国立がん研究センター先端医療開発センター

大津 敦

先端的ながん新薬開発を目指して：国立がん研究センターでの取り組み

医研シンポジウム2015：「医師主導の臨床治験・臨床研究の問題と体制整備のあり方」

2015/09/16 東京

わが国の研究者主導臨床試験(介入試験）の主な問題点

申請を目的とした企業治験・医師主導治験以外法的根拠なし（被験者保護が法的に確立されていない）

研究の質の保証がなされていない（先進国でICH-GCP準拠していないのは日本のみ）

COIの適切な管理がなされていない

倫理審査委員会の施設間差（質の保証がされていない）

臨床試験を計画・立案できる研究者が少ない

生物統計、CRA、DM、監査、CRCなどサポート人材の不足

厚労省「臨床研究に係る制度のあり方に関する検討会」ヒアリング資料（大津敦）

医療法上の臨床研究中核病院

医療法上の「臨床研究中核病院」

– 厚労省が承認しAMEDが管理（整備事業費供与見込み）

– 病院単位での取得（＝東病院としての体制整備必要）

– 病院管理者による臨床研究の管理責務

– 国際水準の臨床研究の実施

– 医薬品・医療機器の臨床開発拠点としての役割

– 日本版コンパッショネートユース制度・患者申し出療養制度などへの対応

– セントラルIRB機能の必要性

世界をリードできる開発拠点の整備

わが国での早期開発試験体制整備の必要性

・潜在力は高いが実用化の基盤整備が遅れているFlaherty KT et al. N Engl J Med 2012;367:107-

114.

薬剤開発は日本のアカデミア。臨床開発は外資グローバル企業

Trametinib for BRAF mutant melanoma

日米における治験届件数の差：企業 vs 医師主導

医師主導治験件数に圧倒的な差＝産官学一体となって開発を目指す米国 vs 企業任せの日本

早期・探索的臨床試験拠点整備事業による先端医療開発センターの設置

・2013/4/1 に中央病院・東病院・研究所などと並列の組織として独立セグメント化・柏・築地の両キャンパスをまたいで設置・以下のミッションを果たすべく体制を整備

新しい医薬品・医療機器の開発・実用化を目指した取り組み：先端医療開発センター（NCC-EPOC)

新規医薬品医療機器のシーズ開発と実用化支援早期開発試験（医師主導治験）の実施支援

附随するTR研究（クリニカルシーケンスetc）

2013/4にNCCの開発機能強化のため 柏・築地の両キャンパスをまたいで設置

われわれが目指している図式 ：日本からのグローバル開発

0 5 10 （年）

承認

P-I

欧米

P-II

P-III

承認

日本

アジア

日本から開発を進め欧米を巻き込んだ国際治験へ

・Phase I （FIH試験）を世界に先駆けて実施できるかが鍵

日本が世界最初の承認国になり、市販後の研究者主導臨床試験を活性化

産官学連携実用化研究の基盤整備：NCC

製薬企業と包括的連携

創薬支援ネットワークとの連携

ライフサイエンス知財ファンド（LSIP）との連携

産官学連携シンポジウムの開催

創薬支援ネットワークのテーマとして4テーマが

採択され、非臨床試験を実施して臨床導入につなげる

産業革新機構が出資するライフサイエンス知財ファンドと連携し、知財をバンドル化することによりライセンス

非臨床段階からの情報交換4テーマ採択

アカデミア研究者・企業開発担当者・規制当局など毎回 300名以上が参加

9

http://atdd-frm.umin.jp/20131129/index.htmlhttp://atdd-frm.umin.jp/20131129/index.html

産学連携（共同研究）

研究所中央病院・東病院先端医療開発ｾﾝﾀｰ

運営費交付金がん研究開発費

（シーズ育成研究費）

文科・厚労科研費

（多層的疾患オミックス解析研究、次世代がん研究など）

製薬企業との連携

診断薬企業との連携

AMED創薬支援ネットワーク

理研創薬・医療技術基盤ﾌﾟﾛｸﾞﾗﾑ

15シーズ

シーズ調査・選定 177シーズから選択中

4シーズ

3シーズ

20シーズ

国立がん研究センターのシーズ

10

医療機器・NEXT-PJ 20シーズ

ベンチャー起業 5シーズ

NCC-EPOCでのアカデミア発シーズの開発状況シーズ 開発機関 知財状況 進捗 今後の予定

GBS-01（牛蒡子）（First in Class）

国がん東 製法・用途 Phase II 登録終了 PIIの結果を見て対応決定

新規ペプチドワクチン 国がん東 物質 Phase I 登録終了 P-I結果良ければP-IIへ

新規抗がん剤 慶應大 用途 Phase I 終了 POC取得済み。CDDPとの併用phase Iへ

新規核酸製剤(First in class)

