COMMENT J'EXPLORE ...une mycobactériose cutanée atypique

F. HENRY (1,2), M.P. HAYETTE (3), P. MELIN (4), G.E. PIÉRARD (5)

RÉSUMÉ : Les mycobactérioses atypiques à localisation cuta-née sont diverses ainsi que leurs thérapeutiques. Ces affectionssemblent avoir une prévalence en croissance régulière. Lacontamination se fait à partir de l'environnement et la trans-mission interhumaine est inexistante.

INTRODUCTION

Les mycobactéries atypiques sont desmicroorganismes opportunistes appartenant augenre Mycobacterium qui regroupe une soixan-taine d'espèces dont les bacilles de la lèpre et dela tuberculose. Longtemps considérées commesaprophytes, ces bactéries sont actuellementreconnues responsables d'un nombre croissantd'infections cutanées et pulmonaires, tant chezles immunodéprimés que chez les patientsimmunocompétents.

EPIDÉMIOLOGIE

Les mycobactéries atypiques sont ubiqui-taires. On les trouve surtout dans l'eau et laterre, sur les végétaux, chez divers animaux(bétail, volaille, animaux aquatiques), mais aussi

• à la surface de la peau, sur du matériel non sté-rilisé ou mal désinfecté, et parfois même danscertaines solutions antiseptiques auxquelleselles sont résistantes. Il n'y a pas de réservoirhumain. Ces germes pénètrent souvent dansl'organisme à la suite d'une effraction de la bar-rière cutanéo-muqueuse, lors de traumatismesou d'actes médico-chirurgicaux. La mésothéra-pie peut être impliquée dans l'apparition de cesinfections. La multiplication des bactéries estfavorisée par des lésions préexistantes ou unaffaiblissement des défenses immunitaires. A cepoint de vue, les patients séropositifs pour leVIH constituent une cible idéale (1).

Selon une enquête épidémiologique réaliséeen France en 1992 (2), M. marinum est respon-sable de plus de 50 % des mycobactérioses cuta-nées. Viennent ensuite M. chelonae (20 %), M.avium intracellulare (10 %), M. ulcerans et M.fortuitum (6 %).

(1) Assistant de Recherche, (5) Chargé de Cours, Chefde Service, Université de Liège, Service de Dermato-pathologie.(2) Dermatologue, CH Hutois, Service de Dermatolo-gie.(3) Assistant, (4) Chargé de Cours Associé, Chef deLaboratoire, Université de Liège, Service de Microbio-logie médicale.

CUTANEOUS ATYPICAL MYCOBACTERIOSES

SUMMARY : Atypical mycobactérioses affecting thé skin arediverse and their treatments are différent as well. Thèsediseases show an increasing prevalence. The contaminationoccurs from thé environment while interhuman transmissiondoes not occur.KEYWORDS : Granuloma - Mycobacteria

PRÉSENTATIONS CLINIQUES

- Infection à M. marinum

C'est la mycobactériose cutanée la plus fré-quente. M. marinum est un saprophyte du milieuaquatique. Il est responsable du granulome despiscines et, beaucoup plus souvent, de la mala-die des aquariums. Environ 3 semaines après untraumatisme parfois minime, apparaît au sited'inoculation, une papule ou un nodule, ferme,rouge-violacé. Les coudes, les genoux et lesmains particulièrement chez les aquariophiles,en sont les localisations préférentielles (fig. 1).La lésion est asymptomatique et ne s'accom-pagne pas d'adénopathie locale. Elle peut pro-gressivement devenir verruqueuse ou s'ulcérer.Une bursite, ténosynovite ou arthrite peut surve-nir en cas d'inoculation profonde (3). La dissé-mination s'effectue de proche en proche, le longdes vaisseaux lymphatiques, donnant un aspecten chapelet, appelé sporotrichoïde, évocateurd'une mycose profonde (fig. 2) (4). L'atteintedes organes internes est exceptionnelle car lebacille ne se développe qu'à 30°C (5).

