David HAMONM.D, MS. (CCA)

Unité de RythmologieCHU Henri Mondor (APHP)

david.hamon@aphp.fr/david.a.hamon@gmail.com

ELECTRA

CAS CLINIQUES DE BAV SUR MALADIES RARESNe pas rater le diagnostic

AMYLOSE

l’Amylose CardiaqueQu’est ce que c’est?

• Étiologie: • Accumulation dans l’interstitium de protéines fibrillaires insolubles• Dépôts de protéines amyloïdes au sein des différentes structures

cardiaques (endocarde, péricarde, valves, vaisseaux, voies de conduction …)

• Conséquences:• Epaississement bi-ventriculaire dysfonction diastolique

cardiopathie restrictive diminution progressive de la fonction systolique insuffisance cardiaque, arythmies, troubles de la conduction et risque de thrombus intracardiaques

• Pronostic: L’attente cardiaque est l’élément pronostic majeur!

l’Amylose CardiaqueLes 3 types

Etiologies d’amylose cardiaque

AL TTR héréditaire TTR sénile

Causes Dépôts de chaînes légères libres (λ)

(myélome, MGUS)

Production d’un mutant de la protéine TTR (V30M, V122I…)

Production protéine TTR sauvage

Début de la maladie ± 60 ans; H>F Dépend du type de mutations ; Atteinte cardiaque ± 60 ans ; H>F

± 70 ans, H>>>F

Atteinte cardiaque 50% à 60% V122I (+++), V30M (+) Plus lente et progressive

Autres atteintes Reins (50%), tube digestif, foie (plus rare)

Système nerveux, tube digestif, foie, ORL…

Reins (10%), système nerveux (10%)

Espérance de vie 3 à 20 mois 25 à 41 mois 50 à 75 mois

Traitements Chimiothérapie (Mel, bortezomib…), greffe de

moelle osseuse

Greffe hépatique, stabilisateursTTR, destructeurs des fibrilles

TTR

Ttt symptomatique, CI BB

Spécificités Autosomique dominant, pénétrance incomplète, foyer

Lien avec RAC et cardiopathie

FEVG préservée

l’Amylose CardiaqueCauses de décès

Jusqu’ à 50% de mort subite dans les études:

Dubrey SW et al. Am Heart J 1997

133 patients avec amylose AL:58% atteinte cardiaqueLP (SAEKG) associé à CA (31% vs 9%)33 Morts subites! (25% tot / 43% CA)ETT et LP associé à DC et MS+++

l’Amylose CardiaqueCas Clinique N°1

Patient de 88 ans adressé au CHU Henri Mondor pour BAV3 en 2016

ATCD: • CMI découverte en 2011 (kardegic arrêté pour épistaxis à répétitions + chutes)• Surdité appareillé depuis l'âge de 70 ans• Canal lombaire étroit• Hernie discale avec troubles sphinctériens• ADK prostatique: curiethérapie et radiothérapie en 2001• Panhypopituitarisme sur adénome hypophysaire• MGUS

FDRCV: Tabac sevré en 1970 et dyslipidémie traitée

TTT: absence de AAD ou de ttt ralentisseur

HDM: H en gériatrie dans les suites d’une chute (à répétitions) avec tassement T12. 1 mois plus tard, il présente un malaise avec gène thoracique G: PA 11/5, Pouls à 30: Appel Samu.

l’Amylose CardiaqueCas Clinique N°1: ECG (1 an avant)

l’Amylose CardiaqueCas Clinique N°1: ECG (arrivée en gériatrie)

Arrivée en gériatrie

l’Amylose CardiaqueCas Clinique N°1: ECG (arrivée en USIC)

Arrivée en USIC

l’Amylose CardiaqueCas Clinique N°1

Patient de 88 ans adressé au CHU Henri Mondor pour BAV3 en 2016

Bio: Nt-proBNP = 6526 Tropo T Hs = 72 ng/l (<14) Créatininémie = 110; K+ = 4Bilan martial N (Fer S = 7umol/l, transférrine 1.8 g/L (2-3.6) Capcité de fixation 44 umol/l (5.8-34.5) Coef de sat 16% (20-40) Ferritine 380ug/l (30-400), Rec soluble de la TRF 3.6 mg/l (2.2-5.0)

ETT flash:

• VG hypertrophié non dilaté, F° systolique normale (FE 60%)• RAC non sérré (GM 15mmHg, Vmax à 2.5m/s), pas d’IM.• Pressions augmentées (E/A>2)• VD sans dysfonction systolique (TAPS: 18mm, onde S 12cm/s). • IT moyenne, PAPS 43mmHg. • Péricarde N.

