‘Personalised medicine’: de toekomst voor neuro-endocriene kanker?

Presentatie dr. Margot Tesselaar, internist-oncoloog

Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam

Tijdens de NET-groep informatiebijeenkomst, november 2014

Elke kankerpatiënt een speciaal op zijn/haar tumor gerichte behandeling: geïndividualiseerde

behandeling

Wat is er ruwweg bekend over geïndividualiseerde behandeling (personalised, targeting therapy)?

Er wordt in de zorg voor mensen met kanker steeds meer gestreefd naar een behandeling die

speciaal gericht is op de individuele patiënt.

Dat kan een chirurgische handeling zijn. Met ingewikkelde technieken is het mogelijk om nog maar

met een heel klein naaldje naar binnen te gaan. De grote operaties worden vervangen door

robotchirurgie waarbij alleen nog gesneden wordt in het zieke orgaan.

Een behandeling door middel van bestraling wordt steeds beter doelgericht (‘targeting’). Bij

bestraling kunnen gezonde cellen worden beschadigd. Men tracht tegenwoordig zo min mogelijk

schade aan te brengen aan gezonde cellen. Door de bestraling steeds nauwkeuriger op de tumor te

richten, met een kleinere bundel en met een hogere dosis, kunnen alle tumorcellen gedood worden

zonder (veel) gezonde cellen te beschadigen. Ook PRRT (Peptide receptor radionucliden therapie) is

een vorm van targeted radiotherapie.

Bovendien kan een behandeling natuurlijk medicamenteus zijn; dat wil zeggen een behandeling door

middel van medicijnen.

Wie heeft voordeel van chemotherapie? Bij veel kankersoorten werden patiënten behandeld met chemotherapie: 100% kan bijwerkingen oplopen en maar 5 tot 10% van de patiënten had baat bij de chemobehandeling. Dan komt de vraag op: ‘Wat is het voordeel voor die andere 90 tot 95% van de patiënten? En is er

wel een andere behandeling waarbij iedereen voordeel kan hebben?’ Elke patiënt én elke tumor is

uiteindelijk uniek.

Wat weten we inmiddels?

Binnen de medische oncologie zijn een aantal stappen vooruit gezet. Er zijn enkele ontdekkingen

gedaan over het ontstaan van tumorcellen.

Het erfelijk materiaal (DNA) van ons lichaam zit opgeslagen in chromosomen in onze cellen. In en op

de cellen zitten receptoren, een soort antennes. De receptoren zijn eiwitten die, net als antennes,

signalen opvangen van binnen of buiten de cel en deze signalen doorgeven. Zowel lichaamseigen

(endogene) stoffen als lichaamsvreemde (exogene) stoffen kunnen een reactie van de cellen teweeg

brengen. Kennis over de receptoren is van groot belang voor het onderzoek naar geneesmiddelen.

Door een bepaalde ‘stof’ te laten aangrijpen op een specifieke receptor, kunnen we zo nodig

bijsturen. Deze ‘stof’ wordt verwerkt in een medicijn. De receptoren noemen we in dit stuk voor het

gemak de ‘antennes’.

Wat is er ontdekt en bekend?

We hebben ontdekt dat chromosomen op een verkeerde plek kunnen gaan zitten. Daardoor worden

extra eiwitten aangemaakt en verkeerde signalen doorgegeven aan de antennes die op de cellen

zitten.

Op bovenstaand plaatje van CML (Chronische myeloïde leukemie= bloedkanker of beenmergkanker),

zien we verschillende cellen. De donkere cellen, de grote bollen, zijn de leukemiecellen. We hebben

inmiddels ontdekt dat in die tumor iets is gebeurd met het normale DNA. Ons erfelijke materiaal zit,

zoals gezegd, opgeslagen in de chromosomen in onze cellen. Maar in een tumorcel kan het DNA

wezenlijk anders zijn.

We weten dat er een verschil is tussen een gezonde cel en een CML-cel.

