College 1 – Introductie in Homeostase

Homeostase Het intracellulaire vloeistof constant houden. Gebeurd door endocriene systeem en zenuwstelsel. Homeostase bij verschillende soorten organismen: - Eencellige organisme - Bijna geen regulatie, dus niet echt sprake van homeostase; - Interne milieu bijna identiek aan omliggende vloeistof. - Meercellige organisme - Regulatie interne milieu van het lichaam; - Interne milieu stabiel houden; - Interactie tussen: - buiten wereld - extracellulaire vloeistof - intracellulaire vloeistof Er zijn twee soorten factoren die kunnen zorgen voor verlies van homeostase: 1. Exogene factoren (verandering door extern milieu) - temperatuur; - vergiftiging; - dieet/vasten; - trauma; - infecties. 2. Endogene factoren (verandering in intern milieu) - ontwikkeling/groei; - abnormale cel groei; - auto-immuun ziekten; - falen van celprocessen. Wanneer er verandering optreedt in het interne- of externe milieu. Organisme verliest homeostase. Organisme probeert dit verlies te compenseren met behulp van hormonen. Gelukt? Niet gelukt? Gezondheid ziekte De controle systemen om homeostase te behouden:

- Lokale controle; - Reflex controle - Lange afstand baan; - Gebruikt zenuw- en/of endocriene systeem; - Response loop Gebeurd in 7 stappen:

1. Stimulus; 2. Sensor; 3. Input signaal; 4. Integrerend centrum; 5. Output signaal; 6. Doelwit; 7. Reactie.

- Feedback loop - Negatieve feedback: stabiliseert variabele waarden in het lichaam. - Positieve feedback: versterkt de stimulus. - Feedforward control: anticipeert veranderingen. Fixed setpoint Een vaste waarde van homeostase

Voorbeelden: - Bloed concentraties; - Bloeddruk; - Lichaamstemperatuur.

Variabele setpoint Een bepaalde waarde van homeostase die kan variëren, zonder dat het lichaam uit balans raakt. Voorbeelden: - Ontogenese (groei); - Dagelijkse of seizoenlelijke cycli; Voorbeeld Response loop + negatieve feedback:

De response loop bij dit voorbeeld: - Stimulus opname van voedsel; - Input signaal verhoging van glucosespiegel in bloed; - Integrerend centrum en sensor Bèta cellen van de pancreas; - Output signaal Insuline; - Doelwit Lever; - Reactie Productie van glycogeen. Eigenschappen positieve feedback loop: - Leidt niet tot homeostase;

- Heeft externe factoren nodig om de feedback cyclus te stoppen; - Stimuleert zijn eigen loop (soort sneeuwbal effect). Voorbeeld positieve feedback loop:

Eigenschappen homeostase: - Vermogen om een stabiel intern milieu te behouden; - Dynamisch; - Afhankelijk van response loops; - Succesvolle response loop heeft nodig: - Reflex baan bestaande uit 7 stappen; - Een setpoint; - Negatieve feedback.

Vloeistof homeostase

Massabalans: - Inname stoffen Via ingewanden, longen en huid. Gebruikt bij metabolische productie. - Excretie stoffen - Via nieren, lever, longen en huid. - Gebruikt bij het maken van nieuwe stoffen tijdens bij metabolisme. Waterbalans: - Water winst - 2,2 L/dag voedsel en drinken; - 0,3 L/dag metabolisme. - Water verlies - 0,9 L/dag via huid en longen; - 1,5 L/dag urine; - 0,1 L/dag uitwerpselen. * In en uit gaan van zowel massa als hoeveelheid water moet gelijk blijven, anders raakt het lichaam uit balans. Eigenschappen van diffusie: - Passief proces; - Van hoge concentratie naar lage concentratie; - Chemisch gradiënt; - Netto beweging tot dat de concentratie een evenwicht heeft bereikt; - Snel over korte afstanden; - Direct gerelateerd aan temperatuur; - Omgekeerd evenredig gerelateerd aan moleculair gewicht en grootte; - In een open systeem of over een scheiding. Fick’s wet van diffusie diffusie snelheid is evenredig met het oppervlakte grootte x membraan permeabiliteit x concentratie gradiënt. Membraan permeabiliteit Vet oplosbaarheid Molecuul grootte Factoren die de diffusiesnelheid over een celmembraan heen bepalen: - Oplosbaarheid van lipide; - Molecuul grootte; - Concentratie gradiënt; - Membraan oppervlakte grootte; - Compositie van de lipide laag

Water distributie en compositie:

Lichaamsvloeistoffen worden verdeeld in twee compartimenten: 1. Extracellulaire vloeistof (ECF) - Bevat 1/3 van het lichaamsvloeistof;

- Bestaat uit twee onderdelen: - interstitiële vloeistof (IF) of weefselvloeistof bevat 75% van het ECF; - Plasma bevat 25% van het ECF. 2. Intracellulaire vloeistof (ICF) - Bevat 2.3 van het lichaamsvloeistof. * Het ECF en ICF zijn constant in osmotisch equilibrium, maar hebben een totaal andere chemische compositie.

Homeostase betekent niet equilibrium. - Osmotische equilibrium; - Chemisch disequilibrium; - Electrische disequilibrium. Dit is namelijk belangrijk voor bv. prikkelgeleiding. Osmotische druk De druk die nodig is om de osmotische kracht tegen te gaan. Hyposmotische Minder osmotisch dan een andere oplossing. Hyperosmotisch Meer osmotisch dan een andere oplossing. Isosmotisch Even osmotisch als de andere oplossing. Hypertonisch Oplossing met een hogere concentratie. Hypotonisch Oplossing met een lage concentratie. Isotonisch Oplossing heeft dezelfde concentratie.

Regels osmolariteit en toniciteit: 1. Neem aan dat alle intracellulaire oplossing niet penetreren. 2. Vergelijk osmolariteit voordat de cel is blootgesteld aan de oplossing. (Bij equilibrium zijn de cel en de oplossing altijd isosmotisch). 3. Toniciteit van een oplossing beschrijft de volume verandering van een cel bij equilibrium. 4. Bepaal de toniciteit door de niet penetrerende oplossing concentraties van cel en oplossing te vergelijken. 5. Hyposmotische oplossing zijn altijd hypotonisch. Osmolariteit van plasma: - Normaal 280 – 290 mosmol/L - Schatting Osmol = 2 x [Na+] + [Glucose] + [Ureum] - Normaal - [Na+] = 140 mmol/L; - [Glucose] = 4 mmol/L; - [Urea] = 6 mmol/L

Zuren en Basen

Zuren Protondonoren Basen Proton acceptoren Buffers Binden vrije protonen. Zo wordt het pH in equilibrium gehouden. Buffer van het bloed Waterstofcarbonaat pH van het bloed is afhankelijk van de ratio tussen HCO3 en CO2. Henderson-Hasselbach vergelijking Wanneer HCO3 en CO2 niet in equilibrium zijn, moet het lichaam hierop reageren. Het onderstaande schema geeft een weergave hiervan:

pH probleem compensatie

Metabolische acidose ↓ (=) ↓HCO3- ↓ CO2

Respiratoire acidose ↓ (=) ↑ CO2 ↑ HCO3-

Respiratoire alkalose ↑ (=) ↓ CO2 ↓ HCO3-

Metabolische alkalose ↑ (=) ↑HCO3- ↑ CO2

Er zijn 3 mechanismen om pH veranderingen te bufferen: 1. Chemische buffer (duurt enkele seconden); 2. CO2 (vluchtig zuur) uitademen via longen (duurt minuten tot uren); 3. Niet-vluchtige zuren (sulfaat en fosfaat) en H+ excretie of basen behouden via nieren (duurt uren tot dagen).

Hormonen

Hormoon Een stof dat is uitgescheiden in de bloedbaan, door een cel of groep cellen, voor transport naar een afgelegen doelwit, waar het zijn effect uitoefent in kleine concentraties. Bredere definitie van een hormoon Signaal molecuul, dat processen in target cel/orgaan in een bepaalde manier moduleert. Eigenschappen van een hormoon: - Een stof dat geproduceerd is in een klier, die niet verbonden is met de buitenwereld; - Een stof dat wordt uitgescheiden in het bloed; - Een stof dat een psychologische of morfogenetische functie in het lichaam uitvoert, meestal ver van de productie plaats. Hormonen worden zowel in klieren als in weefsels geproduceerd: - Endocriene klieren - Schildklier (Thyroid gland) - Bijnier (Adrenal gland) - Hypofyse (Pituitary gland) - Pijnappelklier (Pineal Gland) - Alvleesklier (Pancreas) - Teelbal (Testes) - Eierstok (Ovaries) - Schildklier (Thyroid gland) - Bijschildklier (Parathyroid gland) - - Endocriene weefsels - Nieren - Vet - Darmen - Bot - Lever - Huid - Placenta Hormonen reguleren: - Interne milieu; - Groei en ontwikkeling; - Metabolisme; - Voortplanting Hormonen zijn betrokken bij: - Behouden interne balans; - Reactie op fysieke en emotionele stres; - Reactie op milieu (bv. licht/donker, temperatuur, beschikbaarheid voedsel

Belangrijke concepten bij werking hormonen: - Intern uitgescheiden endocrien - Response loop; - Receptor Hormonen komen overeen met de volgende moleculen: - Insuline-achtige groeifactor (IGF) Groei factor - Cholecystokinine (CCK) Neurotransmitter - Erytropoëtine (EPO) Cytokine Hormonen kunnen op drie manieren worden geclassificeerd: 1. Plaats van productie: - Klier hormonen; - Weefsel hormonen; - Groei factoren; - Feromonen 2. Biochemie: - Steroïden; - (Poly)peptiden; - Glycoproteïne; - Aminozuurderivaten 3. Receptor type: - Membraan; - Intracellulaire/nucleaire Effecten van hormonen op target cel: - Beheren snelheid van enzymatische reacties; - Beheren iontransport of transport van moleculen over het celmembraan; - Beheren genexpressie en synthese van eiwitten.

Werking extracellulaire membraan receptor:

Er zijn meerdere typen receptoren: 1. Tyrosine kinase receptor Proces: - Ligand bindt aan receptor; - Tyrosine kinase receptor wordt geactiveerd (zit aan de cytoplasmatische kant

van het membraan in tegenstelling tot de receptor); - Eiwit bindt aan tyrosine kinase in zijn actieve binding site; - Tyrosine kinase fosoforyleert het eiwit bij een tyrosine aminozuur.

2. Glycoproteïnegekoppelde receptor (GPCR) - Meest voorkomende type receptor: - Niet alleen gebruikt door hormonen. - Ware aantal is onbekend (>800) - Spanwijdte van alle G-proteïnegekoppelde receptoren op een membraan is 7 keer groter dan de dubbele fosfolipidenlaag; - Acties via G eiwitten; - Acties kunnen zeer snel zijn; - Belangrijke drug target - Twee verschillende signaal transductie routes: - Adenylylcyclase cAMP Protein kinase A - Fosfolipase C IP3/DAG Protein kinase C + Ca2+ Schematische weergave van cAMP cascade:

Schematische weergave van DAG/IP3 cascade:

G-protein cyclus Cyclus bestaat uit de volgende stappen: 1. Glycoproteïne bindt aan GPCR. 2. Het GDP dat gebonden is aan de alpha subunit van GPCR wordt vervangen door GTP. 3. Alpha subunit, met daaraan gebonden GTP, verlaat GPCR; 4. Alpha subunit veroorzaakt cAMP cascade; 5. GTPase activiteit van de alpha subunit zorgt dat gebonden GTP wordt omgezet in GDP; 6. Alpha subunit bind weer aan GPCR.

College 2 – Hypofyse en groei regulatie Hypofyse (Pituitary gland) Bestaat uit de volgende onderdelen: - Infundibulum De steel dat de hypofyse verbindt met de hersenen. - Neurohypofyse (Posterior pituitary) Een extensie van het neuronale weefsel. - Adenohypofyse (Anterior pituitary) De echte endocriene klier van epitheeloorsprong.

De intermediate lobe De scheiding tussen de neurohypofyse en de adenohypofyse. Bij mensen nog maar enkele cel lagen dik en wordt daarom tot de adenohypofyse gerekend. Bij dieren is dit niet het geval en wordt de intermediate lobe wel als een apart onderdeel van de hypofyse gerekend. Tijdens de embryonale ontwikkeling wordt de hypofyse al gevormd. - De neurohypofyse wordt gevormd, doordat de diencephalon uitzakt. - De adenohypofyse wordt gevormd uit Rathke’s pouch.

