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奈良誌. (]. Nara Med. Ass.) 43， 297~312 ， 1992
癌性胸膜炎と結核性胸膜炎とにおける胸水・
末梢血リンパ球サブセットの比較
奈良県立医科大学第2内科学教室
鴻池義純
STUDIES OF L YMPHOCYTE SUBSETS OF PLEURAL EFFUSIONS
AND PERIPHERAL BLOOD IN PATIENTS WITH
CARCINOMATOUS PLEURISY AND TUBERCULOUS PLEURISY
YOSHIZUMI KOUNOIKE The Second Deβartment 01 Infernal Medicine， Nara Medical University
Receiv巴dJuly 20， 1992
(297)
SummaηIn order to evaluate local immunity in patients with carcinomatous pleu回
risy and tuberculous pleurisy， lymphocyte subsets of peripheral blood and pleural effusion
were investigated， using two四colorflow cytometry.
Comparing carcinomatous pleurisy to tuberculous pleurisy， percentages of CD 16+ cells，
CD 56+ cells， CD 57+ cells， CD 20+ cells， CD 16+CD 57+ subsets， CD 16+CD 57-subsets， CD 3+
CD 56+ subsets， CD 16+HLA-DR十 subsets，CD 3-CD 16-CD 56brlgh¥+ subsets and CD 8+CD 11
b+ subsets were significantly increased in carcinomatous pleural effusions ; percentages of
CD 3+ cells and CD 4十 cells，and CD 8+CD 11 b-subsets were decreased in carcinomatous
pleural effusion; and percentages of CD 8+ cells， CD 4+Leu-8+ subsets， CD 4+Leu-8-subsets，
CD 4+CD 45 RA + subsets， CD 4+CD 45 RA -subsets， CD 3+HLA-DR+ subsets， CD 3+CD 38+
subsets， CD 4+HLA-DR十subsetsand CD 8+HLA-DR+ subsets were not significant.
These results indicate an immunological difference between carcinomatous pleurisy
and tuberculous pleurisy. Further， they may lead to a new method for the therapy of
carcinomatous pleurisy.
Index Terms
lymphocyte subsets， pleural effusion， NK cells， carcinomatous pleurisy， tuberculous pleurisy
縮 三昔Eコ
近年， リンパ球表面抗原と特異的に反応するモノクロ
ナーノレ抗体と flowcytometry (FCM)との発展により，
各種疾患での末梢血リンパ球サブセットの測定による免
疫学的解析が容易となっている.著者ら川土肺癌および
その他の癌患者末梢血では健常対照と比べNK細胞比
率が有意に増加し，癌の進展度と関連がみられたことを
報告し，その後同様の報告もみられる2)3). NK細胞は
1973年 Takasugiら4)によって報告された細胞群で，感
作なしにある種の腫湯細胞に対して細胞障害性を示すリ
ンパ球であり，担癌患者において免疫監視機構の一端を
担っていると考えられている.肺癌患者の末梢血におい
てNK細胞比率が増加することは興味深い事実である.
一方，病変局所における病態の解明には末梢血のみな
らずその病変局所における免疫現象に関与するリンパ球
の解析が必要である.呼吸器疾患ではサルコイドーシス，
過敏性肺臓炎などのびまん性肺疾患で気管支肺胞洗浄液
(bronchoalveolar lavage fluid， BALF)中のリンパ球の
解析が行われ病因論的検討がなされている5)
(298) 鴻池義純
今回，著者は呼吸器疾患の局所リンパ球のーっとして
胸水中リンパ球に着目し，胸膜疾患，特にリンパ球優位
な胸水貯留をきたす癌性胸膜炎と結核性胸膜炎との胸水
について検討して新しい知見を得たので報告する.
対 象
対象は原発性肺癌に癌性胸膜炎を合併した 35例と結
核性胸膜炎 33例とであった.癌性胸膜炎は男性 23例，
女性 12例，年齢は 35歳から 76歳〔平均 61.9士10.9歳
(mean土SD))，全例胸水中に癌細胞を認め，胸水を初発
症状としたものが 26例(男性 16例，女性 10例)， 9例は
再発・進行例であったが，いずれも前治療から一ヵ月以
上経過し，治療の影響はないと考えられた症例であった.
また結核性胸膜炎は男性 22例，女性 11例，年齢は21歳
から 82歳(平均 54.3土15.3歳入胸水中結核菌培養陽性
もしくは胸膜生検にて結核結節を認めた確診例は 12例
であったが，全例の胸水中 adenosine deaminase
(ADA)値は高値で，抗結核薬にも良く反応し全例臨床的
に結核性胸膜炎と診断できた症例であった.
方 法
1. 単核細胞の分離
ヘパリン加胸水をほぼ等量の Ficoll-Hypaqu巴液〔リ
ンフォプレップ，比重1.077，NyegaadCo目， A/S，Oslo)
に重層，室温にて 400g， 30分間遠心，単核細胞を分離し
た.胸水採取前に肘静脈からへパリン加採血， PBS(-)
(phosphate buff巴redsalline， Ca ++・ Mg++無添加 0.01
M リン酸緩衝生理食塩水pH7.3，日水製薬社製〉で2倍
に希釈後，同様の方法で単核細胞を分離した. PBS(-)
で2回洗浄後， 2%台talcalf serum (FCS， Chimera
Biomedics Corporation製)， 0.1 % NaN，(和光純薬工
業社製〉を含む PBS中に浮遊させた 0.12% trypan-
blueにて総細胞数と生細胞率とを測定したところ，生細
胞率はいずれも 95%以上であった.
