CIBI FUNZIONALI CON PROPRIETA’

DIGESTIVEMarco Valussi

Medicine, cibi e tratto gastrointestiale

Tre dati principali emergenti da una analisi preliminare della letteratura etnobotanica:

• Elevata percentuale di piante alimentari usate anche come medicinali• Prevalenza di piante medicinali (e, in misura minore,

CF) usate per disturbi gastrointestinali

• Segregazione significativa di CF e piante medicinali gastrointestinali in pochi taxa botanici

Segregazione tassonomica

Elevata prevalenza di specie appartenenti a tre taxa: Asteraceae, Lamiaceae e Apiaceae.

Queste famiglie sono caratterizzate dalla presenza di composti chimici appartenenti a tre gruppi: olii essenziali, composti amari e composti pungenti.

Spezie ed amari

• Spezie: grande importanza economica e culturale. Contengono composti volatili aromatici e pungenti (terpeni, derivati dell’acido shikimico, tioeteri, isotiocianati) e non volatili pungenti (ad esempio amminoacidici come capsaicina e piperina).

• Amari: ruolo riconosciuto in tutto il mondo nella promozione della salute: aperitivi, digestivi, oressigenici, depurativi. Composti tossici e non tossici: terpeni, saponine, alcaloidi, flavonoidi, ecc.

Coevoluzione e sensorium enterico

La scoperta più eclatante di questi ultimi anni è stata quella che i recettori gustativi

non sono situati esclusivamente nella cavità orale, ma sono distribuiti anche in

altre parti del tratto gastroenterico.

Coevoluzione e sensorium enterico

• La mucosa enterica ha un ruolo sensorio grazie a recettori sensibili alle molecole “gustative”. Si parla di un sensorium enterico coevoluto con i fitocomposti

• Esercita quindi un controllo neuroumorale delle funzioni enteriche e di altri organi tramite risposte di allarme, alimentari, digestive e metaboliche

• Risposte di allarme in caso di tossine: vomito, avversione, regolazione dell’appetito e della sazietà, alterazione di secrezioni e motilità gastrointestinali.

• Cellule enteroendocrine: secrezione di colecistochinina (CCK) ed altri peptidi (GLP-1, PYY, istamina, serotonina)

Recettori amariIl sapore amaro viene universalmente riconosciuto come avversivo (ma culturalmente modificabile) ed è legato alla capacità di avvertire la presenza di sostanza tossiche (attraverso la famiglia di 30 recettori TAS2R, in sito orali ed extraorali). Ciascuno dei TAS2R risponde a molte sostanze amare, e ciò spiega come gli esseri umani possano riconoscere centinaia di composti amari con un set limitato di recettori

Esempi

Recettori TAS2R Molecole attive

TAS2R10 Stricnina, umuloni

TAS2R14 Picrotoxina, alfa-tujone

TAS2R16 Salicina

TAS2R43/44 Acido aristolochico

TAS2R50 Andrografolide, amarogentina

Attivazione => rilascio di peptidi (CCK, PYY, GLP-1)

• CCK = rilascio di enzimi digestivi pancreatici e sali biliari. Regola la motilità gastrointestinale, la secrezione gastrica acida, l’inibizione dello svuotamento gastrico, la sazietà.

• Dosi elevate causano nausea ed emesi. Dosi più ridotte causano disgusto e fissano l’alimento offensivo nella memoria

• Ipotesi = ridotto assorbimento di composti tossici (sazietà, svuotamento gastrico ritardato) + aumentato assorbimento di carboidrati, AGE, vitamine liposolubili (motilità cistifellea, escrezione acidi biliari) + modulazione omeostati glucidica

Recettori amari

Sperimentale• Cellule isolate stomaco esposte a dosi normali di estratto di

genziana: aumento concentrazione-dipendente acidi gastrici.

• Denatonium stimola, in vitro, secrezione insulinica cellule beta del pancreas, e ritarda svuotamento gastrico nei topi dopo infusione gastrica diretta.

• 6-n-propil-tiouracile aumenta secrezioni anioniche intestinali

• Recettori presenti anche epitelio respiratorio nasale, esofageo e polmonare. Nei topi la stimolazione causa riduzione frequenza respiratoria, e riduzione ostruzione vie respiratorie in modello di asma; negli umani causa broncodilatazione > di salbutamolo

Esseri umani• 1956: amaro attivo a livello gastrico ma non a livello orale.• 1995: 600 mg estratto di genziana: sollievo rapido e

drammatico sintomi dispeptici.• Variante inattiva recettore TAS2R9 associata alterata omeostasi

glucosio in diversi gruppi umani• St. epidemiologici su varianti funzionali TAS2R; legate a:

• Dipendenza da alcol• Adiposità• “Disinibizione” alimentare• Indice di massa corporea (BMI)

In genere soggetti con minor sensibilità all’amaro mostravano i più bassi indici di salute

Nota Bene

• Le recenti scoperte sulla presenza di recettori per l’amaro in siti extraorali cambia di molto la nostra comprensione delle piante amare.

