Chapter

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Aspirin

2.1.1 Uraian Umum Aspirin (Ditjen POM, 1995)

Rumus Bangun :

Gambar 2.1 Rumus Bangun Aspirin

Rumus Molekul : C9H8O

Berat Molekul : 180,16

4

Pemerian : Hablur putih, umumnya seperti jarum atau

lempengan tersusun, atau serbuk hablur putih;

tidak berbau atau berbau lemah. Stabil di udara

kering; di dalam udara

lembab secara bertahap terhidrolisa menjadi asam

salisilat dan asam asetat.

Kelarutan : Sukar larut dalam air, mudah larut dalam etanol,

larut dalam kloroform dan dalam eter.

pKa : 3,5.

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

2.1.2 Farmakologi Aspirin

Asam asetil salisilat yang lebih dikenal sebagai asetosal atau aspirin adalah

analgesik, antipiretik, dan anti-inflamasi yang banyak digunakan sebagai

golongan obat bebas (Wilmana, 1995).

Dosis oral aspirin untuk memperoleh efek analgesik dan antipiretik pada

manusia adalah 325 650 mg empat kali sehari,konsentrasi dalam plasmanya 100

300 mcg/ml. Untuk memperoleh efek antiinflamasi adalah 4 6 gram secara

oral per hari, dan untuk mendapatkan efek anti agregasi platelet adalah 60 80

mg sacara oral per hari (Mycek, et al., 2001).

2.1.2.1 Aspirin Sebagai Anti Inflamasi

Aspirin menghambat aktivitas siklooksigenase, sehingga aspirin

mengurangi pembentukan prostaglandin dan juga memodulasi beberapa aspek

inflamasi pada arthritis, tetapi tidak menghentikan progresivitas penyakit maupun

menginduksi remisi (Mycek, et al., 2001).

2.1.2.2 Aspirin Sebagai Analgesik

Aspirin menghambat sintesa prostaglandin E2

2.1.2.3 Aspirin Sebagai Antipiretik

dengan menginhibisi enzim

siklooksigenase (Mycek, et al., 2001).

Demam terjadi jika rangsangan pada pusat pengatur panas di hipotalamus

anterior meningkat. Hal ini dapat disebabkan oleh sintesis PGE2 yang dirangsang

bila suatu zat penghasil demam endogen (pirogen) seperti sitokin dilepaskan dari

sel darah putih yang diaktivasi oleh infeksi atau hipersensitivitas. Aspirin

menurunkan suhu tubuh dengan jalan menghalangi sintesis dan pelepasan PGE2

(Mycek, et al., 2001).


2.1.2.4 Aspirin Sebagai Anti Agregasi Platelet

Tromboksan A2 bersifat vasokonstriktor dan juga merangsang platelet

menempel di endothelium jaringan yang rusak (adhesi-platelet). Aspirin

menghambat sintesis tomboksan A2

2.1.3 Efek Samping Aspirin

sehingga terjadi penghambatan agregasi

trombosit dan perpanjangan waktu pendarahan. Efek hemostatik dapat kembali

normal kira-kira 36 jam setelah pemberian dosis obat yang terakhir. (Mycek, et

al., 2001).

a. Saluran cerna : efek aspirin terhadap saluran cerna yang paling umum

adalah distress epigastrum, mual, dan muntah. Pendarahan mikroskopik saluran

cerna hamper umum terjadi pada penderita yang mendapatkan pengobatan aspirin.

Aspirin bersifat asam, pada pH lambung tidak dibebaskan, akibatnya mudah

menembus sel mukosa dan aspirin mengalami ionisasi (menjadi bermuatan

negatif), dan terperangkap, jadi berpotensi menyebabkan kerusakan sel secara

langsung.

b. Darah : asetilasi irreversibel siklooksigenase trombosit menurunkan kadar

tomboksan A2

c. Pernafasan : pada dosis toksis,aspirin menimbulkan depresi pernafasan

dan suatu kombinasi pernafasan yang tidak terkompensasi dan asidosis metabolic.

, mengakibatkan penghambatan agregasi trombosit dan

perpanjangan waktu pendarahan.

d. Proses metabolik : dosis besar aspirin melepaskan fosforilasi oksidatif.

Energi yang dikeluarkan untuk menghasilkan ATP secara normal dikeluarkan

sebagai panas, yang menyebabkan terjadinya hipertemia.

e. Hipersensitivitas : sekitar 15% pasien yang menggunakan aspirin

mengalami reaksi hipersensitivitas terutama urtikaria, bronkokonstriksi, atau

edema angioneutotik (Mycek, et al., 2001).