• (interne de garde de 1er semestre)

l’Amylose CardiaqueCas Clinique N°1: Votre avis d’expert…

• Vous êtes le rythmologue d’astreinte appelé pour poser un PM en urgence…

• A ce stade quels sont les éléments vous orientant vers une amylose C?

• Demandez vous d’autres explorations avant l’implantation?

• ETT par un « vrai » échographiste?

• IRM cardiaque?

• Coronarographie en urgence?

l’Amylose CardiaqueEléments diagnostics: doit être évoquer devant:

1- La présentation cardiaque• Toute CMH (Etude de 300 patients: 5% mutation TTR!)• IC à FEVG préservée avec hypertrophie• D’autant plus qu’il existe signes IC, troubles conduction• Attention aux associations (RAC bas débit/bas gradient; CMI…)

2- Les signes cliniques extracardiaques• Syndrome du canal carpien, macroglossie, ecchymoses périorbitaires,

neuropathie, dysautonomie, canal lombaire étroit, surdité…• Démographie (origine africaine, portugaise)

3- ECG:• Microvoltage (<5mm frontales ou < 10mm PC) et pseudo-onde Q ASA

4- ETT:• Hypertrophie biventriculaire (SIV>12mm), des feuillets valvulaires, scintillant

Strain+++ (cocarde) <<< altération FEVG, épanchement péricardique

Damy T et al. Eur Heart J. 2016

l’Amylose CardiaqueIntérêt de l’ETT:

• Rôle de l’ETT (une bonne) devant un BAV3???

• 1- Orientation étiologique+++• Ischémique (troubles cinétiques+++)

Coro• Hypertrophie

• IRMc (si possible)

• 3- Guide choix du système+++• Indication concomitante à un DAI?• Indication à une CRT?

• CC- personne ne devrait partir au bloc sans une bonne ETT!!!

l’Amylose CardiaqueCas Clinique N°1: réévaluation ETT

L’écho par un pro:• SIV = 22 mm MVG = 438 g. • Myocarde scintillant• GS = -10.8, en cocarde+++ • PRVG augmentée et profil restrictif+++, • Ep des feuillets valvulaires• VD ep à 8.4 mm OG taille N

CC: Hypertrophie biventriculaire. FEVG préservée. Strain globale altérée en cocarde. PRVG élevée. Epaississement de tous les feuillets valvulaires. RA non serré. Volémie basse. Aspect typique d'amylose cardiaque

Galat A et al. Aortic stenosis and TTR CA: the chicken or the egg? Eur Heart J. 2016

l’Amylose CardiaqueCas Clinique N°1

• Coronarographie: RAS

• IRM: … Age, et mauvaise tolérance du BAV… Prescription

• Implantation d’un PM double Chambre• Nb: détection V max = 6mV (CMH???)

• Quelles Explorations proposeriez vous pour confirmer/infirmer le diagnostic d’amylose???

l’Amylose CardiaqueEléments diagnostics: ce qui doit ensuite être recherché:

1- Biologie:• EPP, immunofixation, dosage des chaînes légères libres, protéinurie de BJ,

NTproBNP et troponine et créatininémie (pronostic+++)• Analyse génétique TTR (en cas d’argument pour une amylose à TTR)

2- IRMc• anomalies IRM (rehaussement tardif du gadolinium)• Importance de l'hypertrophie. • dépôts amyloïdes intramyocardiques (VG, VD, OG, OD):rehaussement tardif du myocarde sur les séquences T1 avec annulation du signal du myocarde sain (technique d’inversion récupération) t=15 min post gado (sous-endocardique ou diffuse, non spé)…

3- Scintigraphie myocardique aux diphosphonates (DPD, HMDP):• Fixation en faveur AC à TTR (intensité pronostic)• En l’absence de pic monoclonal, une scinti positive rend inutile la biopsie

l’Amylose CardiaqueEléments diagnostics: La certitude est anatomopathologique:

BGSA

Myocardique

Graisse abdo

Rénale

Ostéo-médullaire

DU-AU+

INVASIF

l’Amylose CardiaqueArbre diagnostic:

Gillmore JD et al. Circulation 2016

l’Amylose CardiaqueCas Clinique N°1: suite…

Patient de 88 ans adressé au CHU Henri Mondor pour BAV3 en Mai 2016

• Scintigraphie HMDP : forte fixation myocardique.• BGSA : Glande salivaire accessoire modérément inflammatoire avec un infiltrat

de grade II selon le score de Chisolm. Décision de ne pas réaliser de biopsie myocardiaque devant l'âge du patient.