2. 蛍光染色と FACS解析
1 x 10'個の単核細胞と至適濃度に調整した各種の
fluorescein isothiocyanate (FITC)標識モノクロナーノレ
抗体 20μ1とまた一部は phycoerythrin(PE)標識モノ
クロナーノレ抗体 20μlと4"C30分間反応させ，反応終了
後 PBSにて 2回洗浄，その後 PBS0.5 mlに再浮遊し
F ACScan (Becton Dickinson 社〉にて解析した.
FITCとPEの蛍光励起にはアノレゴンレーザ一光(480
nm)を使用した.前方向散乱光(forwardscatt巴r.
FSC)， 11W方向散乱光(sidescatt巴r:SSC)， FITCの発す
る緑色蛍光(530nlI)， fluorescence 1 : FL-1)， PEの発
する赤色蛍光(585nm， fluorescence 2 : FL-2 )の 4つ
のパラメーターを検出し，コンピューターシステム Con-
sort 30により解析した.データの表示にはdotplotを用
い，前方散乱光と側方散乱光から得られたサイトグラム
によりリンパ球集団にゲートを設定し(Fig.1 )，その中
に含まれる 10，000個のリンパ球を解析し， FITCとPE
の陽性細胞比率と 2つのパラメーターの組合せによる 4
つのサブセットの比率とを測定した(Fig.2).
3. モノクロナーノレ抗体
使用したモノクロナーノレ抗体は， CD 3(Leu-4)， CD
4(Leu -3 a)， CD 8(L巴u-2 a)， Leu -8， CD 11 b (Leu
15)， CD16(Leu-11)， CD20(Leu-16)， CD38(Leu-
17)， CD 45 RA(Leu-18)， CD 56(Leu-19)， CD 57(L巴U
7)， CD69(Leu-23)， HLA-DRで，いずれも Becton
Dickinson社製であった. これらのモノクロナーノレ抗体
の主な特異性(Table1)と 2種のモノクロナーノレ抗体
の組合せによる現在の各サブセットの機能(Table2)
とを示した.
4. 統計学的解析
本研究における統計学的検定は対応のある t検定およ
び対応のない t検定によった.
成 績
最初に癌性胸水，結核性胸水症例における各リンパ球
サブセット比率を示す(Table3).
I 癌性胸膜炎(Fig.3a， b， c， d，巴，0
。ωω， 1
点
t
l
ト
e
i
司
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J
I
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e
v
'
FSC
Fig目1.Simultanous two-paramet巴rdot displays of human pl巴uraleffusion mononucl巴arcells目
The gate was set to include Iymphocytes.
(299) 癌性胸膜炎と結核性胸膜炎とにおける胸水・末梢血リンパ球サブセットの比較
Table 1. Specificity of monoc1onal antibodies used in this study
Monoc1onal antibody
Leu-4
Leu-3a
Leu-2a Leu-8
Leu-15
Leu-ll
Leu-16
Leu-17
Leu-18 Leu-19
Leu-7
Leu-23
HLA-DR
Major specificity
Pan T cells') Helper/inducer T cells')')
Cytotoxicl suppressor T c巴lls'同Leukocyt巴adbesionmolecule-19)lO)
Monocytes and granulocytes")12)
NK cells川
Bc巴lls叫
Activated T cells15)
N aive T cells同 17)
NK cells， T cell subs巴tand N司 CAM16)
NK c巴llsand T cell subset 19)
Early activated antigen20)21)
B cells and activat巴dT cells22)
Cluster designation
CD3 CD4
CD8
CDllb
CD16
CD20 CD38
CD45RA
CD56
CD57
CD69
Table 2. Functional lymphocyte subsets
id巴ntifiedby monoc1onal antibodies
Helper T cells9)
Suppressor inducer T cells28)
Naive CD4+ cells叫
Memory CD4+ cells 24)
Suppressor T cells")
Cytotoxic T cells12)
NK activity (+)同NK activity (++)13)
Activated T cells")
Activated T cells15J
Activated CD4+ cells
Early activated CD4+ cells
Activated CD8+ cells
Early activated CD8+ cells Activated CD16+ c巴lls
Early activated CD16+ cells21)
Non MHC res廿ictedcytoωxic T ceJls18J
Immatute NK ce!sl的
目H
品事
CD4+Leu-8
CD4+Leu-8+
CD4+CD45RA+
CD4+CD45RA-
CD8+CD1lb+
CD8+CDllb-
CD16+CD57+
CD16+CD57-CD3+HLA-DR+
CD3+CD38+
CD4+HLA-DR+
CD4+CD69+
CD8+HLA-DR+ CD8+CD69+
CD16+HLA -DR+
CD16+CD69+
CD3+CD56+ CD3-CD16-CD56brlght+
JR下下i.A' ・泌
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-回目
I回吋
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。ト!ロ@」国内同
白.~
② B細胞(Fig.3 a)
CD20+B細胞は末梢血と胸水で有意差を認めなかっ
た.
③ NK細胞サブセット (Fig.3 a， c)
胸水中では CD16+細胞(pく0.01)， CD 56+細胞(p<
0.05)， CD 57+細胞(p<O.01)とも有意に減少していた
が，それぞれ 9.6土9.5，16.3土15.1，11.5:1:9.5 %と標
準偏差は大きかった.また， CD 16+CD 57+細胞， CD 16+
CD57一細胞は胸水中で有意に減少していた(p<O.01).
④ 活性化抗原(Fig.3 d， e)
CD 3+HLA-DR+細胞 (p<0.05)， CD3+CD3S+細胞
(p<O.Ol)は胸水中で有意に増加していた.特に CD4+
HLA-DR+細胞が有意に増加していたが(p<O.01)， CD
16+HLA-DR+細胞は胸水中で有意に減少していた(pく
白
白
~. "，Ia 1日
FITC Leu-ll
Fig. 2. Two-color immunofluor巴scenceanalysis of
lymphocyt疋sstained with anti-CDl6 (Leu-11)
and anti-CD57 (Leu-7).
