam, düzenli, kırıcılık özelliği olan damarsız bir yapı iken konjonktiva; opak, düzensiz ve vaskülerizedir. Konjonktiva epitelinde bulunan goblet hücreleri, gözyaşı film tabakasında bulunan müsinin önemli kaynağıdır. Tüm oküler yüzey hücrelerinin % 5-10’unu

27

goblet hücreleri oluşturur. Karbonhidratlar, aminoasitler ve diğer besinler konjonktival damarlardan kolayca temin edilir. Az miktarda glikojen de bulunur.

Glikolik, trikarboksiasetikasit ve solunum zinciri enzimlerini yüksek oranda bulundururken düşük oranda heksoz monofosfat aktivitesine sahiptir. Kornea epiteli olmadığında, konjonktiva epiteli 1mm/sa hızla korneal stromayı kapatabilir. Bir kez kapattığında konjonktival özelliklerini 4-5 hafta sonra kaybederler. Bu histolojik görünüm konjonktiva epitelinin kornea epiteline transdiferansiyasyonu olarak adlandırılır. Ancak transdiferansiye epitel, kornea epiteline eşit değildir. Metabolik seviyesi, enzim aktivitesi, protein profili haftalar sonra bile kornea ile karşılaştırılamaz. Bu epitel travmaya karşı dayanıksızdır, kolayca vaskülarize olur ve konjonktiva benzeri bir görünüm alır.

ӀӀӀ.1.1.a) Konjonktivanın İlaçlara Cevap Mekanizmaları :

Konjonktiva topikal ilaçlar için pasif, yarı geçirgen doğal bir bariyerdir.

Kronik ilaç kullanımı konjonktiva için kronik bir strestir. Konjonktivanın strese cevabı çeşitli şekillerde olur:

1- Skatrizan konjonktivit

2- Allerjik akut veya kronik konjonktivit (Tip 1 hipersensitivite reaksiyonu)

3- Allerjik kontakt konjonktivit (Tip 4 hipersensitivite reaksiyonu)

4- Nonspesifik (papiller) irritatif veya toksik konjonktivit (pH, tonisite veya kontaminasyon gibi faktörlere karşı nonimmunolojik reaksiyon)

5- Spesifik (follikuler) irritatif veya toksik konjonktivit (lenfoid follikül formasyonu ile karakterize)

6- Kümülatif depolanma, diskromi (adenokrom depozitleri)

7- Mikrobiyal dengesizlik ve sekonder konjonktivit

8- Nonspesifik irritasyon

9- Subklinik sellüler ve ultrastrüktürel değişiklikler

10- Total tolerans

28

* Gözde kan-retina, kan-aköz ve kan vitreus bariyerleri bulunması nedeniyle, ilaç uygulamaları özellik taşır. * Topikal uygulamayla ön segmentte etkili konsantrasyonlara ulaşılabilinir fakat arka segmente yeterli miktarda geçiş olmaz. Ancak, eğer lens tamamen alınmışsa kısmen geçiş artabilir.

* Konjonktiva topikal ilaçlar için pasif, yarı geçirgen doğal bir bariyerdir.* Kornea epiteli olmadığında konjonktiva epiteli korneal stromayı kapatabilir (konjonktiva epitelinin kornea epiteline transdiferansiyasyonu).* Göz yaşı; önde lipid tabaka, ortada aköz tabaka, arkada glukoprotein musin tabakadan oluşur. -Lipid tabaka, hidrofobik bir bariyer oluşturur.

Topikal ilaç uygulanmasının, konjonktivayı olumsuz etkilemesine neden olan potansiyel faktörler:

a) Medikasyonun türü

b) Prezervanın türü

c) Medikasyonun sayısı

d) Kombinasyon tedavisinde ilaç etkileşimleri

kornea epiteline oksijen temin etmek, göz yüzeyinde antimikrobiyal sistem oluşturmak, kapaklar ve oküler yüzey arasında sürtünmeyi ve mekanik hasarı önlemektir.

Yapısal olarak üç tabakadan oluşur. Önde lipid tabaka, ortada aköz tabaka, arkada glukoprotein musin tabaka bulunur. Topikal anestezi uygulanmamış gözde göz yaşı hacmi 7.4 μl, anestezi uygulanmış gözde göz yaşı hacmi 2.6 μl’dir.

Lipid Tabaka :

Göz yaşı tabakasının ön kısmını oluşturur. Polar ve nonpolar lipidlerden oluşur. Göz yaşı tabakasının optik özelliğine katkıda bulunur ve yüzey gerilimini arttırarak hidrofobik bir bariyer oluşturur. Böylece göz yaşının yüksek akışkanlığı, azaltılmış olur. Buharlaşmayı engeller ve lubrikasyonu sağlar.

Aköz Tabaka :

Elektrolitler ve küçük molekül ağırlıklı maddeler, göz yaşı ile kornea epiteli arasındaki ozmotik dengeyi sağlarlar, pH’yi düzenlerler. Kofaktör olarak, hücre membran geçirgenliğini kontrol ederler. Bulunan başlıca elektrolitler; Na+, K+, Cl-, HCO3-, Fe++, Cu++, Mg++, Ca++, PO4

dür. Üre, glukoz, laktat, sitrat, askorbat, aminoasitlerin yanısıra IgA, sIgA ve diğer immunglobulinler, lizozim, β-lizin, laktoferrin ve interferon da bulunur. Aköz tabaka; kornea

29

* Gözde kan-retina, kan-aköz ve kan vitreus bariyerleri bulunması nedeniyle, ilaç uygulamaları özellik taşır. * Topikal uygulamayla ön segmentte etkili konsantrasyonlara ulaşılabilinir fakat arka segmente yeterli miktarda geçiş olmaz. Ancak, eğer lens tamamen alınmışsa kısmen geçiş artabilir.

* Konjonktiva topikal ilaçlar için pasif, yarı geçirgen doğal bir bariyerdir.* Kornea epiteli olmadığında konjonktiva epiteli korneal stromayı kapatabilir (konjonktiva epitelinin kornea epiteline transdiferansiyasyonu).* Göz yaşı; önde lipid tabaka, ortada aköz tabaka, arkada glukoprotein musin tabakadan oluşur. -Lipid tabaka, hidrofobik bir bariyer oluşturur.

Topikal ilaç uygulanmasının, konjonktivayı olumsuz etkilemesine neden olan potansiyel faktörler:

a) Medikasyonun türü

b) Prezervanın türü

c) Medikasyonun sayısı

d) Kombinasyon tedavisinde ilaç etkileşimleri

epiteline oksijen sağlar. Antibakteriyel özelliği vardır. Kornea yüzey düzensizliklerini azaltır ve atıkların uzaklaştırılmasını sağlar.

Müsin Tabaka :

Negatif yüklü glikoproteinlerden oluşur. Kornea epitelindeki mikropilileri kaplar ve konjonktiva üzerinde ince bir ağ oluşturur. Kornea epitelinin hidrofobik durumunu, hidrofilik bir tabakaya çevirir. Bu, göz yaşının spontan ve eşit dağılımı için zorunludur. Yüzey gerilimini azaltıp göz yaşı filmini stabilize eder. Bulber konjonktivayı kaplayan gevşek ağ yapısı ile eksfoliyasyona uğrayan hücreleri, yabancı cisimleri ve bakterileri yakalar.

Brandt ve ark., topikal antiglokomatöz ilaç kullanan hastaların konjonktivalarını, ilaç kullanmadan takip edilen glokom hastalarının konjonktivaları ile karşılaştırmışlardır. Çapları 6.2 mm olan disk şeklindeki sellülöz asetat filtre kağıdını, dört kadranda bulber konjonktivaya bastırıp, 1-2 saniye sonra çekmişlerdir. Materyalleri sitolojik sprey ile fikse ettikten sonra, Nelson sınıflamasına göre incelemişlerdir. Uzun süre antiglokomatöz tedavi sonucunda, konjonktivada skuamoz metaplazi izlenmiştir İlaç sayısı arttıkça, konjonktiva değişikliklerinin şiddetlendiği görülmüştür. Uzun süreli ilaç kullanımında, göz yaşı ve oküler yüzey patolojilerinin arttığı çeşitli çalışmalarda bildirilmiştir.

Glokomun kronik ve tedavisinde devamlılık gerektiren bir hastalık olması nedeniyle; ilaçların göz yaşı tabakası, konjonktiva ve korneada oluşturdukları etkiler, incelenmesi ve üzerinde durulması gereken bir konudur. Bu değişimler; kuru göz semptomlarını ve rahatsızlık hissini arttıracağı gibi glokom cerrahi sonuçlarını da olumsuz etkileyebilmektedir.

ӀӀӀ.1.3. Oküler Farmakokinetik :

Topikal uygulamada; ilacın damlatılmasından sonra absorpsiyon miktarı ve süresi aşağıdaki faktörlere bağlıdır:

a) İlacın cul-de-sac ve prekorneal gözyaşı tabakasında kalış süresi

b) İlacın nazolakrimal drenajla eliminasyonu

c) İlacın göz yaşı proteinlerine bağlanması

d) Göz yaşı ve doku proteinleri tarafından ilacın metabolize edilmesi

c) İlacın korneadan diffüzyonu ve konjonktivaya geçişi.

Göz yaşı miktarının azlığı (toksik etki), çokluğu (lakrimasyon-dilüe eder), damla hacmi, ilacın; pH ve iyonizasyonu, viskozitesi, osmolaritesi etkili diğer faktörlerdir.

30

Topikal uygulamadan sonar ilacın muhtemel absorpsiyon yolları, Şekil 7’de gösterilmiştir. Lokalize etki için istenilen absorbsiyon yolları, transkorneal ve transkonjonktivaldir. İlacın, göz yaşındaki konsantrasyonu ile kornea ve konjonktivadaki konsantrasyonları arasındaki fark, dokulardan diffüzyon hızını ve miktarını belirler. Diffüzyonu belirleyen diğer faktörler ise ilacın; kimyasal yapısı, molekül büyüklüğü ve sferik konfigürasyonudur.

ӀӀӀ.1.3.a) İlaçların Konjonktival Cul-de-sactan Absorbsiyonu :

Normal şartlar altında, prekorneal göz yaşı film tabakası 7-10 μL dir. Göz damlası damlatıldıktan sonra, hasta gözünü kırpmadan geçici olarak 30 μL’e çıkmaktadır. Göz kırpıldığı zaman damlanın büyük bir kısmı yanağa akarken, kalan kısmı sistemik absorbsiyonun olası olduğu lakrimal sisteme geçer. İlave olarak damla uygulanması, refleks göz yaşı salınımını uyararak ilacın daha da dilüe olmasına sebep olur.

Şekil 7 Topikal uygulamadan sonra oftalmik ilaçların absorpsiyon yolları

Ticari göz damlalarındaki bir damla, ortalama 39.0 μL dir(25.1-56.4 μL). Damlanın büyük bir kısmı dökülür ve lakrimal drenajla kayba uğrar. Sonuçta, uygulanan dozun yalnızca %1-7’si korneaya penetre olur. İki farklı damla peşpeşe damlatılırsa, ikinci damla birinciyi %45 oranında yıkar. Absorpsiyonun olabilmesi için, iki damla arasında en az 5-10 dakika beklenmelidir.

31

GÖZ YAŞI

Konjonktiva

KorneaSklera

Aköz Hümör

İrisSilyer Cisim

Sistemik Dolaşım

ӀӀӀ.1.3.b) Korneal Penetrasyon :

Korneanın; epitel, stroma ve endotel tabakaları ilaç permeabilitesi için bariyer oluşturur. Kornea epitel, stroma ve endotel tabakaları, sırasıyla "yağ-su-yağ" yapısındadır (trilameller yapı). Lipidden zengin epitel bariyer, en güçlü bariyerdir. Bu nedenle; yüksek lipid çözünürlüğü olan moleküller, korneadan daha iyi penetre olurlar. Epitelin kaldırıldığı durumlarda suda eriyen maddelerin penetrasyonu logaritmik olarak artar.

Stromanın %78’i su olduğu için, hidrofilik ilaçlar daha kolay geçerler. Lipofilik endotel ise sadece bir hücre kalınlığındadır. Apraklonidin gibi düşük lipid çözünürlüğüne sahip bazı moleküller, korneaya iyi penetre olamazlar. Fakat, aynı ilaçlar lipofilik analoglarına göre daha yüksek konsantrasyonlarda uygulandıklarında, konjonktiva ve skleradan aköz hümöre geçebilirler.

İlaçların korneadan geçişini etkileyen, bir diğer önemli faktör de iyonize veya noniyonize formda olmalarıdır. İyonize form, esas olarak hidrofiliktir. Noniyonize form ise tam tersi olup, lipofiliktir. Bu nedenle bir ilacın kornea epitelinden geçerken noniyonize, stromadan geçerken iyonize ve endotelden geçerken tekrar noniyonize olması avantajdır.

Kornea geçirgenliğinde etkili faktörler ;

1- Maddenin kimyasal yapısı ( hidrofilik – lipofilik ve diğer )

2- Maddenin molekül ağırlığı ve konsantrasyonu

3- Ph düzeyi ve osmolaritesi

4- Yüzey gerilimi ve ıslanma açısı

ӀӀӀ.1.3.c) İlaçların Gözde Dağılımı, Metabolizması ve Eliminasyonu :

İlaç ön kamaraya girdiğinde hemen ön ve arka kamaradaki aközle karışarak dilüe olur. Eliminasyon büyük çoğunlukla trabeküler ağ sistemi aracılığı ile olur. İlaçlar ayrıca, aköz proteinlerine ve iristeki, silyer cisimdeki melanine bağlanabilir. Örneğin atropinin ve alfa adrenerjik agonistlerin etkisi koyu renk gözlerde melanine bağlanma özelliğinden dolayı geç başlar ancak daha uzun sürer. Çünkü, melanine bağlanmış ilaç birikir ve potansiyel kaynak olarak etkiler. Lipofilik ilaçların melanine bağlanma kapasitesi hidrofiliklere göre daha fazladır. Daha koyu irisli insanlarda timololün artık etkisi ve tedavinin kesilmesinden uzun süre sonra bile aktivasyonunun devam etmesi melanine bağlanmayla açıklanabilir.

a

32

* Topikal uygulanan, ilacın damlatılmasından sonra, absorpsiyon miktarı ve süresi aşağıdaki faktörlere bağlıdır; -İlacın cul-de-sac ve prekorneal gözyaşı tabakasında kalış süresi -Nazolakrimal drenajla eliminasyonu -Göz yaşı proteinlerine bağlanması

-Göz yaşı ve doku proteinleri tarafından ilacın metabolize edilmesi -Korneadan diffüzyonu ve konjonktivaya geçişi

* Göz yaşı miktarının azlığı (toksik etki), çokluğu (lakrimasyon-dilüe eder), damla hacmi, ilacın; pH ve iyonizasyonu, viskozitesi, osmolaritesi etkili diğer faktörlerdir.

* Normal şartlar altında, prekorneal göz yaşı film tabakası 7-10 μL dir. Göz damlası damlatıldıktan sonra, hasta gözünü kırpmadan geçici olarak 30 μL’ çıkmaktadır. -Ticari göz damlalarındaki bir damla, ortalama 39.0 μL dir(25.1-56.4 μL). -Sonuçta, uygulanan dozun yalnızca %1-7’si korneaya penetre olur. -İki farklı damla peşpeşe damlatılırsa,

Gözde esterazlar yaygındır. Esterazlar; ön ilaçların aktifleşmesini (örneğin dipivefrinin epinefrine çevrilmesi) veya ilaçların inaktifleşmesini (örneğin loteprednolün etabonata çevrilmesi) sağlarlar. Kornea; levobunololü aktif metaboliti olan dihidrobunolole ve fenilefrin okzazolidini fenilefrine çeviren hidroksilazları da içerir. Gözde, epinefrini katabolize eden monoamin oksidazlar da vardır. Oküler sitokrom p450 seviyeleri, silyer epitel ve retina pigment epitelinde en yüksektir. Sitokrom p450, karaciğer ve akciğer gibi birçok dokuda da bulunur. Bu enzim sistemi nedeniyle, ilaçların oral veya intravenöz yolla uygulanmasında topikal uygulamadaki biyoyararlanıma ulaşılamaz.

Topikal kullanılan ilaçların lokal toksik etkileri, hipersensitivite reaksiyonlarına veya direkt korneaya toksik etkilerine bağlıdır. İlaçlara bağlı olarak konjonktivit, blefarokonjonktivit ve perioküler dermatit gelişebilir.

33

* Topikal uygulanan, ilacın damlatılmasından sonra, absorpsiyon miktarı ve süresi aşağıdaki faktörlere bağlıdır; -İlacın cul-de-sac ve prekorneal gözyaşı tabakasında kalış süresi -Nazolakrimal drenajla eliminasyonu -Göz yaşı proteinlerine bağlanması

-Göz yaşı ve doku proteinleri tarafından ilacın metabolize edilmesi -Korneadan diffüzyonu ve konjonktivaya geçişi

* Göz yaşı miktarının azlığı (toksik etki), çokluğu (lakrimasyon-dilüe eder), damla hacmi, ilacın; pH ve iyonizasyonu, viskozitesi, osmolaritesi etkili diğer faktörlerdir.

* Normal şartlar altında, prekorneal göz yaşı film tabakası 7-10 μL dir. Göz damlası damlatıldıktan sonra, hasta gözünü kırpmadan geçici olarak 30 μL’ çıkmaktadır. -Ticari göz damlalarındaki bir damla, ortalama 39.0 μL dir(25.1-56.4 μL). -Sonuçta, uygulanan dozun yalnızca %1-7’si korneaya penetre olur. -İki farklı damla peşpeşe damlatılırsa,

ӀӀӀ.1.3.d) Sistemik Emilim :

Shell, damlatılan damla volümünün %80’ininin sistemik absorbsiyona uğrayabileceği nazolakrimal sisteme aktığını söylemiştir. Nazolakrimal yoldan drenajı sonrası, ilacın burun mukozasından emilerek genel dolaşıma katılması sistemik toksisite riskini arttırabilir. Sistemik dolaşıma geçen ilaçta, karaciğerdeki ilk-geçiş-etkisi olmaz; ilaç metabolize olmaktan kurtulur. Topikal beta blokerler ve diğer ilaçların sistemik yan etkilerin sıklığı ve çeşitliliği, damlaların sistemik emiliminin tehlikesi konusunda uyarıcı olmalıdır.

Beş dakika boyunca göz kapaklarının kapatılmasının ve nazolakrimal tıkamanın, timololün sistemik absorbsiyonunu %60 azalttığı gösterilmiştir. Damladan sonra göz kapaklarının bir dakika kapalı kalması; ilaçların sistemik emilimini azaltmanın pratik, etkili ve masrafsız bir yoludur.

ӀӀӀ.2. DİREKT ENJEKSİYON :

İlaçlar direct enjeksiyon şeklinde; subkonjonktival, subtenon, intrakamaral, retrobulber, peribulber ve intravitreal olarak uygulanabilirler. Bu yollar; ilacın istenilen bölgeye çok hızlı ve rölatif olarak yüksek dozda ulaşması istenildiği durumlarda kullanılırlar. Bazen de ilacın uzun süre etkili olmasının istenildiği durumlarda bu uygulama yolları seçilebilir.

Subkonjonktival yol, topikal uygulama ile ön segmente yeterli geçişi olmayan ilaçlarda da kullanılır. Bu yolla verilen ilaçlar; sklera ve limbustan basit diffüzyon ile, konjonktival ve episkleral damarlardan sistemik dolaşıma geçerek hemotojen yolla ve konjonktival delikten kaçarak göz yaşına geçip transkorneal yolla göze penetre olurlar. En önemli geçiş yolu, skleral diffüzyondur. Subkonjonktival enjeksiyonun bir diğer avantajı, konjonktiva epitel bariyerinin ekarte edilmesidir. Aşılması gereken sadece, tenon kapsülü ve sklera bariyeridir. Lipofilik özelliği az olan ilaçlar, topikal olarak uygulandıklarında geçiş oranları az iken, subkonjonktival uygulandığında yüksek penetrasyon gösterirler. Kornea ülserlerinde, enfekte bleplerde ve bazen üveitlerde subkonjonktival yol kullanılır.

Subtenon enjeksiyonda; penetrasyon, subkonjonktivale göre daha fazladır. Çünkü; subkonjonktival enjeksiyonda ilacın hem tenon kapsülünü, hem de sklerayı geçmesi gerekirken, subtenon uygulamada tek engel skleradır. Bu yolla, daha çok kortikosteroidler ve antibiyotikler kullanılmaktadır.

Retrobulber ve peribulber enjeksiyonda, ilacın globa penetrasyon için kullandığı esas yol transskleral diffüzyondur. Ayrıca ilaç vasküler yapı tarafından absorbe edilip göze taşınabilir. Lokal anestezi ve akinezide, retrobulber ve peribulber yollar kullanılabilir, steroidler de bazen bu yolla uygulanmaktadır.

34

İntrakamaral kullanıma örnek olarak; fibrin reaksiyonunda doku plazminojen aktivatörü enjeksiyonu ve katarakt ameliyatı esnasında viskoelastik verilmesi sayılabil.

İntravitreal ilaç uygulaması; fizyolojik ve anatomik bariyerlerin by-pass edilerek vitreus içinde yeterli konsantrasyonda ve en kısa sürede yeterli ilaç düzeyine ulaşmak için kullanılan en akılcı yöntemdir. Endoftalmi tedavisinde antibiyotikler, intravitreal yolla uygulanmaktadır.

Sistemik uygulamada; kan-retina bariyeri ilaçların göz içi dokulara geçişini engelleyebilir. Gözde inflamasyonun olması, kan-retina bariyerini etkileyerek hem ilacın göz içine geçişini arttırır, hem de ilaçların proteinlere bağlanarak göz içinde daha uzun süre kalmasına yol açar. Burada dikkat edilecek en önemli nokta, vücudun diğer bölgeleri için bu ilaçların gerekli olmadıklarıdır. Bu nedenle sistemik yan etkiler dikkatle takip edilmelidir.

ӀӀӀ.4. TOPİKAL İLAÇLARIN DOZAJ FORMLARI :

Topikal glokom ilaçları; sıvı solüsyon, süspansiyon, merhem, emülsiyon ve jel formunda olabilirler. Her formda; ph’ı, tonusu ve viskositeyi ayarlamak için aktif olmayan ilave maddeler de bulunur. Her dozaj formu, ilave olarak multidoz uygulamada

35

Oftalmik ilaçların uygulanma yolları;

1- Topikal uygulama * Kolay kullanımı, non-invaziv olması ve hastanın kendi kendine kullanabilmesi avantajları mevcuttur.

2- Direkt enjeksiyon *Subkonjonktival, subtenon, intrakamaral, retrobulber, peribulber ve intravitreal *İlacın istenilen bölgeye çok hızlı, rölatif olarak yüksek dozda bazen de uzun süre etkili olmasının istenildiği durumlarda uygulanır.

3-Sistemik uygulama

ӀӀӀ.3. SİSTEMİK UYGULAMA :

İlaçlar, Oküler kan akımı yoluyla göze ulaşarak etki gösterirler. Çoğu göz hastalıklarında, diğer uygulama yolları yeterli iken bazı durumlarda sistemik uygulama (oral veya parenteral) gerekebilir. Glokomda karbonik anhidraz inhibitörlerinin kullanımı, optik nöritte kortikosteroid kullanımı, preseptal sellülitte ve yaralanmalarda antibiyotik kullanımı, ağrı kesicilerin verilmesi, akut allerjik anjionörotik ödemde antihistaminiklerin kullanılması sistemik uygulamalar için örnek oluşturmaktadır.

kontaminasyon riskini azaltmak için prezervan madde içerir veya özel kaplar şeklinde dizayn edilir. Bütün topikal ilaçlarda, ilacın formu ve eklenen maddeler; oküler penetrasyonu, konforu ve etkinliği değiştirebilirler.

Komponent/Formül EtkiKatkı maddeleripHKonsantrasyonViskositePrezervanlar

Sıvı solüsyonlarSüspansiyonlarMerhemlerJeller

Konfor ve korneal penetrasyonKonforKorneal temas süresi ve absorbsiyon artmasıAntimikrobiyal, korneal penetrasyonun artması, allerjik reaksiyonKorneal temas ve oküler penetrasyonu sınırlamaSıvı çözünürlüğünde kısıtlılık olan ilaçlarKorneal temas süresinin uzamasıKorneal temas süresinin uzaması

Tablo 4 Topikal İlaçlarda İlacın Tesirine Etki Eden Komponentler

İlaç sistemleri; oküler absorbsiyonu arttıracak, lokal ve sistemik yan etkileri en aza indirecek şekilde dizayn edilmelidir. Bu zorlukları aşabilmek için, bu kadar çok ilaç formu geliştirilmiştir.

ӀӀӀ.4.1. Katkı Maddeleri :

Oküler ilaç tedavilerini; aktif ilaç, koruyucu ve taşıyıcı maddelerin hepsi etkiler. Göz, çok geniş aralıktaki konsantrasyonları, irritasyon oluşmadan tolere edebilir. İzotonik bir solüsyon %0.9’luk tuz konsantrasyonuna ve 290 mOsm’ye sahiptir. Yaygın olarak kullanılan göz damlalarının çoğu isotonik solüsyonlarla aynı ozmolaliteye sahiptir (260-320 mOsm). Metilsellülöz, polikarbofil ve polivinil alkol gibi viskositeyi arttıran ajanlar; nazolakrimal drenaj yoluyla kaybı azaltarak ve korneal temas süresini arttırarak, oküler absorbsiyonu arttırabilir. Flurometolona polikarbofil eklenmesiyle, aktivasyon süresinin arttığı gösterilmiştir.

Formülün ph’ı; konforu, korneal penetrasyonu ve sonuçta oküler absorbsiyonu etkiler. Çoğu topikal ilaç, iyonize ve noniyonize her iki formda da bulunur. Noniyonize form, lipofilik korneadan daha kolay penetrasyonu sağlar. Örneğin, pH’taki değişiklikler topikal karbonik anhidraz inhibitörlerinin oküler penetrasyonunu 5-6 kat arttırabilirler.

Mikrobiyal kontaminasyondan korunmak için, en sık kullanılan prezervan madde benzolkonyum kloriddir. Prezervan maddeler; korneal penetrasyonu arttırarak, oküler absorbsiyonu arttırabilirler. Thiomerosal ve benzalkonium klorid; punktat keratopati, toksik ülseratif keratopati yapabilir. Oküler allerjiye de sebep olabilirler. Benzalkonyum kloride kloro-oksi komponenti eklenmesiyle geliştirilen Purite, allerjik yan etkileri azaltır.

36

ӀӀӀ.4.2. Aköz Göz Damlaları :

Aköz damlaların avantajları; hızlı absorbe olabilmeleri, hızlı etki edebilmeleri ve ortamın görüntüsünü bozmamalarıdır. Dezavantajları ise, sistemik toksisite riski taşımalarıdır.

Solüsyon veya süspansiyon şeklinde olabilirler. Solüsyonlar; berrak ve renksizdirler. Düşük viskoziteli solüsyonlar, fornikste hızlı bir şekilde yıkanırlar. Bu özellikleri, emilimi olumsuz etkiler. Süspansiyonlar ise suda düşük çözünürlüğe sahip ilaçların dispersiyon formudur. İlaç partiküllerinin damla içinde yeterli miktarda bulunabilmesi için, süspansiyonlar kullanılmadan önce mutlaka çalkalanmalıdır. Düzgün çalkalanmaması nedeniyle süspansiyon formu oluşmazsa, ilacın etkinliği azalır. Süspansiyonlar göz yaşı ile daha yavaş karıştıkları için cul-de-sac ta solüsyonlardan daha uzun süre kalırlar.

ӀӀӀ.4.3. Pomadlar :

Pomadların esas kullanım amacı, ilacın göz ile temas süresini uzatmaktır. Özellikle, çocukların tedavisinde ve korneal abrazyonlarda kullanımı yaygındır. Yağda çözünmeyen ajanlar, pomad içinde kristal halinde bulunurlar. Yağlı kısmın erimesi ile açığa çıkan mikrokristaller, göz yaşında çözünerek yavaş salınım etkisi gösterirler. Hasta damla da kullanıyorsa, damla pomattan önce uygulanmalıdır. Pomad, damlanın penetrasyonunu engeller. Eğer ikinci bir pomad daha kullanılacaksa, en az 10 dakika beklenmelidir. Kronik glokom tedavisinde, bulanık görmeye sebep olması nedeniyle hasta toleransı azalabilir. Yatarken uygulanması toleransı arttırır.

ӀӀӀ.4.4. Jeller :

Jeller, oküler yüzeyle temas ettikten sonra dokuda jel haline gelirler. Sıvı solüsyonlar şeklinde uygulandıktan sonra, konjonktival cul-de-sactaki ısı, pH, iyonik çevre gibi faktörler nedeniyle jel formuna dönüşürler. Oftalmik jeller, viskozite ve klinik kullanım açısından pomadlara çok benzerler ancak yağ içermezler. Sellülozik eterler (metal sellüloz, hidroksipropilsellüloz vs.), polivinilalkol, karbopol gibi polimerler jelde kullanılırlar. Çözülebilir polimerin erimesiyle ilaç diffüze olur. Polimerin mukus affinitesi, ilacın kornea ile temas süresini belirler. Jel salınım sistemiyle, ilaçların etkisi hem artmakta hem de daha uzun süreli olmaktadır. Pilokarpin karbokol jel içinde formüle edilerek, jel haline getirilmiştir. Timololün de jel formu mevcuttur. Kronik glokom tedavisinde; timololün jel formunun günde bir defa kullanılması, solüsyon formunun günde iki defa kullanılmasına eşdeğer etkinliktedir. Bulanık görmeyi engellemek için gece yatarken kullanılmalıdır.

ӀӀӀ.4.5. Sert Forniks İmplantları :

Alt fornikse yerleştirilerek; sürekli ve belli bir oranda sabit olarak ilaç salınımı yapan bir sistemdir. İlaç dozajının ayarlanmasında ve yan etkilerin azaltılmasında ideal bir yöntemdir. Ancak yarattığı irritasyon nedeniyle, hastalar kullanımda zorluk çekmektedirler.

37

Diffüzyon kontrollü implantların rezervuar tipinde, ilaç polimer bir membrane ile sarılmıştır. İlaç; bu membrandan kontrollü olarak, uzun süre aynı dozda salınarak etkisini göstermektedir. Ocusert-Pilo, bu tipte bir implanttır. Ocusert-Pilo-20’de, pilokarpin 20 μg/saat dozda salınmaktadır. Oysa %2’lik pilokarpinin bir damlası uygulandığında, 20 mg’lık bir doz bolus halinde korneaya gelmektedir. Bu nedenle, implantlar yan etkileri oldukça azaltmaktadır. Ayrıca, geleneksel pilokarpin damlalarıyla eşdeğerde GİB düşüşü sağlar. Daha düşük dozda, sabit bir konsantrasyonda salındığı için miyozis ve miyopinin indüklenmesi gibi önemli yan etkileri en aza indirir.

İmplantların matriks tipi de mevcuttur. Bu tipte, ilaç polimer matriks içinde dağılmıştır ve burdan salınır.

Şekil 8 Sert Forniks İmplanları

ӀӀӀ.4.6. Kontakt Lensler :

Yumuşak kontakt lensler, ilaç solüsyonlarında doyurularak ilaç salınım sistemi olarak kullanılabilirler. Ancak düzenli bir ilaç salınımı olmaz. İlacın büyük kısmı, 20-30 dakika sonra korneaya ulaşır ve ilaç rezervuarı görevini kornea görür. Rutin bir uygulama metodu haline gelememiştir.

ӀӀӀ.4.7. Kollajen Şildler :

Korneayı, cerrahi veya yaralanma sonrası korumak ve epitelizasyonu kolaylaştırmak amacı ile kullanılırlar. Kendi kendilerine degrade olurlar. İlaç solüsyonları ile sulandırılarak, salınım sistemi olarak da kullanılabilirler.

38

ӀӀӀ.4.8. Spreyler:

Özellikle çocuklarda midriatik ve/veya sikloplejik içeren spreyler, muayene amaçlı olarak kullanılabilirler.

ӀӀӀ.4.9. Kağıt şeritler :

Sodyum floressein ve rose bengal boyalarını içeren

* Katkı maddeleri; ph’ı, konforu, korneal penetrasyonu ve sonuçta oküler absorbsiyonu etkiler. * Yaygın olarak kullanılan göz damlalarının çoğu isotonik solüsyonlarla aynı ozmolaliteye sahiptirler (260-320 mOsm). * Topikal ilaçların dozaj formları; 1) Aköz Göz Damlaları:

* Hızla absorbe olabilmeleri ve etki edebilmeleri, ortamın görüntüsünü bozmamaları avantajlarıdır. * Nazolakrimal sistemden emilimi sonrası sistemik toksisite riski taşırlar.

* Süspansiyon ya da solusyon olabilirler. * Süspansiyonlar kullanılmadan önce mutlaka çalkalanmalıdırlar.

2) Pomadlar:

konsantrasyonda ilaç salınımı yapar. Özellikle korneadan geçemeyen, hidrofilik polar maddelerin geçişi için kulanılır. Yeni moleküllerin göz içi dokularda etkisini araştırmak amacıyla kullanılabilir. Bir diğer kullanım alanı da, vitreusta etkili doz elde edebilmek için, transskleral yolla uygulanmasıdır.

ӀӀӀ.5. GÖZ DAMLALARININ GÖZ ÖNÜNDE BULUNDURULMASI GEREKEN ÖZELLİKLERİ

ӀӀӀ.5.1. Damla Boyutu :

Farmakokinetik çalışmalar, maksimum göz yaşı film konsantrasyonuna 20 μL damla ile ulaşıldığını göstermektedir. İlacın aynı miktarının, daha küçük damla volümüyle

39

ӀӀӀ.4.8. Spreyler:

Özellikle çocuklarda midriatik ve/veya sikloplejik içeren spreyler, muayene amaçlı olarak kullanılabilirler.

ӀӀӀ.4.9. Kağıt şeritler :

Sodyum floressein ve rose bengal boyalarını içeren

* Katkı maddeleri; ph’ı, konforu, korneal penetrasyonu ve sonuçta oküler absorbsiyonu etkiler. * Yaygın olarak kullanılan göz damlalarının çoğu isotonik solüsyonlarla aynı ozmolaliteye sahiptirler (260-320 mOsm). * Topikal ilaçların dozaj formları; 1) Aköz Göz Damlaları:

* Hızla absorbe olabilmeleri ve etki edebilmeleri, ortamın görüntüsünü bozmamaları avantajlarıdır. * Nazolakrimal sistemden emilimi sonrası sistemik toksisite riski taşırlar.