2.2 Kapsul

Kapsul dapat didefinisikan sebagai bentuk sediaan padat, dimana satu

macam obat atau lebih dan/atau bahan inert lainnya yang dimasukkan ke dalam

cangkang atau wadah kecil yang dapat larut dalam air. Pada umumnya cangkang

kapsul terbuat dari gelatin. Tergantung pada formulasinya kapsul dapat berupa

kapsul gelatin lunak atau keras. Bagaimana pun, gelatin mempunyai beberapa

kekurangan, seperti mudah mengalami peruraian oleh mikroba bila menjadi

lembab atau bila disimpan dalam larutan berair (Ansel, 2005).

Kapsul tidak berasa, mudah pemberiannya, mudah pengisiannya tanpa

persiapan atau dalam jumlah yang besar secara komersil. Didalam praktek

peresepan, penggunaan kapsul gelatin keras diperbolehkan sebagai pilihan dalam

meresepkan obat tunggal atau kombinasi obat pada perhitungan dosis yang

dianggap baik untuk pasien secara individual. Fleksibilitasnya lebih

menguntungkan daripada tablet. Beberapa pasien menyatakan lebih mudah

menelan kapsul daripada tablet, oleh karena itu lebih disukai bentuk kapsul bila

memungkinkan. Pilihan ini telah mendorong pabrik farmasi untuk memproduksi

sediaan kapsul dan di pasarkan, walaupun produknya sudah ada dalam bentuk

sediaan tablet (Gennaro, 2000).

Stabilitas disolusi dari sediaan kapsul gelatin keras terutama ditentukan

oleh kandungan uap lembab dari cangkang, yang kemudian dihubungkan dengan

kondisi penyimpanan. Normalnya cangkang kapsul gelatin mengandung air 13-

16% dan aman disimpan dengan kelembapan 30-60% kelembapan relatif (KR).

Kandungan air di bawah 12%, cangkang menjadi rapuh dan mudah pecah. Di atas

18% uap air, cangkang akan menjadi lembab, lembut dan menyimpang cenderung

memindahkan lembabnya ke dalam isi kapsul jika isi kapsulnya bersifat

higroskopik.

Belakangan ini, beberapa bahan telah diuji untuk menggantikan gelatin

sebagai bahan untuk pembuatan cangkang kapsul, salah satunya adalah dengan

alginat. Masalah-masalah dari kapsul gelatin mungkin dapat diatasi oleh kapsul

alginat. Alginat merupakan polimer -D mannuronic dan -L guluronic yang


diperoleh dari alga coklat (Phaeophyceae) (Belitz, dkk., 1987). Pada penelitian

sebelumnya diperoleh bahwa cangkang kapsul alginat mengandung kadar air 20-

25% dan disimpan pada suhu kamar dengan kelembapan relatif 75-90% (Hendra,

2011).

Kapsul delayed-release

Kapsul dapat disalut, atau, lebih umumnya, granul yang dienkaspulasi dapat

disalut untuk menahan pelepasan obat dalam cairan lambung dimana suatu

penundaan penting untuk mengurangi masalah yang mungkin terjadi pada

inaktifasi obat atapun iritasi mukosa lambung. Istilah delayed-release

digunakan pada monografi Farmakope pada kapsul salut enterik yang ditujukan

untuk menunda pelepasan dari bahan obat hingga kapsul melewati lambung (USP

XXXII, 2009).

2.3 Natrium Alginat

Natrium alginat merupakan produk pemurnian karbohidrat yang

diekstraksi dari alga coklat (Phaeophyceae) dengan menggunakan basa lemah.

Natrium alginat larut dengan lambat dalam air, membentuk larutan kental, tidak

larut dalam etanol dan eter. Alginat ini diperoleh dari spesies Macrocystis

pyrifera, Laminaria, Ascophyllum dan Sargassum (Belitz, dkk., 1987).

Gambar 2.2 Struktur G: - L asam guluronat dan M: - D asam mannuronat

Gambar 2.3 Struktur Alginat


Asam alginat adalah kopolimer biner yang terdiri dari residu -D-

mannuronat (M) dan -L-asam guluronat (G) yang tersusun dalam blok-blok yang

membentuk rantai linear (Grasdalen, dkk., 1979). Kedua unit tersebut berikatan

pada atom C1 dan C4 dengan susunan homopolimer dari masing-masing residu

(MM dan GG) dan suatu blok heteropolimer dari dua residu (MG) (Thom, dkk.,

1980).

Asam alginat tidak larut dalam air, karena itu yang digunakan dalam

industri adalah dalam bentuk garam natrium dan garam kalium. Salah satu sifat

dari natrium alginat adalah mempunyai kemampuan membentuk gel dengan

penambahan larutan garam-garam kalsium seperti kalsium glukonat, kalsium

tartrat dan kalsium sitrat (Thom, dkk., 1980). Pembentukan gel alginat dengan ion

kalsium, disebabkan oleh adanya ikatan silang membentuk khelat antara ion

kalsium dan anion karboksilat pada blok G-G melalui mekanisme antar rantai.