Links op het plaatje staat de normale situatie van chromosomen 9 en 22, zoals het hoort te zijn.

Rechts staan dezelfde chromosomen bij iemand die CML heeft. In een CML-cel zit een stukje van

chromosoom 9 (het rode vlakje) in of aan chromosoom 22 en een stuk van chromosoom 22 (het

onderste gearceerde vlakje) zit aan chromosoom 9.

Die stukjes chromosoom zijn op een verkeerde plek gaan zitten. Wanneer het witte blokje naast het

rode blokje is gekomen, gaat dit DNA-stukje opeens een eiwit produceren: tyrosine kinase.

Door deze eiwit activiteit is de cel in staat ongeremd te delen en dan ontstaat er ineens een tumor.

Imatunib bij CML (Chronische myeloïde leukemie) en GIST (Gastro Intestinale Stroma Tumor)

Er is een stof ontdekt (imatunib) die op de antenne kan gaan zitten en de signalen van de antenne

(de activatie van celdeling) blokkeert. De stof imatunib zorgt ervoor dat de aanmaak van het eiwit

(tyrosine kinase) wordt afgeremd.

Bovenstaande afbeelding toont CT-scanbeelden van uitzaaiingen van een GIST in de lever. Op de CT-

scan linksboven voor de behandeling. Na een aantal maanden slikken van een tyrosine

kinaseremmer, ziet die lever (rechts op de afbeelding) er weer bijna normaal uit.

Bij de primaire GIST van de maag geldt hetzelfde als bij de leveruitzaaiingen. Op de afbeelding zien

we (CT-) beelden van een GIST, de maag GIST. Tien jaar geleden, toen de tyrosine kinaseremmer nog

niet op de markt was, stierven patiënten op een heel korte termijn. Linksonder op bovenstaande

afbeelding zien we de enorme GIST in de maag. Rechts, in dezelfde maag, is de tumor verdwenen.

Hopelijk gaat dit in de toekomst ook voor neuro endocriene tumoren gelden als een dergelijke stof

worden ontdekt.

Trastuzumab bij borstkanker, een ander voorbeeld van targeted therapie

Ook hebben we ontdekt dat bij sommige borstkankercellen een overproductie is van eiwitten.

Opnieuw gaat het om een antenne die op de cel zit maar ook voorkomt op normale cellen, zoals links

op het plaatje te zien is. Op de rechter cel - de specifieke borstkankercel – komt die antenne heel

veel voor. Deze veelheid van antennes geeft signalen naar de cel om weer door te gaan groeien. Dit

komt ongeveer bij een kwart van de borstkankercellen voor, maar ook weten we inmiddels dat het

bij sommige maagkankercellen voorkomt.

Anders denken in de toekomst Dus moeten we anders gaan denken. We moeten niet per orgaan (borst, maag, lever) denken, en

niet in: we hebben borstkanker of maagkanker of leverkanker. Nee, we hebben een tumor die een

bepaalde antenne heeft en daar moeten we specifiek medicijnen voor gaan vinden. Voor bepaalde

vormen van borstkanker is trastuzumab ontdekt. Dat is een antilichaam en past precies op deze

antenne (receptor) zoals hierboven beschreven. Het zorgt ervoor dat de antenne geen signaal meer

aan de cel geeft om zich te delen. Bij borstkankerpatiënten, die na de behandeling van een operatie

en chemotherapie de therapie met trastuzumab kregen, zagen we een enorme verbetering in

overleving.

Daarom is het van essentieel belang dat we de specifieke antennes (receptoren) van de tumorcel

ontdekken.

Pathologisch onderzoek

Een voorwaarde voor deze nieuwe behandeling van tumoren is dat de patholoog anders naar de

tumorcel kijkt. De patholoog moet niet meer alleen de tumorcel via ‘gewoon’ lichtmicroscoop

onderzoeken, maar ook bekijken welke antennes er op die cel zitten. Voor een dergelijk onderzoek

kan de CISH (chromogenic in situ hybridzation) methode gebruikt worden of de FISH (fluorescence in

situ hybridization) methode. Beide methoden bekijken de antennes.