Hypothalamus - Zit boven de hypofyse; - Integrerend centrum dat de hypofyse aanstuurt. De hypothalamus stuurt zowel de neuro- als de adenohypofyse aan: - Aansturing adenohypofyse Neuronen in hypothalamus synthetiseren neurohormonen. Worden vrijgelaten in het capillaire poortsysteem. Poortvaten transporteren de neurohormonen naar de adenohypofyse, waar vervolgens tropo hormonen worden aangemaakt. Via een tweede set haarvaten worden deze naar de rest Van het lichaam gebracht. - Aansturing neurohypofyse Neurohormoon wordt gemaakt en verpakt in cellichaam van een neuron. Vesicle wordt via de uitloper van de neuron naar de neurohypofyse getransporteerd, waar ze worden opgeslagen. Vervolgens kunnen de neurohormonen via een ader in de neurohypofyse terecht komen in het bloed.

Hormonen van de adenohypofyse: - Pro-opiomelanocortin (POMC) Door dit hormoon te splijten kunnen een aantal actieve peptiden ontstaan waaronder Adrenocorticotropic hormone (ACTH) Hormoon dat aanslaat op de bijnier.

Daar wordt het gesplit tot melanocyte-stimulating hormone (MSH).

- Glycoproteïnes - Bevatten allemaal dezelfde -subunit; - Specificiteit wordt bepaald door -subunit; - Voorbeelden: - Thyroid-stimulating hormone (TSH) - Luteinizing homone (LH) - Follicle-stimulating hormone (FSH) - Somatommamotropines - Zijn peptide hormonen; - Lange eiwitten; - Voorbeelden: - Growth hormone (GH) - Prolactine voor melkproductie Hormonen van de neurohypofyse: - Oxytocine Cyclische peptide hormoon dat bevalling induceert. - Vasopressine - Cyclische peptide hormoon dat aangrijpt op de nieren ; - Opslag en secretie in neurohypofyse.

Standaard hormoon as: 1. Stimulus; 2. Hypothalamus (IC-1) 3. Tropo hormoon (H1) 4. Adenohypofyse (IC-2) 5. Tropo hormoon (H2) 6. Endocriene klier (IC-3) zelfinhibitie vindt hier plaats. 7. Hormoon (H3) 8. Target weefsel 9. Reactie * Tussen stap 5 en 2 zit een korte negatieve feedback loop * Tussen stap 7 en 2+4 zit een lange negatieve feedback loop * IC-x Integrerend centrum x * Hx Hormoon x Dit is de algemene baan die hormonen volgen, op de volgende pagina’s een aantal voorbeelden die je moet kennen.

H-P-Schildklier as: 1. Tonic release (stimulus); 2. Hypothalamus (IC-1); 3. Thyrotropin releasing hormone (TRH) - Bestaat uit 3 aminozuren; - Secretie afhankelijk van temperatuur - Gen expressie en hormoon secretie gecontroleerd door negatieve feedback 4. Adenohypofyse (IC-2); 5. Thyroid stimulating hormone (TSH); - 28 kD, hiervan is 5% waterstofcarbonaat; - Glycoproteïne; - Geproduceerd door thyreotrope cellen 6. Schildklier (IC-3); 7. Schildklier hormonen T3 en T4; 8. Bijna elk weefsel in het lichaam; 9. Systematische metabolische effecten. H-P-Bijnier as: 1. Stimulus; 2. Hypothalamus (IC-1); 3. Corticotropin releasing hormone (CRH) 4. Adenohypofyse (IC-2) 5. ACTH Geproduceerd door corticotrope cellen. 6. Bijnierschors (IC-3) 7. Cortisol steroïde hormoon 8. Target weefsel; 9. Reactie

H-P-Geslachtsklieren as: 1. Interne en externe stimuli; 2. Hypothalamus (IC-1); 3. Gonadotropin releasing hormone (GnRH); 4. Adenohypofyse (IC-2); 5. Twee soorten hormonen: - Luteinizing homone (LH); - Follicle-stimulating hormone (FSH); - Geproduceerd door gonadotrope cellen. 6. Geslachtsklieren (eierstokken en teelballen) (IC-3) 7. Vervolgens zorgen ze voor gameetproductie. H-P-GH as: 1. Stimulus; 2. Hypothalamus (IC-1); 3. GH releasing hormone (GHRH); 4. Adenohypofyse (IC-2); 5. Groei hormoon (GH); Geproduceerd door somatotrope cellen. 6. Lever (IC-3); 7. Insuline like growth factor (IGF); 8. Bot en zacht weefsel; 9. Groei Somatostatine Een inhibitor peptide voor GH. Te vinden in pancreas, maag en darmen.

Prolactine as: 1. Geluid van kinds gehuil (stimulus); 2. Hogere hersencentrums (IC-1); 3. Hypothalamus (IC-2): - Oxytocine neuron; - PIH cellen 4. - Oxytocine naar neurohypofyse via uitlopers oxytocine neuron. - Prolactin inhibiting hormone (PIH)/Dopamine productie wordt vermindert. inhibitie van prolactine cellen is verwijdert. 5. Prolactine - Geproduceerd in lactotrope cellen. - Stimuleert ontwikkeling van borsten en melk productie. 6. - Prolactine zorgt voor melk secretie; - Oxytocine zorgt voor gladde spiercontractie Melk wordt geëjaculeerd. 7. Mechanoreceptoren in de tepel geven signalen door aan de hersenen wanneer de baby aan de tepel zuigt. Oxytocine as: 1. Feutus zakt naar het lagere gedeelte van de baarmoeder. Uitrekking van de baarmoederhals (stimulus). 2. Oxytocine vanuit de neurohypofyse. 3. Contracties van baarmoeder veroorzaakt door oxytocine. 4. Uitrekking van de baarmoederhals. 5. Oxytocine vanuit de neurohypofyse. ….. 6. Deze positieve feedback loop gaat door totdat de baby is bevallen.

Groei Groei vindt plaats in de groeischijf van lange botten. Lange botten bestaan uit 3 onderdelen: - Epifyse Ronde uiteinde van lange botten. - Metafyse - Het stuk tussen de epifyse en de diafyse; - Bevat de groeischijf. - Diafyse Het middenstuk van lange botten, bestaat voornamelijk uit corticaal bot en bevat beenmerg en vetweefsel. De groeischijf zelf bestaat uit meerdere lagen: 1. Epifysaire bot; 2. Stamcellen; 3. Proliferende chondrocyten; 4. Pre-hypertrofe chondrocyten; 5. Hypertrofe chondrocyten; 6. Metafysaire bot Endochondrale ossifcatie (verbening) Zorgt voor longitudinale groei. 1. Werven van rustende cellen; 2. Proliferatie; 3. Hypertrofie; 4. Vorming van extracellulaire matrix; 5. Apoptose hypertrofe chondrocyten; 6. Ingroei van bloedvaten; 7. Invasie osteoblasten bot vormende cellen.

Lokale regulatie

PTHrP – Ihh feedback loop: Deze feedbackloop controleert de groeiplaat. De twee belangrijkste hormonen in deze feedback loop: 1. PTH related protein (PTHrP) - Geproduceerd door ronde chondrocyten;

- Bindt aan een PTH/PTHrP receptor, dit is een GPCR; - Vertraagd differentiatie van chondrocyten tot hypertrofe chonrocyten. 2. Indian hedghehoh (Ihh) - Geproduceerd door chondrocyten nadat ze gestopt zijn met profileren; - Stimuleert de productie van PTHrP; - Diffundeert naar boven (richting epifyse), naar de ronde chondrocyten. Controle mechanisme PTHrP – Ihh feedback loop, om alle kolomen van de groeischijf even groot te houden. Twee scenario’s die voor kunnen komen: • Een kolom van de groeischijf wordt te groot. Ihh zal dan niet bij de top van de kolom komen en de ronde chondrocyten maken dan geen PTHrP aan. Platte chondrocyten stoppen met profileren, hierdoor wordt de kolom weer korter. • Een kolom van de groeischijf wordt te klein. Ihh komt in hogere concentraties aan bij de ronde chondrocyten, waardoor PTHrP productie wordt verhoogd. Aantal platte chondrocyten neemt toe, waardoor de kolom groter wordt. Er zijn meerdere ziekten die veroorzaakt worden door defecte PTH receptoren: - Jansen’s chondrodysplasia - PTH receptor is zo gemuteerd, dat die altijd actief is,

waardoor de cellen niet volwassen worden; - Immiteert overproductie PTH en PTHrP; - Zeer kort gestalte en kort gebogen ledematen. - Blomstrand chondrodysplasia - PTH receptor is inactief, door inactiverende mutatie, waardoor de chondrocyten te snel volwassen worden; - Geavanceerd skelet ontwikkeling en korte ledematen; - Dodelijk in de foetus. - Achondrodysplasia Activerende mutatie in FGF receptor3 GH-IGF as: 1. Circadiaan ritme stres en cortisol vasten (stimulus); 2. Hypothalamus (IC-1); 3. - Growth Hormone Releasing Hormone (GHRH) wordt verhoogd. - Somatostatin wordt verlaagd. 4. Adenohypofyse (IC-2); 5. GH - proteïne hormoon; - Reguleert groei na de geboorte; - Beïnvloed eiwit, vet en koolwaterstof metabolisme. 6. Lever en andere weefsels (IC-3); 7. IGFs Hebben tyrosine kinase receptor. 8. - Kraakbeen groei; - Verhoging van suikerspiegel in bloed; - Bot en weefsel groei. De effecten van GH op de groeischijf:

- Werven van stamcellen in de rest zone; - Stimuleert IGF-I productie; De effecten van IGF-I op de groeischijf: - Stimuleert proliferatie; - Stimuleert verdere differentiatie tot hypertrofe chondrocyten. Ziekten die abnormale groei veroorzaken: - Acromegalie - Veroorzaakt door een adenoma (tumor in adenohypofyse); - Verhoogde GH secretie; - Patroon van GH secretie verstoord; - Verhoogde IGF-1 niveau’s. - Kan behandeld worden: • Chirurgisch verwijderen van de adenoma; • Bestraling; • Somatostatine analogen; • GH receptor antagonisten. - Pituitary gigantism Abormaal verhoogde groei. - Pituitary dwarfism Abnormaal verlaagde groei - Laron syndroom GH weerstand door GH receptoren (Jak/STAT pathway is verstoord) Insuline-like growth factor binding proteins (IGFBP) Eiwitten waaraan IGFs binden in de circulatie. Kunnen meerdere complexen vormen met IGF: - Binaire complexen; - Ternaire complexen; Taken van IGFBPs: - Stabiliseren van IGFs Dus minder korte halfwaardetijd; - Zorgen dat er altijd voldoende IGF beschikbaar is; - Stabilisatie van IGF spiegel GH spiegel schommelt heel erg, maar IGFs zorgen voor de groei en je wilt dat je groei niet teveel schommelt.

College 3 – Uitwisseling en homeostase

Schildklier De schildklier maakt twee hormonen aan: - Thyroxine (T4) Een pro hormoon, dat wordt omgezet tot T3 - Triidothyronine (T3) - Biologisch actief hormoon; - Pleiotroof: - thermogenese; - zuurstof verwerking; - BMR; - groei en ontwikkeling. Energie verbruik: - 65% BMR - 10% thermogenese - 25% activiteit Beweging Schildklierhormoon stimuleert thermogenese: Zorgt voor expressie van “uncoupling proteins” die de ATP synthese ontkoppelen van de elektron transport keten in de mitochondriën.

Gebeurd in bruin vetweefsel en spieren. Hierbij komt warmte vrij. De cellen in de schildklier: - Folliculaire cellen Omringen een colloïde Dit is een glycoproteïne die ingesloten is door folliculaire cellen. 2. C cellen Scheiden calcitonine uit. Synthese van schildklierhormonen: 1. Na+/I- symporter (NIS) brengt I- en Na+ in een folliculaire cel binnen.