Natrium alginat mempunyai rantai poliguluronat menunjukkan sifat pengikatan

ion kalsium yang lebih besar (Morris, et al., 1980).

Untuk kepentingan farmasetik digunakan natrium alginat, dimana

larutannya dalam air bereaksi netral sampai asam lemah. Sediaan alginat paling

stabil pada daerah pH 6-7, pada pH 4,5 asam bebasnya akan mengendap.

Pemanasan yang kuat dan lama, terutama >70o

Di Laboratorium Farmasi Fisik Fakultas Farmasi USU dalam beberapa

tahun terakhir telah dikembangkan kapsul yang tahan terhadap asam lambung.

Cangkang kapsul ini dibuat dari natrium alginat dengan kalsium klorida

menggunakan cetakan. Telah terbukti bahwa cangkang kapsul alginat tahan atau

tidak pecah dalam cairan lambung buatan (pH 1,2). Kapsul mengembang dan

pecah dalam cairan usus buatan yaitu pH 4,5 dan pH 6,8 (Bangun, dkk., 2005)

C dihindari, karena akan

mengalami kehilangan viskositas akibat terjadinya polimerisasi. Sediaan disimpan

dingin dan dilindungi dari cahaya dalam wadah tertutup baik (Voight, 1995).

Utuhnya cangkang kapsul kalsium alginat di dalam medium pH 1,2

disebabkan komponen penyusun cangkang alginat yaitu kalsium guluronat masih

utuh, sedangkan pelepasan kalsium kemungkinan berasal dari kalsium yang


terperangkap dalam kapsul dan terikat dengan manuronat saja. Hal itu berarti

kalsium guluronat yang bertanggung jawab terhadap keutuhan kapsul di dalam

medium pH 1,2 (Bangun, dkk., 2005).

Cangkang kapsul kalsium alginat dapat mengembang dan pecah di dalam

medium pH 4,5 dan 6,8 (cairan usus buatan). Hal ini disebabkan terjadi

pertukaran ion kalsium dari kalsium alginat (kalsium guluronat) dengan ion

natrium yang terdapat pada cairan usus buatan, sehingga terbentuk natrium alginat

(natrium guluronat). Pembentukan natrium alginat pada kapsul dapat

menyebabkan kapsul bersifat hidrofilik, sehingga mudah menyerap air,

mengembang dan pecah (Bangun, dkk. 2005).

2.4 Titanium Dioksida

Titanium dioksida berwarna putih dan dapat menyebabkan warna menjadi

opak. Titanium dioksida telah banyak digunakan dalam industri manisan

(permen), makanan, kosmetik, plastik dan dalam bidang farmasi untuk pembuatan

sediaan oral dan topikal sebagai pigmen pemutih. Karena indeks bias yang tinggi,

titanium dioksida mempunyai sifat yang dapat memancarkan cahaya dalam

penggunaannya sebagai pigmen pemutih atau pengopak (Rowe, dkk., 2003).

Titanium dioksida merupakan senyawa yang tidak mengiritasi dan tidak

bersifat toksik. Penelitian yang dilakukan terhadap beberapa spesies hewan,

termasuk manusia, menunjukkan tidak terjadi penyerapan yang signifikan

terhadap konsumsi titanium dioksida dan juga tidak tersimpan didalam jaringan

(Rowe, dkk., 2003).

Penggunaan titanium dioksida diijinkan sejak tahun 1966 dengan batas 1%

dari berat badan (Winarno, 1997). Peraturan di Amerika Serikat mengesahkan

penggunaannya secara umum sebagai warna aditif tidak lebih dari 1 %. Uni Eropa

juga mengizinkan penggunannya dalam makanan. India membatasi

penggunaannya dalam permen karet tidak lebih dari 1 % dan untuk minuman

mengandung buah tidak melebihi 100 mg/kg. Sedangkan di Jepang digunakan

tanpa batasan dalam makanan (Rowe, dkk., 2003).


Dalam bidang farmasi, titanium dioksida digunakan sebagai zat pemutih

dalam suspensi salut film, tablet salut gula dan kapsul gelatin. Titanium dioksida

dapat juga dicampurkan dengan zat warna yang lain (Rowe, dkk., 2003).

Titanium dioksida sangat stabil pada temperatur tinggi, berwarna

putih,amorf, tidak berasa dan tidak higroskopis. Tidak larut dalam H2SO4 encer,

HCL, HNO3 pelarut-pelarut organik dan air, tetapi larut dalam asam hidrofluoric

dan H2SO4

2.5 Polimer

panas (Rowe, dkk., 2003).