Tegengaan van de signalen naar en van de antennes

Op deze afbeelding zien we de antennes (bijv. HER2, HER3) die op de borstkankercel voorkomen en

signalen naar beneden geven, zodat een cel zich gaat delen. Het is natuurlijk heel mooi als je die

signalen kunt blokkeren, zodat deze weg stopt en er geen foute celdeling meer plaatsvindt.

Maar de tumorcel is helaas nog steeds veel te slim, want als je de ene weg blokkeert, wordt er op

een andere plek een nieuw signaal doorgegeven: ‘Ga nog even door’. En uiteindelijk gebeurt het toch

weer dat zo’n tumorcel verder gaat delen.

De vraag is: ‘Hoe zien al deze signalen in die cel eruit?’

En meteen aansluitend komt de tweede vraag: ‘En hoe zit het dan bij de NET/NEC cel?’

Je zou een vergelijking kunnen maken met een uitgebreid metrostelsel hierboven. Mensen willen van

A naar K. Als er een reden is om het traject van D tot F van een metrolijn te blokkeren, moet je er

voor zorgen dat niemand daar kan komen.

Maar als je het metrostelsel (zoveel mogelijk) in tact moet houden, dan is het nog niet zo eenvoudig.

Want mensen reizen via andere metrolijnen of kunnen via een andere route (bus, wandelend) toch

weer op D, E of F terecht komen. Een hele klus. Dat is in een lichaam natuurlijk nog vele malen

lastiger. Voordat helemaal uitgerafeld is hoe je een deel van het netwerk echt kunt blokkeren is er

nog veel tijd nodig.

Panitumumab® bij darmkanker

Van sommige zaken is helaas nog te weinig bekend. Wat we wel weten is dat er bij sommige

darmkankers ook een antenne op de cel zit. Deze antenne kan geblokkeerd worden met de stof

panitumumab®/cetuximab®. Als je die antenne blokkeert, wordt de kans op overleving van de

kankercel heel erg klein, want de cel kan dan niet meer delen.

Het blijkt echter dat er mensen zijn bij wie dit eiwit tóch weer geactiveerd wordt, ook al wordt de

antenne door panitumumab®/cetuxima® geblokkeerd; de cel gaat gewoon door met delen. Die

mensen bezitten een bepaald eiwit: RAS (Renine-Angiotensine-Systeem)-eiwit.

Als we bij darmkanker iedereen behandelen met panitumumab, zie je geen verschil in de totale

overlevingskansen. In bovenstaande grafieken zien we de uitkomst van dit onderzoek. Als we kijken

naar de groep (blauwe lijn in de grafiek) waarbij het RAS systeem niet uit zichzelf wordt aangestuurd

(wild type) zie je dat het middel panitumumab® werkt. Terwijl bij de andere groep (gele lijn in de

grafiek) waarbij het RAS systeem uit zichzelf signalen gaat geven (mutant type) dan zie je dat het

middel dus niet werkt.

In 2008 wisten we nog maar weinig over het RAS-eiwit en RAS-gen. We zijn nu zes jaar verder en we

hebben al heel veel meer ontdekt. Vooral de laatste jaren hebben we grote sprongen gemaakt. Door

nieuwe technieken zijn er verschillende nieuwe middelen gevonden en geregistreerd, zodat we die

aan de patiënten kunnen geven.

Inmiddels is dit het rijtje aan medicijnen. Maar we zijn er helaas nog niet.

Vemurafenib® bij melanoom

Ook in het onderzoek naar melanomen (vorm van agressieve huidkanker) is een stap vooruit gezet.