2. Folliculaire cel synthetiseert enzymen en Thyroglobuline voor de colloïde. 3. Pendrine - Een jodium transporteur; - Vervoert I- van het cytoplasma naar de colloïde. 4. Thyroide peroxidase voegt I- toe aan tyrosine, dat is aangeboden door thyroglobuline, om zo T3 en T4 te maken. 5. Thyroglobuline wordt terug genomen in de cel d.m.v. vesicles. 6. Intracellulaire enzymen scheiden T3 en T4 van thyroglobuline. 7. Vrije T3 en T4 worden in de bloedvaten vrij gelaten. Er wordt veel meer T4 dan T3 geproduceert. Concentraties van schildklierhormonen: - T4 Normaal totale concentraties: 50-150 nmol/L, met een halfwaardetijd van 5-7

dagen. - T3 Normaal totale concentraties: 1-3 nmol/L, met een halfwaardetijd van 1-3 dagen. Bijna alle T4 en T3 hormonen in de circulatie zijn gebonden aan carrier eiwitten. - Thyroxine Binding Globulin (TBG); - Thyroxine Binding PreAlbumin (TBPA); - Human Serum albumin (HSA) Toch zijn niet alle hormonen gebonden

Vrije hormoon concept Percentage ongebonden schildklierhormonen: - T4 ~ 0,015% - T3 ~ 0,33%

De schildklierhormonen worden voornamelijk over membranen getransporteerd door transport eiwitten. Dit wordt gedaan door twee superfamilies van homologe transmembraneuze transport eiwitten: 1. Organische anion transport polypeptiden (OATPs) 2. Aminozuur transporters Een voorbeeld hiervan is: - Monocarboxylaat transporters (MCTs) Monocarboxyaat transporter-8 (MCT-8) - Homoloog met MCT subfamilie; - Specifiek voor transport van T3 en T4 - Uitgedrukt in hersenen, lever, nieren en hart; - MCT-8 gen gelokaliseerd op het X-chromosoom. Mutaties/deletie van MCT-8 gen heeft als gevolg: Hemizygoot Zware psychomotorische retardatie met een verhoogde serum T3 niveau. Dit komt doordat MCT-8 een belangrijke rol speelt in transport van T3 naar de neuronen tijdens de ontwikkeling.. T3 zorgt voor ontwikkeling en groei, dus ook van de hersenen. Deiodinatie Het verwijderen van een I- -ion van T4.

Hierdoor wordt T4 omgezet naar T3 gebeurd door het enzym deiodinase 80% van T3 in circulatie is afkomstig van enzymatisch deiodinatie van T4 in verscheidene weefsels. Drie verschillende typen van deiodinase: 1. D1 - Regulatie van serum T4 en T3 niveaus in lever en nieren; - Meeste van het geproduceerde T3 komt vrij in de circulatie. Geïnhibeerd door PTU. 2. D2 - Lokale activiteit in hersenen, hypofyse en bruin vet controleert de intracellulaire T3 pool; - T3 homeostase in de hersenen. 3. D3 Betrokken bij de intracellulaire degradatie van T4 en T3 in hersenen, lever en huid. De regulatie van T3 niveau gebeurd dus door: - H-P-Schildklier as; - Binding proteins (TBG) in serum; - Cellulaire opname door specifieke transporteurs; - Deiodinatie (D1, D2, D3). T3 receptoren voor DNA: Herkend door “thyroid hormone resposive elements” (TRE’s). een repeterende sequentie van AGGTCA, telkens afgewisseld door vier nucleotiden. Genen kunnen positief en negatief worden gereguleerd door T3. Positieve regulatie van T3: - Vetzuur synthethase; - Groei hormoon productie; - Thermogenese Negatieve regulatie van T3: - Productie van TSH-α - Productie van TSH-β - Productie van TRH; - Productie van lactine Een aantal schildklier ziekten: 1. Hypothyreoïdie - Gereduceerde activiteit van de schildklier;

- Karakteristieke symptomen: - Verlaagd BMR en zuurstof verbruik; - Intolerantie voor kou; - Verlaagde eiwit synthese; - Opstapeling van mucopolysachariden; - Vasthouden vloeistof onder de huid; - Vertraagde reflexen en vermoeidheid; - Lage hartslag; - In kinderen groeistoornis. Hypothyreoïdie kan onder verdeeld worden in subcategorieën: - Primaire hypothyreoïdie - Verlaagde productie van T4 en T3 door de schildklier. - Oorzaken: - Congenitale defecten; - Jodium tekort; - Thyrostatics, Thyroidectomy, bestraling met 131I;

- Quervain Thyroiditis; - Ziekte van Hashimoto belangrijkste oorzaak in NL

Jodium tekort kan gevaarlijke gevolgen hebben: - Struma Het zwellen van de schildklier.

Doordat schildklier te weinig schildklierhormonen maakt, is er minder negatieve feedback. Hierdoor komt er te veel TSH en raken de folliculaire cellen over actief zorgt voor opzwelling schildklier. - Endemisch cretinisme irreversibele mentale retardatie. Doordat moeder tijdens zwangerschap jodium tekort heeft, was er niet genoeg jodium om voldoende T3 aan te maken, waardoor neuronen niet voldoende T3 hebben gekregen. - Secundaire hypothyreoïdie Defect in de adenohypofyse - Postoperatief (verwijdering tumor in hypofyse), röntgenstraling op hypofyse; - TSH deficiëntie of abnormale TSH eiwit. - Tertiaire hypothyreoïdie Defect in de hypothalamus Beschadigd door röntgenstraling op hersenen. - Perifere hypothyreoïdie - defect deiodinase(s); - defect transporteur (MCT-8) 2. Hyperthyreoïdie - Schildklier werkt te snel; - Verhoogd zuurstof verbruik en metabolische warmteproductie;

- Intolerantie voor warmte; - Verhoogde eiwit catabolisme. Spier zwakte en gewichtsverlies; - Irriteerbaar en verhoogde beweegbaarheid; - Hoge hartslag. Hyperthyreoïdie kan onder verdeeld worden in subcategorieën: - Primaire hyperthyreoïdie Kan veroorzaakt worden door meerdere ziekten: - Ziekte van Plummer - Meerdere knobbelachtige struma’s; - Ontwikkeld zeer snel, tast vooral ouderen aan; - Een of meer hyperactieve, autonome T4/T3 producerende knobbels (adenomas) zijn niet onder controle van TSH. - Behandeling: - Thyreostatics + T4 bij terugval bestraling met 131I. - Thyroidectomy - Ziekte van Graves Secundaire en tertiaire hyperthyreoïdie komen haast niet voor.

Bijschildklier

Eigenschappen bijschildklier: - Er zijn er 4 van en zijn niet groter dan een rijstkorrel; - Zorgt voor calciumregulatie moet zeer precies zijn; - Produceert het hormoon PTH Functies van calcium: - Prikkeling van neuronen; - Vrijkomen van neurotransmitters in synapsen; - Intracellulaire signalering; - Spiercontracties; - Stollingscascade; Ca2+ concentraties in het bloed mogen bijna niet variëren (~ 2,5 mM) Parathyroid hormone (PTH) - Verhoogt Ca2+ concentraties in het bloed; - Stimulatie en activatie van osteoclasten. Osteoclasten breken bot af en het afgebroken bot wordt opgenomen in het bloed (Ca2+ opname); - Zorgt voor het biologisch actief worden van vitamine D3 verhoogde absorptie van calcium uit de darmen; - Verlaagd verlies van calcium via urine. Er zijn twee typen PTH-receptoren (PTHR) beide GPCRs Signalering gebeurd vooral via de Adenylyl cyclase-cAMP cascade. De regulatie van PTH secretie wordt geregeld door Ca2+sensing receptors. Ca2+ bind aan de Ca2+sensing receptor, een GPCR.

Hierdoor wordt het fosfolipase C-IP3/DAG cascade geactiveerd. Veroorzaakt remming van adenylyl cyclase, waardoor de PTH-receptor pathway ook is geremd. Mutaties van Ca2+sensing receptors: - Familial hypocalciuric hypercalcemia Inactiverende mutatie, waardoor PTH waardoor PTH waarden omhoog gaan. - Familial hypocalciuric hypocalcemia Activerende mutatie, waardoor PTH waardoor PTH waarden omlaag gaan. Parafolliculaire cellen (C-cellen) - Zitten in de schildklier - Produceren calcitonine Calcitonine - Antagonist van PTH; - Remt activiteit osteoclasten (verminderde Ca2+ resorptie uit bot); - Remt Ca2+ reabsorptie door darmen en nieren. - Calcitonine receptor GPCR met een cAMP cascade. Er zijn meerdere bijschildklier ziekten: Primaire hyperparathyreoïdie - Adenoma opzwelling van een bijschildklier;

Verhoogde productie PTH, dus meer Ca2+ - Zware osteoporose; - Botbreuken; - Nierstenen; - psychische problemen; - Behandeling verwijdering adenoma Secundaire hyperparathyreoïdie Mogelijke oorzaken: - tekort aan calcium (dieet); - vitamine D tekort; - nier insufficiëntie. Hypoparathyreoïdie - Mogelijke oorzaken: - Verwonding van bijschildklier(en) door operatie aan hoofd en nek; - Bestraling van schildklier met 131I (zeldzame complicatie); - Congenitale hypoparathyreoïdie - Behandeling calcium supplementie.

Bijnieren

Bijnieren (Adrenal gland) Bestaat uit de volgende onderdelen:

- Bijnier merg (Adrenal medulla) Een gemodificeerd sympathische ganglion produceert catecholamines. - Bijnier cortex (Adrenal Cortex) De echte endocriene klier produceert steroïde hormonen. Bijnier merg is autonoom ganglion Dit houdt in dat het autonome zenuwpaden heeft.

Bestaat uit twee neuronen waarvan de synaps een autonome ganglion vormt. - Pre-ganglionale neuron heeft zijn cellichaam in het CNS liggen en zijn uitloper in de autonome ganglion; - Post-ganglionale neuron heeft zijn cellichaam in de autonome ganglion liggen en zijn uitloper ligt bij het doelwit weefsel.

Acetylcholine (ACh) = neurotransmitter gebruikt door de pre-ganglionale neuron om de post-ganglionale neuron te innerveren. Bijnier merg - Bestaat uit chromafinne cellen - hebben een affiniteit voor kalium dichromaat. (vandaar de naam) - In de granula van deze cellen worden catecholamines opgeslagen samen met ATP en chromogranine; - Worden geïnnerveerd door cholinerge sympatische neuronen. Voorbeelden van catecholamines: 1. Dopamine 2. Norepinephrine (Noradrenaline)

3. Epinephrine (Adrenaline) Functies van catecholamine: - Metabolische effect - Stimuleert glycolyse, glycogenlyse en een verhoogd niveau van lactase in spieren; - Stimuleert lipolyse en een verhoogde niveau van vrije vrije vetzuren en glycerol in vetweefsel; - Stimuleert glycogenolyse en glyconeogenese in de lever; - Stimuleert glucagon productie en remt insuline productie in pancreas. - Cardio-vasculair effect - Redistributie van bloed door vasoconstrictie en vasodilatie van bloedvaten. - Verhoogde bloed- en zuurstoftoevoer naar skeletspieren, longen en hersenen. - Verlaagde bloed- en zuurstoftoevoer naar huid en darmen. - Belangrijk voor acute stres (fright, fight, flight reactie); - Halfwaardetijd van 2 minuten. Catecholamines binden aan een speciaal soort receptor dat invloed heeft op het sympatisch-bijnier systeem:

Adrenergische receptoren Hier binden adrenaline en noradrenaline aan. Vier soorten receptoren: - α1-receptor - Activatie zorgt voor vasoconstrictie van bloedvaten in huid en darmen. - Activatie zorgt voor het samentrekken van gladde spieren; - Gebruikt fosfolipase C cascade. - α2-receptor - Activatie zorgt voor vasoconstrictie van bloedvaten in huid en darmen. - Activatie zorgt voor het samentrekken van gladde spieren; - Remt het vrijkomen van catecholamines; - Gebruikt cAMP cascade. - β1-receptor - Activatie zorgt voor vasoconstrictie van de coronaire bloedvaten; - Verhoogde hartslag en bloedtoevoer; -Gebruikt cAMP cascade. - β2-receptor - Activatie zorgt voor vasodilatie van bloedvaten in longen, skeletspieren en hersenen; - Activatie zorgt voor samentrekken van hartspieren, maar ontspanning van gladde spieren. - Activeert de glycogenolyse. - Gebruikt cAMP cascade. Bijnierschors Bestaat uit 3 verschillende lagen: - Zona glamerulosa Aldosteron wordt hierin geproduceert; - Zona fasciculata Glucocorticoïde wordt hierin geproduceert;

- Zonda reticularis Sex hormonen worden hier geproduceert.

