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Bases Científicas de la Bases Científicas de la Medicina:Medicina:
Cáncer DigestivoCáncer Digestivo
Dr. Gustavo Bresky R.Dr. Gustavo Bresky [email protected]@ucn.cl
Esquema GeneralEsquema General• Generalidades y definicionesGeneralidades y definiciones
– Ciclo celularCiclo celular– Fisiopatología general de las neoplasiasFisiopatología general de las neoplasias
• Neoplasias Aparato DigestivoNeoplasias Aparato Digestivo– Aspectos Generales Aspectos Generales – Aspectos fisiopatológicosAspectos fisiopatológicos– MorfologíaMorfología– Conductas de detecciónConductas de detección
Generalidades.Generalidades.• Neoplasia:Neoplasia: Crecimiento tisular Crecimiento tisular
anormalanormal– Ausente de controles de crecimiento Ausente de controles de crecimiento
habituales.habituales.– Alteración de mecanismos regulatorios Alteración de mecanismos regulatorios
del ciclo celular normal. del ciclo celular normal. – Posee además capacidad de invasión.Posee además capacidad de invasión.
Definiciones Definiciones anatomopatológicas.anatomopatológicas.• Carcinoma:Carcinoma: Lesión caracterizada por Lesión caracterizada por
hipercromasia nuclear, pleomorfismo celular, hipercromasia nuclear, pleomorfismo celular, pérdida del patrón arquitectural, aumento de la pérdida del patrón arquitectural, aumento de la relación núcleo/citoplasma y figuras mitóticas relación núcleo/citoplasma y figuras mitóticas atípicas que atípicas que afectan todo el espesor epitelialafectan todo el espesor epitelial..
a) Hasta membrana basal: a) Hasta membrana basal: carcinoma in situ.carcinoma in situ.b) Si células atípicas traspasan la membrana basal b) Si células atípicas traspasan la membrana basal e infiltran el estroma e infiltran el estroma carcinomas infiltrantes.carcinomas infiltrantes.
Definiciones Definiciones anatomopatológicas.anatomopatológicas.
Displasia:Displasia: lesión con hipercromasia nuclear, pleomorfismo lesión con hipercromasia nuclear, pleomorfismo celular, pérdida del patrón arquitectural normal y figuras celular, pérdida del patrón arquitectural normal y figuras mitóticas atípicas que afectan el epitelio mitóticas atípicas que afectan el epitelio sin traspasar la sin traspasar la membrana basalmembrana basal. .
• Escala de progresión:Escala de progresión: a) Tercio inferior del espesor epitelial displasia leve. a) Tercio inferior del espesor epitelial displasia leve. b) 2/3 inferiores del espesor epitelial b) 2/3 inferiores del espesor epitelial displasia displasia
moderada.moderada. c) > 2/3 inferiores del espesor epitelial c) > 2/3 inferiores del espesor epitelial displasia intensa displasia intensa v/s CA IN SITU. v/s CA IN SITU.
Cambios Biológicos - Cambios Biológicos - Fenotípicos Fenotípicos “Célula “Célula Maligna”Maligna”• Potencial Proliferativo.Potencial Proliferativo.
• Potencial Invasor.Potencial Invasor.
• Potencial Metastásico.Potencial Metastásico.
Generalidades. Generalidades.
• Proliferación celular y crecimiento.Proliferación celular y crecimiento.
• División celular, diferenciación División celular, diferenciación celular, senescencia y apoptosis.celular, senescencia y apoptosis.
Regulación Ingreso Ciclo Regulación Ingreso Ciclo CelularCelular
Proteína reguladora de crecimientoProteína reguladora de crecimiento
Receptor de membranaReceptor de membrana
Señales intracitoplasmática (proteína Señales intracitoplasmática (proteína G)G)
Regulación Ingreso Ciclo Regulación Ingreso Ciclo CelularCelular
• Regulación célula – célulaRegulación célula – célula• Regulación célula – matrizRegulación célula – matriz• Alteración citoesqueleto.Alteración citoesqueleto.
Proteínas celulares implicadas:Proteínas celulares implicadas:Integrinas, cadeinas, selectinas, Integrinas, cadeinas, selectinas, proteinglicanos etc..proteinglicanos etc..