Alle zwarte plekken op de linker PET-scan zijn uitzaaiingen van een patiënt met een melanoom. Bij

deze patiënt was het BRAF-gen gemuteerd, waardoor een overproductie van een eiwit ontstond en

de tumorcel zich steeds deelde. Er werd een middel tegen dat eiwit, tegen die mutatie, gevonden:

Vemurafenib®. Patiënten die dat middel gebruiken knappen een stuk op en er zijn nu zelfs mensen

die daardoor genezen. Op de rechter PET-scan en de rechter foto zien we dat die patiënt zo goed als

genezen is door de behandeling met Vemurafenib®.

En hoe komen we dat allemaal te weten?

Dit kunnen we alleen maar door de tumor te bekijken en de DNA-structuur van die tumor te

ontrafelen. Vervolgens moeten we natuurlijk wel het probleem vinden en daarna moet er nog

iemand een specifiek middel tegen de tumorcel vinden. En dan mag de tumorcel niet via een andere

weg weer verder kunnen delen (zoals dat metronet). Het is een ingewikkeld proces en het onderzoek

moet heel precies gebeuren.

Voor elke patiënt moet naar de individuele verschillen gekeken worden.

Crizotinib® bij longkanker

Bij enkele longkankerpatiënten is door onderzoek van de DNA-structuur van de tumor ontdekt dat

deze patiënten een heel bijzondere eiwitstructuur hebben (ALK transformatie). In drie jaar tijd is dit

eiwit ontdekt en is er een middel tegen gevonden. Daarna is dat middel geregistreerd voor patiënten

met die specifieke longkanker. Het middel heet Crizotinib®. Alleen door het DNA-onderzoek van de

longkanker tumorcel is die eiwitstructuur bij die patiënten gevonden en kunnen ze behandeld

worden met Crizotinib®. Hoewel deze patiënten longkanker hebben, soms met uitzaaiingen, zijn er

zelfs mensen die door deze behandeling langdurig leven. Tot voor kort waren zulke patiënten binnen

een jaar overleden. Hierbij moet wel gezegd worden dat deze afwijking maar bij een minderheid van

de longkankercellen wordt gevonden.

Nieuwe manier van onderzoek door de patholoog Het zoeken van een behandeling voor de individuele patiënt vereist ook heel veel werk van de

patholoog. Vroeger keek de patholoog door de microscoop en constateerde welk type kanker het

betrof, bijvoorbeeld longkanker, darmkanker, borstkanker of een neuro endocriene tumor. Nu

kunnen we het DNA bekijken van de tumor en die kennis gebruiken om prognoses te bepalen.

Het mooiste is natuurlijk om écht de DNA te bekijken van de tumor en dan te ontdekken: ‘Waar

zitten nu de schrijffoutjes in de structuur en hoe kunnen we die behandelen?’

Nog niet zo lang geleden kenden we voor grootcellig longkanker maar 3 types en dat was het. We

onderscheiden toen slechts een adenocarcinoom, een plaveiselcelcarcinoom of een niet nader

gedefinieerd grootcellig carcinoom.

Nu onderscheiden we binnen die types bijvoorbeeld ALK-transformatie, waarbij mensen kunnen

reageren op crizotinib®. En zo heb je nu ook Her2/neu positieve tumoren waarbij patiënten die

trastuzumab kunnen krijgen. Ga zo maar verder.

Nog steeds zie je een heel groot deel waarvan we het niet weten. Maar we hopen natuurlijk, in de

toekomst, daar meer zekerheid over te krijgen en passende behandelingen voor iedereen te vinden.

Hoge kosten DNA-onderzoek

Het kost erg veel geld om het DNA te analyseren. Begin jaren 2000 kostte het lezen van een DNA-

structuur, per structuur ongeveer 100 miljoen dollar. Dat is onbetaalbaar. Sinds we nieuwe

apparaten hebben, high-throughput sequencing machines, worden die kosten minder. En als de

kosten lager zijn, wordt het natuurlijk ook veel aantrekkelijker om onderzoek te gaan doen naar de

DNA-structuur.