① T細胞サブセット (Fig.3a， b)
癌性胸膜炎の胸水中では末梢血に比べて CD3+T細胞
の比率が有意に増加Lていた(p<O.01).なかでも CD4+
T細胞の比率が有意に増加し(p<O.01)，そのサブセッ
トの CD4+Leu-S+細胞， CD 4+Leu-S細胞， CD 4+CD 45
RA -(memory T)細胞は有意に増加していた。が(p<
0.01)， CD4+CD45RA+(naive T)細胞は有意差を認め
なかった.逆に， CD8+T細胞比率は胸水中で有意に減少
し(p<O.Ol)，なかでも CDS+CD11b+細胞が有意に減少
していたが(pく0.01)， CD S+CD 11 b-細胞では有意差を
認めなかった.すなわち， CDS+T細胞比率の減少は CD
S+CD 11 b+細胞の減少に起因していた.
(300) 鴻 池 義純
Tabl巴 3.P巴rcentag巴sof lymphocyte subsets in patients with pl巴uraleffusions
Lung cancer Tuberculosis
subset n P. B. (%) P. E. (%) n P. B. (%) P. E. (%)
CD3 34 61.0土15.9 77.5士11.2 33 55.9土14.。 88.4土 6.4
CD4 35 38.0土12目6 56.9土13.3 32 34.7土10目7 67目4土 8.2
CD8 35 27.1土10.8 21. 9士 8.3 33 26.9士 9.8 22.1士 8.7
CD20 35 9.5士 6.6 9.4土 5.7 27 6.2土 4目。 5.0土 3.8
CD16 35 28.4土13.4 9.6:t 9.5 27 31.8土13.4 3.7:t 2.8
CD56 14 29.2士10.5 16.3士15.1 14 37.1士 8.7 6.8土 3.2
CD57 35 33.2土12.5 11.5土 9.5 33 33目6土10.5 4.5土 3目3
CD4+Leu-8+ 30 24.9土13.3 33.4士12.4 23 20目9土 8.9 40.6士12.9
CD4+Leu-8 30 13.9士 7.7 25.3土11.3 23 12.2士 7.0 26.9土11目5
CD4+CD45RA+ 6 16.2土 5.3 19.7士 8.5 5 15.8土13.。 21.5士19.9
CD4 +CD45RA- 6 17.7:t 5.9 41.2土 7.0 5 14.4士 9.7 46.9:t21.9
CD8+CD11b+ 30 9.9士 5.1 5.3:t 5.5 23 12.4土 5.8 1.9土1.1
CD8+CD11b 30 17 .5:t10.2 16.5土 6.7 23 17目1土 8.3 21.5士 8.5
CD16+CD57+ 31 18.7士12.3 5.0土 7.7 23 21目6土10.9 2.0:t 3目8
CD16十CD57 31 9.9士 5目3 4.4:t 3.0 23 12.3士 6.6 3.1士 2.1
CD3+HLA-DR+ 26 11.6土 7.3 17.4土13.1 23 8.3土 5.6 17.1士10.3
CD3+CD38+ 14 9.7:t 5目9 21.2士12.0 16 10.1土 7.1 21目2土10.4
CD4+HLA-DR+ 27 4.8:t 2.9 10.0士 7.4 23 4.4土 3.0 13.4土 8.5
CD4+CD69+ 5 。目4土 O目2 3.6土 0.9 3 0.2:t 0.1 4.6士 4.1
CD8+HLA -DR+ 28 8目。土 7.1 8.3士 7.7 23 5.7土 4.6 5.2士 3.8
CD8+CD69+ 5 2.1土 O目9 7.6士 4目8 3 2.7土1.4 2.6士1.2
CD16+HLA -DR+ 26 7目3土 7目4 4.3:t 4.0 23 6.0士 7.2 2.2土 2.7
CD16+CD69+ 5 2.4士1.8 7.5士 8.9 3 3目。土 0.4 1.1士 0.6
CD3+CD56+ 14 5.1士 3.4 4.3土 4.2 14 4目9土 3.8 1.9土 0.8
CD3-CD16-CD56b"ght+ 15 0.5土 0.3 2.5士1.5 15 0.7士 0.7 1.6士 1目。
P. B. : peripheral blood， P. E. : pleural effusio日
%
1∞ r**， r**， r**， r**， r*， r**，
80 * P<O.05 料 P<O.Ol
T 60
40
20
。bl00d effusion blood effusion bl∞d effusion blood effusion bl∞d effusion bl∞d effusion bl00d effusion
CD3 CD4 CD8 CD20 CD16 CD56 CD57 Fig. 3a. Lymphocyte subsets of peripheral blood and pleural effusion in pati巴ntswith carcinomatous pleurisy.
癌性胸膜炎と結核性胸膜炎とにおける胸水・末梢血リンパ球サブセットの比較 (301)
% 50 「牢申「 「牢申「 「申牢「 「申申「
40 料 P<U.OJ
30
20
10
。blood effusion blood effusion blood effusion blood effusion
C出+Leu-S+ CD4+ Leu-S- CD4+CD45RA+ CD4+C以5RA- CD8+ CD1lti" CD8+ CDllo
Fig. 3b. T cell subsets of p巴riph巴ralblood and pleural effusion in patients with carcinomatous pleurisy目
% 50
40
30
20
nu 咽・・・4
「申中「
% 50r ，*-， 「申*，
「牢牢「
40 * P<O.05 *牢 P<u.OI
O
30
牢中 P<O.Ol
20
10
。
blood effusion blood effusion
blood effusion blood effusion
CD3 + HLA-DR+ CDγCD3S+ Fig.3d目 ActivatedT cell subsets of periph巴ralblood
and pleural effusion in patients with car-
CDW CD5r CD16+ CD5T cinomatous pl巴urisy.