* Süspansiyon ya da solusyon olabilirler. * Süspansiyonlar kullanılmadan önce mutlaka çalkalanmalıdırlar.

2) Pomadlar:

uygulanmasının teröpatik indeksi arttırabileceği, fenilefrinle yapılan çalışmalarda gösterilmiştir.

Daha küçük volümler, daha az refleks göz yaşı salınımına neden olurlar ve sistemik absorbsiyona uğrayan volüm azalır, ayrıca boşa dökülen kısım da azalır. Sonuçta, daha küçük volümle daha fazla teröpatik indeks sağlanabilir. Fakat bu tartışmalara rağmen, damla boyutunun azaltılması görüşü oftalmik tedavilerde yaygın olarak kullanılmaz.

ӀӀӀ.5.2. Damla Nasıl Uygulanmalı?

Başarılı glokom tedavisi, tedavinin diğer basamakları kadar damlanın uygulanma tekniğine de bağlıdır. Hastaların damlayı uygun zamanda uygulaması kadar, uygun şekilde damlatması da önemlidir. Artiriti, hareket bozuklukları ve demansı olan hastaların, kendi kendine uygulaması zor olabilir.

Eğer aynı zamanda, birden fazla çeşit damla uygulanacaksa damlatma sırası her bir farmakolojik ajana bağlı olarak değişebilir. Agonist ve antagonist birlikte kullanıyorsa, farmakologlar agonisti antagonistten önce kullanmayı önermektedir. İki damla arasında en az 5 dk olmalıdır. Merhemler, göze en son uygulanmalıdır.

Şekil 9 Topikal İlaç Uygulanması

İlaç uygulamasını görevli hemşireler ve hastalara öğretmek için, Dünya Sağlık Örgütünün hazırladığı kitaptan tekrar gözden geçirelim:

Göz damlası kullanımı:

1. Ellerinizi yıkayınız.

40

2. Damlalığın ucuna dokunmayınız.

3. Yukarı doğru bakınız.

4. Alt göz kapağını aşağı çekerek bir kese oluşturunuz.

5. Damlalığın ucunu bu keseye olabildiğince yaklastırın, ancak keseye veya göze dokunmayınız.

6. Reçetede belirtilen miktarda damlayı keseye uygulayınız.

7. Gözünüzü birkaç dakika kapatın, ancak çok sıkı kapatmayınız.

8. Fazla sıvıyı bir kağıtla alabilirsiniz.

9. Eğer birden fazla çeşit damla kullanılacaksa, sonraki damlayı uygulamadan önce en az 5 dakika bekleyiniz.

10. Göz damlaları gözde yanmalara neden olabilir, ancak bu birkaç dakikadan uzun sürmemelidir. Daha uzun sürerse bir doktora başvurunuz.

Çocuklara göz damlası uygulanması:

1. Çocuğu kafasını düz tutacak şekilde yatırınız.

2. Çocuğun gözleri kapalı olmalıdır.

3. Reçetede belirtilen miktarı gözün köşesine damlatınız.

4. Çocuğun başını düz tutmaya

devam ediniz.

5. Sıvının fazlasını siliniz.

Göz merhemi uygulaması:

1. Ellerinizi yıkayınız.

2. Tüpün ucuyla hiçbir şeye dokun-mayınız.

3. Başınızı hafifçe arkaya eğiniz.

4. Tüpü bir elinize alınız, diğer elinizle alt göz kapağını aşağı çekerek bir kese oluşturunuz.

5. Tüpün ucunu olabildiğince bu köşeye yaklaştırınız.

6. Reçetede belirtilen miktarı uygulayınız.

41

* Daha küçük damla volümüyle, teröpatik indeks artar.

* Başarılı glokom tedavisi, tedavinin diğer basamakları kadar damlanın uygulanma tekniğine de bağlıdır.

* Hastaların damlayı uygun zamanda uygulaması kadar uygun şekilde damlatması da önemlidir.

* Agonistler ve antagonistler birlikte kullanıyorsa, agonistler antagonistlerden önce kullanılmalıdır.

* İki damla arasında en az 5 dk olmalıdır.

* Merhemler, göze en son uygulanmalıdır.

7. Gözünüzü 2 dakika kapatınız.

8. Merhemin fazlasını bir parça gazlı bez veya kağıtla alınız.

7. Başka bir parça kağıtla tüpün ucunu temizleyiniz.

Bunlara ilave olarak; damlalar tek damla olarak damlatılmalı, pomadlar ise ince bir şerit halinde fornikse sürülmelidir. İkinci bir damla için en az 5 dakika, pomad için en az 10 dakika beklenmelidir. Damla ve pomad birlikte kullanıldığında önce damla, en az 5 dakika sonra pomad kullanılmalıdır.

Süspansiyonların kullanılmadan önce iyice çalkalanması; rengi değişmiş, çökelti oluşmuş ilaçların kullanılmaması gerektiği söylenmelidir. İlacın son kullanma tarihine dikkat edilmesi hatırlatılmalıdır. Uygulamaları hastanın bilmediği farzedilerek, güvenli ve etkili uygulama için eğitim verilmelidir.

ӀV. GLOKOM TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR :

ӀV.1. PROSTAGLANDİN ANALOGLARI :

42

Prostaglandinler, siklooksijenaz yolu ile araşidonik asitten üretilen eikazonoidlerdir. Memelilerde, hemen hemen bütün dokularda üretilerek birçok fizyolojik ve patofizyolojik olayda rol oynamaktadırlar. Kısa yarı ömürleri nedeni ile prostaglandinler sadece üretildikleri dokularda ve yakın çevrelerinde etki gösterirler. Bu sebeple “otokoidler” ya da “lokal hormonlar” olarak adlandırılırlar.

Doğal prostaglandinlerin oküler dokularda; göz içi basıncını (GİB) azaltma, konjonktival hiperemi, damar duvar geçirgenliğini arttırma ve enflamasyona sebep olma etkileri mevcuttur. Prostaglandinlerin GİB düşürücü etkisinin anlaşılmasından sonra, bu moleküllerin glokom tedavisinde kullanılması ile ilgili çalışmalar başlamıştır. PGE2 ve PGF2α, GİB'nı en çok düşüren prostaglandinlerdir. Bu nedenle çalışmalar bu iki PG üzerinde yoğunlaşmıştır. Ancak endojen PGler, hayvan çalışmalarında yoğun konjonktival hiperemi, enflamasyon ve kistoid maküler ödem gibi ciddi yan etkilere yol açmışlardır. Bu nedenle klinik kullanıma girememişlerdir. Bunun üzerine araştırmacılar ve ilaç firmaları, PG analoglarını geliştirerek glokom tedavisinde kullanmayı amaçlamışlardır. Bu çalışmalarda geliştirilen birçok ajan arasında ilk olarak 1985 yılında PGF2α trometamin tuzu insanlarda kullanılmıştır, ancak GİB'nı düşürmesine rağmen yan etkileri nedeni ile klinik kullanıma girememiştir. Bu dönemde denenen PGE2 ve PGD2 analogları ve bunların modifikasyonları, yan etkilerinin fazlalağı, GİB düşürücü etkinliklerinin azlığı ve hatta bazı analogların GİB'nı arttırması nedeni ile kullanıma girememişlerdir. Devam eden çalışmalar sonucunda geliştirilen iki PGF2α analoğu unoprostone (UF-201, Rescula, Novartis, ABD) ve latanoprost (PhXA41, Xalatan, Pharmacia, ABD) klinik kullanıma girmeye uygun ilk ajanlar olmuşlardır. Sonraki yıllarda, travoprost (Travatan, Alcon, ABD) ve bimatoprost (Lumigan, Allergan, ABD) kullanıma girmiştir.

ӀV.1.1. Etki Mekanizması :

PG'ler ve PG analogları GİB düşürücü etkilerini, aköz hümörün üveoskleral yolla dışa akımı arttırarak gösterirler. Normal şartlarda insanlarda ve gelişmiş primatlarda aköz hümörün çok az bir kısmının bu yolla göz dışına taşınması nedeni ile geçmişte üveoskleral yol üzerinde fazla durulmamıştır. Ancak PG analoglarının geliştirilmesi ve glokom tedavisinde kullanılmaya başlamaları ile üveoskleral yolun önemi anlaşılmıştır.

Üveoskleral yol ile aköz dışa akım, iki basamakta incelenebilir. İlk basamak, ön kamaradaki aköz hümörün, iris kökü bölgesinde silier kas içine geçerek suprakoroidal boşluğa ulaşmasıdır. İkinci basamak ise aköz hümörün skleradan geçerek episkleral venöz sisteme geçişidir.

Üveoskleral yolda, aköz hümör akımına direncin silyer kasta olduğu düşünülmektedir. Normal şartlarda yüksek olan hidrolik direnç nedeni ile aköz hümör silyer kas lifleri arasından geçememektedir. Bu nedenle çok az miktarda aköz bu yolla göz dışına çıkmaktadır. Ancak özellikle enflame gözlerde, üveoskleral yol direnci azalır ve bu yolla aköz taşınma artar. Enflamasyona bağlı olarak silyer kasta oluşan bazı değişikliklerin, bu yolu aktive ettiği

43

düşünülmüştür. Sonraki yıllarda prostaglandinlerin bu değişikliklerden sorumlu olabileceği ileri sürülmüştür. Yapılan hayvan çalışmalarında; silyer kas lifleri arasında bulunan ve temelde kollajen I, III, IV ve VI, fibronektin, elastin ve lamininlerden oluşan ekstrasellüler matriks (ESM) nedeni ile aköz hümör dışa akımına karşı hidrolik rezistans olduğu gösterilmiştir. PG’lerin ve PGF2α analoglarının topikal olarak uygulandığı gözlerde, silyer kas ESM'inde belirgin azalma izlenmiştir. Bu sonuç, PG ve PGF2α analoğu uygulanan gözlerde GİB düşüşünün, silyer kas lifleri arasındaki ESM'in azalması sonucu oluşan hidrolik rezistans düşüşü ve böylece aköz hümörün silyer kas içinden suprakoroidal boşluğa ulaşarak episkleral venöz sisteme dökülmesi ile sağlandığını göstermiştir. İnsanlarda da üveoskleral yolun bu şekilde aktive olduğu günümüzde en yaygın kabul gören yaklaşımdır. PG’lerin ve PGF2α analoglarının ESM üzerindeki etkilerini nasıl gösterdikleri de bir diğer tartışma konusu olmuştur. Temel olarak bu konuda ortaya atılan teoriler dört başlıkta toplanmıştır. Bu dört teori; ESM yapımının azalması, ESM yıkımının artması, artmış üveoskleral akıma bağlı olarak ESM'in yıkanarak azalması ve bu mekanizmaların kombinasyonu olarak sıralanabilir. Ancak en yaygın kabul gören teori ESM yıkımının artmasıdır. Matriks metaloproteinazları, ESM içindeki kollajen, elastin, fibronektin gibi peptidleri parçalayan nötral proteaz enzimleridir. Matriks metaloproteinazlarının silyer kas ESM yıkımındaki rolünün anlaşılması ve PG'lerin matriks metaloproteinazlarını aktive edebildiğinin gösterilmesi ile bulmacanın parçaları bir araya gelmiştir. Sonuçta, PG'lerin ve PGF2α analoglarının GİB düşürücü etkilerini; matriks metaloproteinazları aracılığı ile silyer kas ESM metabolizmasını etkileyerek, üveoskleral dışa akımı arttırarak sağladıkları söylenebilir.

ӀV.1.2. Topikal Prostalandin Analogları :

ӀV.1.2.a) Latanoprost :

Latanoprost 13.14-dihidro-17-fenil-18,19, 20 trinor-PGF2 α -izopropil esterin saf 15R epimeridir. Yirmi Karbon atomu içerdiğinden bir eikazonoiddir. Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa ülkelerinde, ilk klinik kullanıma giren PGF2α analoğudur. Bu nedenle glokom tedavisinde kullanılan PG analogları içinde en yaygın deneyim sahibi olunan gruptur.

PGF2α analogları, FP tipi prostanoid reseptörleri aracılığı ile etki gösterirler. FP tipi prostanoid reseptörler, primatlarda GİB düşmesinden sorumlu reseptörlerdir. Latanoprost FP reseptörleri için selektif bir agonisttir.

Farmakokinetik :

Latanoprost bir ön ilaçtır (pro-drug). Korneadan absorbsiyonu sırasında, hidrolize olarak asit formuna dönüşür ve aktive olur. Uygulamadan yaklaşık iki saat sonra maksimum aköz hümör konsantrasyonuna ulaşır. Uygulanan dozun yaklaşık %1’i göz içine ulaşırken, kalanı konjonktiva ve nasal mukozadan sistemik dolaşıma katılır. Plazma yarı ömrü 17 dakika kadardır. Latanoprost karaciğerden metabolize edilip, böbrekler aracılığı ile vücuttan atılır.

44

Yapılan çalışmalarda, günde bir kez uygulanan latanoprostun %0.005'lik konsantrasyonda GİB'nı primer açık açılı glokom ve oküler hipertansiyon hastalarında 7 - 8.5 mmHg veya %20 - %36 arasında düşürdüğü gösterilmiştir. Normal basınçlı glokom hastalarında Latanoprost GİB'nda %20'lik bir düşme sağlamıştır. Ayrıca uzun dönem çalışmalarda bu etkinin 24 aylık takip süresince korunduğu ve tolerans gelişmediği izlenmiştir. GİB düşüşü topikal uygulamadan 3-4 saat sonra başlayıp, 8-12. saatte maksimuma ulaşmaktadır. Uygulanan tek doz latanoprostun GİB düşürücü etkisi yaklaşık 24 saat sürdüğü için, günde tek doz uygulanması maksimum GİB düşürücü etkiyi sağlamaktadır. İlginç bir bulgu olarak, latanoprost eğer günde bir seferden fazla uygulanırsa GİB düşürücü etkisi azalmaktadır. Bu nedenle sadece günde bir kez uygulanmalıdır.

PG analogları, beta blokerlerin aksine uyku sırasında da GİB düşürücü etki göstermektedirler. Bu nedenle, daha iyi bir diürnal GİB kontrolü sağladıkları iddia edilmektedir.

Latanoprost, üveoskleral yol aracılığı ile GİB'nı düşürdüğü için, aköz yapımını baskılayan diğer ilaçlarla aditif etki göstermektedir.

Endikasyonları ve Glokom Tedavisindeki Rolleri :

Latanoprost; primer açık açılı glokom, normal basınçlı glokom, psödoeksfoliatif glokom, steroide bağlı glokom, pigmenter glokom ve diğer sekonder açık açılı glokomlarda monoterapi olarak ya da diğer glokom ilaçları ile kombine olarak kullanılabilir. Ancak üveitik glokomlarda güvenli kullanımı ile ilgili çalışmalar yeterli değildir. Kronik kapalı açılı glokomda GİB'nı timolole göre daha iyi düşürdüğü bildirilmiştir. Juvenil glokomlu hastaların bir kısmında yeterli GİB düşüşü sağlarken, bazı hastaların latanoprost tedavisine cevap vermediği belirtilmiştir.

Dozaj :

Latanoprost günde tek doz gece yatarken uygulanmalıdır.

ӀV.1.2.b) Unoprostone :

İsopropil unoprostone, (20-etil-13,l4-dihidro-15-keto-PGF2a-isopropil ester) modifiye edilmiş PGF2α analoğudur. 22 karbon atomu içerdiğinden bir docosanoiddir. FP reseptörlerine afinitesi, latanoprosttan 100 kat daha azdır. Bu nedenle kullanımda olan PG agonistleri içinde en az etkili ve en az yan tesiri olandır. Klinik kullanıma giren ilk PGF2α analoğudur. İlk kez Japonya da kullanılmaya başlanmıştır.

45

Farmakokinetik :

Unoprostone, korneadan absorbsiyonu sırasında hidrolize edilerek aktif formu olan unoprostone serbest asidine dönüşen bir ön-ilaçtır. Sistemik emilimi çok düşüktür. Plazma yarı ömrü 14 dakikadır. Topikal uygulama sonrası plazma konsantrasyonu 1 saat içinde ölçülebilir limitlerin altına inmektedir. Metabolitleri idrarla atılır.

Unoprostone %0.15 tek başına ve günde iki kez olarak kullanıldığında GİB'nda %11 ile 23 arasında ya da 1-4 mmHg civarında düşme sağlamaktadır. Uzun dönem kullanımda GİB düşürücü etkisine tolerans izlenmemiştir. Beta blokerlerle kombine kullanıldığında aditif etki gösterdiği bildirilmiştir. Normal basınçlı glokom hastalarında %11’lik GİB düşüşü sağlamıştır.

Endikasyonları ve Glokom Tedavisindeki Rolleri :

Unoprostone; primer açık açılı glokom, normal basınçlı glokom ve diğer sekonder açık açılı glokomlarda kullanılabilir. Ancak üveitik glokomda güvenilirliği bilinmemektedir. Ayrıca neovasküler glokom ve kapalı açılı glokomda etkinliği bilinmemektedir.

Dozaj :

Sabah ve akşam olmak üzere günde iki damla uygulanmalıdır.

ӀV.1.2.c) Travoprost :

Travoprost (Travatan, Alcon, ABD), sentetik PGF2α analoglarından birisidir. FP tipi prostanoid reseptörlerinin selektif agonistidir. Genel olarak özellikleri bu gruptaki diğer ilaçlara benzemektedir. Klinik deneyim latanoprosta göre daha azdır.

Farmakokinetik :

Travoprost da bu gruptaki diğer ilaçlar gibi korneadan emilimi sırasında hidrolize uğrayarak aktif formu olan travoprost serbest asidine dönüşen bir ön ilaçtır. Topikal uygulamayı takiben plazma konsantrasyonu 15 dakikada maksimuma ulaşır ve 1 saat içinde ölçülemez düzeye iner. Plazma yarı ömrü çok kısadır. Metabolitleri idrarla atılmaktadır.

Travoprost %0.004 konsantrasyonda, tek başına ve günde tek doz uygulandığında GİB'nı yaklaşık olarak %30 düşürmektedir. GİB 25-27mmHg arasında olan açık açılı glokom hastalarında ortalama 7-8mmHg GİB düşüşü elde edilmiştir. GİB düşürücü etkisi 2. saatte başlayıp 12. saatte maksimuma ulaşmaktadır. Diğer glokom ilaçları ile aditif etki göstereceği düşünülmektedir.

46

Endikasyonları ve Glokom Tedavisindeki Rolleri :

Endikasyonları latanoprost ve unoprostone ile aynıdır.

Dozaj :

Günde tek doz gece yatarken uygulanır.

ӀV.1.2.d) Bimatoprost :

Kabul edilen etki mekanizması, latanoprost ve travoprostta olduğu gibi üveoskleral dışa akımı arttırmasıdır. Trabeküler sistem aracılığı ile dışa akım üzerinde etkisi olup olmadığı tartışmalıdır.

47

* Prostaglandinler, siklooksijenaz yolu ile araşidonik asitten üretilen eikazonoidlerdir. * Doğal prostaglandinlerin oküler etkileri; göz içi basıncını (GİB) azaltma, konjonktival hiperemi, damar duvar geçirgenliğini arttırma ve enflamasyona sebep olmadır. * GİB'nı en çok düşüren prostaglandinler, PGE2 ve PGF2α dır. * PG'ler ve PG analogları GİB düşürücü etkilerini, aköz hümörün üveoskleral yolla dışa akımı arttırarak gösterirler. - GİB düşürücü etkilerini, matriks metaloproteinazlar aracılığı ile silyer kas ESM metabolizmasını etkileyerek üveoskleral dışa akımı arttırlar. * PG analogları, beta blokerlerin aksine uyku sırasında da GİB düşürücü etki göstermektedirler.

* Topikal PG analogları; Latanoprost; FP reseptörlerine selektif bir PGF2α agonisttir. -Ön ilaçtır. -Uygulanan dozun yaklaşık %1’i göz içine ulaşırken, kalanı konjonktiva ve nasal mukozadan sistemik dolaşıma karışır. -Günde birden fazla uygulandığında GİB düşürme etkisinin azalır. Unoprostone; PGF2α analoğudur. -Ön ilaçtır.

-FP reseptörlerine afinitesi latanoprosttan 100 kat daha azdır. -Kullanımda olan PG agonistleri içinde en az etkili ve en az yan etkisi olandır.

Travoprost; sentetik PGF2α analoglarındandır. -Ön ilaçtır. -FP tipi prostanoid reseptörlerinin selektif agonistidir. Bimatoprost; diğer PGF2 α analoglarından farklı olarak sentetik prostamid analoğu olarak da sınıflandırılır.

Bimatoprostun, hangi grup altında sınıflandırılacağı ve nasıl etki gösterdiği tartışmalıdır. Üretici firma bimatoprostun PGF2α analoglarından farklı olarak sentetik prostamid analoğu olarak sınıflandırılması gerektiğini ve etkisini bilinen glokom ilaçlarından farklı olarak prostamid reseptörleri aracılığıyla gösterdiğini iddia ederken, diğer PGF2α analoğu üreten firmalar yaptıkları çalışmalar ile bimatoprostun da bir PGF2α analoğu olduğunu ve aktif metabolitinin aynı latanoprost ve travoprost gibi FP tipi prostanoid reseptörleri aracılığı ile etkisini gösterdiğini iddia etmektedirler. Ticari kaygılar içeren bu tartışmalar, bağımsız kaynaklardan yapılan çalışmalar yeterli olmadığından sonuçlandırılamamıştır.

Farmakokinetik :

Topikal uygulamayı takiben, 15.dakikada maksimum plazma konsantrasyonu izlenir. Bir buçuk saat sonunda plazma konsantrasyonu ölçülebilir düzeyin altına inmektedir. Plazma yarı ömrü 45 dakikadır. Metabolitleri idrar ve gaita ile atılır.

Bimatoprost %0.03’luk konsantrasyonda, tek başına ve günde bir kez uygulandığında GİB'nı yaklaşık olarak %30 düşürmektedir. GİB 24-26 mmHg arasında olan açık açılı glokom hastalarında ortalama 7-8mmHg GİB düşüşü elde edilmiştir. GİB düşürücü etkisi, 4. saatte başlayıp 8-12. saatte maksimuma ulaşmaktadır.

Endikasyonları ve Glokom Tedavisindeki Rolleri :

Endikasyonları latanoprost ve unoprostone ile aynıdır.

Dozaj :

Günde tek doz gece yatarken uygulanır.

ӀV.1.3. Topikal Prostaglandin Analoglarının Yan Etkileri :

Topikal prostaglandin kullanımıyla ilişkili olarak en sık bildirilen yan etkiler; gözde irritasyon, konjonktival hiperemi ve kirpik değişikliklerdir. Gözde irritasyon, yanma ve ağrı çeşitli çalışmalarda farklı sıklıklarda bildirilmiştir. Fakat, bu semptomların görülme oranları birbirlerinden veya timololden anlamlı ölçüde farklı değildir. Yüzeyel punktat keratit, bulanık görme, katarakt ve başağrısı gibi diğer belirti ve semptomlar çeşitli klinik çalışmalarda düşük oranlarda bildirilmiştir. İriste renk değişiklikleri, kirpik değişiklikleri ve perioküler bölgedeki ciltte renk değişiklikleri PG analoglarına spesifik yan etkilerdir.

Bimatoprost ve travoprostla, latanoprosta göre hiperemi ve kirpik değişikliklerinin daha yüksek oranlarda görüldüğü bildirilmiştir. Diğer yan etkilerin görülme sıklığı veya şiddeti açısından aralarında anlamlı bir fark olduğuna dair kanıt yoktur.

Semptomlar veya Belirtiler Latanoprost

(0.005%)

Bimatoprost

(0.03%)

Travoprost

(0.004%)

Konjonktival Hiperemi 12-47 31-69 a 32-58 a

48

Gözdeki Semptomlar

*İrritasyon

*Yanma

*Kaşıntı

*Ağrı

3-7

6

0-6

2-4

11

5

0-10 a

1

4-8

NR

2-8

3-8

İriste Renk Değişikliği 5 NR 3

Kirpik Değişikliği 0-26 3-11 a 1-57 a

Ciltte Pigmentasyon 2 3 3

NR, Rapor edilmemiş aEn az bir çalışmada latanoprost ile anlamlı farklılık bildirilmiştir Tablo 5 PG analoglarının yan etkilerinin karşılaştırılması

ӀV.1.3.a) Konjonktival Hiperemi :

Bimatoprost ve travoprost ile, latanoprosttan çok daha sık görülür. Genellikle çoğu hastada hipereminin düzeyi, hastaların dikkatini çekmeyecek kadar azdır ve tedavinin bırakılmasını gerektirmez. Faz 3 klinik deneyler sonucunda prospektuslara konulan bilgilere göre; bimatoprost ve travoprost kullanımda konjonktival hiperemiye intolerans nedeniyle %3, latanoprost kullanımda ise %1’den az hasta tedaviyi bırakmaktadır.

ӀV.1.3.b) İriste Renk Değişikliği :

Kronik topikal PG analoglarının kullanımı ile ilişkili yan etkilerden en iyi bilineni, iristeki pigment değişiklikleridir. Sıklıkla iris periferinde açık gri, yeşil veya mavi renk ve pupil çevresinde pigmentasyon nedeniyle oluşan konsantrik kahverengi halka, hastaların irislerinde koyulaşma izlenir (Şekil 9).

Üç yıldan fazla süre tedavi edilenlerde; seri alınan fotoğraflarla tanımlanan iris pigmentasyon insidansında artış klinik deneylerde gösterilmiştir. Latanoprostta %30 olarak bildirilen bu oran, mavi/gri-kahverengi(45%), yeşil-kahverengi(69%) veya sarı-kahverengi (70%) gözlerde; mavi/gri (8%) veya kahverengi (17%) gözlere göre daha sık görülür. Beş yıllık çok merkezli bir çalışmada, başlangıçtan itibaren 8 ay içinde iriste koyulaşma gelişen %70 hastanın %38’inde iriste koyulaşmanın arttığı gösterilmiştir. Bu görülebilir değişiklerin, yalnızca hastaların yaklaşık yarısında belgelendirilmesi ve çoğu hastada değişikliklerin hafif olması nedeniyle insidans %30-%40 arasında değişmektedir. İriste pigmentasyon artışı; travoprost, bimatoprost ve unoprostone ile de bildirilmektedir. Hastalarda iris pigmentasyon artışı nedeniyle gözlerde ela görünüm veya heterokromik iris görünümü bu gruptaki ilaçların

49

hepsinin yan etkisidir. Estetik kaygısı olan bireyler, iris renk değişikliği konusunda baştan bilgilendirilmelidir.

PG’lerin iriste pigmentasyon artışını, sempatik innervasyon yoluyla melanositler üzerinden yaptıkları düşünülmektedir. PG’ler, iristeki melanositlerde melanin içeriğini arttırırlar. Fakat toplam melanosit sayısını arttırmazlar. Latanoprostla tedavi edilen, hiperpigmentasyon olan ve olmayan gözlerden elde edilen iris örneklerinde patolojik değişiklikler izlenmemiştir. PG’lerin, iristeki stromal melanositlerde melanini arttırdığa dair kanıt bulunmamaktadır. İris pigment epitelinde veya trabeküler ağda, pigmentasyonda değişiklik izlenmemiştir. Bu nedenle, PG’lerin pigment dispersiyon glokomunu veya üveitin indüklediği pigment deşarjını kötüleştirmesi beklenmez.

Şekil 9 A-Tedavi öncesi. Pupil çevresindeki pigmentasyon ve periferdeki açık pigmentasyon dikkat çekmektedir. İris rengindeki bu anahatlar tedavi sırasındaki koyulaşmaya çok benzemektedir. B-Latanoprost tedavisini takiben aynı göz.

ӀV.1.3.c) Kirpik Değişiklikleri :

Topikal PG analogları, kirpiklerin ve bitişiğindeki saçların uzunluğunu, sayısını, kalınlığını ve pigmentasyonunu arttırır (Şekil 10). Bir çalışmada, bir gözleri 11-40 hafta latanoprost ile tedavi edilen 43 hastada hipertrikozis ve kirpik pigmentasyonunda artış izlenmiştir ve bu etkilerin latanoprost tedavisine bağlı olduğu bildirilmiştir. Klinik deneylere göre latanoprost ile bu yan etkilerin insidansı %14’tür. Faz 3 klinik deneylerde travoprost ve bimatoprost ile de kirpik değişiklikleri bildirilmiştir. Sonradan yapılan karşılaştımalı çalışmalarda bu değişikliklerin travoprostla ve bimatoprostla, latanoprosttan daha fazla olduğu bildirilmiştir.

50

Şekil 10 a- Latanoprost tedavisi sonrası üst kapaktaki kirpikler b-Aynı hastanın tedavi edilmeyen diğer gözü c-Latanoprost tedavisi sonrası alt kapaktaki kirpikler d-Tedavi edilmeyen diğer göz. Tedavi edilen gözde kirpikler daha uzun, daha kalın, daha koyu ve daha fazla sayıda.

ӀV.1.3.d) Üveit :

PG analoglarının, ön üveit ile ilişkili olabileceğini bildiren retrospektif yayınlar mevcuttur. Latanoprostla ilişkili ön üveitle ilgili daha önceki yayınlar, Schumer ve ark. nın yayınlarının özetleri şeklindedir. Bu yayınlarda, PG analoglarının iritis oranını arttırdığı söylemesine rağmen, aralarında açık bir nedensel ilişki kurulamamıştır. Çeşitli çok merkezli, randomize ve çift kör klinik deneylerde; PG analogları ile timolol karşılaştırıldığında oküler inflamasyon açısından aralarında fark gösterilememiştir.

Yüz doksan sekiz hasta ile yapılan çok merkezli bir çalışmada, latanoprostu günde en az bir kez 12 ay kullanan 10 hastada, ön kamarada birkaç hücre izlenmiştir. Fakat, bu 10 hastanın 2’sinde tedaviden öncede hücreler izlenmekteymiş. Randomize ve çift kör olarak yapılan başka bir çalışmada, 6 ay boyunca ön kamarada hücre yanıtı veya flare insidansında latanoprost ve timolol ile tedavi edilen hastalar arasında fark izlenmemiştir. Kan-aköz bariyerinin durumunu ve aköz hümördeki protein konsantrasyonu ölçmek için fluorofotometri veya laser-flare metre gibi sensitif teknikler kullanan bir çok çalışmada 12 ay gibi uzun bir süre PG kullanımını takiben anlamlı bir etki gösterilememiştir. Farklı PG

51

analoglarının flare ve ön kamaradaki hücre yanıtı üzerine etkisini değerlendirmek için yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda aralarında anlamlı bir fark gösterilememiştir.

PG analogları nedeniyle üveit gelişme riski düşük görünmektedir. Bu risk pilokarpin, dorzolamide veya birimonidine gibi diğer glokom ilaçları ile üveit gelişme riskinden daha fazla olmayabilir. Ancak, üveitik reaksiyonun olma ihtimaline karşı uyanık olunmalı ve üveit açısından risk faktörü taşıyan hastalar tedavi edilirken uyarılmalıdırlar. Başka kanıtlanabilir bir neden yokken anlamlı üveit gelişen hastalarda PG analogları kullanımı sonlandırılmalıdır.

ӀV.1.3.e) Kistoid Maküler Ödem :

PG analoglarının kullanımı ile ilişkili kistoid maküler ödem (KMÖ) gelişimiyle ilgili, literatürde bir çok bildiri mevcuttur. Topikal latanoprost kullanımıyla ilişkilendirlmiş KMÖ olguları ile ilgili bildirilere toplu bir şekilde bakılıp analiz edildiğinde; neredeyse bütün bildirilen olguların hepsinin bilinen KMÖ risk faktörlerine sahip olduğu izlenir. Bu risk faktörleri; arka kapsülün açık olması, yakın zamanda intraoküler cerrahi girişim geçirme, vitreus kaybıyla birlikte olan komplike cerrahi, önceden KMÖ geçirme öyküsü, eş zamanlı olarak dipivefrin tedavisinin uygulanması veya son zamanlarda iritis geçirmedir. Latanoprostla tedavi edilen hastaların toplam sayısını retrospektif olarak bildirilerden tahmin eden bir makalede, bu sayının en az 894 olduğunu ve bu gözlerden sadece 2 tanesinde KMÖ geliştiğini bildirilmiştir. Sonuçta; PG tedavisi ve KMÖ arasında nedensel bir ilişki hala net olarak kurulamamıştır. Üveitte olduğu gibi, latanoprostun KMÖ’e neden olduğu teorisini destekleyen kontrollü bir klinik çalışma yoktur. Faz 3 latanoprost klinik deneylerinde 1,000 hastadan hiç birisinde PG kullanımına atfedilebilecek KMÖ yoktur. Bimatoprost veya travoprost klinik deneylerinde de KMÖ izlenmemiştir.

Topikal PG’lerin, retinal vaskülarizasyona etkisi olabilir. Fakat, yüksek doz latanoprost ve PGF2α analogları ile 2 hafta- 6 ay arasında tedavi edilen maymunlarda, hem fakik hem de afakik gözlerde KMÖ veya fluoresein angiografide sızıntı izlenmemiştir. Artmış göz içi basınçlı psödofakik gözlerde, 4 hafta boyunca günde iki defa latanoprost kullanımında retinal vaskülarizasyonda değişiklik veya angiografik sızıntı izlenmemiştir.

Bazı prospektif çalışmalarda, PG analogları ile tedavi edilen hastalarda angiografik KMÖ bulguları izlenmiştir. Psödofakik ve afakik hastalarda yapılan prospektif bir çalışmada, 16 tane latanoprostla tedavi edilen gözden 4 tanesinde, 16 tane bimatoprost ile tedavi edilen gözden 1’inde ve 17 tane travoprost ile tedavi edilen gözden 1’inde angiografik KMÖ gelişmiştir. Diğer bir çalışmada preservanlı timolol ve latanoprost kullanımında angiografik KMÖ insidansında artış bulunurken, preservansız olanlarda bu artış izlenmemiştir. Bu nedenle benzalkonium kloridin KMÖ insidansının artışındaki olası sebep olabileceği sonucuna varılmıştır.

Sonuçta, literatür PG kullanımına bağlı KMÖ gelişim riskinin düşük olduğunu göstermektedir. Ancak KMÖ risk faktörlerini taşıyan gözlerde , bu potansiyel yan etki riski kontrollü çalışmalarda tanımlanana kadar PG ler dikkatli kullanılmalıdır.