We moeten dus anders gaan denken

En dat denken wij te doen door de tumor te bekijken. Een voorbeeld:

Je neemt een biopt van een tumorcel en je ziet bijvoorbeeld dat de tumorcel de antenne Her2 heeft.

De patiënt krijgt trastuzumab, Herceptin®. De Her2-tumorcellen gaan dood, toch blijft de cel leven.

Dan nemen we een nieuw biopt en vinden een PI3-kinase mutatie en een Phospho-RPSK6 mutatie.

Nu geven we een nieuw middel, namelijk een PI3-kinase remmer. Nu gaan deze tumorcellen wel

allemaal dood, maar toch blijven er tumorcellen leven. Weer nemen we een nieuw biopt en zien

welke cellen zijn blijven leven en uiteindelijk geven we een m-TOR-remmer en gaan ook deze

tumorcellen dood.

Dit soort informatie kun je alleen maar krijgen wanneer je een patiënt steeds weer belast met het

nemen van een nieuw biopt. Dan zie je in vitro, in de reageerbuizen, dat die tumorcellen blijven

leven. Maar uit dat onderzoek kun je uiteindelijk een doorbraak verwachten.

Bijwerkingen medicijnen

Alles heeft zo zijn prijs. Als je wordt behandeld met deze nieuwe medicijnen, hoef je weliswaar geen

chemotherapie te ondergaan, maar kun je wel bijwerkingen krijgen, vooral als het middel ook gericht

is tegen antennes die niet alleen op de tumorcel voorkomen. En als je stopt met die behandelingen,

gaan de tumorcellen toch op de een of andere manier groeien weer groeien. Dus tot nu toe zitten

sommige mensen chronisch vast aan die medicijnen.

Bovenstaande afbeeldingen tonen huidafwijkingen die kunnen voorkomen bij gebruik van

Cetuximab® en MEK-eiwit-remmers, omdat deze antennes ook op de gewone huidcellen zitten. Op

de afbeeldingen staan de meest extreme gevallen van bijwerkingen; dat geldt natuurlijk niet voor

iedere patiënt.

En dan zijn er nog de bijwerkingen van Sunitinib® dit is een Tyrosine kinase remmer. Deze medicijnen

worden ook wel toegepast bij neuro endocriene tumoren van de alvleesklier (pancreas). Deze

medicijnen kunnen als bijwerking oogproblemen geven, waardoor het netvlies (de retina) los laat.

Met andere woorden, er is veel te verwachten. We zijn er echter nog lang niet en de nieuwe

medicijnen hebben ook zeker bijwerkingen. Of kanker over 25 jaar echt een chronische ziekte is

geworden, is de vraag, maar ik hoop het natuurlijk van harte. Het liefst uiteraard genezing.

Dank voor jullie aandacht.

Vraag naar aanleiding van de presentatie van dr. Margot Tesselaar

Alle medicijnen hebben dus bijwerkingen. Stoppen die bijwerkingen ook weer als je stopt met de

medicijnen?

Bij sommige medicijnen gaan de bijwerkingen over als je stopt met het medicijn, met name de

huidafwijkingen. Dat komt omdat die antenne op huidcellen zit en ze daardoor ook aanpakt. Die

verdwijnen, want je stopt het middel. En het vreemde is, dat de bijwerkingen minder worden

wanneer een combinatie van die middelen gegeven wordt bij darmkanker. Wij weten niet waarom

dat zo is, maar op de een of andere manier zien we wel dat de bijwerkingen minder worden.

Als je een netvliesloslating hebt, dan zit het los en dat kan je dan niet meer tegengaan, want het zit al

los. Dus het ligt heel erg aan wat de soort bijwerking is én welk medicijn je gaat krijgen. Daarom is

het van groot belang als je dit soort medicijnen krijgt om bij bijwerkingen direct contact op te nemen

met je arts of verpleegkundig specialist.