2.5.1 Polietilen Glikol (PEG)

Nama lain dari basis ini adalah Carbowax, Carbowax Sentry, Lipoxol,

Lutrol E dan Phenol E (Raymond, 2006). Polietilenglikol merupakan polimer dari

etilen oksida dan air. Pemberian nomor menunjukan berat molekul rata-rata dari

masing-masing polimer. Polietilenglikol yang memiliki berat rata-rata 200, 400,

dan 600 berupa cairan bening tidak berwarna dan yang memiliki berat molekul

rata-rata lebih dari 1000 berupa lilin putih, padat, dan kepadatannya bertambah

dengan bertambahnya berat molekul. Polietilenglikol memiliki beberapa

keuntungan karena sifatnya yang inert, tidak mudah terhidrolisis, tidak membantu

pertumbuhan jamur dan dapat dikombinasikan berdasarkan bobot molekulnya

sehingga didapatkan suatu basis supositoria yang dikehendaki (Rowe, dkk., 2003).

Polietilenglikol 400 adalah polietilenglikol H(O-CH2-CH2)n OH dimana

harga n antara 8,2 dan 9,1.Pemerian : cairan kental jernih, tidak berwarna atau

praktis tidak berwarna,bau khas lemah, agak higroskopik. Kelarutan : larut dalam

air, dalam etanol (95%) P, dalam aseton P, dalam glikol lain dan dalam

hidrokarbon aromatik, praktis tidak larut dalam eter P dan dalam hidrokarbon

alifatik. Bobot molekul rata-rata : 380-420, Kandungan Lembab : Sangat

higroskopis walaupun higroskopis turun dengan meningkatnya bobot molekul,

titik beku 4-8 0

Salah satu polimer yang umum digunakan pada pembuatan dispersi padat

adalah polietilen glikol (PEG). Polietilenglikol (PEG) disebut juga makrogol,

C (Rowe, dkk., 2003).


merupakan polimer sintetik dari oksietilen dengan rumusstruktur

H(OCH2CH2)nOH, dimana n adalah jumlah rata-rata gugus oksietilen. PEG

umumnya memiliki bobot molekul antara 200300000. Penamaan PEG umumnya

ditentukan dengan bilangan yang menunjukkan bobot molekul rata-rata.

Konsistensinya sangat dipengaruhi oleh bobot molekul. PEG dengan bobot

molekul 200-600 (PEG 200-600) berbentuk cair, PEG 1500 semi padat, dan PEG

3000-20000 atau lebih berupa padatan semi kristalin, dan PEG dengan bobot

molekul lebih besar dari 100000 berbentuk seperti resin pada suhu kamar.

Umumnya PEG dengan bobot molekul 1500-20000 yang digunakan untuk

pembuatan dispersi padat (Leuner and Dressman, 2000; Weller, 2003). Polimer

ini mudah larut dalam berbagai pelarut, titik leleh dan toksisitasnya rendah,

berada dalam bentuk semi kristalin (Craig, 1990). Kebanyakan PEG yang

digunakan memiliki bobot molekul antara 4000 dan 20000, khususnya PEG 4000

dan 6000. Proses pembuatan dispersi padat dengan PEG 4000, umumnya

menggunakan metode peleburan, karena lebih mudah dan murah (Rowe, dkk.,

2003).

PEG (polietilen glikol) merupakan salah satu jenis bahan pembawa yang

sering digunakan sebagai bahan tambahan dalam suatu formulasi untuk

meningkatkan pelarutan obat yang sukar larut. Bahan ini merupakan salah satu

jenis polimer yang dapat membentuk komplek polimer pada molekul organik

apabila ditambahkan dalam formulasi untuk meningkatkan kecepatan pelarutan

yang dapat membentuk komplek dengan berbagai obat. Cangkang kapsul dengan

menggunakan basis polietilenglikol memiliki beberapa keuntungan karena

sifatnya yang inert, tidak mudah terhidrolisis, tidak membantu pertumbuhan jamur

(Martin, 1993).

2.6 Stabilitas Fisik Cangkang Kapsul Gelatin dan HPMC

2.6.1 Warna

Warna, merupakan salah satu aspek yang mempengaruhi penilaian

konsumen terhadap kualitas produk. Warna suatu bahan dapat berasal dari warna

alamiahnya atau warna yang terjadi selama proses pengolahannya (Morales dan

van Boekoel, 1998).


Temperatur dan kadar uap air yang relatif tinggi selama proses

pengolahan dan penyimpanan yang berkepanjangan merupakan salah satu faktor

utama yang menyebabkan terjadinya reaksi pengcoklatan (enzimatik dan non-

enzimatik) (Labuza, 1972).

