Comparación de INNTR vs INNTR ENCORE EFV vs RPV –ECHO-THRIVE –STAR EFV vs ETR –SENSE

Comparación de INNTR vs INNTR

ENCORE EFV vs RPV

– ECHO-THRIVE– STAR

EFV vs ETR– SENSE

Molina JM. Lancet 2011;378:238:46ECHO

Diseño

Objetivo– Demostrar no inferioridad de RPV vs EFV a S48: % CV < 50 c/mL por

intención de tratar, análisis TLOVR (margen inferior de IC95% de dos colas para la diferencia= 12%, poder= 95%)

RPV 25 mg QD + TDF/FTC QD

EFV placebo

EFV 600 mg QD + TDF/FTC QD

RPV placebo

Randomización*1 : 1

Doble ciego

> 18 añosNaïve de ARV

CV > 5,000 c/mLCualquier recuento de CD4

FG > 50 mL/minNo Resistencia a TDF o FTC

Sin mutaciones de resistencia a INNTRInfección por HIV-2

* La randomización fue estratificada por CV (< o > 100,000 c/mL, < 500 000 o > 500 000 c/mL) al screening

Estudio ECHO: RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD

N = 348

N = 346

S48 S96

RPV tomado con las comidas, EFV tomado con el estómago vacío por la noche

RPV + TDF/FTCN = 346

EFV + TDF/FTCN = 344

Edad, años 36 36

Mujeres 23% 20%

CV (log10c/mL), mediana 5 5

CV 100,000 a < 500,000 c/mL 38% 39%

CV > 500,000 c/mL 10% 14%

CD4 (/mm3), mediana 240 257

Subtipo B 71% 71%

Coinfección hepatitis B / hepatitis C 3% / 2% 6% / 3%

Discontinuación en S48 50 (14.4%) 56 (16.3%)

Por falta de eficacia N = 23 N = 6

Por eventos adversos N = 8 N = 28

Por violación de protocolo N = 11 N = 14

Falta de adherencia N = 1 N = 2

Características basales y disposición de los pacientes

ECHO


Molina JM. Lancet 2011;378:238:46

Media de incremento de CD4 a S48:– + 196 (RPV + TDF/FTC) vs– + 182 (EFV + TDF/FTC), p = 0.13

Respuesta al tratamiento a S48

ITT-TLOVR censados por fallo no virológico, CV < 50 c/mL :– RPV + TDF/FTC = 86%– EFV + TDF/FTC = 94%(diferencia : -7.9% [IC95%: -12.5 ; -3.3])



CV < 50 c/mL

25

50

100

75

83 83

%

Diferencia ajustada por regresión

logística (IC95%)=- 0.4% (- 5.9 ; 5.2)

8483

Análisis primario

Diferencia ajustada(IC95%)=

0.8 % (- 4.8 ; 6.5)

ITT, TLOVR Per protocol, TLOVR

ECHO

RPV + TDF/FTCEFV + TDF/FTC

0

CV < 50 c/mL (ITT, TLOVR)de acuerdo a la CV basal

Respuesta virologica al tratamiento a S48 por subgruposCV < 50 c/mL (ITT, TLOVR)

de acuerdo a la tasa de adherencia

ECHO



25

50

100

75

9083

%

79 83

EFV + TDF/FTC

25

50

100

75

86 87

%

6873

< 100,000 c/mL 100,000-500,000 c/mL > 500,000 c/mL

62

81

181 163 131 134 34 47

Adherencia > 95%

275 262

Adherencia < 95%

44 560 0

RPV + TDF/FTC

Definición de fallo virológico– Nunca suprimido : nunca alcanzó dos CV consecutivas < 50 c/mL y aumento de CV

> 0.5 log10 c/mL sobre el nadir

– Rebote : alcanzó 2 CV consecutivas < 50 c/mL con 2 CV posteriores (o una si la ultima está disponible) > 50 c/mL

Criterios para test de resistencia– Todos los fallos virológicos

RPV + TDF/FTC, N = 346 EFV + TDF/FTC, N = 344

Fallo virológico 45 (13%) 19 (6%)