• EPP et IEPP : Le tracé électrophorétique montre deux pics dans la zone des gammaglobulines non quantifiables (< 0.5g/l) Les gammaglobulines restantes sont dans les limites de la normale. Hypoalbuminémie. L'analyse met en évidence l'IgM Kappa monoclonale connue (pic n°1). Elle s'associe à une IgG Lambda monoclonale (pic n°2).

• Pas de protéinurie• EPU et IEPU : pas de pic anormal ni d'immunoglobuline monoclonale• Chaînes légères sérique : KAPPA 16.90 mg/l (6.7-22.4) LAMBDA 28.50 mg/l

(8.3-27) rapport K/L0.59 (0.31-1.56) Taux de chaînes légères libres sérique et ratio kappa/lambda dans les limites de la normale.

• génétique TTR négative• Donc….• Amylose TTR sénile (à 99.9%)

l’Amylose CardiaqueCas Clinique N°2

Patient de 67 ans adressé pour réévaluation CMP

Antécédents Cardiologiques:• Flutter ablaté• Scintigraphie myocardique: négative (max FMT, 120 watts). FEVG altérée à

47% à l'effort et 38% au repos sur un VG globalement hypokinétique et dilaté aux deux temps de l'examen

• Episode d'insuffisance cardiaque traité par lasilix per os.• IRM cardiaque suspecte une amylose: FEVG 58%, septum à 18mm d'épaisseur,

massse myocardique élevée calculée à 275g, dilatation des oreillettes, VD non dilaté mais hypertrophié avec épaisseur à 5mm, FEVD à 42%.

• BGSA négativeAntécédents Extra-cardiologiques• Suspicion d'AVC en 2011 suite à un épisode épileptique (membre supérieur

gauche) traité par PREVISCAN depuis.• Opération du canal carpien droit en 2009.• 2010: prothèse totale de hanche.• Antécédent familial de cardiopathie chez le père du patient traitée par AVK

CC: découverte d’une insuffisance cardiaque à fonction systolique préservée

l’Amylose CardiaqueCas Clinique N°2: ECG d’entrée

l’Amylose CardiaqueCas Clinique N°2

• Bio: Protéines 67 g/L 66-87 Urée 7.6 mmol/l <11.9 Créatinine 81 µmol/l <106 Troponine T Hs *74(1) ng/l <14 CRP *32.3 mg/l <5.0 NT-proBNP *4636 ng/l <900 Hémoglobine g/dl *11.9 13.0-17.7

• ETT: SIV 19mm, FEVG = 50%, GS = -7, E/A 1.8

• Holter: RS 40-80/min, 1500 ESV polymorphes, TVNS

• Scintigraphie HMDP: Positive

• EPP et IEPP EPU et IEPU : pas de pic anormal ni d'immunoglobuline monoclonale. Chaînes légères sérique : Taux de chaînes légères libres sérique et ratio kappa/lambda dans les limites de la normale.

• génétique TTR négative

• EEP: dysfonction sinusale et un bloc infra hissien (HVmax = 89ms).

l’Amylose CardiaqueCas Clinique N°2

Type d’amylose???

wTTR

Quelle CAT proposeriez vous?

Suivi DAIPM

l’Amylose CardiaqueLes troubles conductifs: infiltration

• Infiltration amyloide de l’ensemble du système his-purkinje (James et al. 1966 ; Ridalfi et al. 1972, Erikson et al 1984)

• Corrélation entre les dépôts et les troubles conductifs

• Evolutive dans le temps• Présence à tous les étages

– Sino-atriale (Rosen et al. 1972)– Atrio-ventriculaire (Romero et al.

