Trombosi e Malattia Neoplastica

Dott. Vittorio Villa

Problemi

• Il Paziente con trombosi idiopatica

• Potrebbe avere un

Cancro? Dove?

• E’raro o frequente?

• Quali esami fare?

• Il Paziente neoplastico

con trombosi

• Quale terapia?

• Per quanto tempo?

• Con quali rischi?

• Vantaggi?

Nelle autopsie maggiore incidenza di embolia polmonare nei pazienti con cancro rispetto ai pazienti non neoplastici

Il rischio di recidiva della trombosi dopo trattamento è più elevato nei pazienti con cancro

I pazienti con trombosi idiopatica hanno un rischio aumentato di sviluppare una neoplasia fino ad un anno dall’evento trombo embolico

Il rischio trombotico è ulteriormente aumentato dagli interventi chirurgici, dalla chemioterapia e dall’ormonoterapia, e per presenza di cateteri venosi centrali.

Nella popolazione incidenza annuale di Eventi Trombo Embolici ( TEV ) è di 117 casi ogni 100.000 abitanti.

Per il paziente neoplastico l’incidenza è quatto volte superiore

Per il paziente in chemioterapia sette volte .

Le complicanze tromboemboliche influenzano la morbilità e la mortalità della malattia neoplastica

Le alterazioni dei test di laboratorio dell’emostasi sono presenti in circa il 90% dei pazienti neoplastici

1-15% di loro sviluppa un quadro clinico manifesto:

trombosi venosa profonda( specialmente tumori solidi)

sindrome da coagulazione intravascolare disseminata,

( più frequente nelle leucemie acute nelle neoplasie solide in fase avanzata)

I pazienti con neoplasia del tratto gastrointestinale, del polmone, o affetti da gliomi maligni hanno incidenza del 10-30% di TEV

Il 10% dei pazienti con linfoma di Hodgkin o non-Hodgkin sviluppano un TEV

Un rischio particolarmente elevato è riportato nei pazienti trattati con polichemioterapia in combinazione alla terapia antiangiogenica

Armand Trousseau

Tours 1801- Parigi 1867

PatogenesiTRIADE di Virchow:

1. alterazioni dell’emostasi,

2. alterazioni della parete vasale

3. stasi ematica.

Ed Inoltre

Alterazioni funzionali e numeriche delle piastrine e dei leucociti.

I pazienti neoplastici presentano uno stato di ipercoagulabilità

Patogenesiproprietà protrombotiche delle cellule tumorali

1.meccanismo diretto, mediante la produzione di sostanze procoagulanti :“tissue factor” o tromboplastina tessutale

2. “cancer procoagulant”, che è una cistein-proteasi identificata nelle cellule tumorali : attiva il fattore X

3. meccanismi indiretti: attivazione di cellule ematiche, come i monociti, le piastrine e le cellule endoteliali e induzione di un fenotipo procoagulante

Patogenesicellule tumorali posseggono molecole di adesione di superficie che attivano i leucociti le piastrine e le cellule endoteliali inducendo la produzione di fibrina.

Fattori generali:

stasi da compressione

stato infiammatorio

disprotidemia

infezioni

allettamento

Focus on

A. Screening per cancro occulto nei pazienti con tromboembolismo venoso idiopatico.

B. Profilassi della trombosi venosa nei pazienti neoplastici sottoposti ad interventi chirurgici o a terapie mediche (chemioterapia, ormonoterapia).

C. Terapia della trombosi venosa conclamata in questo tipo di pazienti.

D. Anticoagulanti e prognosi dei pazienti con cancro

Screening

I pazienti con TEV e principalmente quelli con TEV idiopatica (cioè non secondaria ad alcuna causa riconoscibile) hanno un maggior rischio di evidenziare una neoplasia nel corso follow-up successivo all’evento tromboembolico .

Il rischio aumenta fino a dieci volte nel caso di trombosi idiopatiche bilaterali e recidivanti (due o più episodi)

Screening

About 10% of patients with idiopathic venous thromboembolism have an underlying malignant disorder that can be detected by extensive diagnostic investigation. However, the issue of whether screening for occult malignant disease ultimately improves prognosis and survival remains to be resolved.

Cancer and venous thromboembolism.

Prandoni P, Lancet Oncol 2005 Jun;6(6):401-10.

Screening

Mancano di dati definitivi che dimostrino un vantaggio in termini di sopravvivenza, mediante screening estensivo

l’atteggiamento clinico nei pazienti con TEV idiopatico, in assenza di specifiche linee guida sull’argomento, è molto variabile e differisce a seconda delle convinzioni prevalenti dei singoli curanti .