Drie typen steroïde hormonen gemaakt in de bijnier: 1. Aldosteron - Speelt een rol in Na+/K+ homeostase; - Productie wordt gestimuleerd door verlaging van [Na+] in bloed; - Zorgt voor regulatie van bloeddruk; - Gereguleerd door het renine-angiotensine systeem. 2. Glucocorticoïde - Cortisol = meest voorkomende glucocorticoïde; - Gereguleerd door ACTH; - Bindt aan een GPC receptor en gebruikt cAMP cascade. - Zorgt voor vier processen in het lichaam: 1. Onderdrukking van het immuumsysteem; 2. Stimulatie van gluconeogenese in de lever; 3. Eiwit catabolisme in spieren; 4. Lipolyse in vetweefsel. 3. Sex hormonen - Gereguleerd door ACTH; - Bindt aan een GPC receptor en gebruikt cAMP cascade. Eigenschappen steroïde hormonen: - Gemaakt uit cholesterol; - Meeste productie stappen vinden plaats in het gladde endoplasmtisch reticulum en de

rest in mitochondriën; - Geen opslag in cellen; - In de circulatie zijn ze gebonden aan eiwitten: - Transcortin of corticosteroid binding globulin (CBG) bindt aan cortisol; - Sex hormone binding globulin (SHBG) bindt aan androgenen - Albumin bindt aan androgenen en cortisol; - Aldosteron is groot en deels ongebonden in circulatie. Steroïdogenese synthese van steroïden Vindt plaats in een aantal stappen: 1. Cholesterol komt de cel binnen via LDL receptor. 2. Via lipide druppels wordt cholesterol vervoerd naar mitochondriën. 3. StAR eiwit transport eiwit dat er voor zorgt dat cholesterol naar het binnenste membraan van de mitochondrie wordt getransporteerd. 4. P-450scc Enzym dat cholesterol om zet in pregnenolon. 5. Pregnenolon verlaat de mitochondrie en wordt omgezet tot progesteron. 6. Progesteron wordt omgezet in 17-OH-progesteron in het endoplasmatisch reticulum 7. 17-OH-Progesteron wordt omgezet in 11-doxycortisol; 8. 11-Deoxycortisol gaat terug de mitochondrie in; 9. P-450c11 Enzym dat 11-deoxycortisol omzet in cortisol. Synthese routes van steroïde hormonen:

Steroide hormonen activeren hun biologische activiteit voornamelijk door aan nucleaire receptoren te binden. Glucocorticoïde receptor (GR) - Nucleaire receptor waar glucocorticoïden aan binden. Gen activatie door GR gebeurd in een aantal stappen: 1. Glucocorticoïde komt de cel binnen.

2. Glucocorticoïde bindt aan GR, dat vast zit aan een chaperone eiwit; 3. Chaperone eiwit brengt GR-Glucocorticoïde complex naar nucleus; 4. Chaperone eiwit laat GR-Glucocorticoïde complex los; 5. GR-Glucocorticoïde complex gaat de nucleus binnen; 6. GR-Glucocorticoïde complex vormt een dimeer met een ander GR-Glucocorticoïde complex. 7. Werving van co-activators Histone acetyl transferases (HAT). Maakt de chromatine open. 8. Dimeer bindt aan het DNA Glucocorticoid responsive element (GRE); 9. Gen wordt geactiveerd. Bloeddruk wordt gemeten in de nieren. Bloeddruk daalt verlaagde ultrafiltratie en druk in afferente arteriolen. Baroreceptoren - Meten de verlaagde bloeddruk; - Zit op juxtaglomerulare cellen; Verlaagde bloeddruk stimuleert het vrijgeven van renine in deze cellen. Zorgt ervoor dat er meer aldosteron wordt geproduceert; Aldosteron heeft de volgende effecten:

- Meer reabsorptie van Na+, en Cl- - Meer excretie van K+

- Vasthouden van H2O Zorgt voor een verhoging van het volume in de circulatie. Type 2 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase (11ß-HSD2) Eigenschappen van 11ß-HSD2:

- Omzetten van cortisol naar cortison; - Komt vooral voor in de nieren; - Cortison bind niet aan mineralocorticoïde receptor; - Belangrijke voor lokale regulatie van hormonen; - geremd door een stof uit bv. zoethout of drop. Er zijn meerdere bijnier ziekten: 1. Apparent Mineralocorticoid Excess - Homozygote mutatie in gen voor 11ß-HSD2; - Overmatige mineralicorticoïde activiteit cortisol met als gevolg: - Hypertensie hoge bloeddruk - Na+ retentie; - Hypokalemia lage [K+] 2. Addison’s disease - Insufficiëntie van bijnierschors; - Oorzaken: - Ontwikkelings defect genetisch: transcriptie factoren - Synthese defect genetisch: enzymen - Vernietiging auto-imuum, infecties, kanker - Symptonen: - Vermoeidheid, gewichtsverlies; - Huid pigmentatie; - Gastro-intestinale problemen; - Lage bloeddruk, hyoglycemia. - Behandeling hormoon vervanging. 3. Cushing’s syndroom - Overmate aan cortisol; - Natuurlijke oorzaken (zeer zeldzaam): - Primaire Cortisol producerende tumor in bijnier;

- Secundaire ACTH producerende tumor in hypofyse of ergens anders; - Tertiaire CRH producerende tumor in hypothalamus; - Verstoorde negatieve feedback door cortisol. - Kunstmatige oorzaak Lang gebruik van glucocorticoïden. - Klinische kenmerken: - Hyperglycemia; - Afbraak van spier, vet en bot - Dunne armen en benen makkelijk botbreuken; - Verhoogde eetlust en herverdeling van vet; - Vatbaar voor infecties; - Hypertensie; - Overmatig haargroei bij vrouwen; - Psychologische effecten; - Kinderen groeien langzamer. 4. 21-hydroxylase deficiency - Ook wel Adrenogenital syndrome (AGS); - Komt voor bij 1:12000 bij de geboorte;

- Mannelijke geslachtskenmerken bij meisjes in vroege puberteit; - Opgenomen in de nationale neonatale screening oftewel de hielprik meten van

17α-hydroxy progesterone. - Oorzaken:

- Congenitale bijnier hyperplasia (CAH) - Overproductie ACTH; - Over stimulatie bijnierschors. - Cortisol en aldosteron productie storing - Zoutverlies; - Levenslange therapie nodig.

- Behandeling Snelle interventie met cortisol en aldosteron.

College 4 – Spijsvertering en Stofwisseling De belangrijkste voedingsstoffen:

- Koolhydraten; - Vetten; - Eiwitten; Kunnen niet direct in hun oorspronkelijke vorm worden opgenomen in het lichaam. Daarom worden ze eerst omgezet in bruikbare verbinding. Taken van het spijsverteringsstelsel: - Vertering koolhydraten, vetten en eiwitten; - Opname Verteringsproducten van voedingsstoffen, H2O, vitaminen en mineralen; - Uitscheiding van afvalproducten. Om deze taken te verrichten zijn vijf functies nodig: 1. Beweging van voedsel door maag-darm kanaal; 2. Secretie van spijsverteringssappen en vertering van voedsel; 3. Absorptie van verteringsproducten, water en electrolyten; 4. Bloed- en lymfecirculatie door spijsverteringsorganen; 5. Regulatie van bovenstaande functies en onderlinge communicatie. Wordt humoraal en nerveus gedaan. Bouw van het spijsverteringskanaal: Doorsnede van de dunne darm:

De bolus in de darmen wordt voortgeduwd dankzij darm motiliteit. Deze darm motiliteit heeft een nerveuze regulatie. Gedaan door zenuwvezels in spijsverteringsstelsel vormen samen een “mini-brein” Twee strengen van zenuwvezels: - Plexus myentericus Activering of remming van gladde spiercellen en darm darm motiliteit. - Plexus submucosa Activering of remming van kliercellen en darmepitheel. De hogere centra kunnen ook de darm motiliteit beïnvloeden: Afferente vezels (Sensory neurons) Sturen informatie vanuit darmepitheel naar hogere centra, plexus myentericus en plexus submucosa. Beinvloeding vanuit hogere centra:

- Parasymaptisch Voornamelijk activering via actetylcholine en vaso-active intestinal protein (VIP). - Sympatisch Voornamelijk inhibitie via noradrenaline.

Er zijn meerdere hormonen die de darm motiliteit controleren: - Gastrine Werkzaam in antrum en duodenum. - Cholecystokinine (CCK) - Geproduceerd door I-cellen en werkzaam in duodenum

en jejunum. - Afgifte wordt gestimuleerd door: - Vetzuren en monoglyceriden; - Peptiden en aminozuren; - Zuur (zwak). - Secretine Werkzaam in duodenum, jejunum en ileum. - Gastric inhibitory polypeptide (GIP) Werkzaam in duodenum en jejunum. - Motiline Werkaam in duodenum en jejunum. Motiliteit van het spijsverteringskanaal:

Splanchnische circulatie Eigenschappen:

- Onderdelen spijsverteringskanaal, milt, pancreas en lever; - Ontwerp zorgt dat bloed dat door de darmen, milt en pancreas stroomt via de poortader naar de lever stroomt; - Drie voedende arteriën 1. Celiac arterie voedt maag en milt; 2. Sup. Mesen. A. voedt dunne darm, pancreas en proximale dikke darm; 3. Inf. Mesen. A. voedt grootste deel dikke darm. - Veneuze drainage: - Poortader van lever lever sinusoids hepatische vene; - Reticuloendotheliale (RES) cellen verwijderen bacteriën; - 1/2 tot 1/3 van de wateroplosbare voedingsstoffen worden verwijderd en opgeslagen in de lever. Overzicht van de doorbloeding van het spijsverteringskanaal: Zymogeen Pro-enzym of ook wel een inactieve enzym precursor. Klierfuncties van het spijsverteringskanaal:

- Uitscheiding van spijsverterings-enzymen; - Aanleveren van slijm (mucus) voor smering en bescherming van het hele spijsverteringskanaal Schema dagelijkse uitscheiding spijsverteringssappen: Pancreas - Ligt parallel aan en onder de maag; - Scheidt spijsverteringsenzymen en bicarbonaat uit. De spijsverteringsenzymen van de pancreas: - Voor eiwitten Pro-enzymen van trypsine, chymotrypsine en carboxypeptidase; - Voor koolhydraten Amylase; - Voor vetten - Lipase Neutraal vet naar vetzuren en monoglyceriden; - Cholesterol esterase Hydrolyseert cholesterol esters; - Fosfolipase Splitst vetzuren van fosfolipiden. Cellen in de pancreas: - Pancreatische acini; - Rode bloedcellen; - Eilandjes van Langerhans bevatten:

- Alpha cellen; - Beta cellen; - Delta cellen.

Gal - Uitgescheiden door de lever; - Heeft drie belangrijke functies: 1. Emulgeren van grote vetdeeltjes naar kleine deeltjes.

Pancreatische lipases kunnen kleine vetdeeltjes beter afbreken.

2. Stimulatie van de opname van eindproducten van vet vertering door de darmslijmwand naar het bloed, d.m.v. de vorming van micellen. 3. Zorgt voor de uitscheiding van allerlei producten uit het bloed.

Soorten koolhydraten: - Zetmeel polymeer van glucose, plantaardig; - Glycogeen polymeer van glucose, dierlijk; - Sucrose of sacharose dimeer van glucose en fructose; - Lactose dimeer van glucose en galactose; - Maltose dimeer van glucose. Soorten vetten: - Triacylglycerol glycerol met 3 vetzuren; - Fosfolipiden glycerol met 2 vetzuren en fosfaatgroep; - Cholesterol cholesterol-esters. Soorten eiwitten: - Polymeren van aminozuren. De vertering van koolhydraten verloopt in een aantal stappen: 1. Zetmeel wordt afgebroken door α-amylase tot maltose en dextrines.

- 20-40% speeksel;

- 60-80% pancreas. 2. Dextrines worden afgebroken door dextrinase tot maltose. 3. - Maltose wordt afgebroken door maltase tot glucose; - Lactose wordt afgebroken door lactase tot glucose en galactose; - Sucrose wordt afgebroken door sucrase tot glucose en fructose. De vertering van vetten verloopt in een aantal stappen: 1. ‘Botervet’ wordt via lipase omgezet tot glycerol-3-boterzuur in de maag. 2. Grote vetdeeltjes bestaande uit triacylglycerol wordt geëmulgeerd tot kleinere vetdeeltjes door galzuur. 2. - Triacylglycerol wordt afgebroken door pancreas-lipase tot glycerol en 3 vetzuren of monoacylglycerol en 2 vetzuren. - Fosfolipiden worden afgebroken door pancreas-fosfolipase tot vet zuren. - Cholesterolesters worden afgebroken door cholesterol-esterase tot cholesterol en vetzuren. Eiwitten worden afgebroken tot aminzuren. Het lichaam heeft niet-essentiële en essentiële aminozuren.

Essentiële aminozuren Aminozuren die het lichaam niet zelf kan maken, maar uit voeding moet opnemen. Niet-essentiële aminozuren Aminozuren die het lichaam zelf kan maken. De vertering van vetten verloopt in een aantal stappen: 1. Eiwitten worden afgebroken door pepsine tot proteoses, peptones en polypeptiden in de maag. 2. Deze peptiden worden afgebroken tot oligopeptiden, dipeptiden en aminozuren in darm-lumen door de volgende pancreasenzymen: - Trypsine; - Chymotrypsine; - Carboxypeptidase. - Elastase 3. - Oligopeptiden worden omgezet door amino-polypeptidase tot aminozuren in micro-villi; - Dipeptiden worden omgezet door dipeptidases tot aminozuren in micro-villi. Oppervlaktevergroting van dunne darm: Per dag wordt er 8-9L vocht opgenomen door de darmen. Mogelijk door enorme oppervlak van dunne darm 250 m2 Proces van opname koolhydraten uit dunne darm: 1. Monosacchariden zitten in darmlumen.