1999)– Intra-ventriculaire (Sato et al. 2017)

Rosen et al. Circulation 1972

l’Amylose CardiaqueLes troubles conductifs: incidence

Rapezzi et al. Circulation 2009 Reisinger et al. J Am Coll Cardiol 1997

• Fréquents +++• 30% à 67% selon les études (bharaty et al. 1980, Olofsson et al. 1980, Rapezzi et al. 2009, Reisinger et al)• 50% de troubles conductifs retrouvés au cours de suivi holter-ECG (hernstein et al. 2010)

l’Amylose CardiaqueLes troubles conductifs: évolutivité

Sato et al. Intern Med 2017

l’Amylose CardiaqueLes troubles conductifs: pronostic

Sayed et al. EHJ 2015

l’Amylose CardiaqueLes troubles conductifs: pronostic

Algalarrondo et al. HR 2012

l’Amylose CardiaqueLes troubles conductifs: valeur prédictive de l’EEP

Reisinger et al. J Am Coll Cardiol 1997 Algalarrondo et al. HR 2012

À 3 ans: 25% de stimulo-dépendance

l’Amylose CardiaqueLes troubles du rythme: intérêt du DAI?

Etude Prothèse Patients (n) Type

d’amylose

Prévention

Ir/IIr

Thérapie

approprié

(%)

Survie

post

Ttt(%)

Survie

pd suivi

(%)

Survie tot

cohorte

(%)

Varr 2014 DAI 19 15 AL ; 4 TTRh 15 Ir

4 IIr

5/19

(26%)

4/5

(80%)

1/4

(25%)

Lin 2013 DAI 53 33 AL ; 10 TTRwt ;

9 TTRh ; 1 AA

41 Ir

12 IIr

15/53

(32%)

10/33

(30%)

Kristen

2008

DAI 19 19 AL stade avancé 19 Ir 2/19

(11%)

1/2

(50%)

1/2

(50%)

10/19

(53%)

Rezk 2017 DAI 15 15 AL 14 Ir

1 IIr

4/15

(27%)

3/4

(75%)

2/4

(50%)

13/15

(87%)

Hamon

2016

DAI 45 12 AL ; 27 TTRh; 6

TTRwt

38 Ir

7 IIr

12/45

(27%)

11/12

(92%)

33/45

(73%)

l’Amylose CardiaqueLes troubles du rythme: intérêt du DAI?

l’Amylose CardiaqueIndications dans notre centre de référence:

• troubles conductifs de haut degré symptomatiques ou non (BAV 3, BAV 2 mobitz 2, BSA complet)

• troubles conductifs de bas degré symptomatiques ou non (BAV 1, BAV 2 mobitz 1, association hémi-bloc et BAV 1)

• apparition ou aggravation de troubles conductifs au cours du suivi

• incompétence chronotrope symptomatique à l’effort (asthénie/dyspnée d’effort) ou au repos (bradycardie sinusale avec Fc < 50/min en l’absence de ralentisseurs de la Fc)

• FA avec cadence ventriculaire lente• FA avec cadence ventriculaire rapide non

ralentissable par un traitement médical maximal et indication d’ablation du NAV

• projet de transplantation hépatique (TTRh)

PM• prévention primaire (FEVG < 35%)• prévention primaire (FEVG > 35% et critères

de gravité à l’appréciation du cardiologue prescripteur)

• Prévention secondaire• amylose AL traitée par chimiothérapie et

considéré comme à risque de mort subite par le prescripteur (SCORE III de la MAYO)

DAI

Ternacle J et al. JACC CI 2016

l’Amylose CardiaqueConclusion: A quoi bon y penser???

• Les amyloses ont besoin d’une prise en charge cardiologique qui diffère de l’insuffisance cardiaque classique :

• prévention des troubles de la conduction, du rythme• limitation des médicaments chronotropes, dromotropes négatifs et

vasodilatateurs en cas de dysautonomie• Choix des traitements AAD (FA…)• prévention thrombo-embolique+++

• Des traitements spécifiques à certaines formes d’amylose existent ou sont en développement. Seuls ces médicaments bloquent le processus amyloïde et changent le pronostic de cette maladie

• Les amyloses sont plus fréquentes qu’on ne le pense mais sont souvent étiquetées : insuffisance cardiaque à FEVG préservée (ou altérée), cardiopathie hypertensive, CMH (sarcomérique)…

• Autrement dit, il faut y penser devant toute cardiopathie hypertrophique d’autant que des signes d’insuffisance cardiaque sont présents car une prise en charge inadaptée peut être délétère pour le patient.

Je vous remercie de votre attention