52

ӀV.1.3.f) Diğer Lokal Yan Etkiler :

Bazı çalışmalarda periorbital bölgede ciltte pigmentasyon artışı topikal PG kullanımı ile ilişkili bulunmuştur. Faz 3 çalışmalarda; göz kapağı cildinde koyulaşma oranı bimatoprostta %5, timololde %0.4 bulunmuştur. Bimatoprost kullanımını takiben ciltte pigmentasyon artışı olan hastalarda yapılan histopatolojik bir çalışmada, artmış pigmentasyonun melanogenezisteki artışla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Fakat melanosit proliferasyonuna veya inflamasyona ait bir kanıt bulunamamıştır.

Bimatoprost kullanan hastalarda, göz kapağındaki sulkusta derinleşme bildirilmiştir. Bu yan etki net bir şekilde kanıtlanamamıştır.

Herpes simplex keratitinin veya dermatitinin, topikal PG kullanımı ile reaktive olduğunu tanımlayan çok az sayıda bildiri mevcuttur. Bir çalışmada, tavşanlarda latanoprostun herpes simplex keratitinin rekürrens oranını ve ciddiyetini arttırdığına dair şüpheli kanıtlar bulunmuşsa da, daha sonradan yapılan çalışmalar bu iddiayı çürütmüştür. Çok sayıda kontrollü klinik deneylerde veya PG analoglarının herpes simplex virüs reaktivasyon riskini arttırdığını iddia eden kayıtlar üzerinden yapılan retrospektif, popülasyon temelli kohort çalışmalarında herhangi bir kanıt bulunamamıştır.

53

* PG analoglarının en sık görülen yan etkileri; gözde irritasyon, konjonktival hiperemi ve kirpiklerde değişikliklerdir. * İriste renk değişiklikleri, kirpik değişiklikleri ve perioküler bölgedeki ciltte renk değişiklikleri PG analoglarına spesifik yan etkilerdir.

* Estetik kaygısı olan bireyler iris renk değişikliği konusunda baştan bilgilendirilmelidir.

* PG’lerin iriste pigmentasyon artışını, sempatik innervasyon yoluyla melanositler üzerinden yaptıkları düşünülmektedir. * PG’lerin pigment dispersiyon glokomunu veya üveitin indüklediği pigment deşarjını kötüleştirmesi beklenmez. * Çeşitli çok merkezli, randomize ve çift kör klinik deneylerde; PG analogları ile timolol karşılaştırıldığında oküler inflamasyon açısından aralarında fark gösterilememiştir. * PG tedavisi ve KMÖ arasında nedensel bir ilişki hala net olarak kurulamamıştır.

* Bir çalışmada, tavşanlarda latanoprostun herpes simplex keratitinin rekürrens oranını ve ciddiyetini arttırdığına dair şüpheli kanıtlar bulunmuşsa da, daha sonradan yapılan çalışmalar bu iddiayı çürütmüştür.

* Sistemik yan etkiler açısından PG analogları en masum anti-glokomatöz ilaç grubunu oluştururlar. - Klinik çalışmaların hiçbirisinde, topikal PG lere atfedilen sistemik bir yan etki olmamıştır.

ӀV.1.3.g) Sistemik Yan Etkiler:

Sistemik yan etkiler açısından, PG analogları en masum anti-glokomatöz ilaç grubunu oluştururlar. Topikal uygulanan latanoprostun, farmakokinetiğine bağlı anlamlı bir sistemik yan etki beklenmez. Latanoprostun biyolojik olarak asidi sistemik dolaşıma ulaştığında birincil olarak karaciğerde yağ asit beta-oksidasyonu ile metabolize edilir ve hızlıca böbreklerden atılır. Latanoprostun insan plazmasındaki yarılanma ömrü, 17 dakikadır. Latanoprost, uygulamasının ardından insan plazmasında sadece ilk saat içinde ölçülebilir.

Klinik çalışmaların hiçbirisinde, topikal PG lere atfedilen sistemik bir yan etki olmamıştır. Timololün aksine, PG analogları kan basıncı, kalp atım sayısı veya pulmoner fonksiyonlar üzerine herhangi bir etkiye sahip değildir. Özellikle astım hastalarında PGE2 ve PGF2'nin bronkokonstrüksiyona sebep olabilme ihtimalleri nedeniyle latanoprostun akciğerler üzerine etkisi çalışılmıştır. Ancak PGE2 ve PGF2'nin bu etkilerini tromboksan reseptörleri aracılığı ile göstermeleri ve latanoprostun FP reseptörleri için selektif olması, ayrıca çok kısa yarı ömrü nedeni ile bronşial sistem üzerine etkisi olmayacağı düşünülmüştür, yapılan çalışmalar da bu teoriyi desteklemiştir. Topikal beta blokerlerin bazı hastalarda, kan basıncını düşürdüğü, kalp atım sayısını azalttığı, pulmoner fonksiyonları kötüleştirdiği, depresyonu şiddetlendirdiği, impotansa sebep olduğu ve diğer bir çok ciddi yan etkiye neden olduğu iyi bilinir. Sistemik yan etkilerinin belirgin şekilde az olması, glokom tedavisinde topikal PG lerin beta-blokerlere göre en önemli avantajı olabilir. Ancak bir ilacın uzun yıllarca yaygın kullanımına kadar nadir yan etkiler fark edilemeyebilir.

Travoprostla yapılan hayvan çalışmalarında teratojen etki izlenmiştir. Düşüklere sebep olabileceği düşünülmektedir. Bu nedenlerle hamilelerde ve hamile kalmayı planlayan hastalarda kullanılmamalıdır.

54

ӀV.2. BETA-BLOKERLER :

Beta adrenerjik antagonistler olarak da adlandırılan beta-blokerler, kardiovasküler hastalıkların tedavisi için geliştirilmiştirler. İlk beta bloker olan propranolol'ün göz içi basınç (GİB) düşürücü etkisi farkedilmiş ve bu amaçla glokom tedavisinde denenmeye başlanmıştır. Fakat beta blokerlerle ilk deneyimlerde, topikal kullanımda ortaya çıkan bazı yan etkiler, bu ajanların glokom tedavisinde kullanılmalarına engel olmuştur. Propranolol ve diğer pek çok beta bloker, göz yaşı üretiminde azalmaya ve membranları stabilize edici etkileri (MSE) nedeniyle korneal anesteziye neden olmaktadırlar. Özellikle sistemik kullanılan bir beta bloker olan praktolol'ün immünolojik bir mekanizmayla bazı hastalarda çok ciddi kuru göz ve korneal ülser oluşumuna neden olduğu bildirilmiştir.

Beta reseptörler gözde; oküler yüzeyde, damarlarda (silyer, retinal ve koroidal damarlarda), trabeküler ağda, lens epitelinde, silyer cisimde ve retinada bulunmaktadırlar. Gözdeki dokularda, özellikle silyer cismin pigmentsiz epitelinde ve trabeküler ağda, beta-2 reseptörler daha yoğun bulunmaktadırlar.

Glokom tedavisinin iki amacı vardır:

GİB'ının düşürülmesi,

Nöron korunmasıdır.

GİB’nın düşürülmesi, perfüzyon basıncını arttırarak optik sinir başı ve retinanın vasküler perfüzyonunu iyileştirir ve sonuçta indirekt bir nöron korunması sağlar.

Günümüzde glokom tedavisinde kullanılmakta olan topikal beta blokerler; timolol, betaksolol, levobunolol, karteolol ve metipranololdür. Bu beta blokerler bazı özellikleri nedeniyle birbirinden farklılıklar gösterirler:

1. Seçicilik (Selektivite): Beta reseptörler, kalp ve böbreklerde bulunanlar (beta-1) ile, bronşlarda bulunanlar (beta-2) olmak üzere iki gruba ayrılmaktadırlar. Beta blokerlerin çoğu non-selektif iken (beta-1 ve beta-2 reseptörleri bloke ederler), bazıları kardiyoselektiftirler (sadece beta-1 blokaji yaparlar) ve bunların bronşlardaki yan etkileri daha azdır. Fakat yine de tüm beta blokerler astımlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Harris ve ark. nın bir çalışmasında, kardioselektif olan betaksolol ile de solunum sıkıntıları olan hastalar bildirilmiştir.

2. İçsel (İntrensek) Sempatomimetik Etki (ISE): Parsiyel agonist aktiviteyi anlatan bir terimdir. Parsiyel agonist ajanlar, beta reseptörünü bloke etmeden önce uyarabilirler. Bu özelliğe sahip olan ilaçların, daha az bradikardi ve bronkospazma neden olmaları gibi pek çok avantajı olduğu ileri sürülmüştür; fakat klinik çalışmalarla kanıtlanamamıştır. Karteolol ISE'ye sahip olan bir beta blokerdir.

55

3. Membran Stabilizan Etki (MSE): MSE; lokal anestezik etkinin diğer bir adıdır ve bahsedilen membran sinir lifi membranıdır. İlk beta bloker olan Propranolol'ün, belirgin lokal anestezik etkisi mevcuttur. Tüm beta-blokerlerin aksi ispat edilene kadar bu etkiye sahip oldukları kabul edilmelerine rağmen; yapılan çalışmalarda bu ajanların çoğunun MSE'nin, klinik olarak önemli olmayan düzeylerde olduğu görülmüştür. Levobunolol ve metipranolol ile nisbeten daha belirgindir.

4. Nöron Koruyucu Etki: Betaksololün, kalsiyum kanal bloker etkisi nedeniyle oküler kan akımını arttırarak nöron koruyucu etkiye sahip olduğu gösterilmiştir.

Günümüzde glokom tedavisinde kullanılmakta olan topikal beta blokerlerin pek çoğu (timolol, levobunolol, karteolol ve metipranolol) non-kardioselektif (beta-1 ve beta-2) iken, betaksolol kardioselektiftir (beta-1). Beta blokerlerin, GİB'ını aköz üretimini baskılayarak düşürdükleri düşünülmektedir. Bu etkileri endojen adrenalinden bağımsızdır. Timolol, aköz hümör üretiminin zaten minimal olduğu uyku saatlerinde bu etkiyi gösterememektedir. Bazı çalışmalar timolol ve metipranolol'ün, dışa akımı da minimal derecede arttırdığını göstermektedir.

Glokom tedavisinde ilaç seçimindeki, tek kriter GİB'nı düşürmek değildir. İlaçların retinal kan akımına etkileri de önemlidir. Harris normal insanlarda; betaksolol, karteolol ve levobunolol tedavisi sonrası perimaküler kan akımını incelemiş ve önemli bir değişiklik olmadığını göstermiştir.

Beta blokerler, pupil büyüklüğü veya akomodasyona etki etmeksizin GİB'ını düşürmektedirler. Miyotiklerin neden olduğu gece bulanık görme ve katarakt hastalarında küçülen pupilla sonucu lentiküler opasiteler nedeniyle oluşan görme azlığına bu grup ilaçlarda rastlanmamaktadır. Fakat diğer tüm topikal ajanlarda olduğu gibi bu ajanlarda da, sistemik emilim ve etki söz konusudur.

ӀV.2.1. Farmakokinetik :

Topikal olarak damlatılan damlanın yaklaşık %1'i göze geçmekteyken, %99’u konjonktiva, nazolakrimal ve nazal pasajlar aracılığıyla sistemik dolaşıma katılmaktadır. Bu durum sistemik toksisite riskini arttırmaktadır. İlaç hepatik metabolizmayı atlayarak direkt olarak venöz dolaşıma ve oradan da sağ kalbe geldiğinden, aynı dozda verilen oral formdaki ilaca göre daha yüksek sistemik toksisite riski taşımaktadır. İlacın akut olarak yüksek dozda retina ve optik sinir başına ulaşabilmesi sonucunda nöron koruyucu etkisi olduğu düşünülmektedir.

Sistemik emilim, uygulamadan hemen sonra yapılacak bir punktum basısı ve beş dakika gözlerin kapatılması ile yarıya indirilebilmektedir ve sistemik toksisite riski azaltılabilmektedir.

Etkilerinin başlama süresi yaklaşık 30 dakika iken maksimum etki oluşum süreleri 1-2 saat arasındadır. Bu süreler, levobunolol için bir miktar daha uzundur. Etki süreleri ise 12-24

56

saat arasındadır. Bu ajanlar genellikle 2x1 dozda önerilmekteyken, bazı çalışmalarda, timolol ve levobunolol'ün 2x1 kullanımı ile günde tek doz kullanımı arasında fark olmadığı gösterilmiştir. Zaten aköz hümör üretimi geceleri yarı yarıya azaldığı için sabahları tek doz verilen ilacın da yeterli hipotansif etki sağladığı düşünülmektedir.

Son yıllarda beta-blokerlerin polimer bir sistemle birleştirilmesiyle, sistemik emilimin azalması ve biyoyararlanımın arttırılması sağlanmaktadır. Timolol jel oluşturan solüsyon, göz yaşı ile temasa geçtiği anda jel haline gelmekte, temas süresi ve lokal emilimi uzamakta, sistemik emilimi azalmaktadır. Günde tek doz kullanım ile timolol maleat solüsyonun 2x1 kullanımıyla eşit düzeyde GİB düşüşü sağlamaktadır.

Pigmentasyonun yoğun olduğu gözlerde, ilacın hipotansif etkisinin daha az olduğu bildirilmektedir. Bu durum timololün oküler melanine daha fazla bağlanması ve daha az serbest kalması ile açıklanmaktadır. Timololün uzun dönemli kullanımını takiben kesilmesi durumunda, GİB düşürücü etkisinin 14 güne kadar devam etmesi melanin pigmentine bağlanması ile açıklanabilmektedir. Bu nedenle, klinik çalışmalarda ilacın wash-out (vücuttan temizlenme) süresinin belirlenmesinde, iris ve silier cisim pigmentasyon durumu göz önünde bulundurulmalıdır.

ӀV.2.2. Etkinlik :

Timolol ile yapılan çalışmalar, ilacın etkinliğini uzun zaman koruduğunu göstermiştir. Fakat hastaların önemli bir bölümünde, zaman içinde timololün etkisinin azaldığı görülmektedir. Bu durum, tüm beta blokerlerle görülebilmektedir. Boger ve Steinert bu durumu, "kısa dönem kaçış" ve "uzun dönem birikim" olarak tanımlamaktadır:

Kısa Dönem Kaçış : Timolol tedavisi yeni başlandığında, pek çok hastada dramatik bir GİB düşüşü görülür. Fakat GİB'I, takip eden günlerde giderek tekrar artar ve nihayet belli bir değerde plato yaparak sabit kalır. Bu dönem yaklaşık bir aylık dönemdir. Bu nedenle, timolol tedavisinin etkinliğini değerlendirmek için bir ay beklemek gereklidir. Bu durumun, tedavinin ilk günlerinde oküler dokulardaki beta reseptörlerin sayısının artmasına (up-regülasyon) bağlı oluştuğu düşünülmektedir.

Uzun Dönem Birikim : Timolol tedavisini takiben GİB'ı bir kez sabitlendiğinde, genellikle bu basınç cevabı uzun süre korunmaktadır. Fakat bazı hastalarda, tedavinin başlanmasını takiben 3 ay ile bir yıl arasında değişen dönemde timolole cevapta azalma görülebilmektedir. Bu durumun, kısmen hastalığın ilerlemesiyle ilgili olduğu düşünülmektedir. Brubaker'ın bir çalışmasında, timolol tedavisi alan hastalarda tedavinin birinci yılındaki aköz hümör akışının birinci haftadaki akımdan daha fazla olduğu gösterilmiş ve bu, ilacın etkinliğinde minimal de olsa gerçek bir kayıp olduğu şeklinde yorumlanmıştır. Başka bir çalışmada uzun dönem birikim olan hastalarda, 2 ay süreyle timolol kesilip yerine dipivefrin kullanılmış ve 2 ay sonra tekrar timolole dönüldüğünde başlangıçta elde edilmiş olan etkin GİB düşüşlerinin tekrar sağlanabildiği görülmüştür. Bu nedenle, 6 aylık timolol tedavisini takiben 2 ay dipivefrin ve sonra tekrar timolol şeklinde uygulanacak "pulsatil

57

tedavinin" sürekli timolol kullanımına göre daha etkin olduğu düşünülmektedir. Watson ve ark.nın çalışmasında, topikal beta bloker monoterapisi ile tedavi edilen primer açık açılı glokom hastalarının yarısından daha azının beş yıllık takip sonunda, halen orijinal ilaç ile kontrol altında tutulurken; diğerlerinin ilave ilaç veya cerrahi gerektirdiği görülmüştür.

ӀV.2.4. Topikal Beta Blokerlerin Yan Etkileri :

ӀV.2.4.a) Lokal Yan Etkiler :

Korneal anestezi, daha çok topikal propranolol ile bağlantılı bir yan etkidir. Hastaların çok büyük bir bölümünde, bugün kullanılan oküler beta blokerler (OBB) ile anlamlı oküler anestezi etkisi izlenmez. Ancak, oküler yüzey hastalığı olanlarda, hastalığı şiddetlendirerek korneal anestezi yapabilir.

Yanma ve batma gibi bulgular, GİB’nı azaltmak için kullanılan bütün ilaçlarla izlenebilecek bir yan etkidir. Bu etki; aktif molekül, ph, koruyucu madde ve taşıyıcı madde gibi bir çok faktöre bağlıdır. Betaxololün solüsyon formu ve metipranolol ile geçici rahatsızlık hissi, timololden daha yüksek insidansta görülür. Betaxololün süspansiyon formu, solüsyon formundan daha iyi tolere edilir.

Hemen hemen bütün OBB’ lerde, koruyucu madde olarak benzalkonium kloride (BAK) kullanılır (Tablo 6). BAK’e duyarlılık yaygın değildir fakat hastalar, BAK içeren çok sayıda ilaç alıyorlarsa semptomatik hale gelebilirler. Karteolol, levobunolol ve metipranolol içeren

58

ӀV.2.3. Endikasyonlar :

Topikal beta blokerler, primer açık açılı glokomda kullanılırlar. Afak glokom hastalarında, penetran keratoplasti sonrası oluşan açı kapanması glokomunda, iridektomi sonrası GİB'ı düşmeyen dar açılı glokomda da etkin oldukları gösterilmiştir. Çocuklarda kullanımı her zaman başarılı olmamakla birlikte, çoğunlukla yararlıdır. Fakat, özellikle küçük çocuklarda yan etkiler açısından (apne) dikkatli olunmalıdır. Oküler hipertansiflerde de, görme alanı ve optik sinir hasarı oluşumundan koruyucu etkisi gösterilmiştir.

* Beta blokerin çoğu, göz yaşı üretiminde azalmaya ve korneal anesteziye neden olmaktadırlar. * Günümüzde glokom tedavisinde kullanılmakta olan topikal beta blokerler; timolol, betaksolol, levobunolol, karteolol ve metipranololdür. * Günümüzde glokom tedavisinde kullanılan topikal beta blokerlerin pek çoğu non-kardioselektif (beta-1 ve beta-2) iken, betaksolol kardioselektiftir (beta-1). * Beta blokerlerin GİB'ını aköz üretimini baskılayarak düşürdükleri düşünülmektedir. Bu etkileri endojen adrenalinden bağımsızdır. – Aköz hümör üretiminin minimal olduğu uyku saatlerinde GİB düşürücü etki görülmemektedir. * Pigmentasyonun yoğun olduğu gözlerde beta blokerlerin hipotansif etkisi daha azdır. -Oküler melanine fazla bağlanması ile açıklanmaktadır. * Hastaların önemli bir bölümünde zaman içinde beta blokerlerin etkisi azalır.

preparatlar; betaxolol ve timolol maleate solüsyonundan daha düşük konsantrasyonda BAK içerirler. Timolol maleatın koruyucu madde içermeyen formu mevcuttur. Timoptic-XE’de koruyucu madde olarak benzododecinium bromide vardır. Koruyucu maddeleri bilmek, hekime BAK duyarlı kişilerde, daha tolere edilebilir OBB seçiminde yardımcı olabilir.

İlaç Konsantrasyon (%) Miktar (mL) Koruyucu maddeTimolol * Timoptic * Timoptic- tek doz * Betimol * Istalolol * Timoptic-XE * Timolol GFS

Carteolol Levobunolol * Betagan Metipranolol * OptiPranolol Betaxolol * Betoptic S

0.25, 0.5 0.25, 0.5 0.25, 0.5 0.25, 0.5 0.5 0.25, 0.5

0.25, 0.5

1.0 0.25, 0.50.25, 0.5 0.3 0.3

0.25

5, 10, 15 5, 10 0.2 5, 10, 15 5 5

2.5, 5

5, 10, 15 5, 10, 15 2, 5, 10, 15 5, 10 5, 10

2.5, 5, 10, 15

BAK 0.01%BAK 0.01%-BAK 0.01%BAK 0.005%Benzododecinium bromide 0.012%Benzododecinium bromide 0.012%BAK 0.005%BAK 0.004%BAK 0.004%BAK 0.004%BAK 0.004%

BAK 0.01%

Tablo 6 Kullanımdaki Oftalmik Beta-Blokerler

Timolol kullanımı; göz yaşı üretiminde ve goblet hücre sayısında azalmaya sebep olur. Bu değişiklikler kuru göz semptomlarına yol açabilir. Topikal timolol kullanımı, bazen skatrisyal pemfigoid gibi ciddi oküler yüzey hastalıklarıyla ilişkili olabilir. OBB kullanan hastaların % 3’ünde allerjik blefarokonjonktivit gelişir.

Uygulamanın ardından geçici bulanık görme, OBB kullanımında yaygın görülen bir yan etkidir. Timololün gel şeklindeki solüsyonunun kullanımında, bulanık görme gel formuna bağlı olabilir. Bu formda, kirpiklerde kabuklanmalar da izlenir.

İngiltere’de, metipranolol ile ilişkili 66 granülomatöz üveit olgusu bildirilmesi nedeniyle, bu ülkede kullanımı yasaklanmıştır. Kesin nedeni saptanamamıştır. Amerika'da da 3 vaka bildirilmiştir.

ӀV.2.4.b) Sistemik Yan Etkiler :

59

OBB’lerin sistemik yan etkilerinin çoğu, sempatik sinir sistemi üzerinden ön görülebilir. Topikal olarak uygulanan OBB’ler, nasolakrimal drenajla ve nasal mukozadan absorbe edilirler. Bu uygulanan ilacın intravenöz dozunun analoğudur.

yaklaşık 600 µga maruz kalınmış olacaktır. Sonuçta %0.5’lik timololün günde iki defa her iki göze kullanılması durumunda, 20 mg lık oral timolol kullanımının % 6’sından daha az bir sistemik maruziyet olacaktır.

Yedi gönüllü üzerinde yapılan bir çalışmada, timololün kronik sistemik uygulamasını (7 gün) takiben plazmada en yoğun konsantrasyonu 64±4 ng/mL bulunmuştur. Yedi normal gönüllüye (ortalama vücut ağırlıkları=67.5 kg), tek doz 20 mg uygulandığında ise en yüksek değerler 50-103 ng/mL arasında ve taban değerler 0.8-7.2 ng/mL arasında bulunmuştur. Yetişkinlerde %0.5’lik timololün iki damlasının oküler uygulanmasını takiben plazma seviyesi ise 5.0-9.6 ng/mL aralığına ulaşmıştır. Timololün topikal uygulanmasında plazma seviyesi sistemik uygulamanın taban seviyelerine ulaşabilir, fakat bu değerler timololün sistemik uygulanmasındaki tedavi edici plazma düzeyinin çok altındadır. Bu ilaçların oral kullanımı ile kıyaslandığında rölatif olarak yaygın olmayan, oftalmik beta blokerlerle görülebilecek olası sistemik yan etkiler hasta seçiminde dikkate alınmalıdır.

Miyastenik semptomların artışı, alopesi, tırnakta renk değişiklikleri, hipersensitivite, döküntü, ürtiker, seksüel disfonksiyon, hiperkalemi, insulin kullanan diyabetiklerde hipoglisemi semptomlarının maskelenmesi, ishal ve parestezi gibi yan etkiler de görülebilir.

60

Topikal uygulanan timolol sistemik dolaşımda belirlenebilir, fakat düzeyi yaygın kullanılan oral dozlarına ulaşamaz. Sistemik hipertansiyonun tedavisi için kullanılan oral timololün, dozu günlük 20-60 mg arasında değişmektedir. Oral kullanımda karaciğerde ilk geçişte metabolizmaya uğrasa da biyoyararlanımı yaklaşık olarak %50’dir (10-30 mg). Her bir 1 µL %0.5’lik timolol oftalmik solüsyonu, 5 µg timolol içerir. Bir damlanın volümünün yaklaşık olarak 30 µL olduğunu farzedersek, damlanın tamamı emilirse %0,5’lik timololün günde iki defa her iki göze uygulanması durumunda, sistemik olarak

* Korneal anestezi, daha çok topikal propranolol ile bağlantılı bir yan etkidir. Bugün kullanılan oküler beta blokerler (OBB) ile anlamlı oküler anestezi etkisi izlenmez. Ancak, oküler yüzey hastalığı olanlarda, hastalığı şiddetlendirerek korneal anestezi yapabilirler.

* Timolol kullanımı, göz yaşı üretiminde ve goblet hücre sayısında azalmaya sebep olur.

* Uygulamanın ardından geçici bulanık görme, OBB kullanımında yaygın görülen bir yan etkidir. * İngiltere’de, metipranolol ile ilişkili 66 granülomatöz üveit olgusu bildirilmesi üzerine bu ülkede kullanımı yasaklanmıştır. * Topikal uygulanan timolol sistemik dolaşımda belirlenebilir, fakat düzeyi yaygın kullanılan oral dozlara ulaşamaz. -%0.5’lik timololün günde iki defa her iki göze kullanılması durumunda, 20 mg lık oral timolol kullanımının % 6’sından daha az bir sistemik maruziyet olacaktır. * Aktif olarak nazolakrimal tıkama ve pasif olarak göz kapaklarının kapatılması ile timololün plazma seviyesi %60 azalır.

Aktif olarak nazolakrimal tıkama veya pasif olarak göz kapaklarının kapatılması ile timololün plazma seviyesini %60 azaldığı gösterilmiştir. Hastalara bu teknik öğretilmelidir.

İstenilmeden göze fazla miktarda döküldüğünde gözlerin normal su veya serum fizyolojik ile yıkanması, yanlışlıkla içilmesi durumunda ise gastrik lavaj veya kusturma yöntemleri uygulanmalıdır. Yüksek dozda alım sonucu görülebilecek semptomlar; bradikardi, hipotansiyon, bronkospazm ve akut kalp yetmezliğidir.

Santral Sinir Sistemi Yan Etkileri : Santral sinir sistemine ait olan yan etkileri; subjektif ve bazen de hemen göze çarpmayan doğaları nedeniyle genellikle gözden kaçarlar. Bu olası şikayetler, ancak ayrıntılı bir şekilde hikaye alınması ile ortaya çıkarılabilirler. Anksiyete, depresyon, yorgunluk, uyuşukluk, kafa karışıklığı, uyku, huzursuzluk, baş dönmesi, sersemlik ve hafıza kaybı OBB’lerle ilişkili santral sinir sistemi etkilerindendir. Beta-1 selektif bloker olan betaxololle, daha az santral sinir sistemi yan etkisi izlenir. Bu nedenle, duyarlı bireylerde betaxol tercih edilmelidir.

OBB kullanımı ile ilişkili seksüel disfonksiyon bildirilmiştir. Semptomları, libido azalması ve impotanstır. Hekimin bu şikayeti ortaya çıkarabilmesi için ilacın yaşam kalitesi üzerine etkileri konusunda bilgili olması gerekmektedir. Hastalar genellikle seksüel disfonksiyonu konuşma konusunda isteksizdirler ve bunu farklı nedenlere bağlarlar. Erektil disfonksiyon için tedavi alan hastalarda beta-blokerlere ara verilmesi ve başka bir sınıf ilaca geçilmesi düşünülmelidir.

Kardiyovasküler Sistem Yan Etkileri : Sistemik hipertansiyon, anjina, ventriküler aritmiler gibi supraventriküler aritmiler, myokard infaktüsü sonrası profilaksi gibi durumlarda ve konjestif kalp yetmezliğinde ölüm oranını düşürmek için modifiye edici ajan olarak sistemik beta blokaj etkisi tedavi amacıyla kullanılır.

Beta-bloker reseptörlerini bloke etmek, kalbin normal sempatik stimülasyonunu engeller. Sonuçta kalp atım sayısı, kan basıncı ve myokardiyal kasılabilirlik azalırken iletim süresi kısalır. Duyarlı hastalarda veya altta başka hastalık yatan kişilerde bu etkiler yan etki olarak karşımıza çıkabilir.

Topikal OBB kullanımı, kalp hızını azaltabilir. Bazı bireylerde, özellikle iletim sistem anomalisi olanlarda bu azalma anlamlı bradikardiye yol açabilir. Timololün erken deneyimlerinde, kardiyovasküler olarak sınıflandırılmış 32 ölümün %41’i oküler timolol kullanımına bağlanmıştır. OBB kullanıldığı sürece, olası yan etkileri nedeniyle daha dikkatli olması gerektiği bildirilmiştir. Bu sınıftaki ilaçların rölatif kontrendikasyonlarının daha iyi anlaşılabilmesi için, kullanılabilir diğer ilaç gruplarında benzer olaylarla daha az karşılaşılması gerekir.

Sağlıklı bireylerde, timolol maleate solüsyonu uygulanmasını takiben dinlenme anındaki kalp hızı ve kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı azalma izlenmiştir. Bu etki, hem uzun süreli kullanımda hem de kısa süreli kullanımda görülmüştür. Timolol, ayrıca

61

sağlıklı bireylerde egzersizin uyardığı taşikardiyi de azaltır. Bir çalışmada ise betaxololün kardiyovasküler etkilerinin plasebodan hiçbir farkı bulunamamıştır. Fakat bu çalışmalar sağlıklı bireylerde yapılmıştır. GİB’nı düşürmek için tedavi alan hastalar ise sıklıkla ileri yaşta ve sistemik problemleri nedeniyle beta blokaja daha duyarlı hale gelmiş bireylerdir.

Betaxolol, rölatif olarak kardiyoselektif beta-bloker (beta-1) olarak sınıflandırılır. Beta-blokaj etkisi, timolol ve levobunololden daha azdır. Fakat bu durum, kardiyovasküler yan etkisinin olmadığı anlamına gelmez. Literatürde, betaxolol kullanımı ile ilişkili sinüs arresti ve semptomatik bradikardisi olan olgular bildirilmiştir. Fakat nedenselliğini bu olgu sunumları ile tahmin etmek olası değildir.

Timolol maleate solüsyonunun ve Timoptic-XE’nin yapısının değiştirilmesi ile yapılan bir çalışmada, 1 haftalık uygulamadan sonra plazma seviyeleri ve kalp atımı üzerine etkileri, jel formundaki preparatlarda daha az bulunmuştur. Bu bulgu, jel formundaki solüsyonun sistemik emilimi ve yan etkileri azaltabileceği şeklinde yorumlanmıştır.

Carteolol (Ocupress), intrensek sempatomimetik aktivitesi (ISA) olan bir beta-blokerdir. Bu etki, parsiyel agonist bir aktivitedir. Herzaman aynı şekilde davranmaz ve kardiyovasküler yan etki profilini faydalı hale dönüştürebilir. Fakat, carteololün de ISA aktivitesi olmayan diğer beta-blokerlere benzer şekilde kalp hızını ve kan basıncını düşürdüğü gösterilmiştir. Carteololün, kalp atım sayısı dakikada 70’in üzerinde olanlarda atım sayısını düşürürken 70’in altında olanlarda atım sayısına etki etmemesi ilginç bir ayrıntıdır. Glokomlu hastalarda bu değişimin avantajı gösterilememiştir.

Pulmoner Sistem Yan Etkileri : Timolol, FDA onayı almadan önce yapılan deneylerde, pulmoner hastalığı olan bireyler deneye alınmamıştır. FDA onaylı orijinal paket etiketlerinde pulmoner hastalığı olanlarda kullanıma uygun değil diye uyarmaktadır, fakat bu tedbirler çok da yaygın değildir. Bu potansiyel pulmoner komplikasyonlar, oftalmik timololün yaygın kullanımından sonra daha iyi değerlendirilir hale gelmiştir. ABD’de timolol kullanımının ilk 8 yılında 12 ölüm, ilacın pulmoner sistemle ilgili yan etkilerine bağlanmıştır. Bu hastaların %50’sinden fazlasında akciğer hastalığı öyküsü vardır. Erken dönem olgu sunumlarından birinde, 67 yaşında stabil, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan bir hastada, timololün %0.5’lik solüsyonunun başlangıç dozunun kullanılmasından 30 dakika sonra solunumun arresti geliştiği bildirilmiştir.

Topikal ve sistemik beta-blokerlerin, akciğer hastalıklarıyla ilişkileri konusunda yayınlanmış veriler tam anlamıyla tutarlı değildir. Topikal nonselektif OBB’lerin, önceden kontrol altında olan reaktif havayolları hastalığını alevlendirme potansiyeline sahip olduğu bildirilmiştir. Bir çalışmada, timolol kullanan ve bronkodilatatör tedavi alan geniş bir hasta grubunun %47’si ilave bronkodilatatör tedaviye ihtiyaç duymuştur. Asemptomatik veya henüz tanı almamış reaktif hava yolları hastalığı olan hastalarda OBB’lerin kullanımı daha fazla endişe duyulacak bir durumdur. Bu hastalarda OBB’lerin kullanımı ile ilişkili ciddi astım atakları bildirilmiştir.

62

Betaxolol, beta-1 selektif adrenerjik antagonisttir. OBB’lerin akciğerlere ait yan etkileri beta-2 reseptör blokajı nedeniyle olduğu için betaxolol ile daha az akciğere ait yan etki olması beklenir. Bu klinik deneylerle desteklenmiştir. Reaktif hava yolları hastalığı olan hastalarda yapılan çift kör bir çalışmada, timolol veya betaxolol karşılaştırılmıştır. Timolol, 1. saniyedeki zorunlu ekspiratuar volümde (FEV1) anlamlı bir azalma yaparken, betaxolol aynı deneklerde böyle bir azalma yapmamıştır. Asemptomatik yaşlı hastalarda, nonselektif OBB’lerden betaxolole geçildiği zaman akciğer fonksiyonlarında iyileşme izlenir.

Betaxolol, akciğer hastalığı olan hastalarda başarıyla kullanılır. Fakat potansiyel akciğer yan etkilerinin tamamen olmadığı söylenemez. Betaxolol kullanımıyla ilişkili akciğer semptomlarının bildirildiği birkaç tane olgu sunumu mevcuttur.