2. – GluT5 Verzorgd de gefaciliteerde diffusie van fructose - Na+/Glucose symporter Transmembraneus eiwit dat glucose/galactose en 2 Na+ de epitheelcellen binnen brengt. 3. - Glucose en galactose hebben twee membraaneiwitten nodig om de cel te verlaten en fructose maar één: - GluT2 Transmembraneus eiwit dat glucose, galactose en fructose uit de cel en in de bloedstroom transporteert. - Na+/K+ ATPase - Transmembraneus eiwit dat 3 Na+ de cel uit brengt en 2 K+ de cel binnen brengt. - De energiebron voor GluT2 eiwit. 4. Vervolgens komen monosachariden terecht in de poortader en komen dan terecht in de lever. * Glucose wordt opgeslagen in de vorm van glycogeen. Proces van opname vetten uit dunne darm: 1. Vetten zitten in de darmlumen in gemixte micellen - Cholesterol; - Lysofosfolipiden;

- Lange vetzuur keten; - Monoacylglycerol. 2. Darmepitheelcel absorbeert deze door het membraan heen. 3. - Glycerol, korte- en medium vetzuurketen diffunderen door de cel heen naar de bloed capillaire doordat ze relatief beter oplosbaar zijn in water. - Lange vetzuurketen en overige vetten worden in het SER terug omgezet in: - Triacylglycerolen; - Fosfolipiden; - Cholesterolesters. 4. Vet druppels vormen zich in het SER; 5. De vetdruppels arriveren aan de cis-kant van het golgi-aparatus. 6. - Chylomicron lipoproteïne dat transport van vetten verzorgd. - VLDL lipoproteïne dat transport van vetten verzorgd. Binden aan vetten en verlaten dan het golgi-apartus aan de trans-kant. 7. De lipoproteïne worden in transport vesikellen naar het membraan gebracht. Vesikel versmelt met het membraan en lipoproteïne met gebonden vet komt vervolgens terecht in de lymfatische capillaire (lacteal). * Vetten worden opgeslagen in vetweefsel in de vorm van triacylglycerol Overzicht van verschillende lipoproteïne:

Proces van opname aminozuren uit dunne darm: 1. Aminozuren en di- en tripeptiden zitten in de darmlumen. 2. - PepT1 Een transport eiwit dat tripeptide en 1 H+ de epitheelcel binnen brengt.

- Vier transport eiwitten voor aminozuren. Eigenschappen van deze transport eiwitten: - Transport is Na+ gekoppeld en energie afhankelijk. - Aminozuur soort selectief: - neutrale aminozuren valine, fenylalaine en alanine - basische aminozuren arginine, cysteïne, lysine en ornithine - imino zuren proline, hydroxyproline en glycine - amino dicarbonzuren glutamine zuur, asparagine zuur. - Na+/H+ symporter - Transmembraneus eiwit dat 1 Na+ de cel in brengt en 1 H+ de cel uit brengt. - De energiebron voor bovenstaande vijf transport eiwitten. 3. Peptidase zet di- en tri-peptiden om in losse aminozuren; 4. Transmembraneus eiwit zorgt voor transport van aminozuren uit epitheelcel naar interstitiële ruimte Proces kost energie. Energie wordt geleverd door Na+/K+ ATPase.

Transport van aminozuren via: - Portaal bloed en lever; - Vervolgens via bovenste holle ader, hart en arterieel systeem

Vervolgens komen ze terecht in lichaamsweefsels waar ze hun metabool lot ondergaan: - Inbouw in lichaamseiwitten; - Transaminering; - Deanimering Verwijdering NH3 via ureum naar de lever en uiteindelijk de nieren.

College 5 – Energiemetabolisme Een cel kan glucose via gefaciliteerde diffusie opnemen.

Verzorgt door glucose carrier. Glucose bindt aan glucose carrier Hierdoor ontstaat een conformatie verandering. Carrier eiwit laat glucose los in de cel. Metabole processen waarbij glucose is betrokken: - Glycolyse Omzetten van glucose naar pyruvaat; - Glycogenolyse Omzetten van glycogeen naar glucose; - Glycogenese Omzetten van glucose naar glycogeen; - Gluconeogenese Omzetten van pyruvaat naar glucose. Het proces glycolyse bestaat uit een aantal stappen: 1. Glucose komt de cel binnen; 2. Hexokinase Zet glucose om in glucose-6-P m.b.v. ATP; 3. Glucose-6-P wordt omgezet in fructose-6-P; 4. Fosfofructokinase Zet fructose-6-P om in fructose-1,6-P m.b.v. ATP; 5. Aldolase Zet fructose-1,6-P om in 2 moleculen glyceraldehyde-3-P; 6. Er wordt een fosfaatgroep gebonden aan glyceraldehyde-3-P om zo 1,3-bisphosphoglycerate te produceren. 7. 1,3-bisphosphoglycerate geeft een fosfaat groep af aan ADP. Dit Levert 3-phosphoglycerate en ATP. 8. 3-phosphoglycerate wordt omgezet tot phosphoenolpyruvate. 9. Pyruvaat kinase Zet phosphoenolpyruvate om in pyruvaat. Totaal reactie: Glucose + 2 ADP + 2 NAD+ 2 pyruvaat + 2 ATP + 2 NADH2+ Na de glycolyse wordt pyruvaat omgezet in acetyl-CoA. Vindt plaats in het mitochondrion proces heet pyruvaat dehydrogenase (PDH).

Totaal reactie: Pyruvaat + NAD+ + CoA AcetylCoA + NADH2+ + CO2 Bij gluconeogenese gebeurd precies het tegenovergestelde. Pyruvaat wordt omgezet in glucose Hieronder een schematische weergave:

Energie opslag in het lichaam: * Slechts de helft van dit eiwit kan worden gemobiliseerd als energie bron. Verschillende onderdelen van de voeding staan bekend als lipiden. De belangrijkste lipiden zijn:

- Neutraal vet trygliceriden; - Fosfolipiden; - Cholesterol. Functies van de belangrijkste lipiden: - Triglyceriden - Energie levering voor metabolisme; - Fosfolipiden Vorming van membranen; - Cholesterol - Vorming van membranen; - Grondstof voor de vorming van galzouten. Eigenschappen van triglyceriden: - Gebruikt voor ATP vorming; - Afbraak van triglyceriden leidt tot vorming van:

- Vetzuren Worden naar mitochondriën getransporteerd en komen terecht in de beta-oxidatie oxidatie van vetzuren voor ATP productie. - Glycerol Wordt naar actieve weefsels getransporteerd en komen terecht in de glycolyse na omzetting tot glycerol-3-fosfaat.

- Bij overmaat koolhydraten in bloed, worden deze bij voorkeur voor ATP vorming gebruikt ook wel fat sparing. Eigenschappen van vetzuur transport in bloed: - Vetzuren in het bloed binden snel aan albumine; - Deze pool aan vetzuren heeft een halfwaarde-tijd van circa 2-3 min. - Sterke verhoging van plasma concentratie van vetzuren kan optreden bij: - Extreme belasting; - Vasten; - Diabetes mellitus suikerziekte. Eigenschappen van vetzuren door hart- en skeletspierweefsel tijdens inspanning: - Verbruik ~ 100-200 nmol/min per gram - Bloedconcentratie ~ 0,4 mmol/L

- Doorbloeding ~1 mL/min per gram Vetzuur wordt gebruikt in actieve weefsels bv. spieren. Gebruikt om ATP op te wekken Dit proces gebeurd in een aantal stappen: 1. Vetzuur, gebonden aan albumine, zit in capillaire. 2. Vetzuur wordt opgenomen door endotheelcellen, die het vervolgens afgeven in het interstitium. 3. In het interstitium bindt vetzuur weer aan albumine. 4. Albumine brengt het vetzuur naar membraan van een spiercel. 5. Vetzuur gaat door het membraan via een transport eiwit. 6. Fatty acid-binding protein (FABP) Carrier eiwit dat het vetzuur van het celmembraan naar een mitochondrion brengt. 7. Acyl-CoA synthetase (ACS) - Enzym dat op het buitenste membraan van mitochondriën zit. - Bindt vetzuur aan CoA, afkomstig het mitochondrion, om acylCoA te vormen De benodigde energie geleverd door ATP. 8. AceylCoA gaat over het buitenste membraan het mitochondrion binnen. 9. Carnitine-Acyl transferase I (CAT-I) - Enzym aan de binnenkant van het buitenste membraan van mitochondriën. - Zet acylCoA+carnitine om in acylcarnitine+CoA. 10. - CoA verlaat het mitochondrion; - Acylcarnitine gaat over het binnenste membraan dieper het mitochondrion in. 11. CAT-II - Enzym aan de binnenkant van het binnenste membraan van mitochondriën. - Zet acylcarnitine+CoA om in acylCoA en carnitine. 12. Beta-oxidatie In dit proces wordt acylCoA omgezet in acetylCoA. Tijdens de beta-oxidatie worden ketonlichamen gevormd. De keton lichamen die worden gevormd tijdens de beta-oxidatie zijn:

- Acetoacetaat Wordt in de mitochondriën van levercellen gesynthetiseerd uit acetylCoA. - Aceton

- β–hydroxyboterzuur Ketonlichamen zijn belangrijk voor energie homeostase. Komt door de volgende eigenschappen: - Oxideerbaar substraat voor - Skelet- en hartspier; - hersenen en zenuwweefsel. - Bij vasten Bij een dreigend glucosegebrek voor de hersenen, vervangen ketonlichamen glucose om energie te produceren. - Belangrijk alternatief voor vetzuren in spierweefsel, omdat ketonlichamen goed water oplosbaar zijn. Ketonlichamen kunnen een potentieel gevaar vormen. - Acidose pH daling van het bloed; - diabetische ketoacidose Veroorzaakt door een overvloed aan β-hydroxyboterzuur en acetoazijnzuur. - Komt voornamelijk voor in patiënten met diabetes-I; - Soms ook bij diabetes-II. Mitochondriën - Het samenkomen van verbranding van glucose en vetzuren. - ATP productie in het binnenste membraan.

Algemeen overzicht van ATP productie: Energierijke fosfaat verbindingen: - Adenosine trifosfaat (ATP); - Guanosine trifosfaat (GTP); - Cytidine trifosfaat (CTP); - Uridine trifosfaat (UTP) Deze energierijke fosfaat verbindingen kunnen met de volgende reactie verkregen worden: - ATP + XDP ADP + XTP X = Guanine, Cytosine of Uracil. ATP wordt geproduceerd in twee processen: 1. Substraat gebonden fosforylering In het cytoplasma; 2. Oxidatieve fosforylering In mitochondriën Overzicht van citroenzuurcyclus:

De regulatie van citroenzuurcyclus is van een aantal factoren afhankelijk: - Aanbod van acetylCoA; - Koppeling aan ademhalingsketen Dus beschikbaarheid O2 - Fijne afregeling via de verhoudingen van - NAD+/NADH2+ - AcetylCoA/CoA; - GDP/GTP; - ADP/ATP Functionele verdeling in het mitochondrion: In de binnenmembraan - Flavin-linked dehydrogenase (FMN); - Enzymen met Fe-S verbinding; - Co-enzym Q; - Cytochroom b, c1, a, a3. In intermembraan ruimte Cytochroom C Overzicht synthese van ATP via chemi-osmose:

Proton-motive force (pmf) - De drijvende kracht voor ATPase; - De vrije energie van translocatie van protonen met de concentratie-gradiënt mee. - pH gradiënt ∆G = R*T*ln(H+uit/H+in) ~ 6 kJ/mol - Membraan potentiaal = ∆E*n*F ~ 15 kJ/mol - H+uit/H+in ~ 10 - ∆E ~ 150 mV Negatief in het binnenmembraan F0F1 ATPase Bestaat uit: - Een enzym; - Een nano-motor. ATP productie bij volledige verbranding:

Kwantitatieve aspecten van ATP regeneratie: - Persoon van 70kg Dagelijkse energiebehoefte 2000 kcal; - Energie nodig voor omzetting ADP + Pi ATP 12 kcal/mol - Bij een ATP inhoud van 250 mmol 1x per 3,6 minuten wordt totale ATP voorraad omgezet 400x per dag. Voorbeeld van ATP omzet: - Gewicht zacht weefsel 50kg - ATP concentratie 5 mmol/kg - Efficiëntie van substraat oxidatie 60% 100 mol ATP/etmaal Sommige weefsels hebben een sterk variërende en/of constant hoge ATP behoefte. Deze weefsel hebben een iso-enzym systeem. Systeem dat zorgt voor het bufferen van de cellulaire ATP niveaus en voor gefaciliteerde diffusie van ATP en ADP door de cel. Voorbeelden van weefsels met iso-enzym systeem: - Hart- en skeletspier; - Neuronen in de hersenen Voorbeelden van iso-enzym systemen: - Creatine kinase; - Adenylaat kinase; - Hexokinase Creatine kinase Vrije energie van fosocreatine hydrolyse is 1,0 – 1,5 kcal. Dit is meer Dan die van ATP Evenwicht ligt naar libks.