国がん研究所 物質 Phase I 登録中 P-I結果良ければP-IIへ

新規ペプチドワクチン（HSP105)

国がん東 物質 Phase I 登録中 P-I結果良ければP-IIへ

新規遺伝子治療剤(First in class)

医薬基盤研 物質 非臨床試験中 2016FIH予定

新規分子標的薬(First in class)

国がん研究所 物質 非臨床試験中（創薬支援戦略室相談済）

2016 FIH予定

新規免疫細胞標的抗体(First in class)

東京大 物質・用途 非臨床試験中 2016 FIH予定

抗体付加DDS製剤(First in class)

国がん東 物質 非臨床試験POC取得中（企業導出済み）

2016 FIH予定

新規免疫細胞療法 山口大 物質 最適化中（創薬支援戦略室相談済）

2014 GMP製造/非臨床開始

新規大腸がん抗体(First in class)

国がん東 出願中 抗体最適化中 3年後FIH目標

（ ）：domestic company-sponsored

First-in-human IND registration trial

2011 2012 2013 total

NCCH 3 (3) 3 (1) 2 (1) 8 (5)

NCCH-East 2 (2) 1 (1) 7 (5) 10 (8)

total 5 (5) 4 (2) 9 (6) 18 (13)Additional parallel FIH study with Westerns: > 12

International phase I study: 5

FIH試験対応のためのPhase I 実施チームの構築: 先端医療科（NCC-EPOC）

NCCでの臨床試験信頼性確保の取り組み：DC構築と院内研究者教育

データセンター構築施設内研究者・CRCなどへの教育・支援体制

企業資金による契約型医師主導治験独立性の確保：NCC-EPOC

プロトコール・SOP等の作成

モニタリング ・ 調整事務局

データセンター・登録センター

統計解析

監査

安全性情報管理

総括報告書作成

安全性情報提供

治験薬製造・提供

NC

C-EP

OC

製薬企業

実施体制

製薬会社

実施施設 実施施設 実施施設

医師主導治験契約（≒共同研究）・治験薬提供 ・資金提供 ・秘密保持・成果物の取扱 ・知財の取扱・安全性情報の提供

医師主導治験契約・資金提供（症例ベース）・治験薬の供給・安全性情報の提供・秘密保持 ・知財の取扱

契約締結

製薬企業（治験薬提供者）は・治験薬・資金提供、試験計画承認は行うが、・試験の実施/結果の解釈には関与しない。

未承認薬医師主導治験ネットワークの構築: EPOC IITグループ

EPOCでの医師主導治験実績：17試験

１．国内アカデミアシーズの臨床開発：４試験

２．企業開発品の臨床開発推進：１０試験（未承認・適応拡大試験etc)

３．がん患者さんへの新薬アクセス向上：３試験（コンパッショネートユース、

expanded access program, etc)

日本のがん患者さんへいち早く有効新薬・医療機器を届けることがNCC-EPOCの使命

・医師主導治験臓器別グループを構築・上記以外にも数施設が試験毎に参加

No. 薬剤 対象 phase 資金 Status 備考

1103 TAS-102 胃癌 II 厚労科研費 試験終了 企業グローバルRCTへ

1206 GBS-01 膵癌 II 厚労科研費 登録終了 併用試験計画中

1205 ペプチドワクチン 小児固形癌 I (FIH) 厚労科研費 登録終了 データ解析中

1207 vandetanib 肺癌（RET） II 厚労科研費 登録終了 データ解析中

1209 olaparib+ eriblin 乳癌 Ib 厚労科研費 登録終了 データ解析中

1302 regorafenib GIST EAP アクセス事業費 登録終了 本剤承認を持って終了

1303 BKM120 食道癌 IIa 企業資金 登録中

1306 GD2 神経芽腫 II 厚労科研費 登録中

1304 TAS-102+ Bmab 大腸癌 Ib 企業資金 登録終了 グローバルRCT（IIT)へ

1401 cabazitaxel 前立腺癌 EAP アクセス事業費 登録終了 本剤承認を持って終了

1402 Neo eriblin 乳癌 II 企業資金 登録中

1405 vemurafenib メラノーマ EAP アクセス事業費 登録終了 本剤承認を持って終了

1408 regorafenib GIST II 企業資金 登録中

1406 TDM-812 乳癌 I (FIH) 厚労科研費 登録中

1411 HSP105ワクチン 食道・大腸癌 I (FIH) 厚労科研費 登録中

1403 LDK378 肺癌（ALK) II 企業資金 準備中

1404 TAS102+Nintanib 大腸癌 II 企業資金 準備中

赤字：アカデミア発シーズ

NCC-EPOCが管理する未承認薬医師主導治験 (2015/06)