KOAH olanlarda ve astımlılarda sistemik beta-1 selektif antagonistlerin kullanımının meta-analiz ile değerlendirildiği, literatürde ilginç bir yayın muvcuttur. Bu yayına göre; astımın akut döneminde FEV1’i %7.46 azalırken, hava yollarında direnç artmaktadır fakat kronik dönemde FEV1’i değişmemektedir. Semptomlarda veya inhale ilaç kullanımında, beta-bloker alan grupla plasebo alan grup arasında farklılık izlenmemiştir. KOAH olanlarda; FEV1, semptomlar ve inhale ilaç kullanımı bakımından akut veya kronik olarak beta-bloker alan grupla plasebo alan grup arasında fark izlenmemiştir. Kronik beta blokajın beta resöptörlerini upregüle etmesi nedeniyle, inhale ilaçlara cevabın daha iyi olduğu düşünülmüştür. Bu çalışmalara rağmen akciğer yan etkilerinin olma olasılığı göz ardı edilmemelidir. OBB’lerin astımlılarda ve KOAH’lılarda kullanımı önerilmemektedir.

Akciğer hastalığı olanlarda GİB’nın düşürülmesinde başlangıç tedavisinde, PG analogları ve topikal karbonik anhidraz inhibitörleri ilk seçenek olarak düşünülmelidir.

Metabolik Yan Etkiler : OBB’ler lipid metabolizmasını etkilerler. Topikal timolol alan normal gönüllülerde, trigliserid düzeyleri %12 artmışken yüksek dansiteli lipoproteinler (HDL) %9 düşmüştür. Teorik olarak, kan-lipid profilindeki bu olumsuz değişiklikler koroner kalp hastalığı riskini arttırabilir. Yapılan başka bir çalışmada, bu sonuçlar tekrar elde edilememiştir. Bu çalışmaların; placebo kontrolü olmaması ve ilki o anda, ikincisi ise 6 hafta sonra olmak üzere yalnızca iki lipid ölçümü yapılmış olması gibi kısıtlılıkları vardır. Başka bir çalışmada, carteololün kan-lipid parametrelerini daha az etkilediği gösterilmiştir. Bu durum, ISA+ olmasına bağlı olabilir. Fakat, OBB’lerin lipid profiline etkileri ile ilgili kanıtlar yetersizdir.

ӀV.2.4.c) Uyarılar : • Major cerrahi: Beta blokerler kalbin beta adrenerjik aracılı refleks uyarımına cevap verme yeteneğini bloke edebilir. Bu nedenle, genel anestezi sırasında uzun süreli ciddi hipotansiyon ile karşılaşılabilir. Genel anestezi riskini arttırmaları nedeniyle, elektif cerrahiler öncesi bu ajanların yavaş yavaş kesilmesi uygun olabilir.

63

* Anksiyete, depresyon, yorgunluk, uyuşukluk, kafa karışıklığı, uyku, huzursuzluk, baş dönmesi, sersemlik ve hafıza kaybı OBB’lerle ilişkili santral sinir sistemi etkilerindendir. --Beta-1 selektif bloker olan betaxololle daha az santral sinir sistemi yan etkisi izlenir. * Seksüel disfonksiyon yapabilirler. * Beta-bloker reseptörlerini bloke etmek kalbin normal sempatik stimülasyonunu engeller. Sonuçta kalp atım sayısı, kan basıncı ve myokardiyal kasılabilirlik azalırken iletim süresi kısalır. * Topikal nonselektif OBB’ler, önceden kontrol altında olan reaktif havayolları hastalığını alevlendirebilirler.

* Asemptomatik veya henüz tanı almamış reaktif hava yolları hastalığı olan hastalarda OBB’lerin kullanımıyla ilişkili astım atakları bildirilmiştir. -Betaxolol, beta-1 selektif adrenerjik antagonist olduğu için daha az pulmoner yan etkiye sahiptir.

• Beta blokerler diyabetik hastalarda akut hipoglisemi semptom ve bulgularını, tirotoksikozda taşikardi gibi bulguları maskeleyebilirler. Bu nedenle tirotoksikoz haslalarında beta bloker kullanımına aniden ara verilmemelidir.

• Bebeklik ve erken çocukluk dönemi: Bu dönemde beta blokerlerin apnelere neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle çok dikkatli kullanılmalı ve bebeklerde ilk ilaç tercihi olmamalıdır.

• Gebelik ve laktasyon: Beta blokerler, C-kategorisindedir. Gebelerdeki etkisi tam olarak bilinmemektedir. Gerektiğinde muhtemel yan etkileri iyi düşünülerek kullanıma karar verilmelidir. Yapılan hayvan çalışmalarında ancak maksimum insan dozunun 100-200 katı oral dozda verildiklerinde düşük fetal ağırlık, implantasyon sonrası kayıplar veya fetal toksisite bildirilmektedir.

Betaksolol, levobunolol ve metipranolol'ün anne sütüne geçişleri konusunda kesin bir bilgi olmamakla birlikte, emzirenlerde kullanımına dikkat edilmesi gerektiği önerilmektedir. Hayvanlarda karteololün anne sütüne geçtiği gösterilmiştir. Sistemik beta blokerler ve timololün anne sütüne geçtiği bilinmektedir. Bu nedenle topikal timolol kullanan annelerin ya ilacı kesmeleri veya emzirmemeleri gerekmektedir.

• Bu ilaçların bazıları sülfit içerdiği için, hassas kişilerde (özellikle astımlı veya atopik kişilerde) allerjik reaksiyona neden olabilirler.

ӀV.3. PARASEMPATOMİMETİK AJANLAR :

64

* Anksiyete, depresyon, yorgunluk, uyuşukluk, kafa karışıklığı, uyku, huzursuzluk, baş dönmesi, sersemlik ve hafıza kaybı OBB’lerle ilişkili santral sinir sistemi etkilerindendir. --Beta-1 selektif bloker olan betaxololle daha az santral sinir sistemi yan etkisi izlenir. * Seksüel disfonksiyon yapabilirler. * Beta-bloker reseptörlerini bloke etmek kalbin normal sempatik stimülasyonunu engeller. Sonuçta kalp atım sayısı, kan basıncı ve myokardiyal kasılabilirlik azalırken iletim süresi kısalır. * Topikal nonselektif OBB’ler, önceden kontrol altında olan reaktif havayolları hastalığını alevlendirebilirler.

* Asemptomatik veya henüz tanı almamış reaktif hava yolları hastalığı olan hastalarda OBB’lerin kullanımıyla ilişkili astım atakları bildirilmiştir. -Betaxolol, beta-1 selektif adrenerjik antagonist olduğu için daha az pulmoner yan etkiye sahiptir.

Kolinerjik uyarıcılar veya miyotikler olarak da adlandırılmaktadırlar. 1870’li yıllardan beri glokom tedavisinde kullanılmakta olan, ilk ilaç grubudur. Parasempatomimetikler klinikte;

• Göz içi basıncı (GİB)'nın düşürülmesi,

• Gastrointestinal ve genitoüriner sistemde motilitenin arttırılması,

• Miyastenia gravisteki kas güçsüzlüğünün tedavisinde,

• Alzheimer hastalığında bilinçsel fonksiyonların düzeltilmesi gibi amaçlarla kullanılırlar.

Kolinerjik reseptörler nikotinik ve muskarinik olmak üzere iki gruba ayrılırlar.

ӀV.3.1. Etki Mekanizmaları :

Bu gruptaki tüm ajanların, aköz hümör dinamiği üzerindeki etkileri aynıdır. Aralarındaki fark etki süreleri ve yan etkilerinden kaynaklanmaktadır. Kolinerjik ilaçlar; miyozis, akomodasyon ve silyer kasta kasılmaya neden olurlar ve sonuçta trabekülumdan dışa akımı arttırırlar. Bu bulgular, iris sfinkter ve/veya silyer kas kasılmasını, trabeküler ağ konfigürasyonunu değiştirdiğini düşündürmektedir. Kaufman ve Barany, yaptıkları maymun deneylerinde, pilokarpinin direnç azaltıcı etkisinin tamamen silyer kas kontraksiyonu ile ilgili olduğunu ve trabeküler ağda hiçbir direkt etkinin söz konusu olmadığını göstermişlerdir.

Miyotik etki, iris sfinkter kasının direkt uyarımı ile ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle, açı kapanması glokomu (AKG)’un kısa dönem tedavisinde faydalıdır. Miyozis, AKG'da pupil bloğunu gidermek veya açıyı kapatmış olan periferik irisi çekmek suretiyle dışa akımı arttırmaktadır. Fakat açık açılı glokom (AAG)’da miyotik etkinin, dışa akım artışı ile ilgili olmadığı gösterilmiştir.

Parasempatomimetiklerin GİB düşürücü etkilerinde, aköz hümör üretiminin azalmasının da etkili olabileceği düşünülmüştür. Bazı hayvan çalışmalarında

bilinmeyen bir mekanizmayla miyotiklerin aköz hümör üretimini de azalttığı gösterilmiştir.

65

* Kolinerjik ilaçlar; miyozis, akomodasyon ve silyer kasta kasılmaya neden olurlar. -Trabekülumdan dışa akımı arttırırlar. * Parasempatomimetiklerin GİB düşürücü etkilerinde aköz hümör üretiminin azalması da etkili olabilir. * Pilokarpinin GİB’nı düşürücü etkisine direnç gelişebilir.

* Parasempatomimetik ilaçların, GİB düşürücü etkileri %4lük konsantrasyona kadar doza bağımlı olarak artmaktadır. * Miyotiklerin etki süreleri kısadır. * Miyotikler hem sağlıklı hem de glokomatöz gözlerde GİB'ını düşürücü etkiye sahiptirler. -Hipotansif etki miktarı, tedavi öncesi GİB değerine bağlıdır. -Oküler pigmentasyon da hipotansif cevabı etkilemektedir. * Aseklidin, genç glokom hastalarında ilk seçilecek miyotiktir. * Ekotiyofatın etkisi geri dönüşümsüzdür.

Pilokarpinin diğer bir etkisi ise, üveaskleral dışa akımı azaltmaktır. Bu etki, özellikle konvansiyonel dışa akımı belirgin azalmış gözlerde klinik olarak önem arzeder. Çünkü bu gözler, üveaskleral dışa akıma normalden daha fazla bağımlıdırlar. Bu nedenle, pilokarpin paradoksik bir GİB artışına neden olabilir.

Bazı glokomlu hastalarda, uzun dönemli tedavi sırasında ard arda yükselen dozlarda verildiğinde pilokarpinin GİB’nı düşürücü etkisine direnç gelişir. Bu fenomenin altında yatan mekanizma belirsizdir. Hastalığın kötüleşmesi veya hassasiyetin azalması sonucunda olabilir. Kolinerjik ilaçlara cevapsızlık, düz kaslardaki muskarinik reseptör içeriği aracılığıyla olabilir (Şekil 11). Maymun gözlerinde; kontakt lense emdirilerek uygulanan echothiophate damlası, yavaş salınımlı pilokarpin sistemleri veya tek dozluk karbakol ile topikal tedavi; silier kaslarda agonistlerin uyardığı akomodasyon ve aköz dışa akım mekanizmasında, kolinerjik agonistlere olan duyarlılıkta azalmaya sebep olmuştur. Agonist tedavi sonlandırıldığında, trabeküler ağda ve silier kasta kalıcı anatomik anormallikler olmasına rağmen, fonksiyonel geri dönüş olur.

Şekil 11 Tek taraflı topikal echothiophate iodidin günde iki defa iki hafta kullanımı sonrası kesilmesinden sonra çeşitli zamanlarda silier kasta muskarinik reseptör doygunluk durumu. Bmax her bir hayvan için tedavi edilen gözün(T), kontrol edilen göze(C) oranını ifade eder; B= bağlayıcı; mavi çizgi en az karelerinin lineer azalmasını temsil eder; R (korelasyon katsayısı)=0.76; P (R=0 olma olasılığı)=0.002. Yeşil çizgi, T/C=1.0’i temsil eder, Bmax değerlerinin tedavi edilen grupta ve kontrol grubunda eşit olması anlamına gelmektedir.

ӀV.3.2. Farmakokinetik :

Bu gruptaki ilaçlar, korneadan emilmektedirler. GİB düşürücü etkileri %4 Iük konsantrasyona kadar doza bağımlı olarak artmaktadır. Miyotiklerle ilgili en önemli sorunlardan biri, etki sürelerinin kısa oluşudur. Pilokarpinde bu süre 6 saat, karbakolde ise 8 saattir. Bu durum sık damlatma ve iyi bir hasta uyumunu gerektirmektedir. Pilokarpin, topikal

66

damlatmayı takiben 20 dakika içinde aköz ve irise ulaşır. GİB üzerindeki maksimum etkisi ise 1.5 saatte oluşur ve 6-8 saat sürer. Her ne kadar pilokarpinin günde 4 kez kullanılması önerilmekteyse de, 2x1 kullanımının punktal tıkama ile birlikte maksimum oküler hipotansif etkiyi oluşturduğu gösterilmiştir. Pilokarpinin etkisi aköz jel bir polimer içinde 20-24 saate kadar uzatılabilmektedir (Pilogel HS). Pilokarpin oküler terapötik sistem adı verilen ve konjonktiva forniksine yerleştirilmesini takiben 7 gün boyunca sürekli pilokarpin salınımı sağlayan (saatte 20 veya 40 mikrogram) membran kontrollü sistemler ile kullanım kolaylığı artmıştır (Ocusert Pilo-20/40). Fakat bu form hastalar arasında pek kabul görmemiştir. İndirekt etkili miyotikler ise bir haftaya kadar uzayabilen etki sürelerine sahiptir.

Miyotikler, hem sağlıklı hem de glokomatöz gözlerde GİB'ını düşürücü etkiye sahiptirler. Pilokarpin, GİB'ını %10-40 oranında düşürmektedir. Hipotansif etki miktarı tedavi öncesi GİB değerine bağlıdır. Oküler pigmentasyon da, hipotansif cevabı etkilemektedir. Mavi gözler %1-2'lik pilokarpine maksimum cevap verirken, koyu renk gözler nispeten daha dirençli olmaktadır. Bu durum pilokarpinin melanine bağlanması ile açıklanmaktadır. Sonuç olarak özellikle koyu renk gözleri tedavi ederken bu etki göz önünde bulundurulmalıdır.

Miyotiklerle tedavi edilen primer açık açılı glokom olgularında, ön kamaranın daraldığı ve lensin kalınlaştığı izlenmiştir. Bu durum akomodasyon yapamayan yaşlı insanlarda dahi görülmüştür.

Parasempatomimetik ajanlar üç grupta incelenmektedirler:

* Direkt etkili parasempatomimetikler: Asetilkolin, Pilokarpin (nitrat ve hidroklorid), Metakolin, Aseklidin

* İndirekt etkili parasempatomimetikler (antikolinesterazlar): Fizostigmin (sülfat ve salisilat) Ekotiyofat, Demerkarium bromid, Isoflurofat, Pralidoksim klorid

* Çift etkili parasempatomimetikler: Karbakol, Edrofonyum.

ӀV.3.3. Asetilkolin :

Doğal kolinerjik ajandır, hidrofiliktir ve doku kolinesterazları ile hızla inaktive olur. Topikal kullanımda göze geçmediğinden glokom tedavisinde kullanılmaz, sadece intrakamaral enjeksiyonlarla intraoperatif miyozis amacıyla kullanılırlar (Miochol-E flakon).

ӀV.3.4. Metakolin :

Ülkemizde bulunmamakla birlikte Adie'nin tonik pupillasında, denervasyon hipersensitivitesi tanısında kullanılır (%2.5 lik).

ӀV.3.5. Pilokarpin :

67

Pilokarpin, hızlı korneal penetrasyonu olan oldukça stabil bir solüsyondur. Nitrat ve HCI tuzları mevcuttur. Miyotik etkisi, GİB düşürücü etkisine göre daha düşük konsantrasyonlarda oluşur, daha hızlı başlar ve daha uzun sürer. Miyozis damlatmayı takiben 10 dakika içinde başlar, 20 dakikada maksimum olur ve 4-8 saat sürer. Oküler hipotansif etkisi 30. dakikadan sonra başlar, 75. dakikada maksimum olur ve 4-8 saat sürer. Bu nedenle 6 saatte bir damlatılmalıdır.

ӀV.3.6. Aseklidin :

Ülkemizde bulunmayıp, sadece Avrupa ülkelerinde bulunan direkt etkili bir sentetik kolinerjik ajandır. Aköz akım üzerine etkisi, pilokarpin ile karşılaştırılabilir düzeydedir. Akomodatif spazm, pilokarpinden daha az oluştuğu için genç glokom hastalarında ilk seçilecek miyotiktir (pilokarpin, gençlerde ortalama 2.9 D miyopi yaratırken, aseklidin 0.3 D miyopi oluşturmaktadır).

ӀV.3.7. Karbakol :

Asetilkolin ve fizostigminin sentetik bir derivesidir. Kolinesterazlarla yıkılmaz. Hidrofilik yapıda olduğu için kornea penetrasyonu pilokarpin kadar iyi değildir. Benzalkonyum hidroklorür veya metilselüloz ile çözündüğünde penetrasyonu artar. Etki süresi, pilokarpinden çok daha uzundur. Miyotik etki 72 saate kadar uzayabilir. Pilokarpinden daha fazla oranda başağrısı ve akomodasyon spazmı yapar. Bu durum, tedavinin başlamasından birkaç gün sonra düzelir. Maksimum hipotansif etkisi 8 saatten fazla sürer (Miostat solusyon %0.01, flakon).

ӀV.3.8. Edrophonium (Tensilon) :

Hem antikolinesteraz hem de direkt uyarıcı etkiye sahiptir. Nöromüsküler bileşkedeki etkisi, kolinerjik etkisinden çok daha belirgindir ve bu nedenle miyastenia gravisin tanısında kullanılır. Ülkemizde bulunmamaktadır.

ӀV.3.9. Fizostigmin :

Zayıf bir kolinesteraz inhibitörüdür. Ülkemizde bulunmamakla birlikte pomad formu mevcuttur ve 2x1 dozda kullanılır.

ӀV.3.10.Ekotiyofat (Fosfolin iodid) :

Günümüzde kontrolsüz glokomlarda ve akomodatif esotropyada kullanılmakta olan bu ajanın etkisi geri dönüşümsüzdür. Damlatmayı takibeden 10-15 dakika içinde miyozis başlar ve 2-3 hafta sürer. %0.03-0.06 lık konsantrasyonları mevcuttur. %0.03 lük formu %1-2 lik pilokarpine eşdeğer düzeyde GİB düşüşü sağlamaktadır. Maksimum hipotansif etki 4-6 saatte oluşup, 24 saate kadar devam etmektedir. Bu nedenle 2x1 kullanım mümkündür.

İlaç Konsantrasyon DozAceclidineb 0.5% - 4% Qid

68

Carbachol * Isopto carbachol 0.75% - 3% tid’e kadar * Miostat 0.01% (1.5mL şişe) IntrakameralDemecarium * Humorsol 0.125% - 0.25% q 12 veya

24 sEchothiophate iodide * Phospholine Iodide 0.03 - 0.25% q 12–48 sIsoflurophateb

* DFP, Floropryl 0.025% merhem q 8–72 sPhysostigmine * Eserine sulfate 0.25% ung tid’e kadar * Isopto Eserine 0.25% - 0.5% QidPilocarpine HCl (en uygun ve en sık kullanılan kolinerjik ajan) * Adsorbocarpine 2% Qid * Akarpineb 1, 2, 4 % Qid * Isopto Carpine 0.5% - 6% qidc

* Ocu-Carpine 0.5% - 6% Qid * Miocarpineb 1% - 6% Qid * Mistura Pb 0.5% - 4% Qid * Pilocar 0.5% - 6% bid – qid * Pilocarpine HCl 0.5% - 6% Qid * Pilogelb 40 mg/g Qhs * Pilopine HS 4% gel Qhs * Piloptic 1% - 6% Qid * Pilostat 1% - 4% Qid * Betoptic Pilob 1.75% (+0.25% betaxolol) Bid * E-Pilo-1–6 1% - 6% (+1% ephedrine bitartrate) Qid * Isopto P-ESb 2% (+0.25% physostigmine) Qid * P1E1 1% (+1% epinephrine bitartrate) QidPilocarpine–timolol kombinasyonlarıb

* Timpilo 2, 4% (+0.5% timolol) Qid * Fotil 2, 4% (+0.5% timolol) QidPilocarpine nitrate * Pilagan 1%, 2%, 4% Qid * Pilofrin 0.5% (+0.12% phenylephrine HCl) QidaABD’/de ulaşılabilenler sadece marka olarak listelenmiştir.

bABD’de kullanılmamaktadır.

cAçık renkli gözlerde günde iki defa uygulama yeterli olabilir. Tablo 7 Glokom Tedavisinde Kullanılan Kolinerjik İlaçlar

ӀV.3.11.İsofluorofat (DFP) :

69

Uzun etkili bir antikolinesterazdır. Akomodatif ezotropyada kullanılır. Yan etkileri ve etki süresi bakımından ekotiyofat'a benzerdir.

ӀV.3.12.Miyotiklerin Glokom Tedavisindeki Yeri :

Her ne kadar son yıllarda pek çok yeni glokom ilacı üretilmişse de, miyotikler halen; plato iris sendromunda, pigment dispersiyon glokomunda ve akut açı kapanması glokomunda ilk ilaç konumundadırlar. Elli yaşın üstündeki hastalarda iyi tolere edilmektedirler. Özellikle kardiyovasküler sistem hastalığı olanlarda beta blokerlere iyi bir alternatiftirler. En önemli dezavantajları ise sık damlatılması gerekliliğidir. Antikolinesterazlar daha güçlü ve uzun etkili olmakla birlikte, yan etkilerinin daha fazla oluşu kullanımlarını kısıtlamaktadır. Muskarinik reseptörlerin farmakolojisinde olabilecek yeni gelişmeler daha spesifik kolinerjiklerin üretimine ve bu ilaçlara bakışın değişmesine neden olabilir.

ӀV.3.13.Miyotiklerin Yan Etkileri (Tablo 8) :

ӀV.3.13.a) Lokal Yan Etkiler :

Reseptör alt tiplerinin, selektif uyarılmasının oküler etkilerinin istenilen ve istenilmeyenlerinin ayrılmasına izin verebileceği düşünülmüştür. Fakat; maymunlarda, pilokarpine verilen miyotik ve akomodatif cevap ile dışa akımın ayarlanması sadece bir reseptör alt tipi (M3 alt tipi) üzerinden oluyor gibi görünmektedir.

En önemli oküler yan etkiler, miyotiklerin 3 farmakolojik etkisi sonucu oluşur;

1. İris sfinkter kasının kasılması: Miyozis, görmede bir miktar bulanıklaşmaya neden olabilmektedir. Bu durum özellikle katarakt hastalarında önemli bir problemdir. Normal gözlerde dahi pilokarpinin neden olduğu miyozisin, bilgisayarlı görme alanında MD (mean deviasyon)’de -1.49 dB lik bir azalmaya neden olduğu gösterilmiştir. Miyozis nedeniyle gece görmede azalma olacağı ve gece araba kullanırken dikkatli olmaları gerektiği hastalara hatırlatılmalıdır. Diğer taraftan bazı hastalarda ise, miyozis "pinhol" etkisi ile görme keskinliğinde artışa dahi neden olabilmektedir.

2. Silyer kas kasılması: Akomodasyon spazmı, hastanın yaşına bağlı olarak değişkenlik gösterir. Gençlerde –10D'ye ulaşabilir ve buna bağlı temporal veya supraorbital baş ağrısı ve miyopi olabilir. Akomodasyon sonucu lens kalınlaşıp, iris-lens diyaframı öne doğru yer değiştirerek ön kamara açısını daraltabilir. Bu nedenle açısı çok dar olan hastalarda pupil bloğu ve açı kapanmasına neden olabileceğinden çok dikkatle kullanılmalıdır. Kırk yaşın altındaki hastalar genellikle akomodasyon spazmı ve refraksiyon değişikliği (miyopi) nedeniyle bu ilaçları pek tolere edemezler. Zayıf aydınlatmada azalmış görme keskinliği sıklıkla lensleri saydamlığını kaybetmiş, daha yaşlı bireylerde görülür. Kısmen opaklaşmış lens üzerinden retinaya ulaşan ışık oranı zaten azalmışken miyozis nedeniyle daha fazla oranda azalmaktadır. Şeffaf lensi olan genç bireylerde miyozis nadiren sıkıntı yaratmaktadır.

3. Kan damarlarının dilatasyonu: Konjesyon.

70

Kolinerjikler Antikolinesterazlar

Akomodasyon spazmı + +++

Miyozis + +++

İris rijiditesi + +++

Posterior sineşi + +++

Vazodilatasyon + ++

İris kistleri ± ++

Hipersensitivite + +

Gözde tahriş + +

GİB'ında provokatif artış + ++

Retina dekolmanı ± +

Sistemik etkiler ++ ++

Tolerans-direnç ++ +

Sık damlatma gerekliliği +++ +

Katarakt + ++

Tablo 8 Parasempatomimetik Ajanların Yan Etkileri

İntraoküler vasküler konjesyona neden olarak, üveitik durumları şiddetlendirebilirler. Güçlü indirekt etkili kolinomimetiklerin uzun süreli kullanımını takiben kan damarlarındaki genişleme, geçirgenliğin daha fazla artmasıyla sonuçlanır. Bu durum oftalmik cerrahi süresince hifema riskinin ve cerrahiden sonra inflamasyonun artmasına neden olabilir.

Uzun dönem kullanımda miyotikler, konjonktival skarlaşmaya neden olarak trabekülektominin başarısını engelleyebilmektedirler. Bu durumun sınırlı bir toksik reaksiyon mu, yoksa ilerleyici immünolojik bir olay mı olduğu tam olarak bilinmemektedir.

Birkaç olgu sunumunda, duyarlı bireylerde retina dekolmanı pilokarpin kullanımına bağlanmıştır. Kolinerjik ilaçların, retina dekolmanına neden olması konusunda değişik görüşler vardır. Tam olarak gösterilememiş olmakla birlikte miyotiklerin, miyopik hastalarda, afaki ve psödofakide retina dekolman riskini arttırdığı düşünülmektedir. Muhtemelen bu risk pilokarpin ve karbakol ile minimal iken antikolinesterazlar ile daha fazladır.

71

Uzun dönemde, özellikle ekotiyofat katarakt oluşumuna neden olmaktadır. Bazı yayınlarda, uzun süreli pilokarpin kullanımının da lensin opaklaşmasını hızlandırabileceği söylenmektedir. Fakat bu durum, kesin olarak kanıtlanmış değildir.

Bir tavşan çalışmasında doza bağımlı olarak, korneal endotel toksisitesi gösterilmiştir. Ayrıca keratoplasti sonrası kullanımda greft reddi oluşan 3 olgu bildirilmiştir. İntrakameral enjeksiyon sonrası ise osmotik etki nedeniyle korneal ödem bildirilmektedir.

Klinik olarak, florofotometrik çalışmalarla pilokarpin kullanımı sırasında ön kamarada doza bağlı olarak plazma proteinlerinin arttığı gösterilmiştir. Bu durum normal zamanlarda klinik olarak önemli değildir. Fakat; postoperatif enflamasyonu arttırması bakımından göz içi ameliyatları sonrası, rubeozis iridis ve üveit varlığında klinik açıdan önemlidir ve bu ilaçlar kullanılmamalıdır.

Uzun süreli pilokarpin kullanan hastalarda atipik band keratopati gözlenmiştir, fakat bu durumun artık kullanılmayan bir prezervan madde olan fenilmerkürik nitrata bağlı oluştuğu görülmüştür.

ӀV.3.13.b) Sistemik Yan Etkiler :

Sistemik etkiler çok nadiren; çocuklarda ve çok sık damlatılması gereken durumlarda (AKG tedavisinde olduğu gibi) görülmektedir. Astımlı hastalarda, bronşial spazm ve pulmoner ödem yönünden dikkatli olunmalıdır.

Topikal kullanım sonrası sistemik zehirlenme son derece nadirdir. Teorik olarak duyarlı bireylerde önerilen dozda uygulamanın ardından, terleme ve gastrointestinal hareketlilikte artış gelişebilir. Fakat bu durumun; uygun olmayan dozda kullanımda ve/veya çocuklarda, daha düşük vücut ağırlığına sahip oldukları için gelişimi daha olasıdır. Yüksek doz; terlemeye, tükrük salgılamaya, mide bulantısına, titremeye, kalp atım sayısında ve kan basıncında azalmaya yol açabilir.

Ilımlı bir doz aşımında kendiliğinden geri dönüş beklenir, dehidratasyonu telafi etmek için intravenöz sıvı desteği önerilir. Şiddetli zehirlenmelerde ise, pilokarpinin farmakolojik antagonisti olan atropin kullanılır. Sistemik zehirlenmede dozun sıklığı önemli bir faktördür. Saf echothiophate tozu, ciddi sistemik zehirlenmeye sebep olabileceği için direkt olarak göze asla uygulanmamalıdır.

Anlikolinesterazlar genel anestezi alacak hastalarda 4 hafta öncesinden kesilmiş olmalıdır. Antikolinesteraz kullanmakta olan kişilerde kan ve eritrositlerde kolinesteraz düzeyleri belirgin derecede düşük olduğundan, anestezi sırasında verilen süksinilkolinin etkisinin uzamasına ve postoperatif solunum felcine neden olabilir. Tetrakain ve prokain gibi anestetik maddeler psödokolinesterazlarla yıkıldığından antikolinesteraz kullanılmamalıdır.

Bazı hastalarda kolinerjik ilaç kullanımından kaçınılmalıdır;

72

• Santral lens opasitesi olan hastalarda görmeyi azaltacağı için tolerans zayıftır.

• Kırk yaşın altındaki insanlar akomodasyon spazmı ve miyopik değişikliği tolere edemezler.

• Miyotikler kan aköz bariyerinin bozulmasına ve hiperemiye neden oldukları için; üveit hastalarında ve neovasküler glokomda kullanılmamalıdırlar.

• Şiddetli astım hastalarında dikkatle kullanılmalıdırlar.

ӀV.3.14. Uyarılar :

Yanlışlıkla göze fazla miktarda damlatılması sonucu yüksek doza maruziyet söz konusu olduğunda, gözler hemen su ile yıkanmalıdır. Tükrük salgısında artış, göz yaşı salınımında artış, terleme, bulantı, kusma, ishal gibi toksisite belirtileri görüldüğünde atropin verilmesi gerekebilir. Astım hastalarında bronşial spazm görülebilir. Ekotiyofat'ın antidotu pralidoksim'dir. Bu ajan kolinesterazları serbest hale getirir fakat GİB düşürücü etkisini değiştirmez.

ӀV.4. SEMPATOMİMETİK İLAÇLAR :

73

* Parasempatomimetikler, konjesyona neden olarak, üveiti şiddetlendirebilirler. * Uzun dönem kullanımda miyotikler, konjonktival skarlaşmaya neden olarak trabekülektominin başarısını engelleyebilmektedirler. * Miyotikler, miyopik hastalarda, afaki ve psödofakide retina dekolman riskini arttırabilirler. * Pilokarpin kullanımı sırasında ön kamarada doza bağlı olarak plazma proteinleri artar. * Sistemik etkiler çok nadiren; çocuklarda ve çok sık damlatılması gereken durumlarda görülebilir. * Şiddetli zehirlenmelerde, pilokarpinin farmakolojik antagonisti olan atropin

kullanılır. * Anlikolinesterazlar genel

anestezi alacak hastalarda 4 hafta öncesinden kesilmiş olmalıdır.

Adrenerjik ilaçların çoğunluğu kendilerine has etkilerini belirli bir reseptör alt tipi üzerinden yapmalarına rağmen, oftalmolojide kullanılan her bir adrenerjik ilaç birkaç farklı reseptör alt tipini etkileyebilir. Bu reseptörler, farklı hayvan türlerinde farklı görünmektedir. Verilen reseptör için özgünlük seviyesi, sıklıkla ilacın belirli klinik karakterlerini tanımlamaktadır. Epinefrin; alfa-1, alfa-2 ve beta reseptörlerinin hepsini aktifleştirdiği için en az özgün olanıdır. Bazı hayvan modellerinde, alfa-2 selektif agonistler içinde, brimonidine alfa-2’ye en özgün olanı olarak bulunmuştur. Klonidin ve apraklonidinin alfa-1 reseptörlerine de geçerek onları da uyarmasının; bu ilaçlardaki konjonktival solukluk, kapak retraksiyonu ve midriasise sebep olma eğiliminin nedeni olarak değerlendirilmektedir. Brimonidine; alfa-2 reseptörlerine daha yüksek oranda özgün olduğu için miyozise neden olur, fakat ılımlı bir konjonktival solukluk yaratmaya sebep olacak kadar yeterli düzeyde artık bir alfa-1 etkisi vardır.

Adrenerjik ilaçların korneaya geçebilme yeteneği, bileşiğin lipofilitesine bağlıdır. Sağlam kornea epiteli ve endotel membranları, hidrofilik ilaçlar için aşılması zor bir bariyerdir. Bu nedenle; epinefrinin daha lipofilik, ön ilacı olan dipivefrinin on kat azaltılmış %0.1’lik konsantrasyonunun epinefrinin %1’liğine eşit etkinlikte kullanılabilir. Brimonidine ve klonidinin lipofilik doğası hızlı bir şekilde korneaya geçişine izin verir. Ayrıca bu yapısı kan-beyin bariyerini geçişine de izin verir. Santral alfa-2 reseptörlerini uyardığı için sedasyon ve sistemik hipotansiyona neden olabilir. Benzen halkasına amid grubu ilave edilmesi nedeniyle aproklonidine, klonidinden %25 daha hidrofiliktir. Bu durum potansiyel, tehlikeli yan etkileri azaltmaktadır.

ӀV.4.1. Nonselektif Agonistler :

Nonselektif Alpha- ve Beta-Adrenerjik AgonistlerEpinephrineGlaucon, Epifrin 0.5%, 2% HCl tuzEppy N, Epinal 0.5%, 1%, 2% boratEpitrate, 2% bitartrat tuzuE Pilo, P1E1, P2E1, P3E1, P4E1, P6E1Epinefrin bitartratın %1’lik ve pilocarpin HCl’in kombinasyonu 1%, 2%, 3%, 4%, 6%DipivefrinPropine, 0.1%

Tablo 9 Nonselektif Alfa ve Beta Adrenerjik Agonistler

ӀV.4.1.a) Epinefrin :

Epinefrin; aköz salınımı, trabeküler ve üveoskleral dışa akımı etkiler. Başlangıçta aköz salınımını arttırırlar, kronik kullanımda aköz yapımını azaltırlar. GİB'nı düşürme etkisinin primer olarak aköz atılımını arttırarak oluştuğuna inanılmaktadır. Zamanla desensitizasyon geliştiği deneysel çalışmalarda gösterilmiştir. Bu özellikler epinefrin esteri dipivefrin için de geçerlidir.

