ÇIKAR-İLİŞKİ BEYANNAMESİ

Yazarların, bu araştırmanın planlanması, uygulanması, değerlendirilmesi ve yayınlanması aşamalarında finansmanı sağlayan kuruluşlarla, araştırmanın yapıldığı yer ve kişilerle ticari, politik, kişisel nedenlerle araştırmanın bilimsel, etik

yönlerine zarar verebilecek hiçbir bağlantıları yoktur.

Araştırma DEÜ Rektörlüğü Bilimsel Araştırma Fonu

tarafından desteklenmiştir. Proje numarası: 200757

Astımı Kontrol Altına Alınamayan Olgularda Fenotip Özellikleri ve Steroide Direnç Durumu

Arif Çımrın 1, Birce Akpınar2, Kemal CanTertemiz 1,

Gökçen Ömeroğlu Şimşek 1, Hülya Ellidokuz3, Semra Koçtürk2

1 Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı2 Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı

3 Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Onkoloji Enstitüsü Preventif Onkoloji Bilim Dalı

GİRİŞ• Astım hastalarının küçük bir bölümünde ideal tedavi

koşullarına rağmen tam kontrol sağlanamayabilir.

• Astımın tam kontrol altına alınamamasındaki sebeplerden birisi glukokortikoid (GC) direncidir.– GC’e primer direnç nadir– Düzensiz ilaç kullanımı ile ilişkili direnç sık

Stephen T Holgate.The mechanisms, diagnosis, and management of severe asthma in adults. Lancet 2006; 368: 780–93

AMAÇ

• Ülkemizde ideal astım tedavisine rağmen tam kontrol altına alınamayan hastalarda kortikosteroid (KS) direncine ait bilgi bulunmamaktadır.

• Kliniğimizde tam kontrol altına alınamayan astımlı hastalarda lenfosit proliferasyon supresyon (LPS) testi ile KS’e direnç durumu hakkında bilgi sahibi olmak.

YÖNTEM

• Etik kurul onayı • Evren: DEÜTF Hastanesi Göğüs Hastalıkları Anabilim

Dalında izlenen astımlı hastalar • Değerlendirmeye alınan hastalardan yazılı onay

alındı.• Anket: demografik bilgiler, tıbbi bilgi ve bulgular,

tedavi• Astım kontrol düzeyi (GINA 2006)• Dahil etme / dışlama kriterleri

Çalışmaya Alınma Kriterleri Astım tanısının ≥ 1 yıl olması

Çalışmadan Dışlanma Kriterleri Astım tanısının olmaması

Eşlik eden hastalık varlığı (Bronşektazi, Konjestif kalp yetmezliği, Kord vokal disfonksiyonu...)

Aktif kanser tedavisinin sürmesi

Kontrol altında olmayan psikiyatrik sorun varlığı

Aktif sigara içimi

Önlenemeyen mesleksel maruziyetin varlığı

Çalışmaya Alınma ve Dışlanma Kriterleri

• Kontrol altında olmayan olgular, – Astım tedavisi (ilaç dozu, sayısı, ilacın doğru

kullanım özellikleri, çevresel faktörlerden korunma gibi) faktörler

– Eşlik eden sağlık sorunları yönünden sistematik olarak değerlendirildi ve gerekli klinik ve laboratuar incelemelerin yapılması sağlandı.

– Tedavileri GINA 2006 önerilerine uygun olarak düzenlendi.

– İzlem (6 ay) sonrasında astım kontrolü yönünden yeniden değerlendirildi.

– Kontrol altında astım kriterlerine ulaşılamayan hastalar “kontrol altına alınamayan astım” olarak kabul edildi.

• OLGU GRUBU: Steroid direnci 7-14 gün boyunca 30-40 mg/gün oral prednisolon tedavisi ile FEV1 değerindeki değişiklik ile araştırıldı. – <%15 FEV1 artışı olan ve/veya ideal tedavi

koşullarına rağmen kontrol kriterlerine ulaşılamayan olgular.

• KONTROL GRUBU: Kontrol altında olduğu saptanan, tedavileri düzenlenerek, aylık kontrollerle üç-altı aylık bir sürede kontrol altında olmayı sürdüren olgular.

LPS testi• Sabah 09.00-10.00 arasında BD vacutainer CPT tüplere alınan

kanlar bekletilmeden laboratuvara ulaştırıldı. • Kan 2 saat içinde santrifüj edildi. – 1800 RCF’te oda sıcaklığında 15 dak. (salınımlı yatay rotor)

• Steril ortamda yapıldı;– Direkt bulutsu kısım alındı (yaklaşık 2 ml). – Hücre tabakası Pasteur pipetle toplandı ve 15 ml’lik falkon

tüplere aktarıldı. – Elde edilen hücreler yıkama basamaklarından geçirildi. – Böylece periferik kandaki mononükleer hücreler diğer kan

hücrelerinden ayrıldı.– %95 lenfosit canlılık oranına ulaşılan hastalarda ölçümler

yapıldı.

E.Livingston, R.Chaudhuri, A.D.McMahon, I.Fraser, C.P.McSharry, N.C.Thomson. Systemic sensitivity to carticosteroids in smokers with asthma. Eur Respir J 2007; 29; 64-70

BULGULAR

• Yirmiiki astımı kontrol altında olmayan, 20 astımı kontrol altında olan hasta çalışmaya katıldı.

• Olgu grubu için 14, kontrol grubu için dört hastada LPS testi sonucunda istenen lenfosit canlılık oranına ulaşıldı.

• Kontrol altına alınamayan astımlı olgular arasında steroid direnç testi sonucunda dokuz hastada direnç saptandı.