Datos de resistencia al momento del fallo 40 13

Mutaciones emergentes a NNRTI 26 8

Mutaciones más frecuentes

E138KK101EY181CK103N

18550

0007

Mutaciones emegentes a NRTI 28 4


M184V/IK65R

263

40

Datos de resistencia a S48

ECHO



RPV + TDF/FTC EFV + TDF/FTC p

Eventos adversos relacionados al tratamiento grado > 2

55 (16%) 108 (31%) < 0.0001

EA que llevaron a la discontinuación permanente

8 (2%) 27 (8%) -

EA serios 23 (7%) 31 (9%)

EA relacionados al tratamiento grado > 2 en > 2% en cualquier grupo

Mareos 4 23 -

Sueños anormales o pesadillas 5 18 -

Insomnio 5 10 -

Nauseas 3 8 -

Rash 6 26 0.0002

Eventos adversos relacionados al tratamiento

ECHO Molina JM. Lancet 2011;378:238:46


Eventos adversos de cualquier gradoRPV + TDF/FTC EFV + TDF/FTC p

Eventos neurológicos 55 (16%) 126 (37%) < 0.0001

Mareos 22 85 < 0.0001

Cefalea 22 15 -

Somnolencia 12 21 -

Alteraciones en la atención 2 10 -

Eventos psiquiátricos 50 (15%) 86 (25%) 0.0006

Sueños anormales y pesadillas 32 49 0.045

Insomnio 14 23

Depresión 6 9

Ansiedad 2 8

Trastornos del sueño 2 11

Rash 12 (4%) 50 (15%) < 0.0001

Grado 3 1 2

Discontinuación por rash 1 3

Cambio QTcF, ms (IC95%), mediana 10.9 (9.0-12.8) 12.0 (10.1-13.7)

ECHO



RPV + TDF/FTC EFV + TDF/FTC pColesterol total (mmol/L) 0.03 (- 0.06 ; 0.11) 0.63 (0.53 ; 0.73) < 0.0001

HDL colesterol (mmol/L) 0.07 (0.04 ; 0.10) 0.24 (0.21 ; 0.27) < 0.0001

Relación colesterol total/HDL colesterol - 0.14 (-0.33 ; 0.05) - 0.24 (- 0.40 ; - 0.09) 0.25

LDL colesterol (mmol/L) - 0.04 (- 0.10 ; 0.03) 0.31 (0.23 ; 0.39) < 0.0001

Triglicéridos (mmol/L) - 0.10 (- 0.19 ; - 0.01) 0.16 (- 0.07 ; 0.38) 0.01

Media (IC95%) cambio en los lípidos desde el basal a S48

RPV + TDF/FTC EFV + TDF/FTC

Cualquier alteración > 2% en todos los grupos 34 (10%) 55 (16%)

Amilasa 11 16

AST 8 12

Hipofosfatemia 6 4

ALT 4 12

LDL colesterol 3 8

Triglicéridos 1 5

Colesterol total 1 6

Alteraciones de laboratorio grado 3-4

ECHO



Molina JM. Lancet 2011;378:238:46ECHO

Resultados a S48: resumen– RPV QD es virológicamente no inferior a EFV, cuando se indica en combinación

con TDF/FTC– La tasa de respuesta fue menor en el grupo de RPV para pacientes con mayor

CV basal – La discontinuación por fallo virológico fue mayor para RPV y la discontinuación

por eventos adversos fue mayor para EFV– Proporción de fallo virológico

• > 1 de emergencia de mutaciones de resistencia para NNRTI: similar en ambos grupos

• La mayoría de las mutaciones frecuentes en RPV llevaron a resistencia cruzada con NNRTI • Fallo con EFV, la mutación K103 N fue la mas frecuente con conservación de la sensibilidad

a etravirina• > 1 de emergencia de mutaciones de resistencia para NRTI: mayor en el grupo RPV

– Perfil de seguridad mas favorable con RPV que con EFV, menor tasa de: • EA grado 2-4 posiblemente relacionados al tratamiento • rash• EA neurológicos y psiquiátricos• Incremento en los parámetros lipídicos proaterogénico


Cohen CJ. Lancet 2011;378:229-37THRIVE

Diseño

Objetivo– No inferioridad de RPV vs EFV a S48: % CV < 50 c/mL por intención de tratar,

análisis TLOVR (margen inferior de IC95% de dos colas para la diferencia= 12%, poder= 95%)