74

Farmakolojik Özellikleri :

Epinefrin direkt etkili sempatomimetik ajandır, alfa ve beta reseptörler üzerine etkilidir. Epinefrinin alfa1 ve alfa2 reseptörlerine ilgisi eşittir. Bu nedenle topikal uygulandığında konjonktival dekonjesyona (vazokonstriksiyon), geçici midriyazise (pupilla dilatasyonu) ve göz içi basıncının düşmesine neden olur. GİB’nı düşürme etkisi 12-24 saat devam etmektedir.

Epinefrin bitartarat, hidroklorid ve borat tuzları şeklinde bulunmaktadır. Preparatlar oftalmik kullanım için hazırlanmıştır.

Endikasyonları :

Primer açık açılı glokomun tedavisinde miyotikler, beta blokerler, hiperozmotik ajanlar ve karbonik anhidraz inhibitörleri ile kombine olarak kullanılabilir.

Kontrendikasyonları:

Epinefrin veya epinefrin komponentlerine hipersensitivite, dar veya kapalı açılı glokom, afaki, dar açılı fakat glokom tanısı almamış hastalar, glokom tipi tam olarak belirlenemeyenlerde kontrendikedir.

Uyarılar :

Epinefrin kullanılmı, pupilla dilatasyonuna neden olur. Duyarlı hastalarda veya dar açılı glokomda akut atak oluşturabileceğinden tedaviye başlamadan önce ön kamara açısı muayenesi yapılmalıdır. Miyokardı sempatomimetiklere (siklopropan, halotan) duyarlı hale getirdiği için genel anesteziden önce kesilmelidir. Afakik ve psödofakik gözlerde görme keskinliğini azaltan kistoid makuler ödem oluşturabilir, böyle durumlarda derhal kesilmelidir.

Gebelik sırasında kullanımının güvenli olup olmadığı açık değildir, çok gerekmedikçe kullanılmamalıdır. Anne sütüne geçip geçmediği açık değildir. Emziren kadınlarda dikkatli olunmalıdır. Çocuklarda güvenliği ve etkisi tam olarak açık değildir. Epinefrin damlatıldığında rahatsızlık verir. Epinefrin konsantrasyonu azaltılırsa bu rahatsızlıkta azalır. Hipertansiyon, diyabet, hipertiroidizm, kalp hastalığı, serebral arterioskleroz, bronşiyal astımda dikkatli kullanılmalıdır.

75

Epinefrin damlatıldıktan sonra geçici bulanık görmeye neden olabilir. Koordinasyon gerektiren işlerde dikkatli olunmalıdır. Bazı hassas kişilerde sülfit içeren preparatlar allerjik reaksiyonlara (kaşıntı, anaflaksi) neden olabilirler.

Yan Etkileri :

Lokal: Sulanmaya ve batmaya sebep olduğu için topikal kullanımı konforlu olmayabilir. Uzun dönem kullanımı allerjik blefarokonjonktivite yol açar fakat hastaların çoğunda ilacın kesilmesiyle bu yan etki geri dönüşümlüdür. Dar ön kamara açısı olan hastalarda, pupiller blok glokom atağını başlatabileceği için epinefrin kullanımı kontrendikedir. Epinefrin, ayrıca afakik hastalarda da kontrendikedir. Çünkü topikal kullanımı %13-%30 arasında genellikle geri dönüşümlü olan, semptomatik kistoid makula ödemi ile ilişkilidir. Epinefrinle ilişkili kistoid makula ödemi afakik hastalarda tanımlanmıştır, fakat psödofakik hastalarda böyle bir bağlantı kurulamamıştır. Travmatik ekstrakapsüler katarakt cerrahisini takiben ön hiyaloidin zedelenmesine bağlı olarak böyle bir yan etki görülüyor olabilir. Epinefrin ayrıca; palpebral konjonktivada, kontakt lensde, korneada siyah adrenokrom birikintilere sebep olabilir.

Sistemik: Taşikardiye, ekstrasistole, sistemik hipertansiyona, çarpıntıya ve anksiyeteye sebep olabilir.

Uygulama ve Dozaj :

Etkilenen göze günde iki defa birer damla damlatılır. Günde iki defa birer damladan fazlası terapötik cevabı arttırmaz.

Miyotikle birlikte kullanılacaksa, miyotik sonraya bırakılmalıdır.

ӀV.4.1.b) Dipivefrin (Dipivalyl Epinephrine) :

Farmakolojik Özellikleri :

Dipivefrin ön ilaçtır. Pivalik asit ve epinefrinin diesterifikasyonundan oluşur. Lipofilik karakteri ile, ön kamaraya penetrasyonu arttırılmıştır. Kornea penetrasyonu epinefrine göre 17 kat fazladır. Korneada esteraz enzimi ile hidrolize olur ve epinefrine dönüşür. Dipivefrin dışa akım kolaylığını arttırarak etki eder. Bazı lokal ve sistemik yan etkileri ile etkisi epinefrin ile benzerdir.

Dipivefrin, kolinerjik ilaçlar gibi miyozis ve uyum spazmı oIuşturmaz. Miyotik ilaçlarda görülen gece körlüğü ve bulanık görme dipivefrinde oluşmaz. Böylece, kataraktlı hastalarda pupilla daralmasına bağlı ortaya çıkan görme azalması önlenmiş olur.

Etkisi damlatıldıktan 30 dakika sonra ortaya çıkar, maksimum etkisi 1 saatte görülür.

76

Epinefrine intoleransı olan hastaların sadece %3'ünde dipivefrine entolerans gelişir. Günde 2 kez uygulanan dipivefrin, %2’lik epinefrinden daha az etikili iken, günde 4 kez uygulanması %2’lik pilokarpine eşdeğer etkilidir.

Endikasyonları :

Kronik açık açılı glokomda tek başına veya diğer glokom ilaçları ile birlikte kullanılabilir.

Kontrendikasyonları :

Dipivefrin hipersensitivitesi, dar açı ( pupillada dilatasyon hastayı akut açı kapanması atağına sokabilir).

77

* Adrenerjik ilaçlar, kendilerine özgü etkilerini belirli bir reseptör alt tipi üzerinden yaparlar. * Epinefrin alfa-1, alfa-2 ve beta reseptörlerinin hepsini aktifleştirdiği için en az özgün olanıdır. * Alfa-2 selektif agonistler içinde, brimonidin alfa-2’ye en özgün olanıdır. Nonselektif Alpha- ve Beta-Adrenerjik Agonistler Epinephrine

* GİB'nı düşürme etkisini primer olarak aköz atılımını arttırarak oluşturur. * Direkt etkili sempatomimetik ajandır. * Tedaviye başlamadan önce ön kamara açısı muayenesi yapılmalıdır.

* Miyokardı sempatomimetiklere (siklopropan, halotan) duyarlı hale getirdiği için genel anesteziden önce kesilmelidir. * Afak gözlerde kistoid maküler ödem oluşturabilir. * Damlatıldıktan sonra geçici olarak bulanık görmeye neden olabilir. Araba kullanmak veya koordinasyon gerektiren işlerde dikkatli olunmalıdır.

* Pupiller blok glokom atağını başlatabilir. * Palpebral konjonktivada, kontakt lensde ve korneada siyah adrenokrom birikintilere sebep olabilir.

Dipivefrin * Ön ilaçtır.

* Korneada esteraz enzimi ile hidrolize olur ve epinefrine dönüşür. * Dipivefrin kolinerjik ilaçlar gibi miyozis ve uyum spazmı oluşturmaz.

* Epinefrinden daha az irritasyon yapar.

Uyarılar :

Gebelikte yapılmış kontrollü bir çalışma yoktur. İlacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren annelerde dikkatli kullanılmalıdır. Çocuklarda kullanımının güvenli olup olmadığı tam olarak açık değildir.

Yan Etkileri :

Lokal: Yanma ve batma (%6), konjonktival enjeksiyon (%6.5), folliküler konjonktivit, midriazis, allerjik reaksiyonlar. Dipivefrin %0.1, %1’lik epinefrin hidroklorürden daha az irritasyon yapar. Sadece %1.8 lik dipivefrin kullanan hastalar fotofobi, glare, ışık hassasiyeti tanımlamışlardır.

Dipivefrin, epinefrinden daha az oranda yan etkilere sebep olmasına rağmen dar açılı hastalarda ve afaklarda kontrendikedir. Ayrıca, dipivefrin de ciddi akut allerjik blefarokonjonktivite sebep olabilir.

Sistemik: Taşikardiye, aritmiye ve hipertansiyona sebep olabilir.

Uygulama ve Dozaj :

Başka bir glokom ilacına ilave olarak veya tek başına 12 saatte bir 1 damla.

ӀV.4.2. Selektif Agonistler :

Selektif agonistler, beta ve alfa-adrenerjik agonistler olmak üzere iki alt grupta toplanabilirler. Beta-adrenerjik selektif agonistler oküler ağrıya sebep olmaları ve sistemik kardiovasküler etkileri nedeniyle antiglokom ajan olarak kullanılmazlar. Alfa-adrenerjik selektif agonistlerden fenilefrin ve methoksamin, göz içi basıncını çok az etkileyen daha çok midriatik etkisinden yararlanılan ilaçlardır. Glokom tedavisinde kısmi selektif agonist etkiye sahip alfa2-adrenerjik agonistler kullanılmaktadır. Selektif alfa agonistler, ekstraoküler kaslardaki kontraksiyonu ve oküler arteriyel vazokonstriksiyonu etkileyerek oküler kan akımını azaltırlar. Bu etkiler, glokom tedavisinde istenmeyen etkilerdir.

Alfa-Selektif AgonistlerKlonidinDichlorophenyl aminoimidazolineIsoglaucon 0.125%, 0.2%, 0.5%ApraklonidinApraclonidineIopidine 0.5%, 1%Brimonidin tartrateAlphagan-P 0.15%, 0.1%Brimonidine 0.2%

Tablo 10 Alfa-Selektif Agonistler

Alfa2-Adrenerjik Agonistler :

Adrenerjik agonistler, adrenerjik ve imidazol reseptörlerinin yoğun bir şekilde bulunduğu silyer cisimde adrenerjik reseptörleri işgal ederler. Tam etki mekanizması net olmamakla birlikte, göz içi basıncını düşürme etkisinin episkleral venöz basıncı düşürerek dışa akım kolaylığını arttırarak ve aköz yapımını azaltarak olduğu düşünülmektedir. Apraklonidin veya brimonidin tek taraflı uygulandığında, diğer gözde de GİB’da %7-19 azalmaya sebep olmuştur. Bu nedenle, alfa-adrenerjik ilaçların etkinliğinin, en azından bir kısmında santral bir mekanizmanın olabileceği öne sürülmüştür. Farklı türler arasında santral etki değişir.

78

Tavşanlarda, adrenerjik ilaçların santral etkilerinin, gözden direkt sempatik sinir sistemine geçmesi olarak görünmesine rağmen maymunlarda veya insanlarda böyle bir geçiş görülmemiştir.

Kısmi selektif alfa2-agonistlerin geliştirilmesi klonidin ile başlar, Klonidin sistemik ve santral sinir sisteminde de etkilidir. Düşük topikal oküler dozları (%0.125), göz içi basıncına çok

etkilidir. Pupilla genişliğine kısmen etkilidir. Sistemik kan basıncı üzerine minimal etkilidir. İlaç aynı zamanda tedavi edilmeyen gözde de, çok belirgin kontralateral etkiye sahiptir. Alfa2-adrenerjik reseptörler presinaptik lokalizasyonda bulunurlar. Göz içi basıncını, nörepinefrinin presinaptik olarak salınımını azaltarak düşürürler. Bu etki, oküler dolaşımda vazodilatasyona neden olur. Postsinaptik alfa2-reseptörler, adenilat siklaz üzerine negatif etki ederek beta blokerler gibi silyer cisimde cAMP seviyesini düşürücü etkiye sahiptirler. Bundan dolayı alfa2-agonistler de beta2-blokerler gibi aköz hümör sekresyonunu azaltarak göz içi basıncını düşürürler.

Her bir reseptör alt tipine atfedilen, kendine özgü lokal ve sistemik yan etkiler Tablo 11’de özetlenmiştir.

Adrenerjik Agonistlerin Reseptör-Spesifik Yan EtkileriAlfa-1 Reseptör Etkileri Vazokonstrüksiyon * Konjonktival beyazlaşma * Burun ve ağızda kuruma * Sistemik hipertansiyon Göz kapağı retraksiyonuMidriyazis Alfa-2 Reseptör Etkileri VazodilatasyonTaşikardiBronkodilatasyonGlukoneogenezLipolizis Aköz formasyonun artması

Beta Reseptör EtkileriSantral sinir sistemi baskılanması * Sedasyon, konfüzyon * Büyüme hormonu salınmasıPeriferal vazodilatasyon * Sistemik hipotansiyon Gutta elektrolit emilimiMiyozisAköz formasyonun azalmasıLipolizisİnsülin salınımının baskılanmasıRenin salınımı

Tablo 11 Adrenerjik Agonistlerin Reseptör Spesifik Yan Etkileri

79

* Beta-adrenerjik selektif agonistler, oküler ağrıya sebep olmaları ve sistemik kardiovasküler etkileri nedeniyle antiglokom ajan olarak kullanılmazlar. * Selektif alfa agonistler, oküler kan akımını azaltırlar.

* Glokom tedavisinde kısmi selektif agonist etkiye sahip alfa2-adrenerjik agonistler kullanılmaktadır. * Alfa2-adrenerjik agonistlerin göz içi basıncını düşürme etkisi; episkleral venöz basıncı düşürerek dışa akım kolaylığını arttırarak ve aköz yapımını azaltarak olmaktadır. -Tek taraflı uygulanmalarında diğer gözde GİB’da azalmaya sebep olurlar. Santral bir mekanizma?

ӀV.4.2.a) Apraklonidin Hidroklorid (İopidine % 0.5-1.0) :

Farmakolojik Özellikleri :

Apraklonidin glokomlu veya normal gözlerde, normal veya yüksek göz içi basıncını düşürücü etkiye sahiptir. Apraklonidin, membran stabilize edici etkiye (lokal anestezik) sahip olmayan kısmen selektif alfa2-adrenerjik agonisttir ve klonidin derivesidir. Topikal uygulamada apraklonidin göz içi basıncını düşürürken kardiovasküler parametreler üzerine minimal etkilidir. Etkisi 1 saatte başlar ve 3-5 saatte maksimuma ulaşır. Apraklonidinin etki mekanizması tam olarak bilinmemesine rağmen, belirgin etki alfa-adrenerjik sistemin uyarılması ile aköz formasyonunun azaltılması ile oluşur. %0.5 lik apraklonidinin topikal kullanımı sistemik absorpsiyona yol açar. Yarı ömrü 8 saattir.

Nonsteroid antiinflamatuar bir ilaç olan flurbiprofen, apraklonidinnin GİB’ını düşürücü etkisini maymunlarda engellemiştir. Fakat katarakt cerrahisi öncesi 0.03% dozunda apraklonidin kullanan insanlarda, apraklonidinini aköz akım üzerine olan etkisini engellememiştir. Bu belirgin farklılık, insan deneyinde kullanılan flurbiprofen dozunun hayvan deneyinde kullanılandan daha düşük konsantrasyonda olmasıyla açıklanabilir.

Endikasyonları :

%0.5’lik apraklonidinin klinik yararı, maksimum medikal tedavi uygulanan hastalarda (topikal beta bloker, sempatomimetik, parasempatomimetik ve oral karbonik anhidraz inhibitörleri kullanan hastalar) çok belirgindir. Apraklonidin tedavi sonuçları, placebo ile karşılaştırıldığında çok yüksek bulunmuştur. Apraklonidin %0.5’lik dozda kısa süreli ilave medikal tedavi amacıyla kullanılır. %1’lik apraklonidin argon laser trabeküloplasti veya iridotomiden sonra meydana gelen, cerrahi sonrası göz içi basıncı yükselmesini önler.

Kontrendikasyonları :

İlacın herhangi bir komponentine veya klonidine karşı, monoamino oksidaz tedavisindekine benzer hipersensitivite oluşabilir. Topikal sensitivite ve taşiflaksi uzun süreli kullanımını sınırlar.

Uyarılar :

Beta blokerler ve karbonik anhidraz inhibitorleri gibi aköz süpresyonu yapan iki ilacı birlikte kullanan hastalarda, apraklonidin ilavesi yarar sağlamayabilir. Apraklonidin de aköz baskılayıcı bir ilaç olduğundan, üçüncü bir aköz baskılayıcı ajanın göz içi basıncına belirgin bir etkisi olmayabilir.

80

Apraklonidinin, göz içi basıncı düşürücü etkisi zamanla azalır. Bu etki kaybı veya taşiflaksi kişiden kişiye değişiklik göstermekle birlikte hastalar için faydalı süre üç aydan azdır.

Apraklonidin, allerjiye benzer lezyonlara neden olabilir. Hiperemi, kaşıntı, sulanma, yabancı cisim hissi, kapak ve konjonktiva ödemi gibi allerjiye benzer semptomlar meydana çıkarsa tedavi kesilmelidir.

Renal yetmezliği olan hastalarda topikal apraklonidin kullanımı ile ilgili araştırma olmamasına rağmen, renal yetmezliği olan hastalarda klonidinin yarılanma ömrünün uzun olduğu bilinmektedir. Renal ve karaciğer fonksiyon yetmezliği olan hastalarda, topikal apraklonidin kullanılacaksa, kardiovasküler parametrelerin yakın takibi yapılmalıdır. Çünkü sistemik klonidin kısmen karaciğerde metabolize olmaktadır.

Apraklonidin tavşanlarda 3mg/kg dozda verildiğinde embriosidal etkiye sahiptir. Gebelikte yapılmış yeterli çalışma yoktur. Fakat, gebelikte potansiyel yararına karar verilirse de fötüs tehlikeye atılmamalıdır. Topikal uygulanan apraklonidinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirme sırasında kullanılmamalıdır. Çocuklarda kullanımı ve etkisi bilinmemektedir.

Cerrahiyi geciktirmek için apraklonidin ile tedavi edilen hastanın, görme alanı periodik olarak takip edilmelidir. Göz içi basıncı yükselirse veya düşmezse tedavi kesilmelidir.

Apraklonidin göz içi basıncını düşürmede kullanılan, etkili bir hipotansif ajandır. Göz içi basıncındaki beklenen azalmanın olmaması, oküler allerji insidansı ve sistemik yan etkileri apraklonidinin kullanımını sınırlayıcı faktörlerdir. Maksimum medikal tedavi alan hastada, %0.5’lik apraklonidinin kısa süreli uygulanması yararlıdır.

Aproklonidinin akut uygulamaları, kardiovasküler sisteme minimal etkilidir, fakat ciddi kardiovasküler hastalığı olanlarda dikkatli olunmalıdır. Apraklonidin nabız ve kan basıncını azalttığı için kardiovasküler ilaç alanlarda dikkatli olunmalıdır. Apraklonidin %0.5 ile birlikte kardiovasküler ilaç kullanan hastalarda, nabız ve kan basıncı sık aralıklarla takip edilmelidir.

Koroner yetmezliği olanlarda, yakın zamanda miyokard enfarktüsü geçirenlerde, serebrovasküler hastalıklarda, kronik renal yetmezlikte, Raynaud hastalığında veya tromboanjiitis obliteransda apraklonidin dikkatli kullanılmalıdır. Apraklonidin depresyonu arttırabilir. Laser cerrahisi sırasında vazovagal atağa neden olabilir, atak hikayesi olan hastalarda, dikkatli kullanılmalıdır.

Tavşanlarda, topikal olarak günde 3 defa 1 damla 1 ay boyunca kullanılan %1.5'lik apraklonidin minimal kornea bulanıklığına neden olmuştur. İnsanda 1 doz uygulanan %1'lik apraklonidin kornea değişikliği oluşturmamıştır.

MAO inhibitörü kullanan hastalarda apraklonidin kullanılmamalıdır.

81

Yan Etkileri :

Klonidinin, sistemik hipotansiyona ve sedasyona neden olması oftalmolojide kullanım alanını sınırlandırmaktadır. Çalışmalarda, klonidinin tek dozluk kullanımının güvenli ve göz içi basıncını düşürmede etkili olduğu fakat uzun dönem kullanımının sistemik hipotansiyona neden olduğu belirtilmiştir. Uzun süreli topikal kullanımı, ciddi ve tehlikeli kan basıncı değişikliklerine sebep olmaktadır. Hastaların yarısında sistemik basıncı 30 mmHg düşürürken, yaklaşık üçte birinde de diyastolik basıncı 30 mmHg düşürmüştür. Sistemik hipotansiyon, baygınlık ve sedasyon gibi yan etkileri; topikal klonidinin glokom tedavisindeki kullanımı sınırlar.

Apraklonidin önerilen dozlarda; nabız, kan basıncı ve dikkat üzerine çok az etkisi olması nedeniyle kardiyovasküler ve santral sinir sistemi açısından en geniş teropatik indekse sahip alfa2 agonisttir. Apraklonidinin hidrofilik doğası, kan-beyin bariyerinden geçişini sınırlandırdığı için santral hipotansif ve sedasyon etkisini azaltır. Fakat, aproklonidinin diğer gözdeki hipotansif etkisi klonidin ve brimonidine yakındır. Tek taraflı apraklonidin uygulanması, santral etkiyle veya kontralateral periferal etkiyle veya her iki etkiyle diğer gözde GİB’nı düşürüyor olabilir. Aproklonidin uygulaması; konjonktival, oral ve nazal vazokonstrüksiyona neden olduğu için burunda ve ağızda kuruma, konjonktival oksijen basıncında ölçülebilir bir düşmeye neden olur. Başlıca kullanımını kısıtlayan yan etkisi ise uzun süreli topikal kullanımda allerji benzeri papiller reaksiyon gelişmesidir.

Apraklonidin, klonidin ile kıyaslandığında kardiyovasküler sistem fizyolojisi üzerine çok az yan etkisi vardır. FDA tarafından önerilen dozda yan etkiler çok az görülür veya hiç görülmez. Yapılan bir çift kör çalışmada, normal gönüllü bayanlarda kan basıncı veya egzersizin uyardığı taşikardide %0.5’lik ve %0.25’lik aproklinidin konsantrasyonlarında anlamlı bir etki izlenmemiştir. Kontrollü olmayan bir çalışmada; aprakolidinin %0.5’lik veya %1’lik konsantrasyonunu günde iki defa bir ay boyunca kullanan sağlıklı gönüllülerde küçük, klinik olarak anlamlı olmayan, 5mmHg’lık diyastolik kan basıncı düşüşü bildirilmiştir.

Apraklonidin sedasyona da neden olmaz. Kontrollü olmayan bir doz cevap çalışmasında hastaların %10’unda letarjiye neden olduğu söylenirken, iki tane plasebo kontrollü çalışmada ise sağlıklı gönüllülerde veya glokom hastalarında bu bitkinlik ile apraklonidin kullanımı arasında her hangi bir ilişki bulunamamıştır. Hastaların %0.5'inde baş ağrısı, somnolans, sinirlilik, depresyon, insomnia, parestezi ortaya çıktığı bildirilmektedir. Apraklonidin kullanımı sırasında koordinasyon bozukluğu, mental aktivitede azalma olabilir.

Apraklonidin kullanımının en sık sebep olduğu akut semptom, doz bağımlı ağızda ve burunda kurumadır. %0.25’lik konsantrasyonda kullanan hastaların %5’inde, %0.5’lik kullanan hastaların %20’sinde, %1’lik kullanan hastaların %57’sinde görülür. Hastaların hepsinde nazofarengial semptomlar ılımlıdır ve zamanla azalıyor gibi görünmektedir. Diğer farkedilebilir akut belirtiler ise geçici göz kapağı retraksiyonu ve ılımlı konjonktival beyazlaşmadır. Tedavi sonrası hastaların %45’inde ılımlı (˂0.5 mm) midriyazis izlenir.

82

Midriyazis etkisi az olduğu için dar açı konfigürasyonu olan hastalarda güvenli bir şekilde kullanılabileceği bildirilmiştir. Dar açılı glokom atağını sonlandırmak için apraklonidin kullanımının tanımlandığı olgu sunumu vardır.

Topikal apraklonidin kullanımı, ön segmentte kan akımının ani azalmasına sebep olurken optik sinirde ve peripapiller retina bölgesinde vazokonstrüksiyon insanlarda izlenmez. Maalesefki, insanlarda optik sinir kan akımını direkt olarak ölçmek zordur. Alfa agonistlere vasküler cevaplar, aslında hayvanlardaki doku ve bölgenin vasküler yatağının verdiği cevaba göre farklıdır.

Hayvan ve insan çalışmalarında, apraklonidinin ön segment damarlarını daralttığı söylenmektedir. Tavşan gözlerindeki vasküler boşaltım çalışmalarında, apraklonidinin silier cisimde prekapiller sfinkterlerde daralmaya sebep olmuştur. Fakat optik sinirin anterior damarlanmasında böyle bir etki izlenmemiştir. İnsanlarda, apraklonidin 5 saat süren konjonktival oksijen basınç azalmasına sebep olur. Bu nedenle, apraklonidin oküler iskemik sendromlu hastalarda ve diyabetik göz hastalıklarını geliştirme ihtimali olanlarda iyi bir tercih değildir.

Hayvan modellerinde, apraklonidin retinal vaskülariteyi etkilemiştir, fakat bu etki canlıda gösterilememiştir. Doppler ultrasonografi ile yapılan çalışmalarda, apraklonidin retinal arteryal ve santral oftalmik arter akımında herhangi bir azalmaya sebep olmamıştır. Benzer şekilde, Scanning Laser Doppler Flowmetre ile sağlıklı gönüllülerin muayene edildiği bir çalışmada tek taraflı %0.5’lik apraklonidin uygulanmasının, diğer gözle kıyaslandığında peripapiller retina ve nöral rim perfüzyonunu azaltmadığı gösterilmiştir. Fakat bu çalışmalarda araştırmacılar, tek göze apraklonidin uyguladıktan sonra diğer gözle kıyaslama yapmışlardır. Apraklonidinin diğer gözde de etkisi olduğu bilinmesine rağmen, bu çalışmalarda asıl büyük etkinin uygulanan gözde olması nedeniyle diğer gözdeki minimal etki yok sayılmıştır. Çalışmaların dizaynındaki bu eksiklik nedeniyle, aproklonidin kullanımının optik sinir ve retinal kan akımı üzerine küçük fakat zararlı etkisi gözden kaçmış olabilir.

Kontrollü çalışmaların hiç birisinde adrenerjik ajanların görme azlığına sebep olduğu bildirilmemiştir. Bir çalışmada görme keskinliğinin, azalmış kan akımına bağlı olarak risk altında olabileceği söylenmiştir. Fakat bu çalışmanın kontrol grubu yoktur ve görme keskinliği ile kan akımı onaylanmış methodlarla ölçülmemiştir. Bu retrospektif vaka serisinde %7 oranında (185 hastanın 14’ünde), ortalama 7 hafta ilaç kullanımı sonrasında 2 ile 4 sıra arasında görme keskinliği kaybı izlenmiştir. Araştırmacılar, hastaların sadece küçük bir kısmında kan akım hızını, kısa posterior silier arter üzerinden renkli Doppler ultrasound ile ölçmüşlerdir. Bu teknikte, damar çapının eş zamanlı ölçümü olmadan akımı tanımlanamaz. Kan akımı ölçümü için geçerli bir yöntem kullanılmamasına ve kontrol grubu olmamasına rağmen araştırmacılar, görme kaybının kısa arka silier arterdeki akımın azalması sonucunda olabileceğini söylemişlerdir.

83

Epinefrin ve propine de olduğu gibi aproklonidinin %1’lik konsantrasyonunun da en fazla görülen yan etkisi, belirgin folliküler konjonktivit ve perioküler dermatit ile kendini gösteren %48 oranında görülen gecikmiş allerji benzeri reaksiyondur. Bu reaksiyonun insidansı, doz ve zaman bağımlı görünmektedir. Prospektif, randomize bir deneyde 90 günlük kullanımda insidans oranları apraklonidinin %0.25’lik konsantrasyonunda %9 ve %0.5’lik konsantrasyonunda %36 olarak bildirilmesine rağmen timololün %0.5’lik konsantrasyonunda hiç izlenmemiştir. Diğer bir çalışmada allerji insidansı 90 gün kullanım sonrasında %0.5’lik apraklonidinle %13.8 ve %1’lik apraklonidin ile %20.3 olarak bildirilmiştir. Diğer araştırmacılar da benzer verileri elde etmişlerdir.

Gecikmiş allerji benzeri reaksiyonun nedeni bilinmemektedir. Eksternal allerjenlere artmış duyarlılık veya adrenerjik moleküllerin biyoaktivasyonu esnasında bazı parçalarının antijen formasyonuna dönüşmesinden kaynaklanıyor olabilir. Butler ve ark. in vitro olarak trabeküler epitel hücrelerinde; epinefrin parçalarının hücreleri uyarmasının büzülmeye neden olabileceği, bu durumun intersellüler bağlantıları gerebileceği ve eksojen allerjenlerin geçişine olanak sağlayabileceğini söylemiştir. Son zamanlarda yapılan biyokimyasal

84

* Apraklonidin normal veya yüksek göz içi basıncını düşürücü etkiye sahiptir. * Apraklonidinin göz içi basınç düşürücü etkisi, zamanla azalır. Hastalar için faydalı süre 3 aydan azdır. * Apraklonidin, nabız ve kan basıncını azaltabildiği için kardiovasküler ilaç alanlarda dikkatli kullanılmalıdır; nabız ve kan basıncı sık aralıklarla takip edilmelidir. * Apraklonidin depresyonu arttırabilir.

* Apraklonidin önerilen dozlarda; nabız kan basıncı ve dikkat üzerine çok az etkisi olması nedeniyle kardiyovasküler ve santral sinir sistemi açısından en geniş teropatik indekse sahip alfa-2 agonisttir.

-Hidrofilik olması nedeniyle, kan-beyin bariyerinden geçişi azdır. * Konjonktival, oral ve nazal vazokonstrüksiyona neden olduğu için burunda ve

ağızda kuruma, konjonktival oksijen basıncında düşmeye neden olur. * Hastaların %45’inde ılımlı (˂0.5 mm) midriyazis izlenir. -Midriyazis etkisi az olduğu için dar açı konfigürasyonu olan hastalarda güvenli bir şekilde kullanılabilir. * Topikal apraklonidin kullanımı, ön segmentte kan akımının ani azalmasına sebep olurken optik sinirde ve peripapiller retina bölgesinde vazokonstrüksiyona neden olmaz. * En sık görülen yan etkisi, belirgin folliküler konjonktivit ve perioküler dermatit ile kendini gösteren gecikmiş allerji benzeri reaksiyondur.

-İnsidansı doz ve zaman bağımlıdır. * Laser cerrahisi sırasında vazovagal atağa neden olabilir

* MAO inhibitörü kullanan hastalarda apraklonidin kullanılmamalıdır. * Klonidinin, sistemik hipotansiyona ve sedasyona neden olması nedeniyle oftalmolojide

kullanım alanı sınırlıdır. - Uzun süreli topikal klonidin kullanımı, ciddi ve tehlikeli kan basıncı değişikliklerine sebep olmaktadır.

araştırmalarda, aproklonidin allerjisinin nedeninin hidroquinone benzeri alt ünitesinin oksidasyonuna bağlı olabileceği söylenmektedir. Bu alt ünite kimyasal olarak epinefrinle benzerdir, fakat klonidin ve brimonidinle benzer değildir. Bu alt ünite kolaylıkla oksidasyona uğrar ve oküler dokulardaki thiol grubuyla konjüge olarak duyarlı bir hapten oluşturur. Bu teori daha fazla kanıta ihtiyaç duymaktadır.

Gastrointestinal sistem yan etkileri; %1 oranında karşılaşılan abdominal ağrı, diyare, mide rahatsızlığı, bulantı, ağız kuruluğu, konstipasyon ve bulantıdır. Apraklonidin kullanan hastaların %0.5'inde asteni, periferal ödem ve aritmi görülmüştür. Solunum sistemi yan etkisi olarak; %0.5 olguda burun kuruluğu, rinitis, dispne, farenjit ve astma görülebilir.

Uygulama ve Dozaj :

Apraklonidin %0.5 oftalmik solüsyonu, günde 3 defa birer damla şeklinde kullanılır. Apraklonidin %1 oftalmik solüsyonunun, ön segment laser tedavisine başlamadan 1 saat önce 1 damla kullanımı önerilmektedir.

ӀV.4.2.b) Brimonidin Tartarat:

Farmakolojik Özellikleri:

Brimonidin tartarat, kısmen selektif alfa2 agonisttir. Uzun süreli kullanımda, apraklonidinden daha az taşiflaksiye neden olur. Oküler hipotansif etkisi, damlatıldıktan 2 saat sonra ortaya çıkar. İnsanda ve hayvanda yapılan florofotometrik çalışmalarda brimonidin tartaratın hem aköz hümör yapımını azaltarak hem de üveoskleral dışa akımı arttırarak dual etki gösterdiği anlaşılmıştır. Göz içi basıncını hızlı olarak düşürmelerine rağmen, vazokonstriksiyon yaptıkları için iris sfinkter iskemisine neden olarak özellikle miyotik ilaçların etkisini azaltırlar.

%0.2’lik solüsyon damlatıldıktan sonra, plazma konsantrasyonu 1-4 saatte en yüksek seviyeye ulaşır. Sistemik yarılanma ömrü yaklaşık olarak 3 saattir. İnsanda sistemik olarak karaciğer ve üriner sistemde metabolize olur.

Endikasyonları :

Brimonidin tartarat kardiyovasküler ve pulmoner sistemlere minimal etki ile, göz içi basıncını düşürme etkisine sahiptir. Oküler hipertansiyonda ve açık açılı glokomda göz içi basıncını düşürür. Bazı hastalarda göz içi basıncını düşürme etkisi zamanla azalır. Bu nedenle tedavi edilen hastalar yakın takip edilmelidir.