Reaksi pengcoklatan adalah suatu reaksi dimana suatu bahan berubah

menjadi coklat, baik melalui proses enzimatik maupun non-enzimatik.

Pengcoklatan enzimatik ini melibatkan polifenol oksidase atau enzim lain yang

menghasilkan melanin, sehingga menimbulkan warna coklat. Sedangkan

pengcoklatan non-enzimatik dapat menimbulkan warna coklat tanpa adanya

aktivitas enzim (Marshall, dkk., 2000).

Ogura dkk (1998) mengisi cangkang kapsul gelatin dan HPMC dengan

asam askorbat dan membungkusnya dalam botol polietilen tanpa desikan dan

menyimpannya pada suu 400

Reaksi Maillard merupakan suatu reaksi kimia pengcoklatan non-

enzimatik antara gula pereduksi dengan protein atau asam amino. Tergantung

pada jenis bahan dan jalannya reaksi, perubahan warna yang terjadi bisa dari

kuning lemah sampai coklat gelap. Banyak faktor yang mempengaruhi reaksi

Maillard, seperti temperatur, aktivitas air, pH, kadar uap air dan komposisi kimia

suatu bahan (Morales, dkk., 1998).

C/RH 75% selama 2 bulan. Cangkang kapsul gelatin

menjadi berwarna coklat, sedangkan cangkang kapsul HPMC tidak mengalami

perubahan warna. Hal ini menandakan bahwa perubahan warna yang terjadi

merupakan reaksi antara asam askorbat dan cangkang kapsul gelatin (dikenal

dengan reaksi Maillard) (Honkanen, 2004).

2.6.2 Kerapuhan Perlu diketahui bahwa cangkang kapsul bukan tidak reaktif, secara fisika

atau kimia. Perubahan kondisi penyimpanan seperti temperatur dan kelembaban

dapat mempengaruhi sifat kapsul. Dengan terjadinya kenaikan temperatur dan

kelembaban dapat menyebabkan kapsul mengikat/melepaskan uap air. Sebagai

akibatnya kapsul dapat menjadi rapuh atau lunak (Margareth, dkk., 2009).


Laju pengeringan kapsul juga mempengaruhi kekerasan dan kerapuhan

kapsul, kemampuan pelarutan, dan kecenderungan untuk melekat satu sama lain..

Kadar uap air yang rendah pada kapsul dapat menghambat pertumbuhan mikroba.

Jika kadar uap air pada kapsul gelatin kurang dari 10%, kapsul cenderung menjadi

rapuh, dan sebaliknya jika kadar air lebih tinggi dari 18% kapsul gelatin melunak.

Kondisi penyimpanan yang direkomendasikan untuk bentuk sediaan kapsul

gelatin berkisar 15-300

Perubahan kerapuhan kapsul oleh kelembaban relatif telah dipelajari oleh

Kontny dan Mulski. Pemantauan terhadap karakteristik kapsul yang disimpan

pada kelembaban yang bervariasi membuktikan bahwa kelembaban merupakan

salah satu parameter yang penting dalam pembuatan dan penyimpanan kapsul.

Kriteria yang diterima bahwa kerapuhan kapsul yang signifikan tidak boleh

terdeteksi pada kapsul yang disimpan pada kelembaban relatif 30% dan 50%

selama 4 minggu (Kontny dan Mulski, 1989

C dan 30%-60% kelembaban relatif (RH). (Margareth,

dkk., 2009).

Gambar 2.5 Kelembaban Relatif (RH), Kandungan Uap Air Gelatin dan Sifat Kapsul Gelatin Keras (Kontny dan Mulski, 1989).


2.6.3 Waktu Hancur

Chiwele dkk. (2000) telah meneliti mengenai waktu hancur cangkang

kapsul gelatin kosong dan kapsul HPMC (Hydroxypropyl Methylcellulose) setelah

penyimpanan selama 24 jam pada kondisi tropis lembab (suhu 370

Hasil ini tidak jauh berbeda dengan yang dilaporkan Ogura (1998) bahwa

cangkang kapsul HPMC yang telah diisi dengan spiramisin dan disimpan pada

suhu 60

C, RH 75%)

dan pada temperatur kamar. Dalam metode ini, mereka menggunakan bola besi

sebagai bahan pengisi dalam kapsul. Pada penyimpanan kondisi tropis lembab,

cangkang kapsul gelatin tidak mengalami perubahan waktu hancur dalam medium

apapun, sedangkan waktu hancur kapsul HPMC tidak berubah hanya dalam

medium cairan lambung buatan (Honkanen, 2004).