Figura de ciclo celularFigura de ciclo celular
Génesis NeoplasiasGénesis Neoplasias• Inestabilidad genómica ( defecto en Inestabilidad genómica ( defecto en
genes reparadores de DNA).genes reparadores de DNA).
• Sub expresión o sobre expresión de Sub expresión o sobre expresión de genes codificadores de proteínas genes codificadores de proteínas reguladoras del ciclo celular.reguladoras del ciclo celular.
• Mutación PuntualMutación Puntual• Translocación CromosómicaTranslocación Cromosómica• Amplificación Material GénicoAmplificación Material Génico
OncogenesOncogenesGenes Supresores de Genes Supresores de
TumoresTumores
•Oncogenes :Oncogenes : Ganancia de una “función Ganancia de una “función maligna o neoplásica”.maligna o neoplásica”.
•Genes supresores de tumores:Genes supresores de tumores: Pérdida de función de control.Pérdida de función de control.
Génesis Alteración DNA.Génesis Alteración DNA.
• Transmisión genética “directa”.Transmisión genética “directa”.• Generación Espontánea.Generación Espontánea.• Acción Ambiental: Acción Ambiental:
•Carcinógenos Químicos.Carcinógenos Químicos.•Radiaciones Ionizantes.Radiaciones Ionizantes.• Infecciones Virales.Infecciones Virales.
Génesis Alteración DNA.Génesis Alteración DNA.• Generación Espontánea.Generación Espontánea.• Acción Ambiental: Acción Ambiental:
•Carcinógenos Químicos.Carcinógenos Químicos.•Radiaciones Ionizantes.Radiaciones Ionizantes.• Infecciones Virales.Infecciones Virales.
• > Frecuencia en tejidos con alto > Frecuencia en tejidos con alto índice de recambioíndice de recambio
Génesis de desarrollo de Génesis de desarrollo de neoplasias familiares.neoplasias familiares.
Genes supresoresGenes supresores. .
Mutación alelo restanteMutación alelo restante
Fenotipo malignoFenotipo maligno
Funciones alteradas Funciones alteradas determinadas por genes determinadas por genes tumoralestumorales
• Ingreso a fase SIngreso a fase S oncogenesoncogenes• Inhibición ApoptosisInhibición Apoptosis• Regulación ciclo celularRegulación ciclo celular• Proteínas de AdhesiónProteínas de Adhesión genesgenes• Sistema de reparación DNASistema de reparación DNA supresoressupresores• Modulación o atenuación Modulación o atenuación tumorestumores
transducción señalestransducción señales
p53p53
• Regula transcripción de genes Regula transcripción de genes (controladores del ciclo celular).(controladores del ciclo celular).
• Regulador “negativo”Regulador “negativo”
• Detiene el ciclo al final de G1Detiene el ciclo al final de G1
• Reparación de daños ADNReparación de daños ADN
Neoplasias DigestivasNeoplasias DigestivasESOFAGO:ESOFAGO:
•Según tejido de origen:Según tejido de origen:
•Carcinoma escamoso.Carcinoma escamoso.
•Adenocarcinoma.Adenocarcinoma.
Carcinoma Escamoso del Carcinoma Escamoso del Esófago.Esófago.
• Factores ambientales:Factores ambientales:– Tabaco.Tabaco.– Alcohol.Alcohol.– Bebidas calientes.Bebidas calientes.– Radiaciones ionizantes.Radiaciones ionizantes.
Carcinoma Escamoso del Carcinoma Escamoso del Esófago.Esófago.