Fig. 3c. NK c巴IIsubs巴tsof peripheral blood and
pl巴ural effusion in patients with car】
cinomatous pl巴urisy. CD 3+CD 56+細胞は末梢血と胸水とでは有意差を認め
なかったが， CD 3-CD 16-CD 56brJght+細胞は胸水中で有
0.05).また， CD 4+CD 69+細胞(p<O.Ol)， CD S+CD 69+ 意に増加していた(p<O.Ol).
細胞(p<0.05)も胸水中で有意に増加していた II.結核性胸膜炎(Fig.4 a， b， c， d， e， f)
⑤ CD56関連サブセット (Fig目 3f) ① T細胞サブセット (Fig.4 a， b)
(302) 鴻池義純
% ，**， ，**，
20
，*， ，*，
* P<O.05 ** P<O.Ol
ハUl
。blood effusion blood effusion
C凶+凪A-DR+ C以+CD69+bl∞d effusion blood effusion
CDS+ HLA.DR+ CDS+ C凶9+
blood effusion blood effusion
CDl6+ HLA心R+ CDl6+ CD69+
Fig. 3e. Activat巴dT cell subsets and activat巴dNK cell subsets of peripheral blood and pleural effusion in patients with carcinomatous pleurisy.
% 20 「一一一本*一一一寸
10
O
Fig. 3f. CD56十 cellsubsets of periph巴ralblood and pleural effusion in patients with car恥
cinomatous pleurisy目
結核性胸膜炎胸水中でも末梢血に比べ CD3+T細胞の
比率が有意に増加していた(p<O.Ol).なかでも CD4+T
細胞の比率が有意に増加し(p<O.Ol)，そのサブセット
のCD4+Leu-8+細胞， CD 4+Leu-8細胞， CD 4+CD 45
RA細胞は有意に増加していたが(p<O.01)，CD 4+CD
45 RA+細胞は有意差を認めなかった.逆に， CD 8+T細
胞比率は有意に胸水中で減少し(p<O.01)，特に CD8+
CD 11 b+細胞が著明に減少していた(p<O.01). しかし，
CD8+CD 11 b一細胞は胸水中で、有意に増加していた(p<
0.01).
② B細胞(Fig.4a)
CD20+B細胞は末梢血と胸水とで有意差を認めなか
った.
③ NK細胞(Fig目 4a， c)
胸水中では CD16+細胞， CD 56+細胞， CD57+細胞いず
れも著明に減少し(p<O.01)，それらのサブセット CD
16+CD 57+細胞， CD 16+CD 57-細胞も著明に減少してい
た(p<O.01).
④ 活性化抗原(Fig.4 d， e)
CD 3+HLA-DR+細胞， CD3+CD 38+細胞は胸水中で有
意に増加していた(p<O.Ol).特に CD4+HLA-DR十細胞
が有意に増加していたが(p<O.Ol)， CD 16+HLA-DR+
細胞(p<O.Ol)， CD 16+CD 69+細胞(p<0.05)は胸水中で
有意に減少していた.また， CD8+CD 69+細胞は有意差を
認めず， CD 4+CD 69十細胞は胸水で高い例もみられたが
有意差はなかった.
⑤ CD56関連サブレット (Fig.4 f)
CD 3+CD 56.'細胞は胸水で有意に減少し(p<0.05)，
CD 3-CD 16-CD 56br'ght+細胞は胸水中で有意に増加し
ていた(p<O.Ol).
1I1.癌性胸水と結核性胸水の比較
(Fig. 5 a， b， c， d， e， f)
癌性胸膜炎と結核性胸膜炎とにおける胸水・末梢血リ γパ球サブセットの比較 (303)
% 100， r**， r**， r**， r**， r*本「 r**，
80
** P<U.Ol
60
40
20
。CD3 CD4 CD8 CD20 CD16 CD56 CD57
Fig. 4a. Lymphocyte subs巴tsof peripheral blood and pleural effusion in pati巴ntswith tuberculous pleurisy.
% 70 r**， r**， r**， r**， r**，
60
50
40 ** P<O.Ol
30
20
10
。CD8+ CDJlb+ CD8+ CDJlb-
Fig. 4b. T cell subsets of p巴ripheralblood and pleural effusion in patients with tub巴rculouspleurisy.
① T細胞サブセット (Fig.5a， b) めなかった.一方， CDS+T細胞比率は癌性胸水と結核性
CD3+T細胞比率，中でも CD4+T細胞の比率が結核 胸水とでは有意差はなかったが，そのサブセットのうち
性胸水で有意に高いが(p<O.Ol)，それらのサブセット CD S+CD 11 b+細胞が癌性胸水で有意に高く (p<O.Ol)，
のCD4+Leu-8+細胞， CD 4+L巴u-8細胞， CD 4+CD 45 CD S+CD 11 b一細胞は結核性胸水で有意に高いという対
RA細胞， CD4+CD45RA+細胞はいずれも有意差を認 照的な結果であった(p<0.05).