0

C, RH 75% selama 10 hari tidak mengalami perubahan sifat waktu

hancur. Tetapi, mereka menggunakan prosedur standar uji waktu hancur dalam

farmakope, yang tidak dapat menentukan waktu hancur cangkang kapsul dan

bahan obat secara terpisah. Sedangkan dalam metode yang digunakan Chiwele

dkk. (2000), bola besi yang digunakan tidak mempengaruhi waktu hancur

(Honkanen, 2004).

2.7 Viskositas Viskositas adalah suatu sifat dari cairan yang lebih bertahan untuk

mengalir. Viskositas dapat dianggap sebagai suatu sifat yang relatif dengan air

sebagai bahan rujukan dan semua viskositas dinyatakan dalam istilah-istilah

viskositas air murni pada suhu 200

C. Viskositas air dianggap satu centipoise

(sebenarnya 1,008 centipoise). Suatu bahan cair yang 10 kali kental (viscous)

dengan suhu yang sama viskositasnya sama dengan 10 centipoise. Singkatan

centipoise cp (dan jamaknya cps) merupakan istilah yang lebih sesuai dari pada

unit dasar satu poise sama dengan 100 centipoise (Ansel, 2005). Makin kental

suatu cairan, makin besar kekuatan yang diperlukan agar cairan tersebut mengalir

dengan laju tertentu (Martin, 1993).


2.8 Studi Stabilitas

Waktu nyata dan studi dipercepat dilaksanakan pada bets primer atau bets

yang ditetapkan sesuai protocol uji stabilitas untuk menetapkan atau memastikan

masa uji ulang dari suatu zat aktif dengan masa simpan atau edar suatu produk.

2.8.1 Uji Dipercepat

Studi didesain untuk meningkatkan derajat degradasi kimiawi atau

perubahan fisis dari zat aktif atau produk dengan menggunakan kondisi

penyimpanan berlebihan sebagai bagian dari studi stabilitas formal. Data yang

diperoleh dari studi ini, dapat digunakan untuk menilai efek kimiawi jangka

panjang pada kondisi yang tidak dipercepat. Uji dipercepat dilakukan selama 3-6

bulan.

2.8.2 Pengujian Jangka Panjang atau Waktu Nyata.

Pengujian jangka panjang biasanya dilaksakan setiap 3 bulan selama tahun

pertama, setiap 6 bulan selama tahun ke 2 dan selanjutnya tiap tahun selama masa

simpan atau edar pada paling sedikit 3 bets primer. Studi stabilitas lanjutan atau

jangka panjang dilakukan selama 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 dan seterusnya akan

dilaksanakan sesuai panduan uji stabilitas setempat dan ASEAN.

2.8.3 Pengujian Pasca Pemasaran

Studi stabilitas hendaknya dilakukan tiap tahun terhadap produk yang

dipasarkan. Studi tersebut hendaknya dilaksanakan pada 1 bets dari tiap

produk/tahun dan meliputi paling sedikit selama 12 bulan untuk jangka waktu

yang cukup mencakup masa simpan/edar yang diusulkan (Balai POM, 2009).

2.9 Pengujian Stabilitas

Parameter pengujian stabilitas adalah :

a. Pemerian

b. Identifikasi sesuai dengan monografinya

c. Uji disolusi

d. Kadar bahan aktif


e. Degradasi

Sebagai contoh, untuk sediaan tablet parameter pemeriksaan selama proses

yang dapat dikurangi antara lain keseragaman bobot, kekerasan, kerenyahan dan

waktu hancur (Balai POM, 2009)

2.9.1 Warna

Warna merupakan salah satu aspek yang mempengaruhi penilaian

konsumen terhadap kualitas produk. Stabilitas formulasi obat dapat dideteksi

dalam beberapa hal dengan suatu perubahan fisik, warna, bau dan tekstur dari

formulasi tersebut. Temperatur, pH, kekuatan ion, intensitas cahaya dapat

mempengaruhi perubahan kestabilan pada obat (Ansel, 2005).

2.9.2 Kerapuhan

Perlu diketahui bahwa cangkang kapsul bukan tidak reaktif, secara fisika

atau kimia. Perubahan kondisi penyimpanan seperti temperatur dan kelembaban

dapat mempengaruhi sifat kapsul. Dengan terjadinya kenaikan temperatur dan

kelembaban dapat menyebabkan kapsul mengikat atau melepaskan uap air.

Sebagai akibatnya kapsul dapat menjadi rapuh atau lunak (Margareth, dkk., 2009).

Laju pengeringan kapsul juga mempengaruhi kekerasan dan kerapuhan

kapsul, kemampuan pelarutan, dan kecenderungan untuk melekat satu sama lain.