EAP: expanded access program アクセス事業費:厚労省未承認薬アクセス対策事業費

日本が世界初の承認国となり引き続くIITでグローバル開発をリード

東病院での第Ⅰ相試験 , 国内比較第Ⅱ相試験(大腸癌）後に欧米を巻き込んだ第Ⅲ相試験へ。NEJMに掲載

Meyer RJ, Yoshino T, Ohtsu A, et al: NEJM 2015

Muro K, et al: ESMO 2013

TAS-102胃癌医師主導治験（EPOC1103)

胃がんでのグローバルphase III（企業治験）を計画中

企業 Target 臓器 検討事項 時期

Amgen HGF/c-Met 胃 c-met expression (Dako stainer)

終了

Janssen FGFR 1~4 胃 FGFR1~4 IHC/FISH/mutation/translocation

終了

Merck integrin 胃、食道肝胆、大腸

Integrin,CD31

expression

進行中

Lilly c-Met 胃 c-met expression*new antibody(A2)

進行中

Bayer FGFR 2 胃他多癌種

FGFR2 expression/RISH 終了

Eisai TEM-1 胃、大腸肝胆他

TEM-1 expresion 進行中

Taiho - 胃 mRNA 進行中

Otsuka Mitochondria

complex

胃,他多癌種 Glu-1,TXNIP, FSAN 準備中

Astrazeneca ATM 胃 ATM expression 準備中

Takeda/Millenium GCC 胃、胆管 GCC expression 契約済

開発治験用コンパニオン診断開発：病理部門(NCCE)

高い基礎研究レベル＋規制案件への理解

NCCE

Hospital

Hospital

Hospital

HospitalHospital

Hospital

Hospital

Central Labo

胃がん日韓国際治験での中央病理診断：(ENRICH study)

Central Diagnosis

20

NCC（研究所）で発見されたドライバ遺伝子に対する全国ゲノムスクリーニングと医師主導治験LC-SCRUM ＆ LURET（EPOC1207)試験

海外に負けない登録スピード

新規ドライバー遺伝子の発見

大腸がんでのゲノムスクリーニングネットワーク構築: GI-SCREEN

新規診断キットの開発（日欧で承認） 大腸がんでのスクリーニングNWの構築

http://www.jst.go.jp/a-step/index.htmlhttp://www.jst.go.jp/a-step/index.html

先端的新薬開発試験を実施するための基盤整備産学連携全国がんゲノムスクリーニングの構築 -SCRUM-Japan-

大手製薬企業14社との共同研究

ゲノム情報の臨床的意義づけ： annotation

国家的ながんゲノムスクリーニングと新薬開発試験

欧米との競争＆協働＝将来的なデータ共有を考慮

がんゲノムスクリーニングネットワーク構築によりもたらされるもの

日本での新規ドライバー遺伝子発見の実用化を海外に打ち勝つスピードで臨床試験を展開

＝日本発の世界的エビデンス構築

本ネットワークを利用して他の希少フラクションを対象とした多数の開発試験を効率よく展開

＝国内での開発治験(企業・医師主導）の活性化

アカデミア主導による日本人がん遺伝子変化の分子疫学データ構築および次の標的探索

＝公開可能な日本人ゲノムデータの取得と国内での創薬活性化

・ゲノム医療による個別化治療実現への第一歩・公的な知財取得と産学への公平な二次利用への供出

先端的モニタリングを併用する新規がん免疫療法シーズ開発試験NWの構築

日本からの新規がん免疫療法開発

市販後の研究者主導臨床試験を考える上で考慮すべきこと

大多数のがんですでにがん治療の標準化とガイドライン整備が世界的に進んでいる（＝エビデンスの国際的な共有化）

新しい薬剤、手術手技、放射線治療法などを組み入れないと本質的な治療成績の向上や科学的なインパクトが得られない時代になっている

海外と共同研究できる能力を持ったグループが極めて少ない

・世界の進歩をいち早くキャッチアップできるようなシステム構築が必要

東病院における臨床試験（治験を除く）支援体制侵襲を伴う（軽微な侵襲を除く）介入研究は・ 計画から実施まで臨床試験支援チームと臨床研究支援部門がサポート・ 研究許可申請前に臨床試験支援チームへ届出義務化