鴻 池 義 純
% 50 r
，*牢「 ，**，
40
牢牢 P<O目。l
30 宇中 P<O.Ol
20
(304)
% 50 「申*， 「申申「
40
30
20
ハUl
。CD16+CD57+ CDWCD57-
Fig. 4c. NK cell subsets of p巴ripheralblood and pleural effusion in patients with tuberculous pl巴urisy
% ，**っ
10
20
。blood effusion blood effusion
CD3+且A・DR+ CDγCD38+ Fig. 4d. Activated T cell subsets of periph巴ralblood
and effusion in patients with tub巴rculouspleurisy
，**， ，*，
* P<O.05 料 P<O.O
② B細胞(Fig.5 a)
CD 20+B細胞は癌性で有意に高かった(p<O.Ol).
③ NK細胞サブセット (Fig.5 a， c)
CD 16+細胞(p<O.Ol)， CD 56+細胞(p<0.05)，CD 57+
細胞(p<O.Ol)とも癌性で有意に高く，それらのサプセ
10
。CD8+HLA・DR+
Fig. 4巴 ActivatedT c巴11subs巴tsand activated NK cell subsets of periph巴ralblood and pleural effusion in patients with tuberculous plerisy
ツトの CD16+CD 57+細胞， CD 16+CD 57-細胞はともに
癌性胸水で、有意に高かった(p<O.05).
④ 活性化抗原(Fig.5 d， e)
CD 3+HLA-DR+細胞， CD 3+CD 38+細胞， CD4+HLA
-DR+細胞， CD 8+HLA-DR+細胞はいずれも有意差を認
癌性胸膜炎と結核性胸膜炎とにおける胸水・末梢、血リンパ球サブセットの比較 (305)
めなかったが， CD 16+HLA-DR+細胞は癌性胸水で有意
に高かった(p<O.OI).CD 69発現サブセットでは CD4+
CD69+細胞は結核性胸水で， CD8+CD 69+細胞と CD16+
CD 69+細胞は癌性胸水で高し、例もみられたが有意差は
なかった.
⑤ CD56関連サブセット (Fig.5 f)
CD 3+CD 56+細胞， CD 3-CD 16-CD 56br;ght+細胞とも
OL
20ー「一本一「 「一一 ** 一一寸
* P<0.05
10 ** p.く0.01
01 壬彪委事fb100d effusion b100d effusion
bright+ CD3+ CD56+ CDr CDl6-CD56 晶
Fig. 4f. CD56十 cellsubsets of peripheral blood and
pleural effusion in patients with tuberculous pleurisy.
%
に癌性胸水中で高かった(p<0.05).
考 察
癌性胸膜炎は肺癌患者でみられる主要な合併症の一つ
でその胸水中リンパ球は直接癌細胞と接する点で末梢血
リンパ球とは異なる環境にある.局所リンパ球の解析と
して肺癌患者の BALF中では同一患者の末柏、血に比べ
CD3+細胞や CD8+細胞比率が高く， CD4+細胞は低い傾
向にあることが報告され26)27)担癌局所での免疫反応が推
測されている.癌性胸水中のリンパ球サブセットについ
ては， Djeuら28)が羊赤血球ロゼット形成法を用いて乳癌
や肺癌などからの転移性癌性胸水中で末梢血中に比して
T細胞の増加と B細胞の低下とを報告している.モノク
ロナーノレ抗体と FCMとを用いた検討で、は， Ginnsら叫
が肺癌患者などからの癌性胸水を検討し， CD3+細胞，
CD4+細胞は胸水中で、増加， CD8+細胞は不変であると報
告している.また，癌1性宝胸水中で、は末梢血中に比して CD
3計+細胞や CD4+細胞は増加叩叫)一叫bか込不変33剖)叫叫， CD8+細胞
は不変叫叫叫， B細胞lは主不変3べNK細胞は{低忌下叫3叩2
不変剖叫)であるという報告もみられる. これらの報告でみ
られる結果の若干の相違は原発臓器が様々であり，症例l
数が少ないためと考えられる.
著者の多数例の原発性肺癌に合併した癌性胸水の検討
ではT細胞を示す CD3+細胞は末梢血に比して有意に
高しなかでも CD4+細胞が有意に高く，逆に CD8+細胞
は有意に低かった.B細胞を示す CD20+細胞は末梢.rfu.と
100， ，**， ，**， ，**， ，**， ，*， ，**，
80
60
40
20
多
* P<O.05
材 P<O.OJ
。TB LC TB LC TB LC TB LC TB LC TB LC TB LC
CD3 CD4 CD8 CD20 CD 16 CD56 CD57
Fig. 5a. Lymphocyt巴 subsetsof pleural巴ffusionin patients with carcinomatous pleurisy and tuberculous pleurisy.
(306)
n〆70
70
60
50
鴻池義純
r **， r *，
* P<U.05 ** P<O.OI
「中「
% 50
L
AHu
aA守
30
20
ハU1
。TB LC TB LC TB LC TB LC TB LC TB LC
CD4+ Leu-g+ CD4+ Leu-g- C凶+C凶5RA+ C以十CD45RA- CD8 + CDlJb + CD8 + CDlJb
Fig. 5b. T cell subs巴tsof pleural effusion in patients with carcinomatous pleurisy and tubercuous pl巴urisy.
% 50
40
30
20
10
。
「申「
40
30 中P<O.05
20
10
TB LC TB LC
CD16+ CDsr CD16+ CD57-
。Fig. 5c. NK cell subs巴ts of pleural effusion in
patients with carcinomatous pleurisy and tuberculous pleurisy
TB LC TB LC
CD3+且A-DR+ CD3+ CD38+ Fig. 5d. Activated T cell subsets of pleural巴ffusion
in patients with carcinomatous pleurisy and tuberculous pleurisy
癌性胸膜炎と結核性胸膜炎とにおける胸水・末梢血リンパ球サブセットの比較 (307)
% 「牢*寸
20 牢牢 P<O.Ol
10
。TB LC TB LC TB LC TB LC TB LCτ13 LC
C以+HLA・DR+ C以+CD69+ CD8 + HLA-DR+ CD8 + C凶9+ CD16+且A-DR+ CDWC回，9+
Fig目 5e.Activated T c巴11subsets and activated NK cell subs巴tsof pl巴uraleffusion in patients with car-cinomatous pleurisy and tuberculous pleurisy.