Kontrendikasyonları :

85

Monoamino oksidaz inhibitorü (MAOİ) kullanan hastalarda veya trisiklik antidepressan kullananlarda ve ciddi kardiovasküler hastalığı olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Aynı zamanda beta bloker ve antihipertansif kardiak glikozidlerle birlikte kullanımında da dikkatli olunmalıdır.

Uyarılar :

Gebe kadınlarda çalışma yapılmamasına rağmen, hayvan çalışmalarında brimonidinin plasentadan çok sınırlı miktarda geçtiği görülmüştür. Brimonidin tartarat gebelikte fötus üzerine potansiyel riskleri göze alınarak zorunlu olduğu durumlarda kullanılabilir.

Brimonidin tartaratın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvan çalışmalarında süte geçtiği gösterilmiştir. İlaç kullanımının önemi dikkate alınarak, emziren annelerde ya ilaç kullanılmamalıdır ya da emzirme kesilmelidir. Çocuklarda güvenli olup olmadığı bilinmemektedir. Brimonidin tartarat kan basıncı üzerine minimal etkili olmasına rağmen, kardiovasküler hastalığı olanlarda dikkatli olunmalıdır.

Depresyon, serebral veya koroner yetersizlik, Raynaud fenomeni, ortostatik hipotansiyon veya tromboanjiitis obliterans olanlarda dikkatli olunmalıdır.

Brimonidin tartarat bazı hastalarda yorgunluk ve uyuşukluk yapabilir. Koordinasyon gerektiren işler yaparken, araba kullanırken dikkatli olunmalıdır.

Yan Etkileri :

En sık görülen oküler yan etkiler; gözde kızarıklık, yanma, batma, bulanık görme, yabancı cisim hissi, konjonktivada folliküller, oküler allerjik reaksiyon ve kaşıntıdır. Bu reaksiyonlar ilaç kesildikten sonra kaybolurlar. Daha az sıklıkta rastlanan oküler yan etkiler; korneal erozyon, fotofobi, göz kapağında kızarıklık, oküler ağrı, göz kuruluğu, lakrimasyon, göz kapağı ve konjonktivada ödem, blefarit, konjonktivada beyazlaşma, oküler irritasyon, görme bozukluğu, konjonktival akıntı ve konjonktivittir.

En sık görülen sistemik yan etkiler; ağız kuruluğu, baş ağrısı, yorgunluk ve halsizliktir. Bazı olgularda üst solunum yolu ve gastrointestinal semptomlar, baş dönmesi, asteni, anormal tat duyusu olabilir. Daha az sıklıktaki sistemik yan etkiler; depresyon, psikozlar, sistemik allerjik reaksiyon, nazal kuruluk ve çarpıntıdır.

Brimonidinin %0.5’lik konsantrasyonunun günde bir kez kullanılması, yan etki görülme olasılığını azaltır, fakat bu formu sadece ABD’de mevcuttur. Apraklonidinde olduğu gibi brimonidin de düşük dozlarda %0.2’lik konsantrasyonda egzersizin uyardığı taşikardiyi azaltır .

86

Brimonidinin uzun süreli kullanımının güvenilirliğini değerlendiren bir çalışmada, bir yıllık %0.2’lik brimonidinin günde iki defa kullanılması %0.5’lik timolol ile karşılaştırılmıştır. Apraklonidinin %0.25’lik konsantrasyonunda olduğu gibi; ağız kuruması ve allerji brimonidin kullanan hastalardaki en yaygın yan etki olmuştur. Allerjik blefarit veya konjonktivit brimonidin kullanan grupta %9.6 izlenirken timolol kullanan grupta görülmemiştir. Bu sıklık düşük doz aproklonidin ile benzerken, aproklonidinin sık kullanılan konsantrasyonu olan %0.5’lik formunda görülenden azdır. Bitkinlik ve uyuşukluk görülme sıklığı; timolol ve brimonidin gruplarında benzer bulunmuştur. Bu uzun dönemli çalışmada allerji %9, ağız kuruluğu %33, bitkinlik %19.9 ve hiperemi %30.2 izlenmiştir.

Bazı çalışmalarda, apraklonidinle allerjik reaksiyon geliştiren hastalarda brimonidinin güvenli bir şekilde kullanılabileceği gösterilmiştir. Bu durum, muhtemelen kimyasal yapılarındaki farklılıktan kaynaklanmaktadır.

Uygulama :

Etkilenen göze 12 saat arayla günde 2 kez 1 damla olacak şekilde uygulanır.

ӀV.5. OSMOTİK AJANLAR :

87

* Brimonidin tartarat, hem aköz hümör yapımını azaltarak hem de üveoskleral dışa akımı arttırarak dual etki gösterir.

* Vazokonstriksiyon yaparak, özellikle açı kapanması glokomunda kullanılan miyotik ilaçların etkisini azaltır. * Bazı hastalarda göz içi basıncını düşürme etkisi zamanla azalır.

* En sık görülen oküler yan etkileri; gözde kızarıklık, yanma, batma, bulanık görme, yabancı cisim hissi, konjonktivada folliküller, oküler allerjik reaksiyon ve kaşıntıdır. * En sık görülen sistemik yan etkileri; ağız kuruluğu, baş ağrısı, yorgunluk ve halsizliktir. * Apraklonidinle allerjik reaksiyon geliştiren hastalarda brimonidin kullanılabilir.

Hiperozmotik ajanlar (ozmotik ajanlar olarak da adlandırılır); göz yaşı ve plazmanın ozmotik basıncını arttırmak amacıyla topikal, oral ve intravenöz olarak kullanılırlar. Ozmotik gradient sonucu gözden; topikal uygulamada hiperozmotik göz yaşına, oral veya intravenöz uygulamada plazma veya oküler kan damarlarına doğru sıvı akışı olur.

ӀV.5.1. Topikal Ajanlar :

Topikal osmoterapinin klinik amacı, ödemli korneadan sıvı atılımını arttırmaktır. Bu ajanlar göze uygulandığında sıvı; korneadan hiperozmolal göz yaşına doğru hareket eder ve göz yaşı atılımı yoluyla elimine edilir.

Sodyum klorid, gliserin ve glükoz; büllöz keratopati ve Fuchs'un endotelyal distrofisi gibi değişik etiyolojilere bağlı gelişen kornea ödemini azaltmak için kullanılır.

ӀV.5.1.a) Sodyum Klorid (Hipertonik % 5) :

Farmakolojik Özellikleri :

Topikal uygulandığında, ozmotik gradient ile korneadan sıvı transferini sağlar. Sodyum klorid hipertonik solüsyonu, korneal ödemin uzun süreli tedavisinde faydalıdır. Maksimum klinik etkisi için düzenli aralıklarla uygulanmalıdır. Uykudan kalkınca görme keskinliği genellikle daha kötü oIduğundan, uykudan sonraki ilk saatlerde daha sık damlatılması yararlı olabilir.

Endikasyonları :

Korneal ödemde, geçici bir iyileşme sağlar.

Yan Etkileri :

Damlatıldığında, geçici yanma ve irritasyona neden olabilir.

Uygulama ve Dozaj :

Günde 3-6 defa, çoğunlukla %5 konsantrasyonda kullanılır.

ӀV.5.1.b) Glukoz, Topikal (Glucose-40 ophthalmic pom. % 40) :

Farmakolojik Özellikleri :Glukoz da, korneal ödemin uzun süreli tedavisinde faydalıdır. Maksimum klinik etki

için, düzenli aralıklarla uygulanmalıdır. Uykudan kalkınca görme keskinliği genellikle daha kötü olduğundan uykudan sonraki ilk saatlerde daha sık damlatılması yararlı olabilir.

88

Endikasyonları :

Korneal ödemi azaltmak için topikal olarak kullanılır.

Uygulama ve Dozaj :

Günde 2-6 defa kullanılabilir.

ӀV.5.1.c) Gliserin Topikal (Ophthalgan) :

Farmakolojik Özellikleri :

Gliserin oftalmik solüsyon, sadece topikal olarak kullanılır. Uygulandıktan sonar, 1-2 dakika içinde kornea ödemini azaltır. Uygulama ağrılı olduğu için, kullanılmadan önce topikal anestezik damlatılmalıdır. Gliserinin ozmotik etkisi ile korneal ödem hızla azalır ve korneadaki bulanıklık ortadan kalkar. Ozmotik etki, molekül hızla suya karıştığı için geçicidir. Bu nedenle primer olarak, ödemli kornealarda oftalmoskopi ve gonyoskopi için, tanı amaçlı kullanılır.

Endikasyonları :

Akut glokom krizinde, büllöz keratopatide, Fuchs'un endotel distrofisinde oftalmoskopik ve gonyoskopik muayeneyi kolaylaştırmak için kullanılır.

Uyarılar :

Gebelikte, kullanımının güvenilirliği bilinmemektedir. Sadece çok gerekli ise kullanılmalıdır. Gliserinin sütle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Emziren annelerde dikkatli olunmalıdır. Çocuklardaki etkisi ve güvenliği bilinmemektedir. Gliserin irritan bir madde olduğu için ağrıya neden olabilir. Kullanmadan önce lokal anestezik kullanılmalıdır.

Yan Etkileri :

Damlatıldığında ağrı ve irritasyon olabilir.

Uygulama ve Dozaj :

89

Muayeneden önce 1-2 damla damlatılır. Gonyoskopide, gliserin lubrikan olarak kullanılır.

ӀV.5.2. Sistemik Ajanlar :

Oral ve intravenöz yolla uygulanan hiperozmotik ajanlar, akut açı kapanması glokomunda başlangıç tedavisi olarak ve intraoküler cerrahiden önce faydalıdır. Sistemik uygulamadan sonra, serum osmolaritesinde hızlı bir artış meydana gelebilir. Gözden sistemik dolaşıma sıvı transferi, göz içi basıncının azalması ile sonuçlanır.

Oküler yapıların bütünlüğü ozmotik etkiyi arttırır. İnflamasyon, oküler penetrasyonu arttırırken ozmotik farkı azaltır. Bu ajanların basınç düşürücü etkilerinin azalmasına yol açar.

Sistemik uygulamada verilen doz 15—60 dakikada göz içi basıncını düşürürür. Sistemik ozmoterapinin etkisi 8 saatte sonlanır. Bu ajanlar primer olarak postoperatif göz içi basıncı yükselmesi ve akut kapalı açılı glokom gibi göz içi basıncının ani yükseldiği durumların tedavisinde kullanılır. Kronik kullanımları kontrendikedir.

Gliserin (Osmoglyn) ve izosorbid (Ismotic) gastrointestinal sistemden emilebildiği için oral uygulanabilirler. Oral uygulanmaları osmoterapiyi kolaylaştırmasına rağmen, gliserin ve izosorbidin bazı özellikleri nedeniyle kullanımları sınırlıdır. Bu ajanlar, kusması olan ve bulantısı olan hastalara uygulanamazlar. Çünkü her iki ajanda tatlıdır, bulantı ve kusmayı uyarır. Ayrıca serum ozmolaritesinin artması dehidratasyon, baş ağrısı, konfüzyon ve dezoryantasyona neden olabilir.

ӀV.5.2.a) Gliserin (Osmoglyn) :

Farmakolojik Özellikleri :

Göz içi basıncını düşüren, oral hiperozmotik ajandır. Metabolize olana kadar kanda bulunur ve böbreklerden elimine edilir.

Gliserin vücutta, diğer karbonhidrat analogları gibi metabolize olur, 4.32 kcal/g oluşturur. Diyabetik hastalarda hiperglisemiye ve glikozüriye yol açabileceği için dikkatli kullanılmalıdır. Göz içi basıncını düşürücü etkisi, mannitolden bir miktar daha az olsa da uygulandığında önerilen doza göre göz içi basıncını 30-60 dakikada düşürür. Ozmotik etkisi birkaç saat sonra sonlanır.

Endikasyonları :

Akut glokom krizinde, oküler cerrahiden önce ve sonra göz içi basıncının azaltılması gereken durumlarda kullanılır.

Kontrendikasyonları :

90

Anüri, ağır dehidratasyon, akut pulmoner ödem, ağır kardiak dekompanzasyon, ilaç içeriğinde bulunan maddelere karşı aşırı duyarlılık gibi durumlarda kontrendikedir.

Uyarılar :

Gebelikte güvenli olup olmadığı bilinmemektedir. Hasta için yararı fötuse zararından daha fazla ise kullanılabilir.

Hipervolemide, mental bozukluklarda, dehidratasyon durumunda, kardiak, renal ve hepatik hastalıklığı olanlarda dikkatli kullanılmalıdır.

Preoperatif dönemde, akut üriner retansiyon açısından dikkatli olunmalıdır. Sürekli kullanımı kilo almaya yol açabilir.

Yan Etkileri :

Bulantı, kusma, baş ağrısı, konfüzyon ve dezoryantasyona neden olabilir. Ağır dehidratasyon, kardiak aritmi veya hiperozmolar nonketotik koma meydana gelebilir.

Uygulama ve Dozaj :

Operasyondan 1 - 1.5 saat önce veya akut glokom krizinde; 1-2 g/kg dozunda, bir mik-tar limon suyu ile karıştırılarak uygulanması önerilir.

ӀV.5.2.b) İzosorbid (Ismotic) :

Farmakolojik Özellikleri :

İzosorbid, diyabetik hastalar için faydalı bir oral ajandır. Çünkü, gliserinden farklı olarak şekere metabolize olmaz. %95’i böbreklerden atılana kadar, dolaşımda değişmeden kalır. Oral uygulandığında hızla absorbe olur. İzosorbid kanda iken ozmotik ajan gibi davranır. Fiziksel etkisi, diğer hiperozmotik ajanlar gibidir.

İzosorbid, 30-60 dakikada göz içi basıncını azaltır. Etkisi 5-6 saattir.

Endikasyonları :

İntraoküler cerrahiden önce ve sonra göz içi basıncını kısa süreli azaltmak için ve akut glokom krizinde; bulantı ve kusma riski olmadan kullanılabilir.

Kontrendikasyonları :

91

Anüri, ağır dehidratasyon, akut pulmoner ödem, ağır kardiak dekompanzasyon ve hipersensitivite durumlarında kontrendikedir.

Uyarılar :

Tekrarlayan dozlarda kullanımında, sıvı elektrolit dengesi korunmalıdır. Üriner çıktı azalırsa, hastanın klinik durumu yakından takip edilmelidir. Birikim, ekstrasellüler sıvının aşırı genişlemesi ile sonuçlanabilir.

İlacın teratojenik potansiyele sahip olup olmadığı bilinmemektedir. Gebelikte çok gerekli ise kullanılmalıdır.

Özellikle tuz retansiyonu olan hastalarda, tekrarlayan dozlarda kullanımında dikkatli olunmalıdır. Cerrahiden önce hastaların mesaneleri boşaltılmalıdır.

Yan Etkileri :

Bulantı, kusma, baş ağrısı, konfüzyon, dezoryantasyon, gastrik rahatsızlıklar, susuzluk hissi, hıçkırık, hipernatremi, hiperozmolarite, irritabilite, baygınlık, letarji, baş dönmesi ve halsizlik gibi yan etkilere sebep olabilir.

Uygulama ve Dozaj :

Sadece oral kullanım içindir. Başlangıç dozu: 1.5 mg/kg. Doz aralığı ise 1-3 g/kg’dır, endikasyona göre günde 2 - 4 kez uygulananbilir.

ӀV.5.2.c) Mannitol :

Mannitol (Osmitrol), intravenöz kullanılan hiperozmotiktir. Polihidrik bir alkoldür. Doğada mantar ve bazı bitkilerde bulunur. Gastrointestinal sistemden emilmez. Bu nedenle oral kullanımda etkisizdir. İntravenöz uygulandığında, 20 -30 dakikada göz içi basıncını düşürür. Mannitol minimal hücresel penetrasyon gösterir. Sadece çok az bir miktarı metabolize olur. Yüz gram dozun yaklaşık olarak %80'i 3 saatte idrarla atılırken, kalan miktar daha geç atılır. En yüksek konsantrasyonlarda bile %10’undan daha azı tübüler reabsorpsiyon

92

* Topikal osmoterapinin klinik amacı, ödemli korneadan sıvı atılımını arttırmaktır. -Sodyum klorid, gliserin ve glükoz -Topikal gliserin uygulaması ağrılı olduğu için kullanılmadan önce topikal anestezik damlatılmalıdır. -Ödemli kornealarda oftalmoskopi ve gonyoskopi için, tanı amaçlı kullanılırlar.

* Sistemik osmotik ajan uygulamasından sonra serum osmolaritesinde hızlı bir artış meydana gelebilir. * İnflamasyon, bu ajanların basınç düşürücü etkilerinin azalmasına sebep olur. * Sistemik olarak, kronik kullanımları kontrendikedir. * İzosorbid, gliserinden farklı olarak şekere metabolize olmadığı için diyabetik hastalarda faydalı bir oral ajandır. Fakat, Tekrarlayan dozlarda kullanımında, sıvı elektrolit dengesi korunmalıdır.

gösterir ve tübüler hücrelerden sekrete olmaz. Bu nedenle, diyabetik hastalarda kullanılabilir. Mannitol glomerüler filtratın ozmolaritesini yükselterek sodyum ve klorür atılımını arttırırır. Renal hastalığı olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Mannitol ekstrasellüler sıvıda kaldığı için uygulandıktan sonra, dehidratasyon ve diürezis ortaya çıkar.

İntravenöz mannitol uygulamasında ekstrasellüler ozmolaritedeki artış, intrasellüler sıvının ekstrasellüler ve vasküler yatağa doğru hareketine neden olur. Bu etki ile mannitol intrakraniyal basıncı, ödemi ve yüksek intraoküler basıncı azaltır.

Endikasyonları :

Diğer ilaçlarla düşürülemeyen göz içi basıncının azaltmak için kullanılır.

Kontrendikasyonları :

Ağır renal hastalık ve anüri, pulmoner ödem ve konjesyon, aktif intrakraniyal kanama, ağır dehidratasyon durumlarında ve mannitol tedavisinden sonra ortaya çıkan oligüri, azotemiyi de içine alan progressif renal bozukluk, progressif kalp yetmezliği ve pulmoner konjesyon öyküsü olanlarda kontrendikedir.

Uyarılar :

Diürezis nedeniyle, mannitol hidrasyon ve hipovolemiyi gizleyebilir. Aşırı sıvı ve elektrolit kaybı ile ciddi dengesizliğe yol açabilir. Sıvı ve elektrolit kaybı, hiponatremiye neden olur. İntrasellüler sıvıdaki sodyumun, ekstrasellüler kompartmana geçmesi serum sodyum konsantrasyonunu düşürebilir ve hiponatremiyi agrave eder. Aynı zamanda intrasellüler potasyumun ekstrasellüler boşluğa geçmesi hiperkalemiye neden olabilir. Sodyum ve potasyumu da kapsayan elektrolit ölçümleriyle mannitol infüzyonunun monitörize edilmesi hayati önem taşır.

İnfüzyon sırasında idrar çıkışı azalıyorsa, hastanın klinik durumu yakın takip edilmeli ve gerekirse mannitol infüzyonu durdurulmalıdır. Mannitolün birikimi, ekstrasellüler sıvının aşırı genişlemesine yol açar. Bu durum, daha önceden var olan veya latent olan kronik kalp yetmezliğini ağırlaştırır. Kronik kalp yetmezliğini arttırabileceğinden, mannitol uygulamadan önce hastanın kardiovasküler durumu değerlendirilmelidir.

Ozmotik nefrozis ağır irreversibl nefrozise dönüşebilir.

93

* Mannitol, polihidrik bir alkoldür. * Gastrointestinal sistemden emilmediği için oral kullanımı etkisizdir. * Mannitol glomerüler filtratın ozmolaritesini yükselterek sodyum ve klorür atılımını arttırırır. -Elektrolit ölçümleriyle mannitol infüzyonu monitörize edilmelidir.

-Renal hastalığı olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. * Mannitol ekstrasellüler sıvıda kaldığı için uygulandıktan sonra, dehidratasyon ve diürezis ortaya

Gebelere uygulandığında mannitolün fetüs üzerine veya üreme kapasitesine etkisininin olup olmadığı bilinmemektedir. Ancak çok gerekli ise, gebelere uygulanmalıdır. Anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren annelerde çok dikkatli olunmalıdır.

Mannitolün; %15, %20 ve %25 lik solüsyonları önceden var olan hemokonsantrasyonu arttırabilir.

Yan Etkileri :

Osmotik ilaçların, olası oküler yan etkisi GİB’ındaki “rebound” etkidir. Kan vitre arasındaki osmotik fark, sıvının vitreden kana geçmesine neden olur ve sonuçta vitreusun osmolalitesi artar. Kan dolaşımından ilacın temizlenmesi sürecinde, kandaki osmolalite vitreus osmolalitesinden daha düşük seviyelere düşebilir. Hiperosmotik vitreus sıvıyı göz içine çekebilir. Bu durumda GİB’nı tekrar arttırabilir. Eğer glokomun nedeninde, ilaç uygulamasından sonra rahatlama olmadıysa, sonradan GİB’da rebound etkisi gelişebilir. Osmotik ilaç ayrıca, kendi başına göze girebilir ve gözden sistemik dolaşımdan çok daha yavaş bir şekilde temizlenir. Bu nedenle gliserol ve mannitol ile GİB’da rebound etkisi daha az yaygındır. Çünkü diğer osmotik ilaçlarla (örn., üre) kıyaslandığında oküler penetrasyonları zayıftır.

İntravenöz mannitolden sonra, geçici bir aköz flare (aköz protein konsantrasyonu) izlenir. Fakat bu bulgunun klinik olarak anlamı bilinmemektedir. Üre uygulanmasını takiben şiddetli intraoküler hemoraji bildirilmiştir.

Sistemik yan etkiler; ılımlı yan etkilerden, hayati tehdit oluşturabilecek ciddi yan etkilere kadar geniş bir spektrumda gelişebilir. En sık izlenen sistemik yan etkiler; mide bulantısı, kusma ve baş ağrısıdır. Akut glokom krizindeki hastanın semptomlarını şiddetlendirebilir. Ayrıca, ilacın perioperatif kullanımı bu istenmeyen yan etkiler nedeniyle riskli olabilir. Osmotik ajandan önce antiemetik ilaç uygulanması bu semptomları azaltabilir.

94

* Mannitol, polihidrik bir alkoldür. * Gastrointestinal sistemden emilmediği için oral kullanımı etkisizdir. * Mannitol glomerüler filtratın ozmolaritesini yükselterek sodyum ve klorür atılımını arttırırır. -Elektrolit ölçümleriyle mannitol infüzyonu monitörize edilmelidir.

-Renal hastalığı olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. * Mannitol ekstrasellüler sıvıda kaldığı için uygulandıktan sonra, dehidratasyon ve diürezis ortaya

Gebelere uygulandığında mannitolün fetüs üzerine veya üreme kapasitesine etkisininin olup olmadığı bilinmemektedir. Ancak çok gerekli ise, gebelere uygulanmalıdır. Anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren annelerde çok dikkatli olunmalıdır.

Hiperosmolalite ve elektrolit bozuklukları, susama, titreme, ateş, konfüzyon ve disoryantasyon gibi çeşitli santral sinir sistemi yan etkilerine neden olabilir. Üre uygulanmasını takiben subdural hematom bildirilmiştir. Bu olası ölümcül komplikasyonlar, muhtemelen beynin büzülmesi ve geri çekilmesi sonucunda, sagital sinüs veya dura ile beyin yüzeyi arasındaki bağlayıcı venlerin çekilmesi ve yırtılmasına nedeniyle oluşur.

Osmotik ilaçların uygulanmasını takiben oluşan diürez, özellikle prostat hipertrofisi olan erkeklerde kateterizasyon gerektirebilen üriner retansiyona sebep olabilir. Perioperatif osmotik ilaç verilen bazı

hastalarda, cerrahi sürecinde katetere ihtiyaç duyulabilir. Mannitolün infüzyonunu takiben, önceden normal olan hastalarda böbrek yetmezliği tanımlanmıştır. Osmotik ilaçlar şiddetli dehidratasyona sebep olabilir ve ilave olarak gliserol hiperglisemiye sebep olabilir. Gliserol glukoza metabolize olduğu için, özellikle çoklu kullanım öngörülen diyabetik hastalarda bu ilacın kullanımından kaçınılmalıdır.

Osmotik ilaçların uygulanmasından sonra artmış kan volümü, kardiyak rezervde aşırı yüklenme sonucu konjestif kalp yetmezliği veya pulmoner ödeme sebep olabilir. Özellikle sınırda kardiyak ve renal fonksiyonu bulunan yaşlı hastalar risk taşırlar. Mannitol, kan volümünün genişlemesine yol açabilen ekstrasellüler sıvı boşluğunda alıkonulur. İntravenöz uygulanmasında, bu durum oral osmotik ilaçların gastrointestinal emiliminden çok daha hızlı olabilir. Bu nedenle, oral osmotik ilaçlarla karşılaştırıldığında mannitol tedavisi kardiyovasküler komplikasyonlar açısından daha yüksek bir risk taşıyabilir.

Osmotik ilaçlara hipersensivite yaygın olmamasına rağmen, intravenöz mannitol uygulamasını takiben ciddi allerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. Atopi ve astım öyküsü olan hastalarda, mannitole karşı hipersensivite reaksiyonu geliştirme riski yüksek olabilir. Yüksek riskli hastalar, cilt testi ile tanımlanabilir. Cildi hafifçe kazıyarak mannitol damlatılması sonrasında, kısa sürede pozitif reaksiyon ortaya konulabilir. Eğer bir reaksiyon gelişirse mannitol infüzyonu kesilmelidir ve destekleyici tedaviye başlanmalıdır.

95

* Osmotik ilaçlarla GİB’ında “rebound” etki görülebilir. * Osmotik ilaçların

uygulanmasından sonra artmış kan volümü, kardiyak rezervde aşırı yüklenme sonucu konjestif kalp yetmezliği veya pulmoner ödeme sebep olabilir. * En sık izlenen yan etkiler; mide bulantısı, kusma ve baş ağrısıdır. - Osmotik ajandan önce antiemetik ilaç uygulanması bu semptomları azaltabilir. * İntravenöz mannitolden sonra geçici bir aköz flare izlenir.

* Üre uygulanmasını takiben şiddetli intraoküler hemoraji bildirilmiştir.

* Üre uygulanmasını takiben subdural hematom bildirilmiştir.

* Osmotik ilaçlarla iyatrojenik intoksikasyon gelişebilir.

* İntraoküler basıncın azaltılması:1.5-2 gr/kg, %20 lik solüsyondan (7.5-10 ml/kg) veya

%15 lik solüsyondan (10-13 ml/kg) 30 dakika içinde verilir. Preoperatif olarak kullanıldığında maksimum etkiyi elde etmek için operasyondan 1-1.5 saat önce uygulanmalıdır.

Osmotik ilaçların yan etkileri Tablo 12’de özetlenmiştir.

Osmotik İlaçların Yan Etkileri

Oküler GİB’da rebound etki

İntraoküler hemoraji

Gastrointestinal

Mide bulantısı

Kusma

Abdominal kramp

Diyare

Genitoüriner

Diürez

Elektrolit anormallikleri

Dehidratasyon

Hipervolemi

Üriner retansiyon

Anüri

Santral Sinir Sistemi

Baş ağrısı

Sırt ağrısı

Titreme

Ateş

Susama

Letarji

Konfüzyon

Dezoryantasyon

Subdural hematom

Kardiovasküler

Angina

Pulmoner ödem Konjestif kalp yetmezliği

Diğerleri

Hiperglisemi Hipersensitivite

Tablo 12 Osmotik İlaçların Yan etkileri

Aşırı Doz :

Osmotik ilaçlarla, iyatrojenik intoksikasyon gelişebilir. Bu durum özellikle mannitol ile olabilir. Çünkü, mannitol ekstrasellüler sıvı boşluğuna hapsolduğu için kan volümünü fazlasıyla arttırabilir. Ardından beyinde oluşan dehidratasyon, letarji ve disoryantasyona sebep olur. Mannitol intoksikasyonundaki hastalarda, geniş osmolalite açıklığı ve sıvı yüklenmesi nedeniyle şiddetli hiponatremi gelişebilir.

96

Semptomlar: Önerilen dozdan daha fazlası sodyum klorid ve potasyum başta olmak üzere elektrolit atılımını arttırır. Sodyum atılımı; ortostatik taşikardi, hipotansiyona ve santral venöz basıncın düşmesine neden olur. Klorid metabolizması sodyumla benzerdir. Potasyum eksikliği nöromüsküler fonksiyonu azaltır, intestinal dilatasyon ve ileusa neden olur. İdrar atılımı yetersiz ise pulmoner ödem ve su entoksikasyonu meydana gelebilir. Diğer semptomları hipotansiyon, stupor, konvülsiyon, hiperozmolalite ve hiponatremidir.

Tedavi: İnfüzyon hemen kesilir. Destekleyici önlemler alınır, sıvı ve elektrolit dengesizliği düzeltilir. Mannitolün temizlenmesi için hemodiyaliz yararlıdır.

Uygulama ve Dozaj :

İntraoküler Basıncın Azaltılması: 1.5-2 gr/kg dozunda, %20 lik solüsyondan (7.5-10 ml/kg) veya %15 lik solüsyondan (10-13 ml/kg) 30 dakika içinde verilir. Preoperatif olarak kullanıldığında maksimum etkiyi elde etmek için, operasyondan 1-1.5 saat önce uygulanmalıdır.

Solüsyonun Hazırlanması: Düşük ısıda, mannitol solüsyonu kristalize olur. %15 ten daha fazla konsantrasyonlarda kristalize olmaya daha eğilimlidir. Kristallenme olursa, sıcak su banyosunda veya otoklavda solüsyon ısıtılır. Konsantre mannitol uygulamasında, filtre kullanılır.

ӀV.6. KARBONİK ANHİDRAZ İNHİBİTÖRLERİ :

97

İlk olarak 1954 yılında, asetazolamidin göz içi basıncını (GİB) düşürücü etkisinin gösterilmesi ile karbonik anhidraz inhibitörlerinin glokom tedavisinde kullanımına başlanılmıştır. O yıllarda sınırlı sayıda ilaçla sürdürülen glokom tedavisinde, asetazolamid yaygın kullanım alanı bulmuştur. Sonraki yıllarda da sistemik karbonik anhidraz inhibitörleri, glokom tedavisinde kullanılan tek sistemik ilaç grubu olma özelliğini sürdürmüştür. Diklorfenamid, etokszolamid ve metazolamid gibi diğer sistemik karbonik anhidraz inhibitörlerinin de kullanıma girmesi ile tedavi seçenekleri çoğalmıştır. Aköz hümör yapımını baskılayarak, dışa akımın tamamen engellendiği durumlarda bile güçlü GİB düşürme etkileri nedeniyle, sistemik karbonik anhidraz inhibitörleri popülaritelerini kolay kaybetmemişlerdir. Ancak sistemik kullanımda sebep olduları yan etkilerin ciddiyeti ve fazlalığı, bu ilaçlarla uzun süreli tedaviyi sınırlayan en büyük engel olmuştur.

Sistemik yan etkilerden kurtulabilmek amacıyla, topikal olarak kullanılabilecek bir karbonik anhidraz inhibitörü geliştirme fikri birçok araştırmacı ve firmanın hedefi olmuştur. 1955 yılında başlayan topikal karbonik anhidraz inhibitörü geliştirme çalışmaları uzun süre başarısız kalmış ve ancak yaklaşık 40 yıl sonra 1995 yılında dorzolamidin Amerikan gıda ve ilaç dairesi (FDA) onayını alarak klinik kullanıma girmesi ile sonuçlanmıştır.

İlaç Konsantrasyon Uygulama yolu Doz

Acetazolamidea

* Diamoxa

* Diamox Sequels

Methazolamidea

* Neptazanea

Dorzolamide HCla

* Trusopt

Brinzolamidea

* Azopt

125-mg ve 250-mg tabletler 500-mg kapsül

25, 50, 100 mg

2.0%

1%

Oral

Oral

Oral

Topikal

Topikal

qid

bid

bid, tid

bid, tid

bid, tid

aPiyasada bulunanlar.

Tablo 13 Karbonik Anhidraz İnhibitörleri

Karbonik anhidraz (KA) insanlarda, memelilerde, diğer hayvanlarda ve hatta bitkilerde bile bulunan bir enzimdir. KA insan vücudunda, renal korteks, eritrositler, akciğerler,

98

pankreas ve merkezi sinir sistemi gibi birçok organ ve dokuda önemli görevler üstlenmiştir. KA vücuttaki en aktif enzimlerden birisidir Katalizör olduğu reaksiyonu 10.000 ile 100.000 kat arasında hızlandırmaktadır. Bugüne kadar insan vücudunda 9 izoenzimi tanımlanmıştır. Özelikle eritrositlerde ve akciğer kapillerlerinde bulunan KA-İ kanda CO2 taşınmasında ve CO2'nin akciğerden atılmasında önemli bir rol oynamaktadır.

İnsan gözünde de kornea endoteli, silier cisim pigmentli ve pigmentsiz epiteli, Müller hücreleri ve retina pigment epitelinde KA bulunmaktadır. Ancak glokom tedavisi açısından en önemli izoenzim, silier cisim pigmentsiz epiteli sitoplazmasında yaygın olarak bulunan KAII’dir. Ayrıca son yıllarda silier cisim pigmentsiz epiteli membranında bulunduğu gösterilen KA IV’ünde aköz hümör yapımında rol oynadığı düşünülmektedir.

ӀV.6.1. Etki Mekanizması :

sodyum ile birlikte arka kamaraya olan kotransportta kullanıldığı ve bu transportun aköz hümör yapımında önemli rol oynadığı düşünülmektedir. KA inhibisyonu sonucu oluşan bikarbonat azalmasının, aköz hümör yapımını azalttığı ve GİB düşüşü sağladığı en çok kabul gören teoridir. Ayrıca yıllar içinde birçok farklı teori de ortaya atılmıştır. Bu teorilerden bazıları KA inhibisyonunun gözde direkt etki ile aköz yapımını baskıladığını ileri sürerken, bazıları da etkinin Iokal olmayıp KA inhibisyonunun vücut genelindeki etkisine ikincil aköz hümör yapımını azalttığını ileri sürmüşlerdir (indirekt teori). Günümüzde indirekt teori kabul görmemektedir.

ӀV.6.2. Sistemik Karbonik Anhidraz İnhibitörleri:

Tüm KA inhibitörleri sülfonamid deriveleridir. En yaygın olarak kullanılan ve ülkemizde de bulunan KA inhibitörü, asetazolamiddir. Ayrıca diklorfenamid, etokszolamid ve metazolamid kullanım alanı bulan diğer sistemik KA inhibitörleridir.