- Algemene Reactie:

- Reactie tijdens zware belasting:

- Reactie tijdens herstel:

Anaerobe energie levering tijdens plotseling zware arbeid: 1. ATP dat in de spiercellen aanwezig is, is laag 5-8 mM; 2. Fosfocreatine voorraad is veel groter tot wel 40mM; 3. - Glycogeen wordt omgezet naar glucose voor ATP productie; - Na inspanning wordt lactaat geoxideerd naar pyruvaat. ~ 80% wordt in de lever omgezet naar glucose. ~ 20% gaat naar citroenzuurcyclus. Een goede verbinding tussen ATP verbruik en ATP leverantie is belangrijk.

Nodig omdat ATP leverende sites moeten snel en effectief kunnen reageren op de veranderende behoefte van ATP verbruikende sites. Dit is mogelijk door: - Diffusie van substraten Nodig om ATP leverende en ATP verbruikende systemen aan elkaar te koppelen. - Compacte organisatie Versnelt de afregeling tijdens snelle flucuaties in ATP behoefte. ATP wordt gebruikt voor de volgende processen: - Bijna alle synthetische reacties; - Actief transport over membranen; - Het aandrijven van spiercontracties; - Uitscheiding van klieren Synthese van verbinding en het concentreren ervan; - Energie voor zenuwgeleiding Potentiële energie voor actief ion transport. - Synthese van fosfocreatine Functioneert als ATP buffer. Substraat activatie:

Biosynthese en groei: - Fosfolipide synthese via acylCoA; - Triacylglycerol synthese via acylCoA; - Glycogeen synthese via glucose-6-P en UTP - Eiwitsynthese: DNA transcriptie mRNA translatie eiwit. Signaaltranductie via cAMP:

Ionenpompen (Na+, K+, Cl-): - Na+ en Cl- pomp in darmepitheel cel; - H+ pomp in maagwand (Oxyntic gland); - Na_/K+ ATPase Membraan transport: - Mechanisme van endo-, fago-, en pincocytose De vorming van opname vesikellen is

ATP-afhankelijk. Spierweefsel Grootste verbruiker van ATP Circa 40% van het lichaam is skeletspier en circa 10% gladde spier en hartspier. Bestaat uit: - Groot aantal spiervezels; - Bloedvaten; - Zenuwcellen; - Collageen extracellulaire matrix. Basale functie van spiervezels verkorting en genereren van spanning. De verschillende spiersoorten: - Dwarsgestreepte spier - Bestaan uit myofibrillen Zijn opgebouwd uit sacromeren. - Hartspier; - Skeletspier Er zijn diverse vezel types. - Gladde spier Hartspier vezels: - Vezels zijn georganiseerd in een rooster; - Individuele vezels worden gescheiden door intercalated discs; - Fusie van celmembranen d.m.v. gap junctions; - Hartspier vezels zijn mono-nucleair; - Hartspier is een syncytium Actiepotentiaal gaat naar alle vezels. Skeletspier vezels: - Vezels lopen parallel en overspannen de hele lengte van de spier; - Aan vezeleind cel membraan fuseert met een vezel van een pees; - Pees vezels vormen peesplaten Hechten aan bot; - Skeletspier vezels zijn multi-nucleair. Er zijn meerdere soorten contratie van spieren: - Concentrische contractie Spierkracht > externe kracht Verkorting van de

spieren. - Excentrische contractie Spierkracht < externe kracht Verlenging van de spieren. - Isometrische contractie Spierkracht = externe kracht Opbouw van een spier:

Opbouw van myosine filament:

Opbouw van actine filament:

Troponine complex Bestaat uit drie globulaire eiwitten: - Troponine I Interactie met actine; - Troponine T Interactie met tropomyosine; - Troponine C Interactie met calcium; Cross-bridge cycling Gebeurd bij het samentrekken van spieren.

Dit proces bestaat uit de volgende stappen: 1. ATP bindt aan myosine hoofd Zorgt ervoor dat myosine hoofd het actine filament lost laat. 2. ATP wordt gehydrolyseerd tot ADP en P Myosine hoofd gaat terug naar zijn rust conformatie. 3. Cross-bridge wordt gevormd Myosine hoofd bindt aan een nieuwe positie op het actine filament. 4. Fosfaat groep wordt vrijgelaten door het myosine hoofd. Zorgt voor conformatie verandering van het myosine hoofd. Zorgt voor een kracht stoot, waardoor de filamenten langs elkaar schuiven. Zorgt voor spiercontractie. 5. ADP wordt vrijgelaten door het myosine hoofd. Calcium handeling in spieren:

Actie potentionaal zorgt dat er Ca2+ wordt uitgescheiden door het sacroplasmatisch reticulum (SR). Hierdoor is spiercontractie mogelijk. Heropname van Ca2+ door SR-Ca2+ ATPase (SERCA) ATP-afhankelijk calciumpomp Hierdoor is ontspanning van de spier mogelijk. ATP verbruik tijdens spiercontractie: - Elke ronde van de cross-bridge cyclus kost 1 ATP; - De ATP voorraad in skeletspier is slechts voldoende voor een paar seconden continue maximale contractie. - ATP moet dus snel worden aangevuld: - Snelle ATP levering via PCr/creatine kinase systeem; - Glycolyse, vanuit spierglycogeen, is voldoende voor ~1 minuut zonder O2; - Aerobe ATP productie via oxidatieve fosforylering komt als laatste op gang, omdat het verhoogde bloedtoevoer nodig heeft. Er kunnen drastische veranderingen in het energie metabolisme van een cel zijn.

Deze spelen een belangrijke rol bij een aantal acute en chronische ziekten: - Ischemie en hypoxie Kan resulteren in hart- en herseninfarct - Enzym deficiënties Vaak aangeboren - Obesitas; - Insuline resistentie; - Type 1 en type 2 diabetes; - Kanker Verschil in energie metabolisme van normale en tumor cellen: - Normale cellen - Aerobe ademhaling is favoriete route van energie omzetting; - Lactaat productie vindt vrijwel alleen plaats in afwezigheid van O2. - Tumor cellen In tumor cellen vind het Warburg effect plaats: Produceren lactaat ook in aanwezigheid van overmaat O2: - 85% van glucose wordt omgezet in lactaat; - 5% van glucose wordt gebruikt in aerobe ademhaling.

Mogelijke redenen waarom tumor cellen/proliferende cellen deze minder efficiënte metabolisme kiezen: - Inefficiente ATP productie enkel probleem bij schaarste; - Periodieke blootstelling aan condities van hypoxie selecteert cellen met een continu verhoogde anaerobe glycolyse; - Zwaarwegendere eisen anders dan ATP synthese, die gepaard gaan met hoge proliferatie snelheden en de daarbij horende behoefte aan bouwstenen voor cel synthese. Broompyruvaat - Een synthetische derivaat van pyruvaat; - Het molecuul wordt momenteel getest op mogelijke effectiviteit tegen bepaalde tumoren; - Initiële studies in proefdieren laat zien dat het effectief agressieve levertumoren kan elimineren.

College 6 – Uitwisseling & homeostase

Insuline: Organen die zijn betrokken bij glucose homeostase: - Hersenen; - Lever; - Darmen; - Vetweefsel; - Spieren; - Pancreas Twee hormonen die voornamelijk glucose homeostase reguleren: - Insuline - Stimuleert glucose oxidatie; - Stimuleert glycogeen synthese; - Stimuleert vet synthese; - Stimuleert eiwit synthese. - Glucagon - Stimuleert glycogenolyse; - Stimuleert gluconeogenese; - Stimuleert ketogenese; Na een maaltijd domineert insuline Omdat bloedsuikerspiegel verlaagd moet worden. Hormoon as van metabolisme na een maaltijd: 1. Hoge bloedsuikerspiegel (stimulus); 2. Pancreas (IC-1); 3. - Insuline secretie wordt verhoogd Geproduceerd door β-cellen; - Glucagon secretie wordt verlaagd Geproduceerd door α-cellen. 4. - Lever (IC-2); - Spieren, vetweefsel etc. (IC-2) 5. - Verhoging van: glycolyse, glycogenese, lipgenese; - Verhoging van glucose transport 6. Verlaging van bloedsuikerspiegel

Schema van glucose transporters: Insuline heeft invloed op glucose transport in de lever. Uitvoering van het effect gebeurd in een aantal stappen: 1. Glucose komt levercel binnen via GLUT2 Glucose concentraties stijgen in intracellulair milieu. 2. Insuline bindt aan receptor op het membraan van levercel; 3. Signaal transductie cascade van deze receptor Activeert glucokinase; 4. Glucokinase - Wordt geactiveerd door signaal cascade van receptor; - Zorgt voor omzetting van glucose naar glucose-6-fosfaat; 5. Glucose concentraties dalen door deze omzetting; 6. GLUT-2 zal weer meer glucose opnemen.

Insuline heeft invloed op glucose transport in de lever. Uitvoering van het effect gebeurd in een aantal stappen: 1. Insuline bindt aan receptor op het membraan spier/vetcel 2. Signaal transductie cascade van deze receptor. Zorgt dat GLUT4, dat in vesikkelen zit, naar het membraan worden gebracht. 3. GLUT4 Zorgt dat glucose de spier/vetcel binnen kan komen.

Verwerking van proinsuline:

Secretie van insuline door β-cellen is glucose-afhankelijk.

De secretie van insuline gebeurd in een aantal stappen: 1. Hoge glucose levels in bloed; 2. Glucose komt de β-cellen binnen via GLUT2; 3. Glycolyse Citroenzuurcyclus Oxidatieve fosforylering Verhoging van ATP concentraties. 4. K+ATP kanalen op het membraan gaan dicht; 5. Cel depolariseert Ca2+ kanalen gaan open; 7. Ca2+ komt de cel binnen en functioneert als intracellulair signaal; 8. Dit intracellulair signaal zorgt ervoor dat insuline wordt uitgescheiden.

Insuline signalering vind plaats in de volgende 5 stappen: 1. Insuline bind aan tyrosine kinase receptor; 2. Insulin-receptor subtrates (IRS) Worden gefosforyleerd door receptor; 3. Second messenger pathway wordt geactiveerd. Eiwit synthese wordt veranderd. 4. Membraan transport wordt aangepast; 5. Cel metabolisme wordt verandert. Diabetes mellitus - Verhoogde urine productie veroorzaakt door defect in glucose

homeostase. - Urine is “zoet als honing”. Diabetes insipidus - Verhoogde urine productie + extreem veel drinken; - Nieren kunnen water niet vasthouden; - Veroorzaakt door - Defect in aquaporine kanalen; - Defect van receptor voor antidiuretisch hoormoon. - Defect in productie van antidiuretisch hormoon door hypofyse; - Geen smaak/geur van urine. Diabetes mellitus type-I - Auto-immuun ziekte; - Vernietiging van insuline-producerende cellen; - Normale reactie op insuline; - Therapie Insuline toediening; - 10% van de diabetes mellitus gevallen. Diabetes mellitus type-II - Insuline resistentie - Onvoldoende insuline productie om te compenseren; - Therapie dieet+beweging/drugs/insuline; - 90% van de diabetes mellitus gevallen. Orale medicijnen die bloedsuikerspiegel verlagen: Sulfonylurea derivaten Binden aan Sulfonyl urea receptor (SUR1). K+ kanalen sluiten. Membraan depolariseert. etc. Er zijn meerdere vormen van monogenetische vormen van diabetes.

Maturity onset diabetes of the young (MODY) Autosomaal dominant defect in: - MODY 1 Hepatocyt nuclear factor 4-α; - MODY 2 Glucokinase; - MODY 3 Hepatocyt nuclear factor 1- α; - MODY 4 IPF-1 (PDX-1); - MODY 5 Hepatocyt nuclear factor 1- β; - MODY 6 NeuroD1 MODY 2 - Verminderde insuline secretie; - Heterozygote mutatie: - Milde hypoglykemie; - Vrouwen ontwikkelen vaak diabetes voor de periode dat ze zwanger zijn; - Geen diabetische complicaties; - Kan niet worden behandeld. - Homozygote mutatie: - Zware diabetes bij pasgeborenen Insuline behandeling is noodzakelijk.