% 20
10
。
「申つ
TB LC
CD3'"CD56+
「牢寸
申 P<O.05
TB LC
CDr CDW CD56bright+
Fig. 5f. CD56+ cell subs巴tsof pleural effusion in patients with carcinomatous pleurisy and tuberculous pleurisy.
血と比較検討した報告は現在までみられてないので，癌
性胸水中リンパ球サブセットをさらに詳細に解析するた
めに， two color解析を行い，末梢血と比較検討した.
癌性胸水中で、増加した CD4+細胞では CD4+Leu-8+
細胞も CD4+Leu-8細胞も共に胸水中で増加している.
また， CD 4+CD 45 RAぺnaive)T細胞では有意差を認め
ず， CD 4+CD 45 Rk(m巴mory)T細胞は胸水中で増加
している CD45 RA抗原を発現する T細胞は以前に抗
原刺激を受けたことのない naiveT細胞であり， CD45
RA抗原を発現していない T細胞はすでに抗原刺激を
受け一旦活性化された既往を有し，その後静止状態にも
どっている memoryT細胞であるとされる叫.癌性胸水
中で後者の memory型 CD4+細胞が増加していたこと
は，担癌局所における免疫応答を反映していると考えら
れるが，本細胞の役割についての詳細は不明で、ある.胸
水中で CD8+細胞が低いのはそのサブセットの CD8+
CD 11 b+細胞が低いためである. CD 16+CD 57+細胞や
CD 16+CD 57細胞の NK細胞サブセットは共に低い.
活性化抗原の検討では， CD3+HLA-DR十細胞や CD3+
CD 38+細胞の活性化T細胞が胸水中で有意に増加して
いる.その中でも CD4+HLA-DR+細胞は有意に増加し
有意差を認めず， NK細胞のマーカーである CD16+細 ているが， CD 8+HLA-DR+細胞は不変である.過去の報
胞， CD 56+細胞， CD 57+細胞はいずれも胸水で有意に低 告では癌性胸水中で HLA-DR十リンパ球の増加がみら
かった. れ， T細胞が一部活性化していることが推察されている
癌性胸水リンパ球を twocolor解析し同一患者の末梢 カ136)，今回の研究により癌性胸水中でみられる活性化 T
(308) 鴻 池 義純
細胞は主に CD4+細胞に属していることが新しく示され CD4+HLA-DR+細胞は増加していたが， CD8+HLA
る.早期活性化抗原である CD69抗原の胸水中リンパ球 DR+細胞は不変であった.Shiratsuchiら4川主結核性胸膜
における発現の報告はないが， CD69抗原は CD4+細胞 炎患者の胸水リンパ球のうち PPD誘導により増殖した
にも CD8+細胞にも共に有意に発現している.HLA-DR リンパ球は CD4+リンパ球に属していたと報告した.胸
抗原と CD69抗原は活性化による抗原の発現時期が具 水中で naiveCD 4+細胞が結核菌体成分の抗原刺激『こよ
なることが報告されており，その所見をふまえて考える り一旦活性化されるため CD4+CD45 RA細胞群が胸水
と胸水中の CD4+細胞と CD8+細胞は活性化の時相が異 中で増加し，その後静止状態にもどって memoryCD4
なっていることが推測される. 細胞に変化するため CD4+CD 45 RA-細胞群が増加して
結核性胸水中のリンパ球サブセットについては， いると考えられた圃早期活性化抗原の CD69抗原は CD
Pett巴rssonら37)が胸水中では末梢血中に比して T細胞 F細胞で一部高いものがあり，ばらつきがみられたが，
の増加と B細胞の低下とがみられることを報告してい その原因は結核性胸膜炎の早期を臨床的にとらえるのは
る.モノクロナール抗体と FCMを用いた検討では，胸水 非常に困難で、あり，そのためにこうしたばらつきがみら
中では末梢血中に比して CD3+T細胞， CD 4+T細胞は れたと考えられた.
増加30)-33)38)，CD 8+T細胞は不変則一間3吋、低下叫， B細 胸水中リンパ球サブセットを結核性と癌性とで比較し
胞は不変聞か低下30)，NK細胞は低下回)31)34)35)38)か不変叫 た従来の成績では結核性胸水の方が CD3+細胞， CD4+
との報告がみられる. 細胞が高値30)33)34)，癌性胸水の方が CD8+細胞刊， B細
著者が検討した結核性胸水で、は末梢血に比し CD3+T 胞3吋:高値，また NK細胞同も癌性胸水の方で高い傾向
細胞は有意に高く，なかでも CD4+T細胞が有意に高く， があるという報告がある. two.color解析では高田ら叫
逆に CD8+T細胞は有意に低かった.B細胞を示す CD はCD4+Leu-8一細胞と CD8+CD 11 b+細胞は癌性で高
20+細胞は末梢血と有意差を認めず， NK細胞のマーカー く， CD 4+Leu-8+細胞， CD8+CD 11 b細胞， CD4+HLA
をもっ CD16+細胞， CD 56+細胞， CD57+細胞はいずれも DR+細胞は結核性で高値と報告しているが，症例数はそ
胸水で著明に低かった.これらの結果はいずれも従来の れぞれ6例と少ない.