ӀV.6.2.a) Asetazolamid:

Farmakokinetik :

99

* Sistemik karbonik anhidraz inhibitörleri; aköz hümör yapımını baskılayarak, dışa akımın tamamen engellendiği durumlarda bile güçlü GİB düşürme etkisine sahiptirler. * Karbonik anhidraz (KA) insanlarda, memelilerde, diğer hayvanlarda ve hatta bitkilerde bile bulunan bir enzimdir. * İnsan gözünde kornea endoteli, silier cisim pigmentli ve pigmentsiz epiteli, Müller hücreleri ve retina pigment epitelinde KA bulunmaktadır.

KA inhibitörlerinin göz içi basıncını nasıl düşürdüğü uzun yıllar tartışma konusu olmuş ve birçok teori ortaya atılmıştır. Aslında bu ajanların etki mekanizması konusundaki tartışmaların altında yatan gerçek, aköz hümör yapım fizyolojisindeki bazı noktaların hala açıklığa kavuşturulamamış olmasıdır. KA enzimi vücuttaki birçok dokuda, C02+OH <=> HC03

reaksiyonunu katalize etmektedir. Gözde, silier cisim pigmentsiz epitelinde bulunan KA enzimi aktivitesi ile oluşan bikarbonat anyonunun,

Asetazolamid, sistemik uygulamayı takiben büyük oranda (%93) plazma proteinlerine bağlanır. Bu nedenle oküler dokulara geçişi sınırlıdır. Plazma yarı ömrü yaklaşık 4 saattir. Asetazolamid, vücutta metabolize edilmeden böbreklerden aktif sekresyon ile atılmaktadır. Asetazolamidin sistemik etkisiyle, vücutta bir miktar metabolik asidoz oluşmaktadır.

Standart tablet formunda, oral uygulamayı takiben GİB düşüşü 1 ile 2 saat arasında başlar. Maksimum etki 2 ile 4. saatler arasında elde edilirken; GİB düşürücü etki 4 ile 12 saat kadar devam eder. Uzun etkili SR formunda, oral uygulamayı takiben GİB düşürücü etkinin 2 ile 4 saat arasında başlayıp, 8. saatte maksimuma ulaştığı ve 12 ile 24 saat kadar devam ettiği bildirilmiştir. İntravenöz uygulamada, etkinin başlama süresi birkaç dakikaya kadar kısalırken maksimum etki 15 ile 30 dakika arasında elde edilmekte ve 4 saat kadar sürmektedir.

Asetazolamidin sistemik etkisine bağlı olarak oluşturduğu metabolik asidozun, vazodilatasyona yol açtığı ve bu sayede serebral kan akımını arttırdığı bilinmektedir. Buna paralel olarak sistemik KA inhibitörlerinin oküler kan akımını da arttırabileceği iddia edilmiştir.

Endikasyonları ve Glokom Tedavisindeki Rolleri :

Asetazolamid kronik kullanımına duyulan ihtiyaç, topikal KA inhibitörlerinin ve diğer yeni glokom ilaçlarının kullanıma girmesi ile büyük oranda azalmıştır. Ancak özellikle akut GİB yükselmesi izlenen durumlarda (açı kapanması glokomu, katarakt cerrahisi sonrası gibi) ya da herhangi bir sebeple topikal ajanların kullanılamadığı durumlarda sistemik asetazolamide ihtiyaç duyulabilir. Topikal KA inhibitörleri ile karşılaştırıldığında, asetazolamidin GİB'nda 1 mmHg'lık ek bir düşme sağladığı bildirilmiştir.

Dozaj :

Erişkinlerde maksimum günlük oral doz (4X250mg) olarak önerilmektedir. Daha yüksek dozlarda ek GİB düşmesi izlenmemiştir. İntravenöz uygulama sadece acil durumlarda önerilmektedir ve 5mg/kg olarak uygulanmalıdır.

Yan Etkileri :

Bütün karbonik anhidraz inhibitörleri (KAI) ile, birçok sistemik veya oküler yan etki görülebilir. Uyuşukluk, parestezi, kırıklık, iştahsızlık, mide bulantısı, midede gaz toplanması,

Oral Karbonik Anhidraz İnhibitörlerinin Yan Etkileri

Oküler Sistemik

100

Azalmış intraoküler basınç

Azalmış görme keskinliği

Miyopi

Azalmış akomodasyon

Lensin öne doğru kayması

Kapak veya konjonktiva hastalıkları

* Allerjik reaksiyonlar

* Eritem

* Fotosensitivite

* Ürtiker

* Purpura

* Eritema multiforme

* Stevens-Johnson sendromu

* Lyell’s sendromu

* Kirpiklerde ve kaşlarda dökülme

Retinal veya makuler ödem

İritis

Gutun oküler bulguları

Globus histerikus

Subkonjonktival veya retinal hemorojiler

* İlacın uyardığı anemiye bağlı

Renkli görme hastalıkları (methazolamide ile)

* Renkli görme bozukluğu

* Objelerde sarı iz görme

Parestezi

Kırıklık sendromu

* Asidozis

* Asteni

* İştahsızlık

* Kilo kaybı

* Depresyon

* Uyuklama

* Kafa karışıklığı

* İmpotans

* Libidonun azalması

Gastrointestinal hastalıklar

* Mide bulantısı

* Kusma

Renal hastalıklar

* Ürolitiazis

* Poliüri

* Hematüri

* Glikozüri

Kan diskrazileri

* Aplastik anemi

* Trombositopeni

* Agranülositozis

* Hipokromik anemi Konvülziyon

Tablo 14 Oral Karbonik Anhidraz İnhibitörlerinin Yan Etkileri

ishal, depresyon, libido azalması, karbonatlı içeceklere azalmış tolerans, miyopi, hirsutizm, serumda üratın artması ve nadiren trombositopeni ve idiosinkratik aplastik anemi iyi bilinen

101

yan etkilerindendir (Tablo 14). Bazı araştırmacılar, kırıklık-iştahsızlık-depresyon sendromunun, eşlik eden asidozise bağlı olduğuna inanırlar. Sodyum bikarbonat uygulanmasının, bu şikayetlerin insidansını azalttığı bildirilmektedir.

Uzun süreli sistemik KA inhibitörü tedavisi alan hastaların yaklaşık %50'si tedaviyi yan etkiler nedeni ile bırakmak zorunda kalmaktadır. En sık görülen yan etki “yorgunluk kompleksi” olarak da adlandırılan genel yorgunluk, halsizlik, kilo kaybı, depresyon, anoreksi ve libido kaybıdır. Ayrıca bulantı-kusma, diyare gibi gastro-intestinal yan etkiler, el ve ayaklarda paresteziler, kola gibi gazlı içeceklerin tadını alamama ve ağızda metalik tad gibi rahatsız edici yan etkilere de sık rastlanılır.

Daha az görülen ama daha ciddi olan yan etkiler; sistemik metabolik asidoza bağlı böbrek taşı oluşumu, ciddi akciğer hastalığı varlığında artan CO2 yükünü tolere edememeye bağlı akut solunum yetmezliğidir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda ciddi metabolik asidoz gelişebilir. Potasyum kaybına neden olan tiazid diüretikleri ve kortikosteroidler gibi ilaçlarla beraber alındığında hipokalemi izlenebilir. Bu yan etkiler, hayati tehlike yaratabilir. KA’leri yeni başlandığında, genellikle ılımlı bir hipokalsemi izlenirken, hasta birlikte diüretik kullanmıyorsa bu durum ilerlemez. Dichlorphenamidin, sadece klorüretik etkisi olduğu için kronik ve tehlikeli boyutlara ulaşabilen potasyum kaybına sebep olabilir.

Renal sitratın atılmasını azaltması, idrarda daha yüksek seviyede kalsiyuma yol açması ve sonuçta ortamın ürat taşı yapımına müsait hale gelmesi nedeniyle; ürolitiazisin KAİ alan hastalarda çok daha sık olduğuna inanılır. Kontrol gruplu olgu çalışmalarında; böbrek taşlarının insidansı uygulama öncesine göre, acetazolamide tedavisinden sonra 15 kat daha fazla bulunmuştur. İnsidans, benzer yaş grubundaki kontrol grubuna göre 11 kat daha fazla bulunmuştur. Bu çalışmada, insidans ilk 15 ayda artıyor gibi görünmektedir. Duyarlı kişilerde bu yan etkinin, genellikle tedavinin ilk bir yılında veya ikinci yılında görüldüğü söylenmiştir. Birkaç hastada, methazolamidin yüksek dozuna (>200 mg/gün) bağlı böbrek taşı izlenmiştir. Fakat düşük doz tedavide, böbrekler üzerine anlamlı bir etki izlenmemiştir. Günde iki kez 50 mg tedaviyle, ürolitiazis riski daha az görünmektedir.

Sülfonamid allerjisi olan hastalarda çapraz reaksiyon görülebilir. Nadir ama en ciddi yan etki, idiyosinkratik olarak ortaya çıkan kan diskrazileri ve özellikle aplastik anemidir. 1989 yılına kadar 139 vaka bildirilmiş ve bunların üçte biri ölümle sonuçlanmıştır. Bu nedenle kronik KA inhibitörü tedavisi alan hastalarda kan tablosu izlenmeli ve kan diskrazisi semptomları hastaya anlatılarak dikkatle takip edilmelidir. Kan sayımı takibi yapılması gerekliliği ile ilgili tartışmalar vardır. İdiosinkratik aplastik anemi geliştiren hasta sayısının az olmasına rağmen, bazı hastalar sadece nötropeni, trombositopeni veya pansitopeni geliştirebilir. Bu durum farkedilir ve ilaç kesilirse, geri dönüşümlüdür. Bu reaksiyonların nadir (insidansı 1/14.000) olması nedeniyle, tüm tedavi süreci boyunca kan değerlerini izlemeye devam etmek mantıklı görünmemektedir. Tedavi öncesi “tam kan sayımı” yapmak ve ciddi

102

hematolojik olayların en sık geliştiği söylenen dönem olan tedavinin ilk 6 ayında 1 veya iki kez daha tekrarlamak; akılcı ve göreceli olarak ucuzdur. Bazı oftalmolojistlerin, KAİ ile oral tedavinin terkedilmesi gerektiğini düşünmesine rağmen, topikal KAİ damlalarını damlatmakta zorluk çeken veya fayda gördüğü belgelendirilmiş bazı hastalarda oral KAİ’leri hâlâ faydalıdır.

Acetazolamide verilen hayvanların çocuklarında, ön uzuv deformasyonu izlenmiştir. Bu nedenle gebelik dönemindeki bayanlarda ilacın kullanımında sakınılması önerilmektedir.

Uyarılar ve İlaç Etkileşimleri :

Kronik böbrek hastalığı olanlarda, akciğer yetmezliğinde, gebelerde, hipokalemi yapabilecek ilaçlarla beraber kullanımında ve sülfonamid allerjisi olan bireylerde dikkatli kullanılmalıdır. Potasyum kaybına neden olan ilaç kullanan hastalarda, asetazolamid verilmesi gerektiğinde potasyum replasmanı yapılmalıdır. KA inhibitörleri yüksek dozda salisilat alan hastalarda ciddi ve ölümcül asidoza sebep olabilirler.

Hamilelikte ve emziren kadınlarda güvenilirliğine ait çalışma yoktur, bu nedenle hamilelikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

103

* Tüm KA inhibitörleri sülfonamid deriveleridir. * Asetazolamid sistemik uygulamayı takiben, büyük oranda (%93) plazma proteinlerine bağlanır. Bu nedenle oküler dokulara geçişi sınırlıdır. * Asetazolamidin sistemik etkisi ile vücutta bir miktar metabolik asidoz oluşmaktadır. - Metabolik asidoz, vazodilatasyona neden olur ve serebral kan akımı artar. * Uzun süreli sistemik KA inhibitörü kullanan hastaların yaklaşık %50'si tedaviyi yan etkiler nedeni ile bırakmak zorunda kalmaktadır. * En sık görülen yan etki yorgunluk kompleksi olarak da adlandırılan genel yorgunluk, halsizlik, kilo kaybı, depresyon, anoreksi ve libido kaybıdır. * Böbrek yetmezliği olan hastalarda ciddi metabolik asidoz; potasyum kaybına neden olan tiazid diüretikleri ve kortikosteroidler gibi ilaçlarla beraber alındığında hipokalemi izlenebilir. Bu yan etkiler hayati tehlike yaratabilir. * Dichlorphenamidin, sadece klorüretik etkisi olduğu için kronik ve tehlikeli boyutlara ulaşabilen potasyum kaybına sebep olabilir. * Acetazolamide tedavisinden sonra böbrek taşlarının insidansında 15 kat artış izlenmiştir. -Genellikle tedavinin ilk bir yılında veya ikinci yılında görülür. *Nadir ama en ciddi yan etki idiyosinkratik kan diskrazileridir (özellikle aplastik anemi). -Tedavi alan hastalarda kan tablosu izlenmeli ve kan diskrazisi semptomları hastaya anlatılarak dikkatle takip edilmelidir.

-Bazı hastalarda sadece nötropeni, trombositopeni veya pansitopeni gelişebilir. -Tedavi öncesi “tam kan sayımı” yapmak ve ciddi hematolojik olayların en sık geliştiği dönem olan tedavinin ilk 6 ayında bir veya iki kez daha tekrarlamak; akılcı ve göreceli olarak ucuzdur. * KA inhibitörleri, yüksek dozda salisilat alan hastalarda ciddi ve ölümcül asidoza sebep olabilirler.

ӀV.6.2.b) Metazolamid, Diklofenamid, Etokszalamid :

Ülkemizde bu ajanlar ruhsatlandırılmamışlardır. Diğer ülkelerde en sık kullanılan ve en çok deneyime sahip olunan ajan, metazolamiddir. Etki mekanizmaları ve yan etkileri tüm KA inhibitörlerinde aynıdır. Ancak etkinlik, etki süresi ve dozaj bu ajanların her birinde farklıdır. Bazı hastalarda, bazı KA inhibitörlerinin daha iyi tolere edildiği bildirilmiştir. Sistemik KA inhibitörü kullanılması zorunlu olan, ancak bir ajanı tolere edemeyen hastalarda bir diğer ajan daha iyi tolere edilebilir.

ӀV.6.3. Topikal Karbonik Anhidraz İnhibitörleri :

ӀV.6.3.a) Dorzolamid :

Topikal KAİ geliştirlmesi için, uzun yıllar süren çaba ve geliştirilen bir çok bileşik içinden 10 tanesi 1991 yılında klinik kullanım için seçilmiş ve bu bileşikler arasında MK -927, I-662,583 ve MK-507 kayda değer sonuçlar vermişlerdir. Bu üç bileşikten MK-507 kod adlı dorzolamid (Trusopt, Merck Sharp Dome, ABD) etkinlik ve güvenilirlik açısından en uygun ajan olarak 1995'de Amerikan gıda ve ilaç dairesiden (FDA) glokomda kullanım için onay alarak piyasaya sunulmuştur. Sistemik KA inhibitörlerinin kullanıma girdiği 1954 yılından yaklaşık 41 yıl sonra geliştirilmesi, tamamlanan ve kullanıma giren ilk topikal KA inhibitörü dorzolamidin hikayesi, bir anlamda farmakoloji tarihindeki en uzun süreli ve en çok başarısızlık içeren topikal ilaç geliştirme çalışmasının meyvesidir.

Geriye doğru bakıldığında uzun yıllar boyunca neden başarılı bir topikal KA inhibitörü geliştirilemediği, günümüzde anlaşılmıştır. Bu sebepler arasında en önemlileri, topikal uygulanan ajanların yeterince kornea geçirgenliğine sahip olmamaları, silier cisimde yeterince konsatre olamadan kan dolaşımına geçerek etkisiz kalmaları ve GİB' da anlamlı bir düşme sağlayabilmek için silier cisimdeki KA enziminin neredeyse %100'ünün inhibe edilmesi gerekliliği sayılabilir.

Farmakokinetik :

Dorzolamid, KA II ve IV için oldukça selektif bir inhibitördür. KA I için inhibitör etkisi çok düşüktür (KA II / KA I : 3000 / 1, KA II / KA IV : 38 / 1). Yapılan çalışmalarda topikal uygulama sonrası, dorzolamid ve metaboliti N-dietil-dorzolamidin plazma konsantrasyonları 5ng/ml' den düşük bulunmuştur. Uzun süreli kullanımda, dorzolamid ve metabolitinin eritrositlerde biriktiği izlenmiştir. Ancak bu birikim eritrositlerdeki KA enzimini satüre edecek miktara ulaşamamaktadır, eritrositlerdeki enzimin sadece %21'i inhibe olmaktadır. Bu yolla sistemik yan etkiler ortaya çıkmaktaktadır. Dorzolamid ve metaboliti N-dietildorzolamid böbrekten atılmaktadır.

Dorzolamid damlatıldıktan 2 saat sonra maksimum GİB düşürücü etkiyi gösterirken (peak), GİB düşürücü etki 8. saatte minimuma (trough) inmektedir. Açık açılı glokom

104

hastalarında monoterapi olarak ve günde üç kez kullanılan %2 dorzolamidin GİB'nı, en etkin olduğu uygulamadan sonraki 2. saatte (peak) %16 ile %26, etkisinin en az olduğu 8. saatte (trough) %13 ile %21 arasında düşürdüğü izlenmiştir.

Yapılan çalışmalarda uzun süreli (> 1 yıl) kullanımda, dorzolamidin GİB düşürücü etkisine karşı bir tolerans gelişmediği ve GİB düşürücü etkinin azalmadığı izlenmiştir.

Son yıllarda gündeme gelen bir diğer konu da glokom ilaçlarının diürnal GİB kontrolü sağlayıp sağlamadığıdır. Özellikle beta blokerlerin uykuda GİB düşüşü sağlamaması ve bazı glokom hastalarında, sanılanın aksine en yüksek GİB değerlerine gece uykuda ulaşıldığının anlaşılması bu konunun önemini arttırmıştır. Dorzolamidin uykuda da GİB düşüşü sağlaması ek bir avantajdır. Dorzolamid kullanımında, beta blokerlerin uzun süreli kullanımda karşılaşılan tolerans gelişimine rastlanılmaması bir diğer avantajdır.

Endikasyonları ve Glokom Tedavisindeki Rolleri :

Dorzolamid monoterapi olarak kullanıldığında primer açık açılı glokom, psödoeksfoliatif glokom dahil olmak üzere tüm açık ve kapalı açılı glokomlarda GİB'nı anlamlı ölçüde azaltmıştır. Ancak akut açı kapanması glokomunda sistemik KA inhibitörleri tercih edilmelidir. Kombine tedavi olarak beta-blokerlerle birlikte sabit kombinasyonda kullanımı oldukça yaygındır.

Yan Etkileri :

Dorzolamidin olası sistemik ve oküler yan etkileri Tablo-15’de özetlenmiştir. En sık rastlanılan lokal yan etkiler gözde yanma ve batma iken, en sık rastlanılan sistemik yan etki ağızda acı tad hissidir. Bir yıllık takipte hastaların yaklaşık %30'u bu yan etkilerden şikayetçi olurken ikinci yılda bu oran %14'e kadar düşer. Bu yan etkiler nedeni ile ilacı bırakan hastaların sayısı, değişik çalışmalarda %0.1 ile %24 arasında bildirilmiştir. Oküler yan etkileri; %33 oranında görülen, damlatma esnasında olan batma ve %10-15 oranında görülen punktuat keratit ile sınırlıdır. Görme bulanıklığı, sulanma, kuruluk ve fotofobi insidanları %5’ten azdır. Damlatma esnasında oluşan batma hissi; molekülün kendisine bağlı olabileceği gibi solüsyonun içindeki bileşiği göreceli olarak çözünmez halde tutabilmek için gerekli olan hafif düşük pH (5.8)’a bağlı da oluşabilir. Ortalama 20.4 hafta dorzolamid kullanan hastaların küçük bir kısmında periorbital dermatit izlenmiştir. Tanımlanan 14 hastadan 8’inde dermatit, dorzolamidin kesilmesiyle hemen düzelmiştir.

Uzun süreli dorzolamid tedavisi sonrasında, serum ve idrardaki kimyasallar incelendiğinde sağlıklı gönüllülerle aralarında hiçbir fark izlenmemiştir. Bir miktar sistemik emilimi doğrularcasına, kırmızı kan hücrelerinde azalmış karnonik anhidraz 2 aktivitesi

105

izlenmiştir. Kırmızı kan hücrelerindeki bu bulguların, en az 4 ay ölçülebilecek miktarda olduğu söylenmiştir.

Dorzolamidin onay almadan önceki deneylerinde, dorzolamidle tedavi edilen grupta ufak bir miktar korneal kalınlık artışı olması, ilk başlangıçta endişeye neden olmuştur. Fakat geniş kapsamlı yapılan faz 4 çalışmasında, normal kornealı hastalarda endotelyal videokeratografi ile, endotelyal morfolojide anlamlı değişiklik veya korneal kalınlık artışı bulunamamıştır. İlginç bir şekilde, dorzolamidle tedavi edilen grupta da beta blokerle tedavi edilen kontrol grubunda da endotel hücre sayısında azalma eğilimi izlenmiştir. Fakat ciddi korneal bozukluğu olan hastalarda, %2’lik topikal dorzolamid sorun oluşturabilir. Fuch’s endotelyal distrofisi veya cerrahi travma gibi korneal patolojisi olan dokuz hastada, 3 ile 20 haftalık topikal dorzolamid kullanımı geri dönüşümsüz korneal dekompanzasyonla sonuçlanmıştır. Bu dokuz gözden yedisi penetran keratoplastiye gitmiştir.

Topikal Karbonik Anhidraz İnhibitörlerinin Yan Etkileri

Oküler

Yanma/batma

Punktat keratit

Görme bulanıklığı

Blefarit

Konjonktivit

Akma

Sulanma

Yabancı cisim duyarlılığı

Korneal erozyon

Sistemik

Tad bozuklukları

Tablo 15 Topikal Karbonik Anhidraz İnhibitörlerinin Yan Etkileri

Dorzolamid tedavisi alırken bazı hastalarda ürolitiazis gelişmiştir, fakat prevelansı topikal tedaviyle aralarında bağlantı olduğunu söylemeye yetecek oranda değildir.

106

Dorzolamid kullanımını takiben Stevens-Johnson sendromu veya kan diskrazisi bildirilmemiştir. Sıklıkla oluşan tek sistemik etkisi, uygulamanın ardından acı tad hissidir. Hastaların yaklaşık %25’i bu yan etkiyi bildirir, fakat bu durum nadiren uzun dönem tedaviyi zora sokar. Bu yan etki punktumların tıkanması ile kolaylıkla azaltılabilir.

Uyarılar :

Hamilelikte ve emziren kadınlarda güvenilirliğine ait çalışma yoktur. Bu nedenle hamilelikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. Kreatin klerensi 30ml/dk altında olan hastalarda, böbrekten atılımı bozulabileceğinden dikkatli olunmalıdır. Kornea endotel patolojisi olan hastalarda kornea ödemine yol açabileceği akılda tutularak kullanılmalıdır.

Dozaj :

Monoterapi olarak günde üç kez, beta blokerlerle kombine kullanıldığında günde iki kez uygulanmalıdır.

ӀV.6.3.b) Brinzolamid :

1998 yılında, ikinci topikal KA inhibitörü brinzolamid FDA onayını alarak klinik kullanıma girmiştir. Temel özellikler açısından dorzolamid ile benzerlik göstermektedir. Brinzolamid ile olan klinik deneyim daha kısıtlıdır. Brinzolamid solüsyonunun, düşük pH'ından dolayı oküler irritasyon etkisinin fazla olması ve kornea penetrasyonunun düşük olması gibi problemler ilacın süspansiyon formunda üretilmesi ile aşılmıştır. Bu sayede pH 7.5 olan bir preparat üretilebilmiştir.

Brinzolamid, dorzolamid ile aynı endikasyonlarda kullanılmaktadır. Brinzolamid %1'in etkinliğinin, dorzolamid %2 ve timolol %0.05 ile eşdeğer olduğu bildirilmektedir. Dorzolamid ile brinzolamidi karşılaştıran çalışmalarda iki ilaç arasında anlamlı fark izlenmemiştir.

Yan Etkiler ve Uyarılar :

Brinzolamid süspansiyon olduğu için, dorzolamidden daha nötral bir pH’a sahiptir. Formüllerindeki bu farklılık, hastaların brinzolamidle daha az oküler rahatsızlık duymasının nedeni olabilir (brinzolamid %3, dorzolamid %12). Brinzolamid, beş aya kadar kırmızı kan hücrelerinde ölçülebilmesine rağmen, topikal ve sistemik yan etkileri çok azdır. Keratit insidansı %2.7 iken korneal ödem insidansı %0.7’dır.

Brinzolamid ve dorzolamid arasındaki en önemli farklılık tolerans olarak görünmektedir. 1997’de 200’den

107

* Dorzolamid, KA II ve IV için oldukça selektif bir inhibitördür. * Topikal uygulama sonrası dorzolamid ve metabolitinin plazma konsantrasyonları, 5ng/ml' den düşüktür.

* Uzun süreli kullanımda dorzolamidin GİB düşürücü etkisine karşı tolerans gelişmez. * Dorzolamidin uykuda da GİB düşüşü sağlar. * Akut açı kapanması glokomunda sistemik KA inhibitörleri tercih edilmelidir. * En sık görülen lokal yan

fazla hastanın katıldığı başlangıç çalışmasında, dorzolamid kullanımı brinzolamid kullanımı ile karşılaştırıldığında, şikayetler dorzolamid kullanan grupta daha fazla ve daha ciddi bulunmuştur. Brinzolamid grubunda ayrıca oküler hiperemi ve sulanma daha azken, yabancı cisim hassasiyeti ve bulanık görme bu grupta anlamlı bir şekilde daha fazla bulunmuştur. Damlatılma sonrası görme bulanıklığı, brinzolamid ile %20-25 iken dorzolamid ile % 3.7-3.8 dir. Bu durum süspansiyon olmasından kaynaklanıyor olabilir.

Dozaj :

Günde iki kez bir damla olarak uygulanmalıdır. Kullanılmadan önce iyice çalkalanmalıdır.

V. GLOKOM TEDAVİSİNDE KOMBİNE İLAÇ KULLANIMI :

V.1. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ :

108

* Dorzolamid, KA II ve IV için oldukça selektif bir inhibitördür. * Topikal uygulama sonrası dorzolamid ve metabolitinin plazma konsantrasyonları, 5ng/ml' den düşüktür.

* Uzun süreli kullanımda dorzolamidin GİB düşürücü etkisine karşı tolerans gelişmez. * Dorzolamidin uykuda da GİB düşüşü sağlar. * Akut açı kapanması glokomunda sistemik KA inhibitörleri tercih edilmelidir. * En sık görülen lokal yan

İlaçların birlikte kullanıldıklarında, birbirlerinin etkisini veya yan etkisini değiştirmesine “ilaç etkileşmesi” denir. Klinikte yaklaşık %3-20 oranlarında rastlanılan bu durum, beklenen/istenen etkinin veya yan etkinin artması ya da azalması şeklinde olabileceği gibi; ilaçların tek tek kullanımında göremeyeceğimiz etki ya da yan etkilerin ortaya çıkması şeklinde de olabilir. Etkileşmeler, tedavi edici etkiyi arttırmak, toksisiteyi azaltmak ya da eşlik eden diğer patolojileri ortadan kaldırmak amacıyla kullanılan kombine ilaç tedavisi sırasında bilinçli olarak tercih edilebilir. Ayrıca, hastanın bilinçsiz ilaç kullanımı ya da doktorun hastanın önceden aldığı ilaçları sorgulamaması sonucu da ortaya çıkabilir. Yanlışlıkla kullanılan bu tür ilaç kombinasyonları, istenmeyen yan etkilerin ortaya çıkmasına, tedavide yetersizliklere ve hatta ölüme yol açabilmektedir. Bazende piyasaya yeni çıkan ilaçların diğer ilaçlarla önceden tahmin edilemeyen ya da bilinemeyen etkileşmeleri olabilir. Bu nedenle piyasaya yeni çıkan ilaçların kullanımı sırasında ortaya çıkan beklenmedik etkilerin, hastanın aldığı diğer ilaçlar ya da besinlerle etkileşme sonucu olabileceği akılda tutulmalıdır.

İlaç etkileşmelerini, hastaya ya da ilaca bağlı etkenler ortaya çıkarabilir. Hastaya bağlı etkenler; hastalığının durumu, böbrek ve karaciğer işlevleri, serum protein düzeyi, idrar pH'ı, hastanın diyeti, çevresel ve farmakogenetik etkenler, yaşıdır. İlaca bağlı pek çok etken sıralanabilir. Doz cevap eğrisi dik, hepatik metabolizması doyrulabilir, potent etkili, düşük terapötik indeksi (toksik doz50 / tedavi edici doz50) olan ilaçlardaki etkileşmeler klinik olarak en fazla önem taşıyan etkileşmelerdir (oral antikoagülanlar, oral hipoglisemikler, antiaritmikler, kardiyak glikozidler, antiepileptikler, antibiyotikler gibi). Ayrıca ilaçların uygulama sırası, uygulama yolu, uygulama zamanı, tedavi süresi, dozu ve farmasötik şekli de ilaç etkileşmelerini değiştirebilmektedir.

İlaç etkileşmeleri; farmakodinamik, farmakokinetik, farmasötik etkileşmeler olarak üçe ayrılır.

V.1.1. Farmakodinamik (İlaç etki mekanizmaları üzerinden) Etkileşmeler :

V.1.1.a) Antagonizma :

Bir ilacın diğer bir ilacın etkisini önlemesi, etki oluşmuşsa onu azaltması ya da ortadan kaldırmasıdır.

Kimyasal Antagonizma: Kimyasal olarak birleşerek, ilacın etkisiz hale getirilmesidir. Antidotlar, en iyi örneklerdir (dimerkaptol-altın, bizmut, arsenik, civa; heparin-protamin sülfat; pralidoksim-organik fosforlu insektisidler).

Fizyolojik Antagonizma: İlaçların farklı reseptörler ya da mekanizmalar üzerinden ters yönde etki etmeleridir (Asetilkolin-noradrenalin; kas kasıcıları-kas gevşeticiler; östrojenler-oral antikoagulanlar; santral sinir sistemi uyarıcıları-baskılayıcıları gibi).

Farmakolojik Antagonizma: İlaçların, aynı reseptörler üzerinden etkileşmeleridir. Asetilkolin-atropin; histamin-antihistaminikler; morfin-naloksan gibi.

109

V.1.1.b) Sinerjizm (sumasyon, potansiyalizasyon, aditif etki) :

Bir ilacın diğerinin etkisini ya da yan etkisini arttırmasıdır.

V.1.2 Farmakokinetik (İlacın vücuttaki hareketleri) Etkileşmeler :

V.1.2.a) Emilim Düzeyinde :

Gastrointestinal motilitenin değişmesi, mide PH'ının değişmesi, barsak epitelinde emilimle ilgili mekanizmaların bozulması, barsak florasının bozulması; emilimini arttırıcı ya da azaltıcı yönde etki gösterebilir.

V.1.3. Farmasötik Etkileşmeler :

Vücut dışında oluşan etkileşmelerdir. Genellikle parenteral uygulama sırasında aynı enjektöre alınan ya da infüzyon sıvısında birlikte verilen ilaçların kimyasal etkileşmeleridir (tetrasiklin-sülfonamid; metisilin ve ampisilin-kloramfenikol ya da tetrasiklin; karbenisilin-gentamisin gibi). İntravenöz karışımlar kullanılırken, mutlaka solüsyonların uyuşum tablolarına bakılmalıdır (Handbook of injectable Drugs, Trissel,1990).

Yiyeceklerin de ilaç etkilerini değiştirdikleri unutulmamalıdır.

110

* İlaçların birlikte kullanıldıklarında, birbirlerinin etkisini veya yan etkisini değiştirmesine ilaç etkileşmesi denir. -Beklenilen/istenilen etkinin veya yan etkinin artması ya da azalması şeklinde olabileceği gibi; ilaçların tek tek kullanımında göremeyeceğimiz etki ya da yan etkilerin ortaya çıkması şeklinde de olabilir. * İlaç etkileşmelerini, hastaya ya da ilaca bağlı etkenler ortaya çıkarabilir. -İlaçların uygulama sırası, uygulama yolu, uygulama zamanı, tedavi süresi, dozu ve farmasötik şekli de ilaç etkileşmelerini değiştirebilmektedir. * Yiyeceklerin de ilaç etkilerini değiştirdikleri unutulmamalıdır. * Kombine ilaç tedavisi, ancak hiçbir tekli ilaç tedavisi ile hedef basınca ulaşılamazsa gündeme gelmelidir.

V.1.2.b) Dağılım Düzeyinde :

Plazma albuminine ya da dokulara bağlanma, bağlanan diğer ilaçların etkisini değiştirebilir.

V.1.2.c) Biyolojik Değişim (Metabolizma) Düzeyinde :

İlaçlar enzim indüksiyonu, enzim inhibisyonu, enzim aktivasyonu veya karaciğer kan akımını değiştirme yoluyla; birbirlerinin etkisini değiştirebilirler.

V.1.2.d) Atılım (İtrah) Düzeyinde :

Böbrek tübülüslerinden reabsorbsiyon, böbrek tübülüslerinden sekresyon, karaciğerden safraya itrah düzeylerinde ilaçlar etkileşebilirler.

İlaç etkileşimlerini önlemek için:

1. Doktor hastanın aldığı tüm ilaçları bilmelidir (daha önceden doktor önerisiyle ya da bilinçsizce).

2. İlaçlar olabildigince az çeşitte, düşük dozda ve kısa zaman için hastaya verilmelidir.

3. Kullanılan ilaçların istenilen ya da istenilmeyen tüm etkileri ve özellikleri bilinmelidir.

4. Tedaviyi değiştirmeden önce ilaçların hastadaki etkileri izlenmeli ve kaydedilmelidir.

5. Beklenmeyen klinik cevap çıktığında, kan ilaç seviyesi ölçülmelidir.

V.1.4. Medikal Tedavinin Temel Prensipleri :

1. Hastanın tedavi öncesi GİB ölçümlerine, görme alanı ve optik sinir durumuna göre hedef basınç belirlenmelidir.

2. Hedef basınca en az sayıda, en az dozda ve en az yan etkiye sahip ilaçla ulaşılmaya çalışılmalıdır.

3. Tekli ilaç, tedavisi (monoterapi) ile yeterince GİB düşüşü sağlanamazsa ikinci ilaç eklenmeden önce tek başına kullanılabilecek diğer ilaç grupları denenmelidir.