- Infection à M. fortuitum et M. chelonae

On ne connaît pas de réservoir naturel pourM. chelonae alors que M. fortuitum a été isolé de

Fig. 1. Infection à M. marinum. Lésions nodulaires de l'index appa-rues suite à une blessure en nettoyant un aquarium.

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Fig. 2. Infection à M. marinum. Dissémination sporotrichoïde le longdes vaisseaux lymphatiques.

milieux aquatiques, de l'eau potable, du sol etdes poussières. Ces mycobactéries sont pré-sentes sur la peau saine et pénètrent dans les tis-sus à la faveur d'un traumatisme (6, 7). Lamésothérapie est souvent en cause (8, 9). Aprèsune incubation de 3 à 8 semaines, des nodulesviolacés douloureux se développent aux sitesd'injection. Ils évoluent ensuite vers l'abcéda-tion, la fistulisation et des cicatrices atro-phiques. Ces organismes à croissance rapideprovoquent des infections disséminées avec sep-ticémie chez les immunodéprimés (10). M. for-tuitum a été associé à des épidémiesnosocomiales et à des pseudo-épidémies (11).

- Infection à M. avium intracellulare

M. avium et M. intracellulare ne peuvent êtredistingués par les techniques ordinaires; on lesrassemble donc parfois dans le complexe M.avium intracellulare. Cependant, les techniquesde biologie moléculaire actuellement disponibles(Inno-Lipa Mycobacteria ou PCR suivie d'unséquençage) permettent de séparer les deuxespèces au sein du complexe (12). La volaillereprésente le réservoir principal de ces mycobac-téries telluriques. L'homme se contamine parl'environnement. Les lésions cutanées sont rela-tivement rares de façon isolée; elles s'observentgénéralement dans le cadre d'une infection sys-témique, secondairement à une disséminationhématogène (13). Cliniquement, elles se présen-tent sous la forme de plaques ou nodules, souventulcérés et douloureux. La fréquence des infec-tions à M. avium intracellulare est en augmenta-tion depuis l'apparition du SIDA. Dans ce cas,l'atteinte peut être fulminante, avec un pronostictrès réservé (14).

- Infection à M. ulcerans

Cette mycobactérie est endémique en zonetropicale, et particulièrement présente dans lessols marécageux (15). Elle infecte les zonesdécouvertes, souvent les jambes, vraisemblable-ment par pénétration transcutanée directe. L'in-cubation dure 6 à 12 semaines. Ensuite apparaîtune tuméfaction inflammatoire évoluant versune phlyctène puis une nécrose rapide formantune ulcération profonde, indolore, aux bordsdécollés. Ces lésions, induites par une exo-toxine, peuvent être multiples et communiquerentre elles. Les signes généraux sont absents etil n'y a pas d'adénopathies satellites, à moinsd'une surinfection à germes pyogènes qui peutêtre fatale. L'immunodépression ne semble pasinfluencer le décours de l'affection (16).

- Infection à d'autres mycobactéries

M. kansasii est surtout impliqué dans desinfections pulmonaires chez des patients atteintsde bronchite chronique ou de silicose. Deslésions cutanées s'observent dans le cadre d'in-fections généralisées favorisées par une immu-nodépression (17).

M. smegmatis a été isolé des sécrétions géni-tales et de chancres syphilitiques. Ce germe serencontre dans les mêmes circonstances que M.fortuitum et donne un tableau clinique similaire(18).

M. flavescens a été isolé de lésions induitespar la mésothérapie (19). M. haemophilum pro-voque des nodules, abcès ou ulcères chez lesimmunodéprimés (20). M. scrofulaceum est res-ponsable d'adénites cervicales chez les enfants(21).

BACTÉRIOLOGIE - HISTOLOGIEMÉTHODES DIAGNOSTIQUES

Les mycobactéries se présentent sous laforme de bâtonnets plus ou moins filamenteux,pouvant se segmenter en bacilles. Des formescoccoïdes existent également. Ces organismes secaractérisent par :

- leur acido-alcoolo-résistance,- leur vitesse de croissance rapide, lente ou trèslente,- leur richesse en acides gras (acides myco-liques),

- différentes propriétés nutritives et métabo-liques, spécifiques de chaque espèce,- la synthèse de pigments caroténoïdes, pour cer-tains,- la variabilité du pouvoir pathogène.

