BOLILE AUTOIMUNE

OBIECTIVE:

cunoaterea efectorilor autoimunitii

familiarizarea cu mecanismele imunologice implicate n autoimunitateimplicaiile genetice ale autoimunitii

recunoaterea principalelor manifestri clinice

cunoaterea principalelor modaliti terapeutice n BAI

BOLILE AUTOIMUNE

Introducere

Efectorii autoimunitii

Mecanisme imunologice

Implicaii genetice n autoimunitate

Boli autoimune

Terapia BAI

INTRODUCERETCR i BCR specificitate de Agrecunoaterea auto-Ag eliminarea limfocitelor auto-reactive TOLERANA = procesul de eliminare / neutralizare a celulelor autoreactivetolerana LTtolerana LB

TOLERANA LTCENTRALPERIFERICdeleia LT autoreactive n timus selecie negativnecesit prezena auto-Ag n timus

MATURAREA LT N TIMUS

TOLERANA LTCENTRALPERIFERICIgnorana imunologicDeleia LTInhibiia LTSupresia LT

TOLERANA LT - PERIFERICIgnorana imunologic barier anatomic nivel redus al Ag

TOLERANA LT - PERIFERICDeleia LT prezentarea Ag n absena costimulrii absena factorilor de cretere interaciunea Fas-FasL

Patologie: deficit Fasb. limfoproliferative severe s N: Fas camera ant a ochiului HIV expresia Fas pe Mfg infectate probabil scparea cel tu de sub supravegherea imuno

TOLERANA LT - PERIFERICInhibiia LT: CD152=CTLA-4 afinitate mai mare dect CD28 pt B7

Experimental: blocada CD152-progresie accelerat a DZ autoimun IDDM5 locus de susceptibilitate pt DZ la om i oarece la oarece IDDM5 nu poate fi izolat de locusul pt CTLA-4 i CD25

TOLERANA LT - PERIFERICSupresia LT: citochine imunosupresoareLTregIL-10, TGF-

Patologie: probabil rol important n modificarea rspunsului imun la Alg prin ITS

TOLERANA LB

CENTRALdeleia LB autoreactiveanergia LB inactivarea funcionalmodificarea structurii BCR la ntlnirea cu auto-Ag suprav LB care nu va recunoate Ag propriu!!! fr implicarea MHC

PERIFERIC ???absena LTh reactive fa de Ag proprii absena LB autoreactive

AUTOANTICORPII

IgM, IgG

Ag+AcCI depunere n pereii vasculari vasculiteglomeruli GNHsensibilitate tip II

Sindrom Goodpasturecel endotelialeCI miciCI mariMB glomerular

Autoanticorpii Depozite de CI in glomerul renalSindrom Goodpasture

AUTOANTICORPII

MB glomerular sdr GoodpastureAg ery anemia hemolitic autoimunAg Tr purpura trombocitopenic mitocondrii ciroza biliar primitivLPS colon rectocolita hemoragic

R pt tireotropin tiroidita HashimotoR pt TSH tireotoxicozaR pt Ach miastenia gravis

ADN, nucleoproteine LESIgG - PAR

CELULELE AUTOREACTIVE

LTLBMfgNK

implicare demonstrat experimental

DZ tip 1LT citotoxicecelule insulare

MECANISME IMUNOLOGICE

TEORII:

Ag sechestrat

ageni infecioi

clona interzis

deficit imunologic

SUPERANTIGENETCRCD28CD3CD4/CD8Ag-MHCB7superAg

PROGRESIA BOLII

BAI activare iniial boal cronic

creterea nr de autoAg recun de autoAc sau LT specifice autoreactive MULTIPLICAREA EPITOPILOR

LTLB

PROGRESIA BOLII

neclar fact ce det progresia i puseele de activitate ale BAI

citochine ef diferite n fc de std boliiTGF-supresia autoimunitii la debutleziuni organice fibrotice n evoluieimplicaii n terapie: anti-TNF inducerea ANA, uneori LES

IMPLICAII GENETICE N AUTOIMUNITATE

haplotipul HLA

polimorfismul unor molecule importante dpdv imunologic

homeostazia populaiilor de LT

HAPLOTIPUL HLAAsocierea BAI HLA (RR):

B27 spondilita anchilozant 87,4B27 - sdr Reiter 37Cw6 psoriazis vulgar 13,3DR3 boala celiac 10,8DR3 dermatita herpetiform 15,9DR3 LES 5,8DR4 PAR 4,2DR2 scleroza multipl 4,1

IMPLICAII GENETICE N AUTOIMUNITATE

exp PAR:locus pt debutul boliilocus pt severitatea leziunilor articularelocus pt cronicitatea bolii