報告と一致した. 著者の多数例を対象にした検討では CD3+細胞， CD
結核性胸水リンパ球の twocolor解析では，原田ら38) 4+細胞は結核性胸水で高く， CD 20+細胞(B細胞)， CD
は胸水で増加した CD4+細胞のサブセットの CD4+L巴U 16+細胞， CD 56+細胞， CD 57+細胞は癌性胸水で高かっ
す+細胞と CD4+Leu-8細胞は，共に胸水で増加し， CD た.しかし， CD4+細胞の各サブセットでは両者聞に有意
8+CD 11 b+細胞が胸水で低下， NK細胞サブセットの 差を認めなかった. single.color解析ではCD8+細胞は
CD 16+CD 57+細胞や CD16+CD 57一細胞は胸水で低下し， 両群間で有意差を認めなかったが， two.color解析を行
活性化 T細胞の CD3+HLA -DR+細胞は軽度増加して ってみると CD8+CD11 b+細胞は癌性胸水で高く， CD
いると報告している.Barn巴Sら叫は胸水で増加した CD 8+CD 11 b細胞は結核性胸水で高いというそれぞれのサ
4+細胞のうち CD4 +CD 45 RA -memoryT細胞が増加し， プセットで対照的な結果であった. NK細胞サブセット
CD 4+CD 45 RA+naiveT細胞は末梢血と有意差がない はいずれも癌性胸水で高く，活性化 NK細胞にD16+
と報告している. 日LA-DR+細胞〉も癌性胸水で高かった.以上の所見か
著者の検討した結核性胸水でも CD3+細胞，なかでも ら，結核性胸水では免疫反応に関与しているのは主に T
CD4+細胞の増加がみられ，そのサブセットの CD4+Leu 細胞であり，一方癌性胸水では一部 NK細胞が関与して
-8+細胞も CD4+Leu-8細胞も共に胸水中で増加してい いることが示唆された.
た.また， CD 4+CD 45 RA + (naive)T細胞は有意差を認 ヒト細胞障害性リンパ球は major histocom
めず， CD 4+CD 45 RA一(m巴mory)T細胞は胸水で増加 patibility complex(MHC)拘束性・抗原特異的 T細胞，
していた 胸水中では後者の memoryCD4+細胞が増加 MHC非拘束性 T細胞， NK細胞の 3つの異なる細胞群
していたことはすでに結核菌という一次抗原に刺激され に分類される 18).MHC非拘束性 T リンパ球は CD3+CD
癌性胸膜炎と結核性胸膜炎とにおける胸水・末梢血リンパ球サブセットの比較 (309)
り有意に低い.結核性胸水では MHC拘束性 cytotox-
icT細胞(CD8+CD 11 b細胞〕の増加が示したが， MHC
非拘束性細胞障害性リンパ球群(CD3+CD 56+細胞や
NK細胞〉は低値である.この所見は結核性胸膜炎では結
核菌という抗原刺激に対する T細胞の免疫応答の表れ
と考えられる.
NK細胞は種々の腫療やウイノレス感染細胞株に対して，
MHC非拘束性の細胞障害性を呈するリンパ球亜群であ
り， CD 3-CD 56+の表現型を呈する.ヒト NK細胞の大
部分は IgGFcレセプターすなわち CD16抗原を発現し
ている CD16+CD 56+であるが13)，NK細胞の一部には
CD 16抗原をもたず， CD 3-CD 16一CD56brlght+のマーカ
ーで示される細胞群が存在する 18)，その細胞群は末梢血
中にわずか(1%以下〉にしか存在せず， NK活性は弱く，
NK細胞の未熟な型と推定されている凶.
NK細胞はインターロイキン 2(IL-2)に直接反応す
る. IL-2は抗原刺激で活性化された T細胞から産生さ
れるサイトカインで41)42)，その作用は細胞表面の特異的
受容体(IL-2レセプター， IL-2 R)を介している.IL-2 R
には少なくとも 2つのサブユニット，すなわち IL-2Ra
鎖(p55)とβ鎖(p75)が存在する.IL-2に対する親和性
から，a鎖は低親和性レセプター，β鎖は中間親和性レセ
プターであり，出鎖と β鎖の共存下では高親和性レセプ
ターが形成される叫-45}
CD 16+NK細胞はIL-2Rβ鎖のみを発現しているの
に対して， CD 3-CD 16-CD 56br，ght+NK細胞はIL-2Ra
鎖と IL-2Rβ鎖を共に構成的に発現し，低濃度の IL-2
に反応する46).すなわち本細胞群は高親和性 IL-2Rを有
している特殊な NK細胞であり，末梢血で高親和性レセ
プターをもっ唯一の細胞群で、ある. LAK治療のために
IL-2を全身投与した癌患者末檎血において CD16-CD
56十NK細胞の有意な増加を認めたとの報告46)があり，投
与された IL-2に対して，本細胞群が反応し増殖した結
果と考えられる.
最近，ヒト妊娠早期脱落膜細胞〔胎盤と母側免疫担当細
胞の接点〉で， CD 3-CD 16-CD 56brlght+NK細胞が著増し
ていることが見いだされている 47)，妊娠はある種の同種
移植であり，胎盤を構成するトロフォプラストの子宮内
膜への浸潤は癌細胞の浸潤と類似した面が多い.癌性胸
膜炎患者の局所胸水中で CD3-CD 16-CD 56brlght十NK
細胞群の増加を認めたことは非常に興味深い新知見であ
り，局所における癌細胞に対する免疫反応の結果を示唆
する所見である.