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Malgré la précision d'identification bactério-logique, la démarche diagnostique est pleined'embûches. Elle repose tout d'abord sur l'expé-rience et le bon sens du clinicien. Celui-ci doitsuspecter la nature infectieuse particulière d'unelésion nodulaire, chronique souvent localisée auniveau de territoires cutanés soumis à des micro-traumatismes. L'anamnèse guidée est égalementimportante en recherchant les facteurs de risquetels qu'être le propriétaire d'un aquarium, avoirun hobby ou une profession soumettant la peauà des microtraumatismes, recevoir des multi-injections par mésothérapie, ... L'échec d'un trai-tement banal par antiseptiques ou antibiotiquesdoit également éveiller l'attention.

L'exploration de certaines mycobactérioses,particulièrement à localisation interne, bénéficiede la recherche d'une réactivité immunitairespécifique à l'égard d'une mycobactérie. A ceteffet, des tests intradermiques sont pratiquésselon le même principe que l'intradermoréactionà la tuberculine dans le cadre d'une tuberculose.La réalisation et l'interprétation de ces testsnécessite une expertise particulière. En pratique,ils sont rarement utilisés dans l'explorationd'une suspicion d'une infection cutanée myco-bactérienne.

Lorsqu'un faisceau d'arguments évoque unemycobactériose tégumentaire, un prélèvementdevrait être réalisé pour une confirmation dia-gnostique en laboratoire. Il existe deux optionscomplémentaires qui sont les examens dermato-pathologiques et microbiologiques.

La biopsie cutanée examinée en dermatopa-thologie révèle la nature granulomateuse, par-fois suppurative de la lésion. Les colorationshistochimiques de Ziehl et de Fite et l'immuno-histochimie recherchent alors les mycobactéries.D'autres colorations sont également réaliséesafin d'écarter la possibilité d'une autre infectionbactérienne ou fongique voire même celle d'uneinfection mixte chez un immunodéprimé. Selonla nature histologique du granulome, la présence

TABLEAU I. CLASSIFICATION DE RUNYON

Groupe I : PhotochromogènesColonies non pigmentées à l'obscurité, sepigmentant en jaune après exposition à la lumière

Groupe II : ScotochromogènesColonies à croissance lente colorées d'emblée

en jaune-orangé à l'obscurité

Groupe 111 - Non chromogènesColonies à croissance lente non pigmentées

Groupe IV - A croissance rapideColonies apparaissant en moins d'nne semaine

éventuelle de nécrose et la charge mycobacté-rienne dans les macrophages, la nature del'agent pathogène peut être suspectée mais restenon prouvée.

L'examen bactériologique vise à identifier legerme. La classification du Runyon (tableau I)est toujours utilisée mais sans cesse remaniée dufait de l'identification de nouvelles espèces. Lesmycobactéries peuvent être recherchées dansdivers liquides biologiques et tissus : tractus res-piratoire et digestif, urine, liquide péritonéal,synovial ou céphalo-rachidien, ganglions, prélè-vements biopsiques, pièces d'exérèse. Etantdonné leur grande ubiquité et leur caractèreopportuniste, l'absence de bacille de Koch et unisolement répété à partir des lésions sont néces-saires pour affirmer leur rôle pathogène.

Les prélèvements sont soumis à un examendirect au microscope après coloration de Ziehlou à l'auramine. Celles-ci permettent de démon-trer la présence de bacilles acido-alcoolo-résis-tants. Cependant, ce type de test n'est pas trèssensible et donne un taux relativement élevé derésultats faussement négatifs. Pour contournerce problème, nous utilisons au laboratoire dedermatopathologie une technique d'immuno-marquage pour mettre en évidence les antigènesmycobactériens dans un prélèvement tissulaire(22). Ses avantages sont multiples : rapidité,bonne sensibilité, appréciation semi-quantitativede la charge bactérienne. Ses inconvénients sontle risque de fausse positivité dans le cas de cer-taines infections mycotiques et l'impossibilitéd'identifier le type de mycobactérie.