Glucagon

Glucagon is een hormoon dat het tegenovergestelde effect heeft van insuline. Andere hormonen die een tegenovergesteld effect hebben van insuline: - Epinephrine (Adrenaline) Voornamelijk werking op de spieren; - Cortisol; - Groei hormoon. Eigenschappen van glucagon secretie: - Gestimuleerd door lage suikerspiegel; - Gestimuleerd door beweging, stres en uithongering; - Geremd door insuline en somatostatine. Eigenschappen van glucagon: - Stimuleert glycogenlyse, gluconeogenese en ketogenese; - Domineert tijdens vasten; - Verhoogd glucose concentratie; - Gesynthetiseerd in α-cellen als proglucagon Vervolgens omgezet tot glucagon; - Koppelt aan een GPCR; - Geen mutatie bekend van glucagon- of glucagon receptor genen. Hormonen van het spijsverteringskanaal: - Maag - Ghreline; - Gastrine; - Dunne darm - Cholecystokinine (CKK); - Secretine; - Glucagon-like peptide 1 (GLP-1); - Gastric inhibitory peptide (GIP); - Motiline Enteroendocriene cellen - Geen andere enteroendocriene cellen om zich heen;

- Hormoon producerende cel; - Ten minste 10 verschillende cel typen door het GI tract heen; - Transcriptie factor Neurogenine-3 controleert ontwikkeling van deze cellen; - Alle enteroendocriene cellen vormen samen het grootse endocriene orgaan van het organisme; - Geproduceerde hormonen zijn peptiden - Functie overlapping; - Koppelt aan GPCRs; GH secretagogen Substanties die voor groei hormoon secretie zorgen. - Kleine peptiden - GHRP-6; - Hexareline - Peptidomimetics - L-692, 429; - MK-0677 - GHS receptor - Een GPCR; - Uitgedrukt in hypofyse en hypothalamus; - Signalering verschilt van GHRH receptor signalering; - Ligand is ghreline. Ghreline - Zorgt voor GH secretie; - Bijna alleen maar gesynthetiseerd in de maag; - Metabolische acties; - Stimuleert eetlust Dus orexigenisch. Prepro-Ghreline Een precursor eiwit dat wordt gesplitst in de volgende hormonen: - Ghreline; - Obestatine Mensen met obesitas Lagere ghreline concentraties.

Ghreline is daarom waarschijnlijk geen oorzaak van obesitas. Misschien zijn de lagere ghreline concentraties een compensatie Mechanisme bij mensen met obesitas. Ghreline concentraties na dieet en gastric bypass: Eigenschappen van ghreline concentraties: - Stijgt kort voor een maaltijd; - Stijgt na gewichtsverlies Sterke eetlust; - Lager in mensen met obesitas. - Veel lager na gastric bypass: geen pieken Verlaagde eetlust. Proces van gastrine en zuur secretie bestaat uit de volgende stappen:

1. - Voedsel komt de maag binnen Enterische sensor neuronen sturen een signaal naar G cellen; - Nog voordat voedsel in de maag zit stuur de nervus vagus signaal naar G cellen. 2. Input signaal bij G cellen veroorzaakt gastrine secretie. 3. Pariëtale cellen secreteren zuur onder invloed van gastrine of via histamine. 4. Zuur stimuleert - Secretie van pepsinogeen via korte reflex; - Secretie van somatostatine door D cellen. Heeft een negatieve feedback op zuur en pepsine secretie. Cholecystokinine (CCK) - Stimuleert contractie van de galblaas;

- Geproduceerd door I cellen van de dunne darm; - Gerelateerd aan gastrine. CCK heeft een effect op de volgende organen: - Galblaas - Contractie; - Gal excretie; - Exocriene pancreas excretie vertering enzymen; - Maag - Remming van zuur vorming; - Remming van leeg maken van maag; - Hersenen - Induceert verzadigdheid - Produceren ook CCK Secretine - Geproduceerd door S cellen in duodenum; - Productie gestimuleerd door zuur dat de duodenum binnenkomt vanuit de maag; - Productie geremd door somatostatine. Secretine heeft een effect op de volgende organen: - Exocriene pancreas Excretie van HCO3- - Maag - Remt zuur vorming; - Remt het legen van de maag. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) - Geproduceerd door L cellen in distale dunne darm dikke darm; - Productie gestimuleerd door glucose, vet en aminozuren; - Snelle degradatie door DPP-IV GLP-1 heeft een effect op de volgende onderdelen: - Beta cellen - Stimulatie van insuline secretie; - Afhankelijk van aanwezigheid van glucose; - Alpha cellen Remming van secretie van glucagon; - Maag Remming van het legen van de maag; - Hersenen Induceert verzadigheid Parabiose experiment Een wilde muis werd gebonden aan een muis met

obesitas/debetes. Er werd toen gekeken hoe dat de muizen zou beïnvloeden. De muizenmodellen die zijn gebruikt: - ob/ob - Leptine deficiëntie mutatie in leptine gen; - Hyperfagie, obesitas; - Insuline resistentie; - Leptine injecties toegedient leiden tot vermagering. - db/db - Leptine resitentie mutatie in receptor gen; - Hyperfagie, obesitas; - Diabetisch; - Leptine injecties hebben geen effect. Korte weergave van het experiment:

Leptine Zorgt voor productie van obees

Eigenschappen van obees:

- Veel obees zorgt voor vermindering van eetlust en meer energieverbruik; - Weinig obees zorgt voor verhoging van eetlust en minder energieverbruik Regulatie van voedselopname door leptine: 1. Vermindering in voedselopname stimuleert het vetweefsel om leptine te produceren; 2. Leptine bindt aan leptine receptoren in neuronen in hypothalamus; 3. Obees wordt geproduceert door neuronen in de hypothalamus; 4. - Zorgt voor remming van NPY Orexigeen - Zorgt voor stimulatie van MC4 Anorexigeen MC4R mutaties Aangetroffen in 5% van de zeer dikke kinderen. α-MSH is de ligand van MC4R. POMC mutatie - Hyperfagie; - Obesitas op jonge leeftijd; - Rood haar; - ACTH deficiëntie. De reden waarom blijvend afvallen zo moeilijk is:

- 10% afname gewicht 20-30% afname in basaalmetabolisme; - Leptine omlaag; - Ghreline spiegels gaan omhoog; - Deze effecten zijn blijven.

College 7 – Gonades & vruchtbaarheid

Geslachts karakteristieken: - Primaire: interne seksuele organen en externe geslachtsorganen; - Secundair: e.g. lichaamsvorm, haargroei, spier ontwikkeling, verdikking van stembanden en gedrag. Mensen hebben 23 paar chromosomen. - 22 paar autosomen; - 1 paar geslachtschromosoom X of Y. Vorming van geslachtsdelen begint al vroeg in de embryonale ontwikkeling: - XX Testis-determining factor (TDF) zorgt voor productie van testosteron en anti-Mullerian hormone (AMH).

5-a-reductase zet testeron om in dihydrotestosteron.

Dihydrotestosteron en AMH zorgen vervolgens voor de differentiatie van de ongedifferentieerde gonade naar mannelijke genitalia. - Ontwikkeling van Wolffian leiders naar bijbal (epididymis), zaadleider (vas deferens) en zaadblaasjes (seminal vesicle) onder invloed van testosteron; - Ontwikkeling van gonad medulla naar testis; - Regressie van Mullerian leiders onder invloed van AMH; - Regressie van gonad cortex.

- XY Hierbij zorgt afwezigheid van dihydrotestosteron en AMH voor differentiatie van de ongedifferentieerde gonade naar vrouwelijke genitalia.

- Regressie van Wolffian leiders zolang testosteron absent is; - Regressie van gonad medulla; - Mullerian leiders ontwikkelen zich tot de eileiders, baarmoeder, baarmoederhals en bovenste gedeelte van de vagina zolang AMH absent is. Stappen van steroïdogenese voor geslachtshormonen: 1. Cholesterol komt de cel binnen via LDL receptor.

2. Via lipide druppels wordt cholesterol vervoerd naar mitochondriën. 3. StAR eiwit transport eiwit dat er voor zorgt dat cholesterol naar het binnenste membraan van de mitochondrie wordt getransporteerd. 4. P-450scc Enzym dat cholesterol om zet in ∆5-Pregnenolon. 5. ∆5-Pregnenolon verlaat de mitochondrie en wordt omgezet tot progesteron 6. Progesteron stimuleert de productie van androgenen en oestrogenen. Androgenen: - Testosteron; - Dihydrotestosteron voor embryonale ontwikkeling; - Androstenion voorloper van testosteron Oestrogenen: - Estriol (E3) geproduceerd door de placenta tijdens zwangerschap; - Estradiol (E2) - Estron (E1) Tijdens menopauze. Geslachtsontwikkeling afwijkingen: - Pseudohermafroditisme - Komt voor bij 1:200.000 mensen; - Autosomale recessieve mutatie in 5-a-reductase; - Normaal XY karyotype; - Klinische kenmerken: - Niet volledig ontwikkelde externe genitalia en prostaat klier; - Over het algemeen beschouwt als een meisje; - Tijdens de pubertijd is er een verhoogde secretie van testosteron en vermannelijking van externe genitalia en expressie van andere mannelijke karakteristieken. - Androgen insensitivity syndrome - Komt voor bij 1:200.000 mensen; - Defect van androgen receptor (AR) - gen gelokaliseerd op X-chromosoom; - nucleaire receptor; - Bind (dihydro)testosteron; - Klinische kenmerken: - Minder mannelijke genitalia bij mannen; - Hevigheid afhankelijk van AR ongevoeligheid. - Klinefelter syndrome - Komt voor bij 1:1000 mensen; - Mannen met 47 chromosomen, XXY karyotype.

Door non-disjunctie bij meiose. - Klinische kenmerken: - Tijdens jeugd: verminderende spierkracht; - Volwassenen: jeugdige bouw en gezicht, langere lengte, gynecomasia en ovruchtbaarheid/ verminderde vruchtbaarheid. - 21-hydroxylase deficiency (al eerder behandeld) Het vrijkomen van GnRH gebeurd in periodiek: Invloeden van GnRH op de HP-Gonade as: - Hoge frequentie van GnRH Er wordt meer LH geproduceerd dan FSH. - Lage frequentie van GnRH Er wordt meer FSH geproduceerd dan LH

Mannelijke voortplantingstelsel

Mitose verdubbeling van het DNA Meiose I - Duurt ~ 24 dagen; - Homologe chromosomen gaan zich paren. Elk chromosoom gaat tegenover zijn homoloog zitten in het spoelfiguur. Spoeldraden trekken homologe chromosomen uit elkaar en cross over Vindt ondertussen plaats. Meiose II - Duurt ~ 1 dag; - cellen delen en gaan verdubbelen. Cryptorchidisme Beide of een van de teelballen is het niet gelukt naar beneden te Dalen.

Algemeen beeld van mannelijke voortplantingsstelsel: Onderdelen van testikel: - Bijbal (Epididymis);

- Buitenste laag bestaat uit ongeveer 250 piramide vormachtige lobben; - Seminiferous tubule Hier vindt de vorming van gameten plaats; - Zaadleider (Vas deferens); - Scrotum holte (Scrotal cavity) Onderdelen van seminiferous tubule: - Capillaire; - Sertoli cellen - Wordt beïnvloed door FSH

- Verzorgen de secretie van eiwitten die de sperma productie. steunen.

- Leydig cellen Verzorgen de secretie van testosteron; - Spermatogonium ongedifferentieerde germ cel. Spermatogenese - Proces waarbij spermatozoa worden gevormd. - Wordt gereguleerd door hormonen en groei factoren.

Het proces gaat in een aantal stappen: 1. Spermatogonia (2n) ondergaat stem cell renewal pathway waardoor 2. Een deel van de spermatogonia ondergaat mitose waaruit twee primaire spermatocyten (2n) ontstaan. Deze stap duurt ~ 38 dagen. 3. Primaire spermatocyte ondergaat meiose waardoor twee secundaire spermatocyten (1n) ontstaan. Dit duurt ~ 24 dagen. 4. Secundaire spermatocyte ondergaat meiose waaruit twee spermatiden (1n) ontstaan. Dit proces duurt~ 1 dag. 5. Spermiogenese - Spermatide differentieren zich tot spermatozoon. - Duurt ~ 22 dagen. H-P-Spermatogenese as: 1. Stimulus; 2. Hypothalamus (IC-1); 3. GnRH 4. Adenohypofyse (IC-2); 5. Twee soorten hormonen: - LH; - FSH; - Geproduceerd door gonadotrope cellen. 6. Teelballen (IC-3): - FSH Bindt aan Sertoli cellen - LH Bindt aan Leydig cellen 7. – Leydig cellen produceren testosteron; - Sertoli cellen produceren: - Inhibin inhibitor van FSH; - Androgen-binding protein (ABP). 8. Spermatogonia; 9. Gameten productie. De spermatogonia is in contact met een Sertoli cel.