試験の実施

コンセプト作成プロトコール作成

研究許可申請研究倫理審査

臨床試験の流れ

侵襲を伴う介入研究

研究許可申請前レビュー

試験デザインの助言

実施体制の助言

資金確保の助言

試験実施支援支援業務の標準化資料の保管

モニタリング計画支援オンサイトモニタリング

計画

支援チーム

ローカル

支援チーム

モニタリング

支援チーム

届出試験実施体制の確認

臨床研究支援部門

生物統計コンサルテーション

監査部門

臨床試験支援チーム

臨床研究の院内ガバナンス体制図

企業治験 医師主導治験 臨床研究

研究者・依頼者

治験管理室

臨床研究支

援室

臨床試験支援

チーム

バイオバンク

TR支援室

治験審査委員会 研究倫理審査委員会

病院長

理事長

審査 依頼 審査 依頼 審査 依頼

審査結果通知

許可実施・継続許可通知

病院長 臨床研究管理委員会委員長：病院長

臨床研究適正実施推進部会部会長：病院長補佐研究担当副院長、臨床研究支援部門長、治験管理室長、BB・TR支援室長、臨床研究安全管理担当者、データ管理室長、CRC係長、モニタリングチームリーダー、ローカル支援チームリーダー、薬剤部治験主任、治験事務局長、被験者保護室員

進捗管理報告

臨床研究外部監査委員会

病院長＝ コンプライアンス推進責任者

報告事象検討：研究不正、SAE、逸脱

研究進捗管理：実施体制・データ管理

内部監査研究許可・中止の指示

「早期・探索的臨床試験拠点整備事業」(2011- 2015)での成果

アカデミアシーズ開発のための知財、産学連携、医師主導治験、TR研究基盤の整備

FIH20試験以上など時差のない早期開発試験基盤構築

未承認薬医師主導治験体制構築(17試験開始）

コンパニオン診断開発体制構築

産学連携ゲノムスクリーニングコンソーシアム（SCRUM)の構築

施設内のクリニカルシーケンス体制構築

免疫療法共同開発ネットワークを構築中

Acknowledgement : CollaboratorsNCC-EPOC

Kashiwa campus

Dept. of Experimental Tx

T Doi, K Yo, Y Naito,

K Shitara, Y Kuboki

H Takahashi, T Kogawa

TR Division

K Tsuchihara, Y Matsumura,

T Yoshino, S Matsumoto,

W Okamoto, T Kuwata,

A Ochiai, H Esumi

Immunotherapy Division

T Nakatsura, H Nishikawa

Clinical Trial / TR support Sec

A Sato, T Yamanaka,

M Hara, Y Nishikubo,

M Fukutani, N Suzuki,

G Kuroda,H Hasegawa,

I Miki, Y Kineri, R Kojima

EPOC-IIT

K Goto, M Ikeda,

Tsukiji campus

Dept. of Experimental Tx:

N Yamamoto, K Tamura,

Y Fujiwara, S Kondo,

S Iwasa, C Morizane

Y Tanabe

TR division

T Kohno, H Ichikawa,

H Sasaki, A Hamada,

T Shibata, H Nakagama

Immunotherapy Division:

K Yoshimura, S Kitano

Clinical Trial/ TR Support Sec

K Kato, N Yamashita,

S Yamagami

NCC President

T Hotta

Keio Univ

H Saya, C Imamura

Cancer Inst Hosp

S Takahashi, S Dan,

E Shinozaki

Aichi CC

K Muro, D Takahari,

N Kadowaki, H Taniguchi

Shizuoka CC

H Yasui, K Yamazaki

Shikoku CC

T Nishina, Y Kajiwara

Saitama CC

K Yamaguchi, H Hara,

M Asayama

St Marianna Univ

N Boku, T Nakajima

Chiba Cancer Center

S Hironaka, K Minashi

Tokyo Univ

K Matsushima

Osaka Univ

S Sakaguchi

Yamaguchi Univ

E Tamada

Aichi Medical College

R Ueda

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