Autoimmune DiseasesHashimotos ThyroiditisAutoimmune atrophic gastritisPernicious Anemia Addisons diseaseMyasthenia gravisGoodpastures Sd. DiabetesAutoimmune hemolytic AnemiaThrombocytopenia idiopathic PurpuraSjgrens Sd. Ulcerative ColitisPrimitive Biliary Cirrhosis Systemic Lupus erythematousDermatomiositisSclerodermiaRheumatoid Arthritiswith organ specificitysystemic

BOLILE AUTOIMUNE

SPECIFICE DE ORGANboli autoimune tiroidienemiastenia gravisscleroza multipl

SISTEMICEPARLESsdr Sjogrendermatomiozitapolimiozitasclerodermia

BOLI PARTICULAREbolile buloase autoimunepsoriazis

BOLI AUTOIMUNE TIROIDIENEBoala Basedow

Tiroidita autoimun Hashimoto

BOALA BASEDOW

Clinic: predomin la femeihipertiroidismgu hiperplazic difuz+/- exoftalmie+/- mixedem pretibialDG: tiroxina-T4 + TSH +TSAbadjuvant: estimarea prelurii I radioactiv de ctre tiroidfreeT4 tratament estrogenic

TIROIDITA AUTOIMUN HASHIMOTO

Clinic:predomin la femeihipotiroidismgu limfadenoidrar exoftalmieDG: T4 + TSH + Ac anti-TPObiopsia aspirativ excluderea cc tiroidian[Ac anti-TPO] relaie cu activitatea bolii

MIASTENIA GRAVISafeciune neuro-musc blocaj postsinaptic al transmiterii influxului nervos la placa motorie

MIASTENIA GRAVIS

Clinic:

slbiciune muscular nedureroas, fluctuantprelungirea activitii mm striaidistrofie/miastenie mm oculari, fr lez mm hipertrofie timus / timoame 10-15% din cazuri

MIASTENIA GRAVIS

SCLEROZA MULTIPLBAI a SNC leziuni demielinizante nevraxinflam disem a subst albe SNC

Clinic:deficite neurologice diseminate, variabile:slbiciune muscular mb inf/paraplegieoftalmoplegiesimptome senzorialeticuri dureroaseanomalii cerebeloasemiciuni imperioasetip cu remisiuni i recderi15 ani-deficite neuro fixate i cumulativetip cu progresie primardeficite neuro fixate i cumulative de la debut

SCLEROZA MULTIPL Imunologic:

BOLILE AUTOIMUNE

SPECIFICE DE ORGANboli autoimune tiroidienemiastenia gravisscleroza multipl

SISTEMICEPARLESsdr Sjogrendermatomiozitapolimiozitasclerodermia

BOLI PARTICULAREbolile buloase autoimunepsoriazis

LES

boal autoimun sistemic ce afecteaz ArticulaiilePieleaInimaPlmniiSNCRinichiisistemul hematopoieticfiind asociat n 99% din cazuri cu ANA

etiologie ???

LES

Epidemiologie:

90% sunt femei, vrsta - 20-30 aninegri> hispanici > asiaticiprevalena 15-50/100.000 - SUA

LESfactori de mediu: ???

UVB, uneori UVA

substane chimice:hidralazinaisoniazidaclorpromazinaD-penicilaminapractololmetildopaquinidinaIfn-hidantoinaetosuximide

infecii virale

hormoni sexualicontraceptive orale

LES - autoAc

ANA - IF neg excludere dg (Se, Sp)- ELISA rezultate fals negAc anti-ADNdc poz LES f probabil (Sp, Se)50% din pac cu LESmetode: IF indirect calitativ/semicantitativELISA cantitativleziuni renale, index activitateAc anti-Sm - Sp, Se - poz la 25% din pac cu LESAc anti-Ro (SSA) - Sp, Se - poz la 25% din pac cu LESlupus cutanat subacutmarker pt lupus neonatal: BAV congenital, Tr-penie, rash anular

LESClinic:

manifestri foarte diverse

forme clinice:

lupus eritematos sistemiclupus eritematos discoid lez. cutanate desfigurante - atrofie central cutanat 20%lupus eritematos subacut lez. cutanate de tip vasculitic