• Contrariamente a quanto ritenuto fino ad oggi è possibile che nonostante gustare l’amaro sia desiderabile per massimizzare l’effetto dei rimedi, non è però essenziale perché la pianta funzioni.

• Ciò significa che anche capsule contenenti piante amare sono efficaci, anche se a dosaggi più elevati.

Recettori pungenzaLa pungenza è riconosciuta universalmente come avversiva (ma culturalmente modificabile). E’ mediata da canali TRP

Canali TRP

Molecole attive

Effetti

Canale vanilloide TRPV1

Capsaicina, piperina, allicina, gingeroli, shogaoli, zingerone, canfora, endocannabinoidi

Piperina aumenta attività pancreas, riduce tempo transito intestinale.Capsaicina attiva al duodeno, stimola secrezione gastrina, causa sintomi dispeptici se somm. acuta, li riduce se somm. cronica, stimola a dosi ridotte le secrezioni di CGRP, che stimola il microcircolo e protegge la mucosa gastrica dagli irritanti.Shogaolo indiuce risposte nocicettive, zingerone desensibilizza i neuroni se applicato ripetutamente

Canale melastatina TRPM8

Mentolo, 1,8-cineolo

Mentolo causa iperalgesia fredda

Canale TRPA1

Allil isotiocianato, metilsalicilato, eugenolo, cinnamaldeide

Stimolazione: causa rilascio 5HT, contrazioni intestinali mediate da 5HT3, attivazione afferenti vagali e nervi enterici, e varie risposte GI come emesi e reflusso peristaltico. Causa rilascio di CKK nel duodeno

Olii essenziali

• Riduzione di spasmi gastroenterici attraverso blocco canali Ca2+

• Aumento salivazione ed appetito come parte della fase cefalica della motilità e della secrezione gastroenterica

Conclusioni preliminari• Partendo dai dati si potrebbe, prescindendo dai

singoli taxa, proporre che le piante amare, pungenti ed aromatiche hanno il potenziale di modificare la fisiologia del tratto gastroenterico sia direttamente sia mediate dal sistema nervoso

• Inoltre, si può proporre che per questa attività, una assunzione a lungo termine e a basso dosaggio (di tipo alimentare) sia più appropriata e razionale che quella a breve termine e dosi elevate (di tipo farmacologico)

Prodotti commerciali

Iberogast Lomatol Gasex

Carum carvi; A Carum carvi; A Aconitum palmatum; O

Mentha xpiperita; A Mentha xpiperita; A Mentha arvensis; A

Matricaria recutita; A Foeniculum vulgare; A Piper nigrum; P, A

Iberis amara; B Artemisia absinthium; B, A Embelia ribes; P, A

Angelica archangelica; A Legenda Zingiber officinale; P , A

Silybum marianum; B A = olii essenziali Emblica officinalis; O

Melissa officinalis; A B = amari Terminalia bellerica; O

Chelidonium majus; B P = pungenti Terminalia chebula; O

Glycyrrhiza glabra; O O = altro Citrus limon; B, A

Carica papaya; O

Repertorio di CF digestivi

CarciofoCynara cardunculus subsp. cardunculus Hayek

Asteraceae

• Sperimentale: coleretico e digestivo, aumenta la peristalsi intestinale

• 2 studi post-marketing: sintomi dispeptici• 1 RCT: dispepsia e QdV.• 1 studio sui meccanismi: inferenza effetti benefici per

dispepsia• 2 studi aperti: sintomi dispeptici, incidenza di SCI• Studio di coorte prospettico con Carciofo, Tarassaco,

Curcuma, Rosmarino (OE): dispepsia.

Tarassaco

Taraxacum officinale G.H. Weber ex F. H. Wigg -- Asteraceae

• Sperimentale: aumento secrezioni biliari• Studio non controllato con Calendula, Tarassaco, Melissa,

Iperico e Finocchio: riduzione dolore intestinale in colite cronica, e normalizzazione defecazione• Studio di coorte prospettico con Carciofo, Tarassaco,

Curcuma, Rosmarino (OE): dispepsia.

GenzianaGentiana lutea L. -- Gentianaceae

• Sperimentale: cellule isolate stomaco esposte a dosi normali di estratto di genziana aumento concentrazione-dipendente di acido gastrico. Estratto di carciofo nessun effetto.

• Studio 1956: 96 esperimenti su paziente con esofago occluso e fistola gastrica; possibile testare solo azione indiretta (orale) e solo azione diretta (gastrica): Hydrastis canadensis la più attiva, Gentiana lutea quasi inattiva. Somministrazione orale: nessun aumento succhi gastrici, aumento saliva comparabile ad aumento succhi gastrici per somministrazione gastrica

• Studio multicentrico non controllato 1995: 205 pazienti, 5 capsule con 120 mg estratto di genziana 5:1: sollievo rapido e drammatico dai sintomi di costipazione, flatulenza, inappetenza, emesi, pirosi gastrica, dolori addominali, nausea.