Livello di evidenza tipo VI, Forza delle raccomandazione C (1-,C)

Screening Lo studio prospettico (SOMIT, Screening for Occult Malignancy in Patients with Symptomatic Idiopathic Venous Thromboembolism) dimostra che uno screening estensivo è efficace nell’identificare precocemente una neoplasia occulta in maniera significativa rispetto ad uno screening non estensivo.

In questo studio il test che ha dimostrato il miglior successo diagnostico è stata la TAC addomino-pelvica con l’aggiunta di un’indagine gastroenterica (in prima battuta il sangue occulto)

Screening La TAC toraco-addominale in aggiunta ad uno screening routinario non fornisce valore aggiunto sia in termini di ulteriori neoplasie evidenziate sia in termini di miglioramento della sopravvivenza

Van Doormaal FF, Terpstra W, Van Der Griend R, et al. Is extensive screening for cancer in unprovoked venous thromboembolism warranted? J Thromb Haemost 9:79-84, 2011

Screening

Allo stato attuale delle evidenze, sembra utile suggerire ai curanti di mantenere una elevata soglia di sospetto per neoplasie occulte in pazienti con TEV idiopatico e di associare all’esecuzione di uno screening routinario iniziale alcuni ulteriori test sulla base della loro esperienza e pratica clinica e sulla base degli studi finora disponibili (per esempio una ecografia dell’addome e della pelvi oppure altri test che siano ritenuti di potenziale utilità).

LINEE GUIDA TROMBOEMBOLISMO VENOSO NEI PAZIENTI CON TUMORI SOLIDI AIOM

Profilassi

1.Profilassi della trombosi postoperatoria

2. Profilassi della trombosi in corso di chemioterapia e ormonoterapia

3. Profilassi delle trombosi da catetere

Profilassi I pazienti con cancro, sottoposti ad intervento chirurgico presentano un rischio di sviluppare TEV doppio rispetto ai pazienti non oncologici (37% VS 20%)

Il rischio di embolia polmonare fatale risulta circa quadruplicato.

Attualmente l’approccio standard alla profilassi perioperatoria si avvale di calze elastiche

della profilassi con eparina non frazionata

oppure eparina a basso peso molecolare (EBPM) a dose fissa in monosomministrazione, ogni 24 ore].

Livello di evidenza I, Forza della raccomandazione A

Profilassi

Profilassi PO : Quale Dose?Uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato in doppio cieco ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di

EBPM dalteparina 5000 UI/die versus 2500 UI/die in pazienti sottoposti a chirurgia addominale in elezione

L’incidenza di trombosi era del 14.9% (per dose 2500 UI/die)

rispetto all’8.5% di quelli che ricevevano la dose 5000 UI/die.

Tale differenza non era associata ad incremento, con la dose, delle complicanze emorragiche.

Questo studio ha dimostrato per la prima volta, in maniera diretta, che i pazienti oncologici necessitano di una profilassi con dosaggio più elevato di EBPM.

Bergqvist D, Br J Surg 1995; 82:496-501.

Livello di evidenza I, Forza della raccomandazione B (I+, A)

Profilassi PO : per quanto?La durata standard della profilassi perioperatoria è di circa una settimana dopo l’intervento, o, in genere, fino alla dimissione.

Recentemente si è visto che l’incidenza di TVP confermata con flebografia viene molto ridotta estendendo la profilassi dopo la dimissione ospedaliera.

I dati dimostrano che una profilassi per 4-5 settimane sia in grado di ridurre l’incidenza di trombosi venose profonde del 53% mentre l’incidenza di trombosi venose prossimali è ridotta del 75% rispetto a quanto osservabile nel gruppo trattato per una settimana.

Il rischio emorragico rimane identico.

Pertanto la profilassi prolungata è candidata a costituire un nuovo standard in questo tipo di chirurgia.

Bottaro FJ Throm Haemost 2008; 99: 1104-1111

Profilassi del paziente medico (chemio/ormonoterapia)

I dati clinici più significativi vengono dal tumore della mammella.

Gli studi hanno dimostrato che la terapia ormonale con

tamoxifene, la chemioterapia, la terapia combinata (chemio e Tx)

lo stadio della malattia e la menopausa

Comportano incidenza del TEV tra il 5% e il 17%,

La maggior incidenza è riscontrata nelle pazienti con malattia

metastatica, verosimilmente per la presenza di fattori di comorbidità,

quali l’immobilità (es. dovuta a fratture ossee patologiche, presenza di

versamenti neoplastici, astenia), la presenza di versamenti neoplastici e

la compressione venosa ab estrinseco

Profilassi del paziente medico (chemio/ormonoterapia)

Sulla base dei dati attualmente disponibili la profilassi nei pazienti

ambulatoriali sottoposti a chemioterapia non viene consigliata

routinariamente, ma, a giudizio clinico, è opportuno che venga

considerata in rapporto alla valutazione del rischio per TEV dei singoli

pazienti.