今後，癌性胸膜炎胸水中における CD3-CD 16-CD
56brlght+NK細胞のさらに詳細な研究が必要と考えられ
る.それは，この NK細胞が極低濃度の IL-2に反応する
ことから，胸腔内への IL-2投与や養子免疫療法など癌
免疫の新しい角度からの発展へと展開する可能性が存在
するためで、ある.
結 言苦
胸腔局所免疫担当細胞の動態をより詳細に知る目的で，
肺癌に伴う癌性胸膜炎と結核性胸膜炎とにおける胸水と
末梢血とのリンパ球サブセットを，現在までほとんど胸
水については行われてない two-color解析などを用いて
多数例について測定した.
1. 癌性胸膜炎の胸水中では末梢血と比べ， CD3+細
胞の比率なかでも CD4+細胞の比率が増加し，そのサブ
セットの CD4+Leu-8+細胞， CD4+L巴u-8細胞， CD4+
CD 45 RA細胞は増加していたが， CD 4 +CD 45 RA +細
胞は有意差を認めなかった. CD8+細胞比率は胸水中で
減少し，なかでも CD8+CD11 b+細胞が減少していた.
ほとんどの NK細胞サブセットは胸水中で減少して
いたが， CD 3-CD 16-CD 56brlght+細胞は胸水中で、増加す
るという新しい知見を得た.
活性化のマーカーではCD3+HLA-DR十細胞， CD3+
CD38+細胞は胸水中で増加していた.特に CD4+HLA
DR+細胞が増加するということを今回の検討で初めて明
確に示し， CD 16+HLA-DR+細胞は減少したが， CD 4+
CD69十細胞， CD 8+CD 69+細胞も胸水中で増加するとい
う新しい知見を得た.
2_ 結核性胸膜炎胸水中でも末梢血と比べ， CD3+細
胞の比率なかでも CD4+細胞の比率が増加し，そのサブ
セットの CD4+Leu-8+細胞， CD 4+Leu-8一細胞， CD 4+
CD 45 RA一細胞は増力日していたが， CD 4+CD 45 RA十細
胞は有意差を認めなかった. CD8+細胞比率は胸水中で
減少し，特に CD8+CD 11 b+細胞が著明に減少していた
が， CD8+CD 11 b細胞は逆に胸水中で増加していた.
活性化マーカーでは CD3+HLA -DR+細胞， CD3+CD
38+細胞特に CD4+HLA-DR+細胞が増加していたが，
CD 16+HLA-DR+細胞， CD 16+CD 69+細胞は胸水中で減
少していた.
CD 3+CD 56+細胞は胸水で有意に減少していた.
3 癌性胸水と結核性胸水との比較では， CD3+細胞
比率，中でも CD4+細胞比率が結核性胸水で高かった.し
かし，それらのサブセット CD4+Leu-8+細胞， CD4+Leu
8細胞， CD 4+CD 45 RA細胞， CD4+CD 45 RA+細胞は
いずれも有意差を認めないという新しい知見を得た.一
方， CD8+細胞比率は癌性胸水と結核性胸水とで有意差
はなかったが，そのサブセットのうち CD8十CD11b十細
(310) 鴻池義純
胞が癌性胸水で高く， CD8+CD 11 b一細胞は結核性胸水
で高いと対照的であった
NK細胞の CD16+細胞， CD 56+細胞， CD 57+細胞，さ
らにそれらのサブセット CD16+CD 57+細胞， CD 16+CD
57一細胞，また CD3-CD 16-CD 56brlght+細胞はいずれも
癌性胸水で高かった.
活性化マーカーでは， CD 3+HLA-DR+細胞， CD 3+CD
38+細胞， CD 4+HLA-DR+細胞， CD 8+HLA-DR+細胞い
ずれも有意差を認めなかったが， CD 16+HLA-DR+細胞
は癌性胸水で高かった.
CD 3+CD 56+細胞は癌性胸水中で高かった.
以上から，胸腔病変局所における免疫反応は癌性胸水
ではT細胞と一部の NK細胞が，結核性胸水では主に
T細胞がそれぞれ関与し，免疫担当細胞に相違がみられ
これが疾患の相違と関連することを今回の研究によって
より明確にすることができた.
さらに，癌性胸水中にCD3-CD 16-CD 56brlght+NK細
胞群が増加するという新しい知見を得て，この NK細胞
が極めて低能度の IL-2に反応するという事実とあわせ
て考えると癌性胸水時に胸腔内への IL-2投与や養子免
疫療法などの新しい治療への発展の端緒を見いだした.
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稿を終わるにあたり，本研究の端緒を御指導いただき 7) Evans， R. L.， Wall， D. W.， Platsoucas， C. D.，
ました三上理一郎前教授，終始御指導，御校閲を賜りま Siegal， F. P.， Fikrig， S. M.， Testa， C. M. and
した成田亘啓教授に深甚なる謝意を捧げるとともに，御 Good， R. A.: Thymus.dependent m巴mbran巴
校閲，御助言を賜りました辻井正教授ならびに小西陽 antigensin man: Inhibition of cel1.mediated
教授に深謝いたします.さらに直接，御指導，御教示い lympholysis by monoc1onal antibodies to T H2
ただきました西川潔講師に感謝します.また，終始，御 antigen. J. Immunol. 78目 544，1981.
協力いただきました第 2内科学教室の諸兄に感謝の意を 8) Engleman， E. G.， Benike， C. J.， Glickman， E.
表します andEvans， R. L.: Antibodies to membran巴
本論文の要旨は第 26回日本胸部疾患学会総会，第 29 structures that distinguish suppressor/ cytotoxic
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文 献th巴 mixedleucocyte reaction in man目J.Exp
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