Cardo mariano

Silybum marianum (L.) Gaertn. -- Asteraceae•Sperimentale: aumenta volume di bile.•2 RCT con Iberogast (Iberis amara, Melissa,

Camomilla, Carvi, Menta piperita, Liquirizia, Angelica, Cardo mariano e Celidonia): dispepsia, riduzione acidi gastrici, aumento mucina e protezione mucose gastriche

Limone scorza

Citrus limon (L.) Burmann fil. -- Rutaceae•Sperimentale: aroma e sapore sono sialagoghi, il succo ed

alcuni suoi composti sono coleretico/colagoghi e antispasmodici. OE rubefacente e carminativo. Pectina stomachica e gastroprotettiva

•Studi non controllati: stimolo visivo di cibi acidi e piccanti causa maggior salivazione e saliva più proteica (prolina), e forse motiità gastroenterica. Succo di limone stimola secrezioni pancreatiche simile a secretina.

Finocchio semi

Foeniculum vulgare Mill. -- Apiaceae

•Tradizionale: usato come digestivo, carminativo caldo, aromatico, tipico per coliche infantili, dispepsia, flatulenza, gonfiori, inappetenza•Sperimentale: antispasmodico, procinetico e secretagogo

(secrezioni gastriche, biliari, intestinali)•Clinica: RCT OE 125 infanti, coliche, eliminate nel 65% rispetto

al 24% placebo; RCT con melissa e camomilla in coliche infantili, riduzione tempo di pianto e motilità intestinale nell’85% (ma melissa e camomilla più importanti); RnCT con tarassaco, iperico, melissa e calendula per colite cronica. Riduzione dolore intestinale 96% in 15 gg

Menta piperita

Mentha xpiperita L. -- Lamiaceae

•Sperimentale: OE ha attività antispasmodica, inibitrice delle contrazioni, e coleretica (azione sui canali Ca); antiemetica e procinetica (legame con recettore 5-HT(3))•Clinica. OE riduce pressione intracolonica ed intraesofagea,

tensione muscolatura liscia ipertonica (SII), ritarda lo svuotamento gastrico e rallenta il tempo di transito intestinale.•RS: 9 RCT con 90 mg Menta piperita e 50 mg Carvi in capsule

gastroresistenti): 60– 95% pazienti migliorano sintomi dispepsia, dolore, pressione, pesantezza, gonfiore.

Zingiber officinale Roscoe -- Zingiberaceae• OE (a-, b-zingibereni) e una resina pungente (gingeroli, gingerdioli,

gingerdioni, shogaoli).• Sperimentale: secretagogo (saliva, bile, succhi pancreatici e gastrici),

antiemetico, antispasmodico intestinale, procinetico gastrico.• Spasmogenico gastrico: agonista colinergico su recettori muscarinici M3

post-sinaptici + inibizione autorecettori muscarinici pre-sinaptici. • Spasmolitico intestinale: antagonismo canali Ca2 + • Spasmolitico muscolatura liscia intestinale: antagonista recettori serotonina. Si

lega ai recettori della cascata di segnali posteriore al complesso recettoriale a canali ionici 5-HT(3), forse ai recettori della sostanza P o muscarinici.

• Estratti lipofilici totali attivano parzialmente il recettore 5-HT(1A)• L’attività di antagonista al recettore serotoninico può spiegare in parte l’effetto

antiemetico dello zenzero, dato che questi recettori mediano la peristalsi e l’emesi

Zenzero

Zenzero

•Studi clinici: procinetico gastrico e duodenale, meno attivo postprandiale. Precedenti dati clinici su svuotamento gastrico negativi clinical (dosi troppo basse?)

•Miscela di Zenzero, Pinellia ternata, buccia d’arancio, Pachyma hoelen, Liquirizia mostra attività antispasmodica intestinale

•Zenzero da solo e una miscela di Zenzero, Zanthoxylum e Ginseng inducono contrazioni fasiche nell’antro gastrico

•RS su 6 RCT: Zenzero più efficace del placebo in alcuni studi su nausea ed emesi postoperatori

•RS Cochrane su 20 RCT: Zenzero potrebbe essere di beneficio in caso di nausea ed emesi, ma l’evidenza è debole

PeperoncinoCapsicum annuum L. --- Solanaceae

• Gruppo funzionale principale: alcaloidi pungenti, capsaicinoidi• Sperimentale: la capsaicina interagisce con il recettore vanilloide

VR1, causando una riduzione selettiva dell’attività delle fibre nocicettive di tipo C, con effetti, nel dosaggio cronico, effetti analgesici e antinfiammatori

• Studi clinici: risultati incoraggianti in pazienti con pirosi gastrica e dispepsia funzionale (nel lungo termine)

• Risultati meno definiti sulle secrezioni gastriche e sulla motilità: alcuni studi mostrano maggiori secrezioni e svuotamento gastrico, altri non mostrano differenze, altri una riduzione dell’attività.

• L’utilizzo alimentare causa sazietà ed una riduzione della quantità di energia ingerita, un effetto che ben si accorda con un meccanismo mediato dalle secrezioni di CCK