Kadar air yang rendah pada kapsul dapat menghambat pertumbuhan mikroba. Jika

kadar air pada kapsul kurang dari 10%, kapsul cenderung menjadi rapuh, dan

sebaliknya jika kadar air lebih tinggi dari 18% kapsul melunak. Kondisi

penyimpanan yang direkomendasikan untuk bentuk sediaan kapsul berkisar 15-

300

Perubahan kerapuhan kapsul oleh kelembaban relatif telah dipelajari oleh

Kontny dan Mulski. Pemantauan terhadap karakteristik kapsul yang disimpan

pada kelembaban yang bervariasi membuktikan bahwa kelembaban merupakan

salah satu parameter yang penting dalam pembuatan dan penyimpanan kapsul.

Kriteria yang diterima bahwa kerapuhan kapsul yang signifikan tidak boleh

C dan 30%-60% kelembaban relatif (RH) (Margareth, dkk., 2009).


terdeteksi pada kapsul yang disimpan pada kelembaban relatif 30% dan 50%

selama 4 minggu (Kontny dan Mulski, 1989).

2.9.3 Disolusi

Proses melarutnya suatu obat disebut disolusi (Ansel, 1989). Uji disolusi

yaitu uji pelarutan invitro mengukur laju dan jumlah pelarutan obat dalam suatu

media aqueous dengan adanya satu atau lebih bahan tambahan yang terkandung

dalam produk obat. Pelarutan obat merupakan bagian penting sebelum kondisi

absorbsi sistemik (Shargel dan Andrew, 1988).

Faktor-faktor yang mempengaruhi disolusi dibagi atas 3 kategori yaitu:

a. Faktor-faktor yang berhubungan dengan sifat fisikokimia obat, meliputi:

i. Efek kelarutan obat. Kelarutan obat dalam air merupakan faktor utama

dalam menentukan laju disolusi. Kelarutan yang besar menghasilkan laju

disolusi yang cepat.

ii. Efek ukuran partikel. Ukuran partikel berkurang dapat memperbesar luas

permukaan obat yang berhubungan dengan medium, sehingga laju

disolusi meningkat.

b. Faktor-faktor yang berhubungan dengan sediaan obat, meliputi:

i. Efek formulasi. Laju disolusi suatu bahan obat dapat dipengaruhi bila

dicampur dengan bahan tambahan. Bahan pengisi, pengikat dan

penghancur yang bersifat hidrofil dapat memberikan sifat hidrofil pada

bahan obat yang hidrofob, oleh karena itu disolusi bertambah,

sedangkan bahan tambahan yang hidrofob dapat mengurangi laju

disolusi.

ii. Efek faktor pembuatan sediaan. Metode granulasi dapat mempercepat

laju disolusi obat-obat yang kurang larut. Penggunaan bahan pengisi

yang bersifat hidrofil seperti laktosa dapat menambah hidrofilisitas

bahan aktif dan menambah laju disolusi.

c. Faktor-faktor yang berhubungan dengan uji disolusi, meliputi :


i. Tegangan permukaan medium disolusi. Tegangan permukaan

mempunyai pengaruh nyata terhadap laju disolusi bahan obat. Surfaktan

dapat menurunkan sudut kontak, oleh karena itu dapat meningkatkan

proses penetrasi medium disolusi ke matriks. Formulasi tablet dan

kapsul konvensional juga menunjukkan penambahan laju disolusi obat-

obat yang sukar larut dengan penambahan surfaktan kedalam medium

disolusi.

ii. Viskositas medium. Semakin tinggi viskositas medium, semakin kecil

laju disolusi bahan obat.

iii. pH medium disolusi. Larutan asam cenderung memecah tablet sedikit

lebih cepat dibandingkan dengan air, oleh karena itu mempercepat laju

disolusi (Gennaro, 2000). Obat-obat asam lemah disolusinya kecil

dalam medium asam, karena bersifat nonionik, tetapi disolusinya besar

pada medium basa karena terionisasi dan pembentukan garam yang

larut (Martin, dkk., 1993).

United States Pharmacopeia (USP) XXXII memberi beberapa metode

resmi untuk melaksanakan uji pelarutan yaitu:

a. Metode Keranjang (Basket )

Metode keranjang terdiri atas keranjang silindrik yang ditahan oleh

tangkai motor. Keranjang menahan cuplikan dan berputar dalam suatu labu bulat

yang berisi media pelarutan. Keseluruhan labu tercelup dalam suatu bak yang

bersuhu konstan 37o

b. Metode Dayung (Paddle)

C. Kecepatan berputar dan posisi keranjang harus memenuhi

rangkaian syarat khusus dalam USP yang terakhir beredar. Tersedia standar

kalibrasi pelarutan untuk meyakinkan bahwa syarat secara mekanik dan syarat

operasi telah dipenuhi.