Pour ce faire, une mise en culture est indis-pensable pour identifier le germe et estimer sasensibilité à des antibiotiques. Différentes tech-niques peuvent être employées (23).

a) La culture sur milieu solide : c'est laméthode de référence. Les milieux de Lôwen-stein et Coletsos sont les plus utilisés. Cepen-dant, les milieux synthétiques comme le milieude Middlebrook 7H11 sont particulièrementadaptés à la culture des mycobactéries aty-piques. Leur seul inconvénient est un prix beau-coup plus élevé que les milieux classiques à based'oeuf, ce qui limite leur utilisation. Il faut noterque la température d'incubation peut varierselon les germes : M. marinum, M. ulcerans etM. chelonei prolifèrent à 30°C, tandis que lesautres mycobactéries requièrent une températurede 37°C. L'inconvénient de cette technique est salenteur. Un délai de 3 à 6 semaines, et parfoismême de plusieurs mois, est souvent la règle.

b) La culture sur milieu liquide : ce procédé aété développé afin d'obtenir des résultats plus

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rapides. Plusieurs systèmes ont été mis au point(Bactec 460TB, MB/BacT, MGIT, ESP, ...). Ilsreposent tous sur la détection de phénomènesmétaboliques spécifiques, témoignant de la mul-tiplication bactérienne. Certains sont manuels ousemi-automatiques, mais on tend à automatisercomplètement la culture dans des incubateursdétectant une croissance bactérienne. Une fois lacroissance objectivée, un examen direct sur frot-tis coloré au Ziehl permettra de savoir s'il s'agitd'un bacille acido-alcoolo-résistant ou s'il s'agitd'une contamination.

Une enquête rétrospective française (2) amontré que les cultures étaient positives dans63 % des cas lors de prélèvements par écou-villonage, ponction et/ou grattage, et dans seule-ment 36 % des cas lors de biopsies cutanées.L'isolement du germe est d'autant plus facileque les lésions sont jeunes et peu organisées. Eneffet, les granulomes résultent d'une réactionimmunitaire chronique dirigée contre un petitnombre de bacilles; dans ce cas, les chancesd'identification de la mycobactérie responsablesont nettement réduites.

c) Identification des mycobactéries : la pig-mentation et la morphologie des colonies obte-nues sur milieu solide orientent vers le type demycobactérie. Des tests biochimiques permet-tent l'identification précise de l'espèce. Cepen-dant, ils nécessitent l'obtention de nombreusescolonies de façon à pouvoir étudier la produc-tion de certains métabolites qui permettent laclassification des mycobactéries.

Les techniques de biologie moléculaire visentà mettre en évidence les acides nucléiques desmycobactéries, soit directement, par hybridationmoléculaire (Accu-Probe, Gen-Probe), soit aprèsune étape d'amplification comme la polymérisa-tion en chaîne (PCR), ligation en chaîne (LCR),amplification par transcription (TMA). Ces tech-niques permettent d'obtenir en moins de 24heures l'identification précise des mycobactériesles plus courantes. Cette technologie est acces-sible aux laboratoires disposant d'un local detype L3 réservé à la manipulation d'agents infec-tieux potentiellement dangereux, ce qui limiteleur utilisation à des centres universitaires pour laplupart. On recourt au séquençage de l'ADN(réalisé par le laboratoire de référence) pourl'identification des mycobactéries atypiques nonidentifiées par ces techniques.

d) Antibiogramme : seul l'antibiogramme deM. tuberculosis est bien standardisé (méthodedes proportions de Canetti). Les techniques enmilieu liquide sont devenues très équivalentes àcette méthode en milieu solide. L'antibiogramme

des mycobactéries atypiques fait encore l'objetd'études diverses mais aucun consensus n'a étéapprouvé. Les techniques varient d'un labora-toire à un autre, de même que les concentrationsminimales inhibitrices utilisées. De plus, il nesemble pas toujours y avoir de bonne corrélationentre la sensibilité in vitro et in vivo.

Des études in vitro/in vivo seront certainementnécessaires pour tenter de trouver une standardi-sation pour les mycobactéries dont l'isolementest en nette augmentation.