RPV 25 mg QD + 2 NRTI*

EFV placebo

EFV 600 mg QD + 2 NRTI*

RPV placebo

Randomización1 : 1

Doble ciego

> 18 añosNaïve de ARV

CV > 5,000 c/mLCualquier recuento de CD4

Filtrado glomerular > 50 mL/minSin resistencia previa a INTR

No mutaciones de resistencia a NNRTI

No infección HIV-2

La randomización fue estratificada por CV (< o > 100,000 c/mL, < 500 000 o > 500 000 c/mL ) al screening

Estudio THRIVE: RPV + 2 NRTI vs EFV + 2 NRTI

N = 340

N = 340

S48 S96

* Combinación de NRTI seleccionado por el investigador: ZDV+3TC BID o ABC+3TC QD o TDF+FTC QD

RPV + 2 NRTIN = 340

EFV + 2 NRTIN = 338

Edad, años 36 36

Mujeres 26% 28%

CV (log10c/mL), mediana 5 5

CV > 100,000 a < 500,000 c/mL 35% 40%

CV > 500,000 c/mL 10% 10%

Recuento CD4 (/mm3), mediana 263 263

Subtipo B 70% 65%

Coinfección hepatitis B / hepatitis C 4% / 5% 4% / 6%

Combinación de NRTI seleccionada N = 23 N = 6

TDF + FTC 60% 60%

ZDV + 3TC 30% 30%

ABC + 3TC (HLAB57*01 negativa) 10% 10%

Discontinuación en S48 44 (12.9%) 56 (16.6%)

Por falta de eficacia N = 13 N = 8

Por eventos adversos N = 158 N = 25

Características basales y disposición de los pacientes

THRIVE


Cohen CJ. Lancet 2011;378:229-37

Respuesta al tratamiento a semana 48

THRIVE



RPV + 2 NRTIEFV + 2 NRTI

CV < 50 c/mL

25

50

100

75

8682

%

Diferencia ajustada por regresión logística

(IC95%)=3.5% (- 1.7 ; 8.8)

8682

Diferencia ajustada(IC95%)=

3.7 % (- 1.9 ; 9.3)

ITT, TLOVR Por protocolo, TLOVR

Analisis primario

ITT-TLOVR censado por fallo no virológico, % CV < 50 c/mL :– RPV + 2 NRTI = 91%– EFV + 2 NRTI = 94%(diferencia : -2.0% [IC95%: - 6.3 ; 2.2])

Media de incremento de CD4 a S48:– + 189 (RPV + 2 NRTI) vs– + 171 (EFV + 2 NRTI), p = 0.09

0

Respuesta virológica al tratamiento en semana 48 por subgrupos

THRIVE



25

50

100

75

9184

%

80 82

25

50

100

75

89 90

%

64 62

7769

187 167 118 136 35 35 272 230 36 39

CV < 50 c/mL (ITT, TLOVR) según CV basal

RPV + 2 NRTI EFV + 2 NRTI

CV < 50 c/mL (ITT, TLOVR)según la tasa de adherencia

< 100,000 c/mL 100,000-500,000 c/mL > 500,000 c/mL Adherencia > 95% Adherencia < 95%

0 0

Definición de fallo virológico– Nunca suprimido: nunca alcanzó 2 CV consecutivas < 50 c/mL e incremento

de CV > 0.5 log10 c/mL sobre el nadir

– Rebote : alcanzó 2 CV consecutivas < 50 c/mL con 2 CV subsecuentes consecutivas(o 1 si la ultima está disponible) > 50 c/mL

Criterio para test de resistencia– Todos los fallos virológicos

RPV + 2 NRTI, N = 340 EFV + 2 NRTI, N = 338

Fallo virológico 27 (8%) 20 (6%)


Emergencia de mutaciones a NNRTI 13 7


E138KK101EK103N

1030

014

Emergencia de mutaciones a NRTI 14 5


M184V/IK65R

120

32

THRIVE




RPV + 2 NRTI EFV + 2 NRTI p

EA relacionados al tratamiento grado > 2 54 (16%) 104 (31%) < 0.0001

EA que llevaron a discontinuación permanente del tratamiento

15 (4%) 25 (7%) -

EA serios 22 (7%) 24 (7%)