Parametre OLGU (n:14) KONTROL (n:4)

Yaş (yıl) Ortalama 53.5±12,7 42±14,5Minimum-maksimum 28-66 21-54

Cins Kadın 10 4Erkek 4 -

SigaraExsmoker 5 1Nonsmoker 9 3

Atopi 10 2Rinit 8 -Periferik eozinofili 8 2Komorbidite 4 1

SpirometriFEV1/FVC (≤%70) 7 -FEV1 % beklenen

<%30 - -%30-60 5 -60-80 - ->80 9 4

Olgu ve kontrol grubunun genel özelliklerinin dağılımıı

Parametre OLGU (n:14) KONTROL(n:4)

Astım tanı yaşı 37.3±13.6 34.0±12.6

Tanıdan itibaren geçen süre (yıl) 16,21±10,89 8±2,44

Astım kontrol testi skoru 12,21±4,94 20,25±3,09

Astım kontrol testi skoru (minimum-maksimum) 5-25 16-23

Bir yıl içindeki ortalama atak sayısı 2 -

Kombine LABA+IKS kullanımı 14 4

LTA kullanımı 13 2

Oral teofilin kullanımı 9 -

Ortalama günlük IKS dozu (µg/gün BUD ya da eşdeğeri)

823,57 312,5

Düzenli sistemik KS kullanımı 13 -

Ortalama günlük SABA gereksinimi (puf/gün) 3,4 -

Olgu ve kontrol grubunun genel özelliklerinin dağılımı

Meslek Olgu

n %

Kontrol

n %

Toplam

n %

Memur 8 5.1 1 25,0 9 50,0

Ev hanımı 5 35,7 3 75,0 8 44,4

Çiftçi 1 7.1 - - 1 5,6

Gruplara göre mesleklerin dağılımı

Grup Atak Sayısı / Yıl Toplam

0

n %

1-2

n %

3-4

n %

≥12

n %

n %

Olgu 1 7,1 4 28,6 4 28,6 5 35,7 14 100,0

Kontrol 4 100,0 4 100,0

Bir yıl içinde sistemik kortikosteroid gerektiren atak sayısı

SONUÇ• Olgu grubunda, ağır astım fenotipi ile uyumlu

özellikler– Anlamlı fonksiyonel kayıp ile birlikte astım kliniği

de daha şiddetli– Olgular daha yüksek dozda IKS kullanmakta, daha

sık SABA ya gerek duymakta daha fazla sayıda lökotrien antagonisti ve oral teofilin gibi ek ilaç kullanmaktadır.

– Yüksek dozda ve çok ilaç kullanmalarına karşın sık atak gelişimi ve ataklarda sistemik KS gereksinimi

Allan T. Luskin, What the asthma end points we know and love do and do not tell us. J Allergy Clin Immunol 2005;115:S539-45

R.W.B. Bottema, N.E. Reijmerink, G.H. Koppelman, M. Kerkhof, D.S. Postma. Phenotype Definition, Age, and Gender in the Genetics of Asthma and Atopy

Immunol Allergy Clin N Am 25 (2005) 621– 639

• Sistemik KS tedavisine verdikleri yanıta bakıldığında– Tam kontrol sağlanamayan gruptaki 14 olgunun

beşinde KS direnci saptamadık. • Olgu grubundaki hastaların tamamını ağır astım

olarak değerlendirmek doğru değil–Farklı fenotipler içeren heterojen bir olgu

grubundan bahsedilmesi gerekmektedir.

• Bu bulgu diğer çalışmalarla da gösterilen GC duyarsız astım durumunun sadece ağır astımla sınırlanmaması gerektiği tezini desteklemektedir.

Kazuhiro Ito, K. Fian Chung, Ian M. Adcock. Update on glucocorticoid action and Resistance J Allergy Clin Immunol 2006;117:522-43

• Astımı kontrol altına alınamayan olgularda KS’e yanıt anlamlı düzeyde bozulmaktadır.– Kontrol grubunda her dexametazon

konsantrasyonunda lenfosit proliferasyonunda belirgin lenfosit supresyonu sağlandı.

– Astım kontrolü sağlanamayan olgu grubunda ise genel olarak dexametazona azalmış supresyon yanıtı gözlendi.

– Her iki grup arasında dexametazona LPS yanıtında anlamlı farklılık izlendi.

Peter J. Barnes Corticosteroid Resistance in Airway Disease. Proc Am Thorac Soc Vol 1. pp 264–268, 2004

• KS direnci saptanan olgulardan bir bölümünde tip 2 GC direnci de bulunabilir.

• KS direnci saptanmayan olgularda dominant olarak tip 1 direnç olabilir.

• Olgu grubumuzun – Steroid direnci saptanan olguların yarısında yüksek

dexametazon konsantrasyonunda proliferasyon supresyonu anlamlı düzeye ulaşmamıştır.

– Steroid direnci saptanmayan olgularda ise dexametazon ile anlamlı supresyon olduğu görüldü.

Peter J. Barnes Corticosteroid Resistance in Airway Disease. Proc Am Thorac Soc Vol 1. pp 264–268, 2004

• Kontrol altına alınamayan olgularda GC duyarsızlığı mevcut gibi görünmektedir.

• Yüksek doz KS’e rağmen astım kontrolü sağlanamayan olgularda GC direnç testi yapılabilir.

• LPST, GC yanıtını araştırmada fikir verir.

• KS direnci saptanmayan olgularda, tedavinin uzmanlaşmış bir merkezden yönetilmesi gereksiz uygulamaların önüne geçebilir.