Simptome

Musculare, articulare, osoase:

mialgii, artralgii (maj. pts):

artrita intermitent, !simetric: IFP, MCF, carpiene, genunchi etc

tenosinovite

miopatii inflamatorii / secundare trat:hK-emiecorticoterapiehidroxiclorochin

necroze ischemice osoase (post-corticoterapie)oldgenunchiumr

Simptome

Cutanate i mucoase:

rash fotosensibil - fluture la nivelul obrajilor

fr cicatrici - excepie: lupus discoid

telangiectazii

depilare - tranzitorie, definitiv - lupus discoid

rar: urticarie, bule, eritem multiform, lichen plan, paniculit (= lupus profund)

leziuni de tip vasculitic: purpura, noduli subcutanati, infarcte la nivelul unghiilor, ulcere, urticarie vasculitic, paniculit, gangrena degetelor

mucoase: ulcere la nivelul mucoasei bucale, nazale

lupus acutlupus discoidpaniculita lupic

Simptome

Renale:

pts GN - depozite de Ig n glomeruli

GN focal scleroz renal

precoce - asimptomatice / edem nefrotic hematurie, cilindrurie, proteinurie IRC

SimptomeNeurologice:

orice zon: meningit, mduva spinrii, nervi centrali si perifericiasociat lezrii altor organe

tulburri cognitive uoare - cel mai frecventcefalee - migren sau nespecificcontracturirar: psihoz, stri confuzionale acute, tulburri de demielinizare, tulburri cerebro vasculare, menigit aseptic, mielopatie, mono / polineuropatie, polineuropatie acut demielinizant (Guillan-Barr), hemoragie subarahnoidian, depresie, anxietate

SimptomeVasculare:

tromboze vasculare - Ac anti fosfolipide: anticoagulant lupic - LA, anticardiolipin favorizeaz coagularea fr vasculitvasculitemboli cerebraliendocardita Liebman-Sackslez. vasculare cerebrale CIChiperlipidemie - indus de corticoterapie

SimptomeHematologice:

anemie cronic la majoritatea pac- hemolitic rar: test Coombs poz

leucopenie limfopenie

trombocitopenie - rar cu purpur

rar Ac anti-factori coagulare (VIII, IX) sngerri

SimptomeCardio-pulmonare:

pericarditamiocardita tulburri de ritmendocardita (Liebman-Sacks)pleurita pleurezieleziuni pulmonare:frecvent infeciipneumonita lupicfibroza pulmonarHTAP rarhemoragie intraalveolar masiv rarSDRA - rar

SimptomeGastrointestinale:

grea, diaree, disconfort abd

peritonita

vasculita mezenteric

pseudoobstrucie intestinal

lez. similare sclerodermiei - tulb. motilitate

pancreatit acut - boal, corticoterapie, azatioprina

creterea transaminazelor - fr lez. hepatice

SimptomeOculare:

vasculit retinian orbire

conjunctivit

episclerit

nevrita nv optic

sdr sicca

SINDROMUL SJGREN

Clinic:

complex sicca: xerostomie, xeroftalmiecarii dentare frecvente, boal periodontalcreterea n dimensiuni a glandelor parotide uni/bilateralmanifestri cutanate: xeroz cutanatpurpura palpabilurticarieleziuni anulareartralgii, rar artritemanifestri respiratorii:infecii sinusale frecventesindrom obstructivpneumonie interstiial fibroz pulmonarmanifestri digestive:disfagiedismotilitate esofagiangastrit cronic atroficcolit ischemic vasculitmanifestri SNC:vasculitboli neuro-psihicemanifestri hematologice:limfoame

boal inflamatorie cronic i limfoproliferativ cu caractere autoimune infiltrat progresiv mononuclear al glandelor exocrine: ! lacrimale, salivare

SINDROMUL SJGRENCriterii dg:

obiectivarea kerato-conjunctivitei sicca i a xerostomiei test Schirmer

biopsie gl salivare minore: infiltrat limfocitar focal SAU Ac anti-Ro (SS-A), anti-La (SS-B)

Asociere cu: ciroza biliar primitivhepatita cronic viral Cinfecie HIV 1

BOLILE AUTOIMUNE

SPECIFICE DE ORGANboli autoimune tiroidienemiastenia gravisscleroza multipl

SISTEMICEPARLESsdr Sjogrendermatomiozitapolimiozitasclerodermia

BOLI PARTICULAREbolile buloase autoimunepsoriazis

BOLILE AUTOIMUNE

Introducere

Efectorii autoimunitii

Mecanisme imunologice

Implicaii genetice n autoimunitate

Boli autoimune

Terapia BAI

TERAPIA BAI

Simptomatic

Modificatoare de boal

Imunosupresoare clasiceAgeni biologici

TERAPIA BAI

ageni antiinflamatoricorticoiziAc monoclonali anti-citochine/anti-R pt citochineanti-TNF = infliximabanti-TNFR = etanercept

medicamente ce inhib/ucid LTciclosporina

toxine metabolice care ucid LT ce prolifereazazatioprinamicofenolat mofetil

Ac care interacioneaz cu structurile de suprafa ale Ly i care elimin sau inhib LyAc anti-CD20CTLA-4 Ig - abatacept

AGENI BIOLOGICI

NTREBRI

DISCUII