•Factores Genéticos:Factores Genéticos:
– Sobreexpresión oncogen Ciclin D1Sobreexpresión oncogen Ciclin D1
– Mutación p 53Mutación p 53
Adenocarcinoma EsofágicoAdenocarcinoma EsofágicoFactores asociados:Factores asociados:
• Reflujo G-EReflujo G-E
• Esófago de BarrettEsófago de Barrett
Mucosa NormalMucosa Normal Reflujo ácido-biliarReflujo ácido-biliar
Metaplasia IntestinalMetaplasia Intestinal
Displasia de Bajo GradoDisplasia de Bajo Grado
Displasia de Alto gradoDisplasia de Alto grado
CáncerCáncer
Reflujo ácido-biliarReflujo ácido-biliar
Alteraciones DNA y aneuploidiaAlteraciones DNA y aneuploidia
Alteraciones p53 y genes reparadoresAlteraciones p53 y genes reparadores
Inestabilidad génicaInestabilidad génica
CáncerCáncer
Fenotipos de diferentes Fenotipos de diferentes tejidos.tejidos.Su aplicación al diagnósticoSu aplicación al diagnóstico• Tinción colorantes vitalesTinción colorantes vitales
– Azul de metileno (células productoras de Azul de metileno (células productoras de moco)moco)
– Lugol 1% (células escamosas esofágicas)Lugol 1% (células escamosas esofágicas)
Estómago.Estómago. Tipos histológicos mas Tipos histológicos mas frecuentes: frecuentes:
•AdenocarcinomaAdenocarcinoma•Tipo Intestinal.Tipo Intestinal.•Indiferenciado.Indiferenciado.
• Linfoma (no Hodgking)Linfoma (no Hodgking)– MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)
Estómago.Estómago. Tipos histológicos mas Tipos histológicos mas frecuentes: frecuentes:
•AdenocarcinomaAdenocarcinoma•Tipo Intestinal.Tipo Intestinal.•Indiferenciado.Indiferenciado.
• Linfoma (no Hodgking)Linfoma (no Hodgking)– MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)
Factores de riesgoFactores de riesgo
•Factores dietéticosFactores dietéticos (nitratos, sal, grasas (nitratos, sal, grasas animales, baja ingesta de antioxidantes – vitaminaC-)animales, baja ingesta de antioxidantes – vitaminaC-)
•Factores infecciososFactores infecciosos (H. Pylori, V. Epstein Barr, (H. Pylori, V. Epstein Barr, colonización bacteriana)colonización bacteriana)
•Factores genéticos menos claros que en Factores genéticos menos claros que en otras localizaciones.otras localizaciones.
Condiciones mórbidas Condiciones mórbidas predisponentes.predisponentes.
• Esófago de BarrettEsófago de Barrett• Gastritis atrófica y metaplasia Gastritis atrófica y metaplasia
intestinalintestinal• Anemia perniciosaAnemia perniciosa• Gastrectomía subtotalGastrectomía subtotal• Adenomas gástricosAdenomas gástricos
Adenocarcinoma Gástrico yAdenocarcinoma Gástrico y H. PyloriH. Pylori
• H. Pylori es factor de riesgo H. Pylori es factor de riesgo importante de cáncer gástrico de importante de cáncer gástrico de tipo intestinal.tipo intestinal.
• H. Pylori actúa en etapa inicial de la H. Pylori actúa en etapa inicial de la cadena de eventoscadena de eventos
CLASIFICACIONES CLASIFICACIONES MACROSCÓPICASMACROSCÓPICAS
• CA INCIPIENTECA INCIPIENTE • CA AVANZADOCA AVANZADO• (BORRMANN)(BORRMANN)
• I :I : polipoideopolipoideo• II :II : ulceradoulcerado• III:III: ulcerado ulcerado
infiltranteinfiltrante• IV:IV: linitis plásticalinitis plástica• V :V : no clasificableno clasificable
Estómago.Estómago. Tipos histológicos mas Tipos histológicos mas frecuentes: frecuentes:
•AdenocarcinomaAdenocarcinoma•Tipo Intestinal.Tipo Intestinal.•Indiferenciado.Indiferenciado.