Metode dayung terdiri atas suatu dayung yang dilapisi khusus, yang

berfungsi memperkecil turbulensi yang disebabkan oleh pengadukan. Dayung

diikat secara vertikal ke suatu motor yang berputar dengan suatu kecepatan yang

terkendali. Tablet atau kapsul diletakkan dalam labu pelarutan yang beralas bulat

yang juga berfungsi untuk memperkecil turbulensi dari media pelarutan. Alat


ditempatkan dalam suatu bak air yang bersuhu konstan, seperti pada metode

basket dipertahankan pada 37o

c. Metode Disintegrasi yang Dimodifikasi

C. Posisi dan kesejajaran dayung ditetapkan dalam

USP. Metode dayung sangat peka terhadap kemiringan dayung. Pada beberapa

produk obat, kesejajaran dayung yang tidak tepat secara drastis dapat

mempengaruhi hasil pelarutan. Standar kalibrasi pelarutan yang sama digunakan

untuk memeriksa peralatan sebelum uji dilaksanakan.

Metode ini dasarnya memakai disintegrasi USP basket and rack dirakit

untuk uji pelarutan. Bila alat ini dipakai untuk pelarutan maka cakram

dihilangkan. Saringan keranjang juga diubah sehingga selama pelarutan partikel

tidak akan jatuh melalui saringan. Metode ini jarang digunakan dan dimasukkan

dalam USP untuk suatu formulasi obat lama. Jumlah pengadukan dan getaran

membuat metode ini kurang sesuai untuk uji pelarutan yang tepat (Shargel dan

Andrew, 1988).

2.10 Pengemasan

Pengemasan berperan untuk melindungi pindahnya kelembapan dari

lingkungan luar terhadap kandungan produk dan melindungi produk dari oksidasi

dan cahaya. Pengemasan dapat berupa bahan kertas, botol kaca, foil blister, dan

lain-lain. Hubungan antara kondisi penyimpanan dan variabel pengemasan pada

stabilitas disolusi produk dipengaruhi oleh sifat-sifat bahan pengemasnya

mengenai ketahanan terhadap kelembapan. Misalnya sediaan tablet salut enterik

yang dibungkus dengan kertas kurang stabil dari sudut pandang sifat-sifat disolusi

sedangkan yang disimpan dalam botol kaca tidak mempengaruhi laju disolusi

walaupun terpapar suhu 40oC, RH 75% atau 50oC, RH 50% selama 40 hari. Dari

penelitian lain juga disebutkan bahwa tablet yang disimpan di foil blister lebih

terlindungi dibandingkan sampel yang dikemas dalam polivinilklorida/polietilen

menunjukkan perlambatan laju disolusi. Pada studi mengatakan bahwa ibuprofen

dalam kapsul gelatin keras disimpan pada suhu dan kelembapan tinggi dengan

atau tanpa cahaya. Ternyata laju disolusi mengalami perlambatan ketika terkena

cahaya pada kondisi dipercepat (Dey, 1993).


Pada penelitian sebelumnya dilakukan pengujian stabilitas kapsul alginat

yang disimpat dalam botol dan ditambahkan silika gel, diperoleh hasil bahwa

kapsul alginat tidak stabil, ditandai dengan adanya perubahan warna pada

cangkang kapsul, yaitu menjadi warna coklat (Hendra, 2011).

2.11 Pengukuran Hasil Disolusi Aspirin Menggunakan Spektrofotometer

UV

Spektrofotometri serapan adalah pengukuran serapan radiasi elektromagnit

panjang gelombang tertentu yang sempit, mendekati monokromatik yang diserap

zat. Pengukuran serapan dapat dilakukan pada daerah ultraviolet (panjang

gelombang 200 nm-400 nm).

Penetapan kadar Aspirin bisa dilakukan dengan Spektrofotometri UV,

High Perfomance Liquid Chromatography (HPLC), Infra-red Spectrum dan

Massa Spectrum. Untuk Uji disolusi Aspirin menggunakan spekrofotomertri UV

dengan panjang gelombang pada suasana asam yaitu 237,0 nm dan suasana basa

yaitu 275,0 nm (Moffats, 2005).

Disolusi Aspirin kapsul delayed-release, dalam medium HCl 0,1 N

sebanyak 900 ml, menggunakan metode dayung dengan kecepatan 100 rpm

selama 2 jam. Selanjutnya diganti dengan medium dapar posfat pH 6,8 sebanyak

900 ml, menggunakan metode dayung dengan kecepatan pengadukan 100 rpm

selama 90 menit dihitung jumlah terlarut Aspirin yang terlarut dengan

menggunakan spektrofotometer UV (USP XXXII, 2009).


Documents

Chapter