4. Kombine ilaç tedavisi, ancak hiçbir tekli ilaç tedavisi ile hedef basınca ulaşılamazsa gündeme gelmelidir.

5. Günümüzde ilaç gruplarının çoğunun, GİB'nı birbirlerine yakın etkinlikte düşürdüğü göz önüne alınarak, ilaç tercihinde hastanın risk faktörleri ve yan etkilere yatkınlığı dikkate alınmalıdır.

V.2. BETA BLOKERLER :

Sistemik beta blokerlerle etkileşim gösteren tüm ilaçlar, topikal beta-blokerlerle de etkileşim göstermektedirler.

GİB'ının yeterince düşmediği durumlarda; miyotikler, latanoprost, karbonik anhidraz inhibitörleri, apraklonidin veya brimonidin ile birlikte kullanılabilirler (Tablo 16). Kombine ilaç kullanımı için tercih edilmesi uygun olan ilaç, farklı mekanizmayla GİB'ını düşüren ilaç olmalıdır. Bu durumda, beta blokerler aköz hümör üretimini azaltarak etki ettiklerinden ideal kombinasyon dışa akımı arttıracak olan miyotikler veya latanoprost olmalıdır. Nitekim latanoprost ile en yüksek additif etkiler elde edilmiştir. Buna rağmen aynı mekanizmayla etki etmekte olan dorzolamid ile timololün tek ilaç şeklinde kombinasyon preparatı mevcuttur ve etkin bir aditif etki elde edilmektedir.

111

Dipivefrin ise bir yandan aköz sekresyonu arttırırken, diğer yandan aközün esas olarak trabeküler ağdan ve bir miktar da üveaskleral yoldan dışa akımını arttırmaktadır. Net etki başlangıçta GİB'ında minimal bir artışı takiben oluşan kalıcı bir düşmedir. Bir vakada, beta blokerlerle beraber kullanıldığında bloke edilmeyen alfa adrenerjik uyarı nedeniyle sistemik hipertansiyon bildirilmiştir. Glokom tedavisinde birlikte kullanımları tartışmalıdır. Betaksolol ile birlikte kullanımlarında bir miktar aditif etkileri söz konusu iken timolol ile bu etki bazı çalışmalarda "var" bazı çalışmalarda "yok” şeklinde belirtilmiştir. Fakat Fang ve Kass'ın da belirttiği gibi betaksolol ve adrenalinin birlikte kullanımı ile elde edilen hipotansif etki, timolol ile tek başına sağlanan etki ile eşittir.

İlave ilaç Hedef GİB'daki ilave etki

Asetazolamid

Dorzolamid

Latanoprost

Brimonidin

Apraklonidin

Miyotik

Dipivefrin

aköz sekresyon

aköz sekresyon

üveaskleral dışa akım

aköz sekresyon

aköz sekresyon

trabeküler dışa akım

aköz üretim + dışa akım

%10-20

%13-20

%13-37

+

+

+

±

Tablo 16 Beta blokerlerle kombine ilaç kullanımı

Kinidin ve verapamilin; beta blokerlerle birlikte kullanıldığında bradikardik etkileri artabilmektedir. Oral beta blokerler, topikal formla beraber kullanıldığında aditif etkiye neden olabilirler.

V.3. PARASEMPATOMİMETİK AJANLAR :

Miyotikler birbirleriyle birlikte kullanıldıklarında, aditif etki göstermedikleri gibi pilokarpinin etkisini de bloke edebilirler. Hatta GİB'ında paradoksik bir artışa dahi neden olabilirler.

Adrenerjik agonistler, pilokarpin ile kombine edildiklerinde GİB'ında ilave düşmeye neden olurlar. Bu durum, bir alfa-2 agonist olan apraklonidin için de geçerlidir.

112

Timolol ve diğer beta blokerlerle birlikte kullanıldıklarında, GİB düşürücü etkide artış görülmüştür. Bu nedenle Pilokarpin-Timolol kombinasyonları üretilmiştir ve 2x1 şeklinde kullanımı mevcuttur. Her bir ilacın tek başına kullanımına göre GİB'ının 3-4mmHg daha fazla düştüğü gösterilmiştir. Fakat ülkemizde bu kombine form mevcut değildir.

Pilokarpin, karbonik anhidraz inhibitörleriyle ve hiperozmotik ajanlarla kombine kullanıldığında da ilave GİB düşürüşü elde edilmiştir. Prostaglandin türevleri ile birlikte kullanıldıklarında ise birbirlerinin etkisini azaltırlar.

Antibiyotik ve kortikosteroid pomadlarla birlikte kullanıldığında aköz pilokarpin konsantrasyonunun daha düşük olduğu görülmüştür. Bu nedenle, birlikte kullanıldıklarında pilokarpin damlası pomattan 5-10 dakika önce uygulanmalıdır.

V.4. ADRENERJİK AJANLAR :

Nonselektif beta-adrenerjik blokerler ile epinefrin birlikte kullanıldığında, epinefrinin oküler hipotansif etkisi bloke olabilir.

Adrenerjik ajanlar, bretilyumun adrenerjik reseptörlerdeki vasopressör etkisini arttırarak aritmiye neden olabilirler. Guanetidin gibi direkt etkili vazopressörlerin, pressör cevabını arttırarak ciddi hipertansiyona neden olabilirler. Obstetride hipotansiyonu düzeltmek için kullanılan bazı oksitoksik ilaçlar ile birlikte, lokal anestetiklerin içinde vasopressör kullanılırsa ciddi ve kalıcı hipertansiyona neden olurlar.

Halojenize hidrokarbon anestezikler, katekolaminlerin etkileri ile miyokardiyumu sensitize edebilirler. Vazopressörlerin kullanımı ciddi aritmilere yol açabilir, dikkatli kullanılmalıdır. Direkt etkili vazopressörlerin pressör cevabı, bu ajanların kullanımıyla artabilir.

Uzun süre kullanıldığında veya epinefrinin doz aşımında serum laktik asit seviyesi yükselir, metabolik asidoz meydana gelebilir. Epinefrin kullanımına bağlı, kan şekerinin geçici yükselmesi izlenebilir.

Brimonidinle birlikte, santral sinir sistemi depressanları (alkol, barbitüratlar, opiatlar, sedatif veya anestezikler) kullanılırken additif etki olasılığı dikkate alınmalıdır.

Brimonidin tartaratın, nabız ve kan basıncına etkisinin olmadığı klinik çalışmalarda gösterilmiştir. Buna rağmen beta bloker ilaçlar (oftalmik veya sistemik), antihipertansifler ve kardiak glikozidler gibi konkomitan etkili ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Apraklonidin, MAO inhibitörü kullanan hastalarda kullanılmamalıdır.

V.5. TOPİKAL KARBONİK ANHİDRAZ İNHİBİTÖRLERİ :

113

Dorzolamid diğer antiglokomatöz ilaçlarla kombine kullanıldığında aditif etki göstermektedir. Yapılan çalışmalarda, dorzolamid ile kombine edildiğinde beta blokerlerin, prostaglandin analoglarının ve pilokarpinin aditif GİB düşürücü etkisi gösterilmiştir. Sistemik KA inhibitörleri ile topikal KA inhibitörleri arasında aditif etki izlenmemiştir.

V.6. PROSTOGLANDİN ANALOGLARI :

Bildirilen sistemik ilaç etkileşimleri yoktur.

V.7. FİKS İKİLİ KOMBİNASYONLAR :

Fiks kombinasyonlar, kombine preparat olarak üretilen ve tek şişede iki aktif ajan içeren preparatlardır. Bu grupta eski yıllarda timolol ve pilokarpin kombinasyonları popülerdi. Fakat, yeni ilaçların kullanıma girmesi ve yan etkilerinin fazlalığı nedeni ile pilokarpin kullanımı neredeyse tamamen ortadan kalkmıştır.

Fiks kombinasyon üretilmesindeki temel amaçlar, iki ilacın aditif etkilerinden yararlanmak vehastaların tedaviye olan uyumlarını (komplians) arttırmaktır. Glokom tedavisindeki başarısızlık nedenleri arasında en önemli faktörlerden birisi olan tedaviye uyumsuzluk, kullanılan ilaç sayısı ve göze damlatılan damla sayısı fazlalaştıkça artmaktadır. Kombine preparatların en büyük avantajları hastaların tedaviye uyumlarını arttırmalarıdır. Günde 2 kez damlatılan iki ayrı ilacı kullanan hasta her gün,, gözüne dört kez damla damlatmak zorunda kalmaktadır. İki damla arasında beş dakika beklemesi gerektiğide göz önüne alındığında bir süre sonra tedaviye uyumsuz hale gelebilmektedir. Bu iki ilacı içeren kombine preparat sayesinde, sadece bir şişeden günde iki kez damla damlatılması büyük oranda kolaylık sağlamaktadır. Böylece hastanın tedaviye uyumu kolaylaşmaktadır. Ayrıca fiks kombinasyonlarla GİB kontrolü sağlanamadığı durumlarda ikinci bir ilaç eklenerek üç farmakolojik ajanla kombine tedavi, iki preparat kullanarak sağlanabilmektedir. Fiks kombinasyonların bir diğer avantaji da tedavi maliyetini düşürmeleridir.

114

* Kombine ilaç kullanımı için tercih edilmesi uygun olan ilaçlar, farklı mekanizmalarla GİB'ını düşüren ilaçlar olmalıdırlar. * Sistemik beta blokerlerle etkileşim gösteren tüm ilaçlar topikal beta-blokerlerle de etkileşim göstermektedirler. * Miyotikler birlikte kullanıldıklarında, aditif etki göstermedikleri gibi pilokarpinin etkisini de bloke edebilirler. Hatta GİB'ında paradoksik bir artışa dahi neden olabilirler. * Parasempatomimetik ajanlar, prostaglandin türevleri ile birlikte kullanıldıklarında birbirlerinin etkisini azaltırlar. * Brimonidinle birlikte, santral sinir sistemi depressanları kullanılırken additif etki olasılığı mevcuttur. * Apraklonidin, MAO inhibitörü kullanan hastalarda kullanılmamalıdır. * Sistemik KA inhibitörleri ile topikal KA inhibitörleri ara-sında aditif etki izlenmemiştir. * Fiks kombinasyon kullanımındaki temel amaçlar, iki ilacın aditif etkilerinden yararlanmak ve hastaların tedaviye olan uyumlarını (komplians) arttırmaktır.

VӀ. HAMİLELİK VE LAKTASYON DÖNEMİNDEKİ KADINLARDA, ÇOCUKLARDA ANTİGLOKOMATÖZ TEDAVİ :

Erken yaşlarda, glokom daha az sıklıkta görülür. Erişkinlerle kıyaslandığında, tedavi yönetimlerinde de farklılıklar vardır. Fakat yine de gençlerde, hamilelerde ve laktasyon döneminde medikal tedavi gerekebilmektedir. Pediyatrik dönemde glokom, genellikle cerrahi ile tedavi edilir, medikal tedavi ise destekleyici amaçla cerrahiye hazırlık döneminde kullanılır. Fakat, çocuklarda cerrahi sonrası uzun dönemli glokom ilaçları gerekliliği olabilmektedir. Bazı ilaçların, küçük çocuklarda etkileri ve yan etki profilleri farklı olduğu için tedavi kararı verilirken dikkatli olunmalıdır.

VӀ.1. HAMİLELERDE GLOKOMUN MEDİKAL TEDAVİSİ :

Hamilelerde glokom sık tanı konulan bir hastalık olmamakla birlikte, önceden glokomu olan hastalar hamile kalabilirler. Bu durumda potansiyel sistemik etkiler açısından dikkatli olunmalıdır. Hamilelerde, tedavinin sistemik etkileri hesaplanırken çocuğun gelişimi de düşünülmelidir. Topikal tedavi uygulamanın avantajı, sistemik emilimin az olmasıdır. Hamilelik döneminde, topikal tedavinin yan etkileriyle ilgili literatürde çok az bilgi vardır.

Hamilelikteki metabolik ve fizyolojik değişiklikler GİB’da ılımlı bir düşmeye neden olur (ortalama 1,5 mmHg).

Glokom tedavisinin teratojenitesini, direkt olarak gösteren bir çalışma yoktur. İnsanlarda topikal tedaviyle ilgili çok az çalışma vardır. Çoğu veri, uygulanan ilaçların benzer sınıfındaki çalışmalara göre yapılan tahminlerden ibarettir. Sistemik antikolinerjik ilaçlarla yapılan bir çalışmada, herhangi bir konjenital anomali izlenmemiştir. Adrenerjikler, uterus kasılmasına neden olarak düşük veya uterin hipotoniye sebep olabilirler. Abortus için kullanılan prostaglandin analogları, oküler kullanımdaki prostaglandin analogları ile aynı sınıftandır. Latanoprostun abortusu uyarabilmesi için gereken doz 400 cc’e eşit olmasına rağmen, yine kullanımında tedbirli olunmalıdır.

FDA hamilelerde ilaçların kullanımını güvenlik açısından birkaç gruba ayırmıştır.

Kategori A: İnsan deneyleri ile kanıtlanmış, güvenilir.

Kategori B: Hayvan deneylerinde güvenilir bulunmuş, fakat insanlara ait veri bulunmamaktadır.

Kategori C: Hayvan veya insanlarda güvenilirlik deneyleri mevcut değildir.

Kategori D: Bilinen riskler mevcuttur, fakat belirli koşullar altında kullanılabilir.

Kategori X: Ciddi zararları olduğu bilinen ve kesinlikle kullanılmamalıdır.

115

İlaç Grubu Hamilelerde Kullanım KategorisiProstaglandin analogları Beta blokerlerAlfa-adrenerjik agonistlerBrimonidine Apraklonidine Karbonik anhidraz inhibitörleri Nonspesifik adrenergik agonista

Fiks-Kombinasyon (timolol-dorzolamide) Kolinerjik ilaçlar

CC

BCCBCC

aDipivefrin. Tablo 17 Glokom İlaçlarının Hamilelikte Kullanım Kategorileri

Parasempatomimetiklerden olan, Demekarium'un gebelikte kullanılması kesinlikle kontrendikedir (Kategori X). Fötüse zararlı olabildiği gösterilmiştir. Diğerleri ise çok gerekli olduğu durumlarda dikkatle kullanılmalıdır (Fizostigmin, Ekotiyofat; Katogori C).

Apraklonidin, tavşanlara 3mg/kg dozda uygulandığında embriosidal etki izlenmiştir. Gebelikte yapılmış yeterli çalışma yoktur. Gebelikte potansiyel yararına karar verilirse de fötüs tehlikeye atılmamalıdır.

Brimonidin ile gebelerde çalışma olmamasına rağmen, hayvan çalışmalarında plasentadan çok sınırlı miktarda geçiş izlenmiştir. Brimonidin tartarat, gebelikte fötus üzerine potansiyel riskleri göze alınarak zorunlu olduğu durumlarda kullanılabilir.

Gebelere uygulandığında mannitolün, fötal veya üreme kapasitesine etkisininin olup olmadığı bilinmemektedir. Ancak çok gerekli ise gebelere uygulanmalıdır.

116

* Hamileler tedavi edilirken, çocuğun gelişimi de düşünülmelidir. * Hamilelik döneminde topikal tedavinin yan etkileriyle ilgili literatürde çok az bilgi vardır. -Çoğu veri, uygulanan ilaçların benzer sınıfındaki çalışmalara göre yapılan tahminlerden ibarettir. * Hamilelikteki metabolik ve fizyolojik değişiklikler GİB’da ılımlı bir düşmeye neden olur. * Adrenerjikler, uterus kasılmasına neden olarak düşük veya uterin hipotoniye sebep olabilirler.

* Abortus için kullanılan prostaglandin analogları, oküler kullanımdaki prostaglandin analogları ile aynı gruptandır. * Parasempatomimetiklerden olan, Demekarium'un gebelikte kullanılmı kesinlikle kontrendikedir. * Apraklonidinin, tavşanlarda embriosidal etkisi izlenmiştir.

* Brimonidin ile yapılan hayvan çalışmalarında plasentadan çok sınırlı miktarda geçiş izlenmiştir. * Travoprostla yapılan hayvan çalışmalarında teratojen etki gösterilmiştir.

* Sistemik emilime uğrayan herhangi bir ilacın, sütte ölçülebilir sevide bulunduğu farzedilmelidir.

Travoprostla yapılan hayvan çalışmalarında, teratojen etki gösterilmiştir. Düşüklere sebep olabileceği de düşünülmektedir. Bu nedenlerle hamilelerde ve hamile kalmayı planlayan hastalarda kullanılmamalıdır.

VӀ.2. LAKTASYON DÖNEMİNDE GLOKOMUN MEDİKAL TEDAVİSİ :

Literatürde laktasyon döneminde glokom tedavisinin güvenilirliği ile ilgili çok az çalışma mevcuttur. Fakat, sistemik emilime uğrayan herhangi bir ilacın, sütte ölçülebilir sevide bulunduğu farzedilmelidir. Bir çalışmada, timolol %0.5 ve betaksolol sütte izlenmiştir. Sütte bulunan seviyesinin, eşzamanlı serumda bulunan seviyesinden daha yüksek olduğu izlenmiştir (sütte; 5,6 ng/mL, serumda; 0,93 ng/mL). Bu seviyelerin, eğer infant normal böbrek ve karaciğer fonksiyonuna sahipse önemli olmadığı söylenmiştir. Eğer tedavi gerçekten gerekli ise, infant olası yan etkiler açısından dikkatli bir şekilde monitörize edilmelidir. Brimonidin tartaratın, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvan çalışmalarında süte geçtiği gösterilmiştir.

İlaç kullanımının önemi dikkate alınarak, emziren annelerde ya ilaç kullanılmamalıdır ya da emzirme kesilmelidir. Sistemik emilimi azaltan punktal tıkama ve diğer metodlar uygulanmalıdır.

VӀ.3. PEDİYATRİK HASTALARDA GLOKOMUN MEDİKAL TEDAVİSİ :

Pediyatrik Hastalarda Kullanılan Antiglokomatöz İlaçlarBeta BlokerlerBetaxolol 0.25% (qd, bid)Levobunolol 0.25% (qd, bid)Timolol solüsyonu 0.25% (qd, bid)Timolol gel-formu 0.25% (qd)Karbonik Anhidraz İnhibitörleriAcetazolamide elixir, 5 to 15 mg/kg/gün (bölünmüş dozlarda) (bid, tid)Brinzolamide 1% (bid, tid)Dorzolamide 2% (bid, tid)Kolinerjik İlaçlarPilocarpine 1%, 2% (tid, qid)Prostaglandin AnaloglarıBimatoprost 0.03% (qd)Latanoprost 0.005% (qd)Travoprost 0.004% (qd)

Tablo 18 Pediyatrik Hastalarda Kullanılan Antiglokomatöz İlaçlar

117

Çocuklar, düşük vücut ağırlıkları ve kan volümleri nedeniyle yan etkilere daha duyarlıdırlar. Ayrıca, tedaviden kaynaklanan yan etkileri ifade edemeyebilirler. Bu nedenle kronik tedavi ihtiyacında çocuklar dikkatli bir şekilde monitörize edilmelidirler. Kabul edilebilir GİB’nın sağlandığı, etkili olan en az ilaç kullanılmalıdır.

VӀ.3.1. Prostoglandin Analogları :

Pediyatrik hasta grubunda, Sturge-Weber dahil olmak üzere çeşitli hastalıklarda latanaprost kullanımı değerlendirilmiştir. Bir çalışmada, 31 gözün sadece %19’unda %34’lük GİB düşüşü elde edilebilmiştir. Gözlerin büyük çoğunluğunda tedaviye yanıt alınamamıştır. Bu çalışmada, tedaviye yanıt oranı düşük olmasına rağmen latanoprost iyi tolere edilmiştir. Sturge-Weberli olgularda, %17-%28 arası yanıt alınabilmiştir.

En sık görülen yan etki lokal hiperemi iken, sadece %6 hastada yan etkiler nedeniyle tedavi sonlandırılmıştır. İlave tedavi olarak, bir yıl boyunca iyi tolere edilirken iyi bir GİB kontrolü sağlamıştır. Pediyatrik hastalarda yanıt oranı az olmasına rağmen, 24 saat etkinliği devam etmektedir. Günde tek doz uygulanma gerekliliği de bir diğer avantajıdır. Fakat, aileler iris pigment değişikliği, kirpik değişiklikleri ve hiperemi konusunda uyarılmalıdır. Eğer cerrahiye kadar GİB’nda zayıf bir azalma hedefleniyorsa, bu lokal yan etkiler nadiren görülür. Fakat, çocuklarda uzun süreli kullanımında bu yan etkilerin sıklığı bilinmemektedir.

VӀ.3.2. Beta Blokerler :

Pediyatrik glokom hasta grubunda, timolol tedavisi ile GİB’ı %37 oranında 22 mmHg altında tutulabilmiştir. Sadece %7 oranında, yan etkiler nedeniyle tedavi kesilmek zorunda kalmıştır. Başka bir çalışmada ise GİB düşürmede %20 oranında başarılı bulunmuşken, tek başına timolol tedavisi ile %45 oranında anlamlı bir GİB azalması bildiren çalışmalar da mevcuttur.

Erişkinlerdeki gibi pediyatrik hasta grubunda da, timolol topikal uygulanmasından sonra sistemik olarak ölçülebilir seviyelerde tespit edilmiştir. Fakat çok yüksek seviyede değildir. Beş yaşının üzerindeki çocuklarda, nabız sayısını dakikada 6 atış azalmaya sebep olurken, 5 yaşın altındakilerde herhangi bir değişikliğe sebep olmamıştır.

Apne gibi ciddi yan etkilerin bildirildiği olgular mevcuttur. Timololün astımı provoke ettiğini bildiren yayınlar da mevcuttur. Fakat bu çalışmaların hepsi kısa süreli çalışmalardır.

Çocuklarda daha yüksek düzeyde sistemik absorbsiyon olması nedeniyle, timololün daha düşük konsantrasyonlarda (%0,25) kullanılması tercih edilmelidir. Fakat, daha düşük konsantrasyonlarda kullanılmasına rağmen çocukların, hala kardiyak yan etkiler ve astım açısından risk altında olduğu unutulmamalıdır. Sistemik absorbsiyonun azaltılması için punktal oklüzyon ve gözün kapatılması unutulmamalıdır.

118

VӀ.3.3. Karbonik Anhidraz İnhibitörleri :

Çocuklarda, oral KAİ uygulanması gelişme geriliğine ve metabolik asidoza neden olabilir. Fakat, cerrahi öncesi korneal ödemin düzeltilmesinde, 5-15 mg/kg günlük dozda (günde iki veya üçe bölünerek) oral asetozolamid iyi tolere edilir. Pediatrik glokomda; topikal dorzolamid ve oral asetozolamidin etkinliğini karşılaştıran bir çalışmada 3- 12 yaş arası çocuklarda her ikisi de etkili bulunmuştur (GİB’da sırasıyla %27, %36 düşme). Diğer bir çalışmada, 2 yaşın altındaki çocuklarda topikal dorzolamidin yan etkiler nedeniyle kesilme oranı %1.8 iken, 2-6 yaş arasında %3 bulunmuştur.

VӀ.3.4. Fiks Kombinasyonlar :

%2 dorzolamid ile %0.5 timolol fiks kombinasyonun, çocuklarda kullanılması ile ilgili literatürde çok az bilgi vardır. Bir çalışmada; 2 yaşın altındaki çocuklara %2’lik dorzolamid günde 3 kez ve %0.25’lik timololün jel formundaki solüsyonu günde bir kez uygulanmış, iki yaşın üzerindeki çocuklara ise fiks kombinasyon günde iki kez uygulanmıştır. İki yaşın altındaki gruptaki bir çocukta (%1.8), bradikardi nedeniyle tedavi kesilmek zorunda kalmıştır.

VӀ.3.5. Kolinerjik İlaçlar :

Pediyatrik hastalarda en az kullanılan ilaç gruplarındandır. Pilokarpin ve karbakolün topikal

kullanımı; gastrointestinal kramp, diyare, kusma, baş ağrısı, hipotansiyon, terleme, tükrük salgısında artış ve senkop gibi kolinerjik yan etkilere sebep olabilir. Yan etkilerin derecesi, sitemik emilime bağlıdır.

Pediyatrik glokomlar; genellikle açı ve bağlantılı yapılardaki yapısal ve gelişimsel defektlere bağlı oluştuğu için bu ilaçların etkisi daha az olabilir. Pilokarpin, pediatrik hastalarda operasyon öncesi ve sonrasında miyozis elde edebilmek için kullanılabilir.

119

* Çocuklar, düşük vücut ağırlıkları ve kan volümleri nedeniyle yan etkilere daha duyarlıdırlar. * Prostoglandin analogları ile tedaviye yanıt oranı düşük olmasına rağmen iyi tolere edilirler. 24 saat etkinliği devam etmektedir.

* Pediyatrik hasta grubunda, timolol topikal uygulanmasından sonra sistemik olarak ölçülebilir seviyelerde tespit edilmiştir (yüksek seviyede değil). * Beta blokerler ile, apne bildirilmiştir. * Çocuklarda daha yüksek düzeyde sistemik absorbsiyon olması nedeniyle, timololün daha düşük konsantrasyonlarda (%0,25) kullanılması tercih edilmelidir.

* Çocuklarda, oral KAİ uygulanması gelişme geriliğine ve metabolik asidoza neden olabilir. * Brimonidin ile yüksek oranda santral sinir sistemi depresyonu izlenmiştir. * Altı yaşın altında, 20 kg dan hafif olan hastalarda adrenerjik agonistlerden kaçınılması önerilmektedir.

* Mannitol, intravenöz olarak 0.5-1.5 g/kg dozunda kullanılabilir.

VӀ.3.6. Adrenerjik Agonistler :

Nonspesifik adrenerjik agonistler, pediyatrik hastalarda nadiren kullanılırlar. Bir çalışmada, ortalama yaşı 10 olan 30 hastada brimonidin ile %7 lik bir GİB düşüşü elde edilmiştir. Fakat yüksek oranda santral sinir sistemi depresyonu izlenmiştir. Başka bir çalışmada, ortalama 8 yaşındaki 23 çocuktan %18’inde yan etkiler nedeniyle tedavi kesilmek zorunda kalınmıştır. Hipotansiyon, hipotermi, hipotoni ve bradikardiyle birlikte somnolans ve komanın görüldüğü olgularda bildirilmiştir. Diğer bir çalışmada; 83 hastada brimonidin GİB’da sadece 5 mmHg düşüş sağlarken %84 oranında yan etkiye sebep olmuştur.

Hastanın yaşı ve ağırlığı ile letarji gelişimi arasında ilişki vardır. Altı yaşın altında, 20 kg dan hafif olan hastalarda adrenerjik agonistlerden kaçınılması önerilmektedir.

VӀ.3.7. Osmotik Ajanlar :

Gliserol (0.75-1.5 g/kg) %50’lik solüsyonu, diğer sıvılarla karıştırılarak oral olarak uygulanabilir. Gelişimsel glokom tedavisinde gliserol nadiren kullanılır, fakat daha büyük çocuklarda GİB’nın akut olarak düşürülmesi gerektiği durumlarda kullanılabilir.

Mannitol, intravenöz olarak 0.5-1.5 g/kg dozunda kullanılabilir. Genellikle, cerrahi öncesi korneal bulanıklığın giderilmesi için kullanılırlar. Hastalar, infüzyon esnasında kardiyovasküler ve volüm yüklenmesi açısından dikkatli olarak monitörize edilmelidirler.

120

VӀӀ. HASTANIN TEDAVİYE UYUMU :

Hekimlerin görevi, hastalığı tanımak ve çözüm bulmanın yanı sıra, hastanın bu tedaviyi ne kadar gerçekleştirebileceğini de düşünmektir. Bilim “şüphe et ve düşün” şablonu üzerine kurulmuştur. GİB’ın muayenede normal ölçülmesine rağmen, görme alanında hastalıkta ilerleme saptandıysa klasik kural şudur: “Hastanın hedef basıncı daha alt sınırlarda olmalıdır, bir üst tedavi modelini geçilmelidir”. Kitaplardan öğrendiklerimiz problemin nedenini saptamamız için yeterli olabilir mi? Şüphelenilmesi gereken bazı durumlar vardır;

1. Hasta, diürnal GİB dalgalanmaları yaşıyor olabilir.

2. Hasta, sık sık ilacını damlatmayı unutuyor, muayeneye gelirken ilacını damlatıyor olabilir.

3. Hastada, intermittan açı kapanması glokomu olabilir.

4. Hastada, normal basınçlı glokom olabilir.

5. Psikotrop ilaç kullanıyor (örn: lityum) olabilir.

6. O gün migren ağrısı olabilir.

7. Hastada hipofizde yer kaplayan bir oluşum mevcut olup, oluşumdaki progresyon görme alanına yansıyor olabilir.

8. Görme alanı teknisyeniniz testi, hastaya yakın gözlüğünü taktırmadan gözlüksüz yaptırmış veya farklı oda aydınlatmasında testi uygulamış olabilir.

9. Görme alanı cihazınız kalibre edilmemiş, uyarıcı ışık testlerde farklı şiddette geliyor olabilir.

10. Göz içi basıncını ölçtüğünüz aplanasyonun kalibrasyona ihtiyacı olabilir.

11. Kornea kalınlığı, gün içi değişimlere uğruyor olabilir.

12. İlacı erken biten hastaya, eczacı ilacı zamanından önce vermemiş olabilir.

Nedenleri artırmak olası, fakat asıl problem hastanın tedavisini önemseyip önemsemediğidir. Hastalığının önemini kavramamış ve isteksiz bir tedavi uyumu gösteriyor olabilir. Bazen de hasta tedavi almaya istekli olmasına rağmen, çok fazla ilaç kullanıyor olması nedeniyle karıştırıyor olabilir.

121

VӀӀ.1. KRONİK HASTALIKLARIN ÖNEMLİ PROBLEMİ; HASTA UYUMU :

Glokom hastalarının büyük bir oranının yaşlı olması, hastalığın asemptomatik olması nedeniyle hastanın günlük yaşantıda ilaç kullanmasının bir değişikliğe neden olmaması; uyumla ilgili sorunlara neden olmaktadır. Ayrıca bu hastaların büyük çoğunluğunda diyabet, hipertansiyon, koroner arter hastalığı gibi diğer sistemik kronik hastalıkların da bulunması hem kognitif açıdan hem de total ilaç kullanımı açısından tedaviye uyumu azaltmaktadır.

Koruyucu tedavi yaklaşımlarında, hasta uyumu akut semptomatik hastalıklara göre daha düşük olmaktadır. Glokomda santral görmenin terminal döneme kadar etkilenmemesi, hastaların hastalığın potansiyel tehlikelerini anlamasında güçlükler doğurmaktadır.

VӀӀ.2. BAŞARILI TEDAVİ İÇİN YAPILMASI GEREKENLER :

1. Tedavi planı ve bu planın doğurabileceği sonuçlar iyi anlatılmalıdır.

2. Hastalığını ve tedavisini iyi anlayan, hasta doktorun verdiği talimatlara daha fazla uyacaktır. Doktorundan ve tedavisinden daha gerçekçi beklentiler içinde olacaktır.

3. Tedavi olabildiğince basitleştirilmelidir. Hastaya mümkünse en az sayıda, en az konsantrasyonda, en az sıklıkta kullanılan ilaçlar reçete edilmelidir. Örneğin; diyabeti ve hipertansiyonu olan bir hasta 4 adet sistemik ilaç kullanıyorsa, verilecek tek glokom ilacının hastanın kullandığı ilaç sayısını 5’ e çıkaracağı mutlaka düşünülmelidir.

4. Tedavide değişikliğe gidilecekse, mümkünse yeni ilaç hastanın eski ilacını uyguladığı saatlere göre düzenlenmelidir.

5. Her hastanın, günlük yaptığı faaliyetler bulunmaktadır. Bunlar sorgulanmalı ve verilecek ilacın saati ona göre belirlenmelidir. Örneğin; pilokarpin verilen bir hasta araç kullanırken zorlanıyorsa, ilacını iş dönüşü evinde damlatabileceği bildirilmelidir.

6. Hastaya, tedavisi eline büyük puntolarla, ilaç tüplerini de tarif edecek şekilde yazılıp vermelidir. Tüp renginin belirtilmesi faydalı olmaktadır.

7. Medikal ve cerrahi tedavinin yan etkileri, hastaya ayrıntılı olarak anlatılmalıdır.

8. İlaç içerisindeki prezervan maddelere (örn, benzalkolyum klorür) karşı allerjik reaksiyonlar gelişebilmektedir. Eğer varsa aynı ilacın prezervansız preperatı tercih edilmelidir.

9. Tedaviye hastanın ailesi de eklenmelidir. Birçok hasta kendisine söylenenleri unutmakta veya yanlış anlamaktadır. Uygulanacak tedavi, hastaya analatılırken ailesinden birisi de olmalıdır.

10. Hasta doktoruna rahatça ulaşabileceğini bilmelidir. Danışabileceği bir telefon numarası mutlaka verilmelidir.

122

VӀӀ.3. HASTA UYUMUNU AZALTAN FAKTÖRLER :

*Doktorun anlattığı tedavinin yanlış anlaşılması veya hatırlanmaması

*Hastanın tedavisini hatalı uygulaması

*Doz unutulması

*Eksik doz uygulanması

*İlaç bitince tedavinin bırakılması

*Kontrole gelmeden ilacın kesilmesi

*Fazla dozda ilaç uygulamak

*Hastanın tedavisinde bulunmayan ilaçları kullanması

VӀӀ.4. İLACI KENDİ UYGULAYAN HASTALARIN PROBLEMLERİ :

*Damlanın göze isabet ettirilememesi- Sıklıkla % 36- Ara Sıra % 13

*Ellerde titreme % 8

*Şişeyi yeterince sıkıştıramamak % 20

*Kırpma % 12

*Damlalığın ucunun zor görülmesi % 13

*Damlalık ucunun göze değdirilmesi % 9

*İlacın ayırt edilmesinde güçlük % 14

123

* Hekimlerin görevi, hastalığı tanımak ve çözüm bulmanın yanı sıra, hastanın bu tedaviyi ne kadar geçekleştirebileceğini de düşünmektir.

* Bilim “şüphe et ve düşün” şablonu üzerine kurulmuştur.

* Koruyucu tedavi yaklaşımlarında hasta uyumu, akut semptomatik hastalıklara göre daha düşük olmaktadır.