Samen vormen zij een Sertoli/Germ cel unit. Endocriene regulatie van de Sertoli/Germ cel unit: - Hormonen laten germ cellen spermatogenese uitvoeren, via Sertoli cellen. De genoom van de germ cel bepaald de timing van spermatogenese. - FSH stimuleert aanmaak van groeifactoren in Sertoli cellen. Invloed van groeifactoren - Stimuleert proliferatie van spermatogonia; - Remt apoptose van spermatogonia; - Stimuleert spermiogenese. - LH stimuleert aanmaak van androgenen in Leydig cellen. Eigenschappen van androgenen - Androgene receptor (AR) zit in Sertoli cellen; - AR target genen in Sertoli cellen zijn cruciaal voor spermatogenese; - Stimuleert proliferatie van spermatogonia - Remt apoptose van spermatogonia.

- Oestrogenen - Binden aan α-estrogen receptor (ERα) in epididymis en zorgt voor

vloeistof resorptie; - Binden aan β-estrogen receptor (ERβ) in germ cellen, maar geen duidelijke functie. Eigenschappen van Sertoli cellen: - Aantal/proliferatie bepaalt spermatogene capaciteit; - FSH stimuleert proliferatie via autocriene loops (groeifactoren) tot de puberteit. - Differentiatie vanaf de puberteit door schildklierhormonen in samenwerking met androgenen; - Functie van gedifferentieerde Sertoli cellen Steunen van germ cellen tijdens meiose en spermiogenese. Leidt tot spermaproductie en vruchtbaarheid. Opslag van spermacellen: - ca. 2x108 cellen - Dagelijkse productie;

- Één ejaculatie. - Voeding en immobilisatie; - Vloeistof resorptie - Afkomstig van mesonephros; - Oestrogeen afhankelijk. Rijpingsproces van spermacellen Toevoeging van functioneel relevante eiwitten. - Hoge concentratie K+, mobiliteit, ei-traceren. deze eigenschappen maak bevruchting mogelijk. - Fertilizing promoting peptide (FPP). Bouw van spermacel: - Staart (flagellum) - Hoofd Bestaat uit de volgende onderdelen: - Acrosoom bevat enzymen die helpen bij de bevruchting; - Nucleus; - Centriolen - Middelste gedeelte Bestaat uit de volgende onderdelen: - Mitochondriale spiraal; - Microtubuli Spermacellen ondergaan capacitatie in vrouwelijke voortplantingsysteem.

- Spermacel is daarna nog voor 4-6 dagen levensvatbaar; - Destabilisatie van de acrosomale spermacel hoofd (enzymatische verwijdering van steroïden en glycoproteïnen) Dit leidt tot: - Verhoogde membraan vloeibaarheid en permeabilisatie van Ca2+; - Verhoogde cAMP hyperactivatie/acrosome reactie. Tabel: inhoud sperma:

Vrouwelijke voortplantingstelsel

Interne voortplantings structuur:

Doorsnede van bekken: Bouw van baarmoeder: - Baarmoeder holte (Uterine cavity);

- Baarmoederslijmvlies (Endometrium); Structuur varieert per fase van de menstruatie cyclus. - Myometrium middelste laag van de baarmoederwand. - Buitenste bindweefsel laag; - Baarmoeder slagader. Gametogenese - Productie van gameten; - Bij mannen ongelimiteerd tijdens het leven spermatogenese - Bij vrouwen gelimiteerd. Mitose van oögonia vindt alleen prenataal plaats. * Tijdens puberteit zijn er nog zo’n 400.000-500.000 follikels over. * 400-500 follikels ovuleren; de rest ondergaat atresia. Primodiale follikel - Ontstaat in prenataal leven door differentiatie van germ cellen. - Opgeslagen in eierstok en meeste blijven in rusttoestand.

- Bestaat uit twee soorten cellen: - Oöcyt De gameet zelf.

- Granulosa cellen - Omringen de primaire oöcyt. - Zorgen voor rijping van de germ cellen. Folliculogenese - Proces waarbij follikels worden gerijpt. Het proces gaat in een aantal stappen: 1. Primordiale follikels ontwikkelen zich tot primaire follikel. 2. Primaire follikel ontwikkeld zich tot secundaire follikel (Pre-antral follicle). Bestaat uit meerdere soorten cellen: - Theca cellen - de buitenste laag cellen van de follikel, hierin ontstaan ook bloedvaten. - Produceren steroïden. - Granulosa cellen vormen de tweede laag. - Secundaire oöcyt 3. Secundaire follikel ontwikkeld zich tot tertiaire follikel (Antral follicle). Er ontstaat een antrum Een holte dat verscheidene stoffen bevat, die nodig zijn voor ovulatie. 4. Er kunnen nu twee dingen gebeuren: - Atresia Het degenereren van de follikel bij te weinig stimulatie van LH en FSH. - Bij optimale stimulatie van LH en FSH vanaf de puberteit bereikt de dominante tertiaire follikels de eisprong (preovulatory). 5. Tijdens de eisprong verlaat de oöcyt de follikel en komt terecht in de eileider. 6. Corpus Luteum Het achtergebleven deel van de follikel. Wanneer volgroeid secreteert het: - Progesteron; - Estradiol; - Inhibin Overzicht van folliculogenese:

De hormonale controle van folliculogenese is onder te verdelen in vier fasen: 1. Vroege t/m midden folliculaire fase: - AMH voorkomt ontwikkeling van meer follikels; - lage concentraties van oestrogeen.

- Zorgt voor negatieve feedback op GnRH, FSH en LH; - Zorgt voor nog meer oestrogeen secretie door de

follikel. 2. Late folliculaire fase en ovulatie: - Hoge concentraties oestrogeen en relatief lage concentraties progesteron stimuleert LH en GnRH productie. - Inhibin onderdrukt FSH productie. 3. Vroege t/m midden luteal fase:

- Een combinatie van hoge concentraties oestrogeen, progesteron en inhibin sluiten de GnRH, FSH en LH productie af. - Verhoging van lichaamstemperatuur ~0,2 – 0,3 °C 4. late luteal fase: - Oestrogeen en progesteron concentraties dalen, als corpus luteum dood is; - GnRH en LH concentraties stijgen; - FSH concentratie stijgt nieuwe follikel begint te ontwikkelen. Schema van menstruatiecyclus:

Bevruchting van eicel vindt plaats in een aantal stappen: 1. Gecapaciteerde sperma cellen scheiden enzymen vanuit hun acrosoom uit, om de cellen en zona pellucida rondom het oöcyt te penetreren.

2. De eerste spermacel bereikt de oöcyt. 3. Fusie van de membranen van de spermacel en oöcyt. 4. Bepaalde stof komt vrij uit de corticale granula in het cytoplasma van de oöcyt zorgt voor een verandering van het eicel membraan en zona pellucida zorgt.

Voorkomt polyspermy Het penetreren van een eicel door meerdere spermacellen.

5. Nucleus van spermacel komt in het cytoplasma van de eicel terecht. 6. Oöcyt nucleus voltooid haar meiotische deling. 7. Spermacel en eicel nuclei fuseren Vorming van zygote nucleus.

Ontwikkeling van de zygote (bevruchting tot implantatie): - Dag 1 bevruchting vindt plaats in de eileider. - Dag 2-4 cel deling vindt plaats vindt plaats in de eileider. - Dag 4-5 Blastocyst bereikt baarmoeder - Dag 5-9 implantatie van blastocyt in het baarmoederwand. Ontwikkeling van de zygote (na implantatie) Staat onder invloed van een aantal hormonen:

- Human chorionic gonadotropin (hCG) - Zorgt ervoor dat corpus luteum niet niet desintegreerd, maar 7-8 weken progesteron blijft produceren. - Piekt bij 3 maanden. - Progesteron - Niet zo belangrijk als estradiol voor secundaire geslachtskenmerken; - Remt toename van LH concentraties en daarmee ook ovulatie; - Stimuleert onderhoud endometrium en implantatie; - Zorgt voor ontspanning van baarmoeder; - Draagt bij aan immunologische tolerantie van de baarmoeder voor de binnenvallende embryonale trofoblast. - Human placen lactogen (hPL) - Vermindert insuline gevoeligheid van de moeder; - Verminder glucose verbruik van de moeder; - Verhoogd lipolyse proces van de moeder. Inhibitie van gametogenese en ovulatie is mogelijk via hormonale anticonceptiemiddelen. - Gebruik van de pil Oestrogenen en progestagenen niveaus worden verhoogd. Remt de productie van LH en FSH. Hierdoor wordt de ontwikkeling van eicel geremd. Climacterium vermindering en verlies van vruchtbaarheid = menopauze. - Veroorzaakt door te kort aan follikels;

- Onregelmatige cycli; - Anovulatie menstruele cyclus waarbij geen oöcyt vrijkomt; - Hoge niveaus van gonadotropinen Leidt tot opvliegers, stemmingswisselingen etc. - Verandering in oestradiol/androgeen ratio Leidt tot hirsutisme en osteoporose.

Energie homeostase en voortplanting

Puberteit - Instrinsic restraint concept FSH en LH niveaus verhogen door

Veroorzaakt door: - Instrinsic restraint concept FSH en LH niveaus verhogen door doordat er steeds

minder remming is van de hypothalamus- adenohypofyse door estradiol/testosteron en/of GABA

- Steeds meer GnRH secretie door nuclei van hypothalamus. Start van de puberteit is afhankelijk van: - Sociale factoren aanwezigheid van andere geslacht; - Genetica; - Drempelwaarde lichaamsgrootte; - Fotoperiode (lichtintensiteit, dag/nacht cycli etc.) Niet het geval bij mensen; - Voedingswaarden; - Feromonen * Obesitas of ondervoeding kan leiden tot onvruchtbaarheid in volwassenen. Kisspeptiden - Familie van RF-peptide hormonen (Arg-Phe residuen motief); - GPR54 receptor (Kiss1R) Hieraan bindt kisspeptine Kp-10 voor regulatie van GnRH neuronen; - Kp-54 Een kisspeptine dat metastasen onderdrukt in melanomen en borstkanker. Signaaltransductie van Kiss1 receptor: Kisspeptinen spelen een rol bij de start van puberteit. Kiss1 neuron produceert Kisspeptine in twee gedeelten van de hypothalamus:

- Anterioventrale periventriculaire nucleus (AVPV) - Nucleus arcuates (ARC) Kisspeptine bindt aan Kiss1R van GnRH neuron in AVPV. GnRH neuron scheidt GnRH uit in de poortader. Gonadotrope cellen in de adenohypofyse produceren LH en FSH. Kisspeptine bindt aan Kiss1R van GnRH in ARC. GnRH productie wordt geremend in GnRH neuron.

* Degelijk verschil tussen man en vrouw. Bovenstaande uitleg is alleen toe te passen op vrouw. Voor werking kisspeptine bij man zie bovenstaande afbeelding. mTOR pathway Stappen in mTOR pathway van vrouwtjes rat:

1. Leptine bindt aan leptine receptor van neuron in ARC. 2. Meer productie van KISS1 mRNA en minder productie van GnRH in ARC; 3. Secretie van KISS1 Stimuleert samen met GnRH productie van GnRH; 4. LH en FSH stimuleren productie van oestroegenen in eierstokken; 5. - Oestrogenen remmen KISS1 productie in ARC; - Oestrogenen stimuleren KISS1 productie in AVPV en daarmee ook GnRH. 6. Er wordt meer LH en FSH geproduceerd in adenohypofyse.

Eigenschappen mTOR pathway: - Functioneert als voeding/energie/redoxreactie sensor en controleert eiwit synthese; - Activering door leucine toediening bij vrouwtjes ratten na voedsel deprivatie stimuleert LH secretie; - Remming door rapamycine toediening, veroorzaakt verstoring/vertraging van van puberteit bij vrouwtjes ratten Herstel door toediening van kisspeptine; Muizen met obesitas hebben een lage expressie van kisspeptine1 mRNA in ARC, waardoor ze minder vruchtbaar zijn. Bij deze muizen werd leptine toegedient.

Leptine bindt aan leptine receptor van een neuron in ARC Heeft twee gevolgen:

- Stimulatie van POMC productie ; - Remming van AgRP productie.

Deze twee factoren samen laten een secundaire neuron zorgen voor:

- Minder voedselopname; - Meer energieverbruik; - Meer kisspeptine mRNA in ARC

Bij mannetjes ratten met diabetisch zorgde toediening van leptine voor: - Verhoogde expressie KISS1 mRNA; - Toename LH en Testosteron. Kallmann’s syndroom - Mutaties op de volgende chromosomen: - X-chromosoom KAL 1 - Chromosoom 8 KAL 2 - De defecten van dit syndroom: - Defect in ontwikkeling reukorgaan, waardoor reukvermogen aangetast is; - GnRH neuronen zijn niet goed naar de hypothalamus gemigreerd tijdens de ontwikkeling; - Betreft ~50% van patiënten met hypogonadotroof hypogonadisme - Geen/weinig FSH en LH; - ontbreken secundaire geslachtskenmerken.