Linee guida AIOM

Profilassi delle trombosi da catetere

Non vi è indicazione per una profilassi generalizzata in pazienti neoplastici con catetere venoso centrale

TERAPIA

Il trattamento standard del TEV in pazienti con cancro, in assenza di controindicazioni note, non differisce da quello dei pazienti senza cancro e consiste in una fase iniziale in cui si somministra eparina (ENF o EBPM), seguita dall’anticoagulazione con anticoagulanti orali.

Le EBPM possono essere considerate il nuovo standard terapeutico per la terapia iniziale della trombosi.

Anche nei pazienti oncologici i due trattamenti, EBPM versus ENF, nella fase iniziale, risultano sovrapponibili nel prevenire le recidive trombotiche.

TERAPIA

Il trattamento anticoagulante standard a lungo termine con gli anticoagulanti orali al range terapeutico (INR 2-3)

è dimostrato inequivocablmente efficace nella prevenzione delle recidive del TEV.

La durata di tale trattamento dopo un unico episodio di TEV rimane ancora dibattuta.

il rischio di sviluppare una recidiva tromboembolica durante il follow up è particolarmente spiccato nei pazienti neoplastici con un rischio relativo pari a 1.7 rispetto ai non neoplastici.

TERAPIA

La durata dell’anticoagulazione è da prolungarsi per tutto il tempo in cui il cancro sia in fase attiva

vi sono terapie antitumorali in corso,

a meno che non sussistano delle controindicazioni

(es. diatesi emorragica).

TERAPIA

La terapia warfarinica è complicata nei pazienti neoplastici

E’ spesso difficile mantenere l’INR in corretto range :

I pazienti con cancro soffrono spesso di vomito, possono avere inappetenza o dieta obbligata, oppure alterazioni dell’assorbimento intestinale e/o della funzionalità epatica.

Le interazioni farmacologiche delle terapie concomitanti possono ampiamente interagire con i dicumarolici

Si è spesso costretti ad interrompere la terapia anticoagulante per la necessità di procedure microinvasive (toracentesi, biopsie o altro) o piastrinopenia intercorrente.

TERAPIA Uno studio ha valutato l’efficacia della EBPM dalteparina verso la terapia anticoagulante orale nella prevenzione secondaria della trombosi in pazienti neoplastici.

Il trattamento prolungato con EBPM per 6 mesi ha ridotto le recidive tromboemboliche dal 17% al 9% (p=0.0017), rispetto alla terapia standard con dicumarolici, senza aumentare il rischio di sanguinamento

Lee A.Y.Y: N Engl J Med 2003; 349: 146-153.

In base ai dati di questi studi la EBPM dovrà essere considerata, nel prossimo futuro, la terapia standard nella profilassi secondaria del TEV nei pazienti neoplastici.

Anticoagulanti e prognosi dei pazienti con cancro

1. le cellule tumorali sono in grado di attivare la cascata coagulativa

2. vi è una correlazione tra capacità di influenzare il processo coagulativo e il tipo di neoplasia

3. diverse evidenze sperimentali documentano una stretta relazione tra la cascata coagulativa e la capacità di crescita locale e di disseminazione metastatica delle cellule tumorali.

4. Alcuni dati sperimentali suggeriscono la possibilità di inibire la crescita e la disseminazione tumorale mediante l’utilizzo della terapia anticoagulante

Anticoagulanti e prognosi dei pazienti con cancro

1. le cellule tumorali sono in grado di attivare la cascata coagulativa

2. vi è una correlazione tra capacità di influenzare il processo coagulativo e il tipo di neoplasia

3. diverse evidenze sperimentali documentano una stretta relazione tra la cascata coagulativa e la capacità di crescita locale e di disseminazione metastatica delle cellule tumorali.

4. Alcuni dati sperimentali suggeriscono la possibilità di inibire la crescita e la disseminazione tumorale mediante l’utilizzo della terapia anticoagulante

Anticoagulanti e prognosi dei pazienti con cancro

Sono stati intrapresi molti studi sia con Anticoagulani orali sia

Con EBPM senza risultati convincenti,

per le differenze di popolazione, classificazione dei tumori,

tipi di Eparine utilizzate, differenti stadi di malattia

Comunque il ruolo delle eparine a basso peso molecolare in

questo ambito rimane ancora da definire.

Ulteriori studi sono in corso per meglio delineare la questione.