TRAITEMENT

Le traitement des mycobactérioses est un réelproblème. En effet, il n'est pas toujours possibled'identifier le germe en cause et par conséquentd'étudier sa sensibilité à divers antibiotiques. Enoutre, il semble bien souvent que celle-ci ne cor-responde pas à la réalité clinique. Dans bien descas, une antibiothérapie est donc instaurée surbase de présomptions guidées par l'histoire cli-nique. Son efficacité est variable et ne se mani-feste qu'après plusieurs semaines ou plusieursmois de traitement. Des sanctions chirurgicalescomplémentaires (exérèse, drainage et/ou mise àplat) sont fréquemment proposées afin d'accélé-rer la guérison (26). Il faut savoir que celle-cipeut survenir spontanément chez les sujetsimmunocompétents, mais généralement après denombreux mois d'évolution.

Nous résumons ci-dessous les principes théra-peutiques des différentes infections en rappelanttoutefois qu'il n'existe pas de consensus à cesujet.

M. marinum

Les antibiotiques les plus utilisés (27, 28)sont :

- les cyclines : doxycycline, tétracycline, mino-cycline : Minocin® 200 mg/j

- le cotrimoxazole : Bactrim® 2 g/j

- l'association rifampicine (Rifadine® 600 mg/j)et éthambutol (Myambutol® 20 mg/kg/j).

La durée du traitement varie de 6 semaines à3 mois. L'exérèse chirurgicale peut être envisa-gée en cas de lésion unique.

M. fortuitum et M. chelonei

Le traitement préventif repose sur la stérilisa-tion du matériel chirurgical, l'utilisation dumatériel à usage unique et la désinfection cuta-née rigoureuse par une solution antiseptiqueiodée (29, 30). Les lésions sont résistantes auxanti-tuberculeux mais répondent dans certainscas à la ciprofioxacine (Ciproxine®) et/ou à la

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clarithromycine (Biclar18). Une mise à plat chi-rurgicale est indiquée à chaque fois que possible.

M. avium intracellulare

Ces germes sont généralement résistants à laplupart des tuberculostatiques. La clarithromy-cine semble plus efficace (31, 32). Dans lesformes localisées, elle peut être utilisée en com-plément d'une exérèse chirurgicale. Dans lesformes disséminées, surtout chez les immunodé-primés, l'association avec d'autres antibiotiquesest nécessaire. Il peut s'agir de minocycline, deciprofloxacine, de clofazimine (Lamprene®),d'éthambutol, de rifabutine ou de rifampicineselon la sensibilité de la souche.

M. ulcerans

Le débridement chirurgical occupe la pre-mière place dans le traitement. Il est souventcombiné à une thermothérapie à l'aide d'airchaud à 40°C. Une antibiothérapie par rifampi-cine (10 mg/kg/j) ou clofazimine (300 mg/j) yest parfois associée (33).

Autres mycobactéries

Le recours aux anti-tuberculeux est fréquentcar ces germes y paraissent plus sensibles queles mycobactéries citées plus haut. Les cyclines,les fluoroquinolones et les macrolides ont aussi

^été utilisés dans le cas d'atteintes isolées. Despolychimiothérapies sont souvent nécessaireschez les immunodéprimés. La chirurgie restetrès utile quand elle est possible.

CONCLUSION

Les mycobactérioses cutanées atypiques,autrefois exceptionnelles, sont en augmentationconstante ces dernières années, particulièrementchez les sujets immunodéprimés. Le diagnosticrepose principalement sur la confrontation ana-tomo-clinique. L'examen histologique est impor-tant mais il ne peut que suggérer la nature dugerme sans pouvoir l'identifier formellement.Malgré des progrès considérables en bactériolo-gie dans ce domaine, l'isolement du germe res-ponsable de l'infection reste difficile. Letraitement est problématique car la réponse auxantibiotiques est variable et parfois indépen-dante de la sensibilité observée in vitro.

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Les demandes de tirés à part sont à adresser au DrF. Henry, Service de Dermatopathologie, CHU SartTi lman , 4000 Liège.

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