• Linfoma (no Hodgking)Linfoma (no Hodgking)– MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)
Linfoma gástricoLinfoma gástrico
Linfoma GástricoLinfoma Gástrico• MALT asociación con H Pylori (85%)MALT asociación con H Pylori (85%)
• H PyloriH Pylori Activación células TActivación células T
Folículos linfoidesFolículos linfoides Células plasmáticasCélulas plasmáticas y linfocitos By linfocitos B
Proliferación monoclonal linfocitos BProliferación monoclonal linfocitos B(MALT)(MALT)
Severidad de daño (DNA)Severidad de daño (DNA)• H. PyloriH. Pylori
– CantidadCantidad– VirulenciaVirulencia
Severidad de daño (DNA)Severidad de daño (DNA)• H. PyloriH. Pylori
– CantidadCantidad– VirulenciaVirulencia
• Severidad y tipo de respuesta Severidad y tipo de respuesta inflamatoriainflamatoria
Severidad de daño (DNA)Severidad de daño (DNA)• H. PyloriH. Pylori
– CantidadCantidad– VirulenciaVirulencia
• Severidad y tipo de respuesta Severidad y tipo de respuesta inflamatoriainflamatoria
• Capacidad de detoxificar ROS (radicales Capacidad de detoxificar ROS (radicales libres) de parte del huéspedlibres) de parte del huésped
Cáncer de Colon (CCR)Cáncer de Colon (CCR)
• AdenocarcinomaAdenocarcinoma
• Originado de pólipo (adenoma)Originado de pólipo (adenoma)
• Grupos asociados a transmisión Grupos asociados a transmisión hereditariahereditaria
Cáncer de Colon (CCR)Cáncer de Colon (CCR)
• AdenocarcinomaAdenocarcinoma
• Originado de Originado de pólipo pólipo (adenoma)(adenoma)
• Grupos asociados a transmisión Grupos asociados a transmisión hereditariahereditaria
Cáncer de Colon (CCR)Cáncer de Colon (CCR)
• AdenocarcinomaAdenocarcinoma
• Originado de Originado de pólipo pólipo (adenoma)(adenoma)
• Grupos asociados a transmisión Grupos asociados a transmisión hereditariahereditaria
OProfilaxis primaria CCROProfilaxis primaria CCRORecomendaciones de la OMS:ORecomendaciones de la OMS:•R Reducir el consumo de grasa (que no supere el 20% del total calórico).
Incrementar la ingesta de fruta y vegetales a fin de proporcionar un aporte adecuado de fibra y vitaminas.
Realizar ejercicio moderado y evitar el sobrepeso.
Un programa de cribado o screening se justifica si:Un programa de cribado o screening se justifica si:
1. La enfermedad objeto de estudio constituye un problema 1. La enfermedad objeto de estudio constituye un problema sanitario grave y frecuente.sanitario grave y frecuente.
2. Las pruebas empleadas son lo suficiente precisas para 2. Las pruebas empleadas son lo suficiente precisas para detectar la enfermedad en estadios iniciales.detectar la enfermedad en estadios iniciales.
3. Las pruebas son aceptadas por los pacientes y son 3. Las pruebas son aceptadas por los pacientes y son factibles en la práctica clínica diaria.factibles en la práctica clínica diaria.
4. El tratamiento al que se somete un paciente cuyo 4. El tratamiento al que se somete un paciente cuyo diagnóstico se ha realizado en el contexto de un programa de diagnóstico se ha realizado en el contexto de un programa de screening ha demostrado mejorar su pronóstico.screening ha demostrado mejorar su pronóstico.
5. Existen evidencias de que el beneficio sobrepasa los 5. Existen evidencias de que el beneficio sobrepasa los potenciales daños y costes del programapotenciales daños y costes del programa
Fundamentos Screening Fundamentos Screening CCRCCR
• CCR es una enfermedad con una elevada CCR es una enfermedad con una elevada prevalencia y mortalidad asociada cuando prevalencia y mortalidad asociada cuando el diagnóstico se efectúa en estadios el diagnóstico se efectúa en estadios avanzados. avanzados.
• Varias exploraciones han demostrado que Varias exploraciones han demostrado que son capaces de detectar lesiones en fases son capaces de detectar lesiones en fases iniciales de su desarrollo. iniciales de su desarrollo.
• Estudios caso-control y de intervención han Estudios caso-control y de intervención han aportado suficientes evidencias de que la aportado suficientes evidencias de que la extirpación de pólipos adenomatosos extirpación de pólipos adenomatosos disminuye la incidencia de CCR. disminuye la incidencia de CCR.
• La detección de tumores en estadios La detección de tumores en estadios iniciales reduce la mortalidad iniciales reduce la mortalidad asociada a esta enfermedad.asociada a esta enfermedad.
• Los beneficios que aportan los Los beneficios que aportan los programas de screening son programas de screening son superiores a los riesgos derivados.superiores a los riesgos derivados.
• Su relación coste/efectividad es Su relación coste/efectividad es comparable a la de otros programas comparable a la de otros programas de cribado de otras enfermedades de cribado de otras enfermedades universalmente aceptadosuniversalmente aceptados..
ScreeningScreening• Hemorragia oculta en deposicionesHemorragia oculta en deposiciones• CEA ( Antígeno carcinoembrionario )CEA ( Antígeno carcinoembrionario )• RectosigmoidoscopiaRectosigmoidoscopia• ColonoscopiaColonoscopia• Estudio genéticoEstudio genético• Otros estudiosOtros estudios
Páncreas.Páncreas.
• Mayoría de origen ductal (95%)Mayoría de origen ductal (95%)• TabaquismoTabaquismo• Mutación codon 12 oncogen K-RasMutación codon 12 oncogen K-Ras• Gen supresor p53Gen supresor p53
Cuadro clínicoCuadro clínico• ASINTOMATICO ----ASINTOMATICO ---- Diagnóstico Diagnóstico
tardíotardío• Baja de pesoBaja de peso• Dolor abdominalDolor abdominal• Ictericia obstructivaIctericia obstructiva• Marcador tumoral Ca 19-9 Marcador tumoral Ca 19-9
Hígado (HCC).Hígado (HCC).
• Casi siempre en contexto de cirrosis.Casi siempre en contexto de cirrosis.• A veces asociado a hepatitis crónica A veces asociado a hepatitis crónica
sin cirrosissin cirrosis• Mayor factor de riesgo VHB y VHCMayor factor de riesgo VHB y VHC• Aflatoxina Aflatoxina (toxina de cereales, factor (toxina de cereales, factor
ambiental que puede producir cáncer de hígado ambiental que puede producir cáncer de hígado sin tener cirrosis, no existe en paises sin tener cirrosis, no existe en paises occidentales, alto en africa)occidentales, alto en africa)
VHB y Hepatocarcinoma (HC)
• 300-400 millones de infectados VHB.
• VHB 100 veces mas riesgo de HC.
• Hombre que nace con VHB 40% desarrolla HC.
• Disminución HC post vacunación VHB
HCC y VHBHCC y VHB– Integración DNA Integración DNA – Gen X (transactivadorGen X (transactivador Fact. Crecimiento) Fact. Crecimiento)– Oncogenes c-myc y c-junOncogenes c-myc y c-jun– Alt. Mecanismos reparadores de DNAAlt. Mecanismos reparadores de DNA– de citoquinas y factores de crecimiento.de citoquinas y factores de crecimiento.
– Apoptosis.Apoptosis.
– Expresión agentes angiogénicos.Expresión agentes angiogénicos.
HCC y VHBHCC y VHB• Inestabilidad cromosómica.Inestabilidad cromosómica.
• de factores de crecimiento de factores de crecimiento endotelialendotelial
HCC y Cirrosis.HCC y Cirrosis.InflamaciónInflamación
Stress oxidativoStress oxidativo
HCCHCCNecrosis celularNecrosis celular
RegeneraciónRegeneración
Marcador tumoralMarcador tumoral• ALFAFETOPROTEINAALFAFETOPROTEINA
– >100>100– >400>400
Cáncer de Vesícula Cáncer de Vesícula Etiopatogenia.Etiopatogenia.
•Colelitiasis Colelitiasis : Factor asociado mas : Factor asociado mas importante (90% de los cánceres)importante (90% de los cánceres)
• Cáncer está presente en el 5% Cáncer está presente en el 5% colecistectomías.colecistectomías.
• Salmonella tiphySalmonella tiphy• Otros gérmenesOtros gérmenes (Streptococco sp) (Streptococco sp)• Pólipos vesiculares Pólipos vesiculares (> 10 mm, debe (> 10 mm, debe
operarse y dudar por tumor de vesícula)operarse y dudar por tumor de vesícula)