EA relacionados al tratamiento grado > 2 en > 2% en todos los grupos

Insomnio 7 6 -

Cefalea 5 9 -

Nauseas 2 9 -

Mareos 0 20 -

Rash 1 30 < 0.0001

Eventos adversos relacionados al tratamiento

THRIVE



Eventos adversos de cualquier grado, n (% de pacientes)


RPV + 2 NRTI EFV + 2 NRTI pEventos neurológicos 62 (18%) 132 (39%) < 0.0001

Mareos 10% 28% < 0.0001

Cefalea 6% 8% < 0.0001

Somnolencia 4% 8% -

Trastornos en la atención 1% 2% -

Eventos psiquiátricos 52 (15%) 69 (20%) 0.09

Sueños anormales y pesadillas 7% 11% 0.06

Insomnio 6% 5%

Trastornos del sueño 2% 3%

Rash 9 (3%) 43 (13%) < 0.0001

Grado 3 0 1

Discontinuación por rash 0 5

Cambio en QTcF, ms (IC95%), mediana 12 (10.1-13.8) 14.1 (12.3-16.0)

THRIVE Cohen CJ. Lancet 2011;378:229-37

RPV + 2NRTI EFV + 2 NRTI pColesterol total (mmol/L) 0.08 (- 0.01 ; 0.16) 0.79 (0.69 ; 0.90) < 0.0001

HDL colesterol (mmol/L) 0.11 (0.08 ; 0.13) 0.27 (0.24 ; 0.30) < 0.0001

Relación colesterol total/HDL colesterol - 0.36 (-0.48 ; 0.25) - 0.28 (- 0.38 ; - 0.17) 0.25

LDL colesterol (mmol/L) - 0.02 (- 0.09 ; 0.05) 0.44 (0.34 ; 0.53) < 0.0001

Triglicéridos (mmol/L) - 0.07 (- 0.17 ; 0.04) 0.14 (0.01 ; 0.26) < 0.0001

Mediana (IC95%) de cambio en los lípidos desde el basal a S48


Cualquier alteración en > 2% en cualquier grupo 41 (12%) 63 (19%)

Amilasa 3% 3%

ALT 2% 3%

AST 2% 2%

LDL colesterol 1% 6%

Triglicéridos < 1% 3%

Colesterol total 0 3%

THRIVE


Anormalidades de laboratorio grado 3-4


Resumen de resultados a 48 semanas– RPV QD es virológicamente no inferior a EFV cuando se indica en combinación

con 2 NRTI– Las tasas de respuesta parecen mayores en el grupo de RPV para pacientes

con menor CV basal – El régimen de soporte de INTR no tuvo efecto significativo en la respuesta

(limitación : no randomizado, no estratificado por NRTI)– La discontinuación por eventos adversos u otras razones fue menor para RPV – Proporción de fallo virológico con

• > 1 mutaciones asociadas con emergencia de resistencia: similar en ambos grupos, • > 1 mutaciones asociadas con emergencia de resistencia: mayor en el grupo de RPV

– Perfil de seguridad mas favorable con RPV que con EFV. Menor tasa de:• EA grado 2-4 relacionados al tratamiento grade 2-4 • Rash• Mareos• Aumento en los lípidos proaterogenicos

THRIVE



Respuesta al tratamiento a S96

Cohen CJ. AIDS 2013;27:939-50ECHO-THRIVE

Estudio ECHO & THRIVE: resultados a S96

* TDF/FTC = 80%, ZDV/3TC = 15%, ABC/3TC = 5%

ITT-TLOVR censado para fallo no virológico, CV < 50 c/mL :– RPV + 2 NRTI = 85%– EFV + 2 NRTI = 91%(diferencia: - 6.2% [IC95% : - 9.9 ; - 2.5])

Discontinuación a S96 (RPV vs EFV)– Por punto final virológico : 8% vs 3%– Por eventos adversos: 4% vs 9%

RPV + 2 NRTI*EFV + 2 NRTI*

CV < 50 c/mL

25

50

100

75

78 78

%

Diferencia ajustada por regresión logística

(IC95%)=- 0.4% (- 4.6 ; 3.8)

79 78

Diferenia ajustada(IC95%)=

0.4 % (- 4.0 ; 4.9)

ITT, TLOVR Per protocol, TLOVR

Análisis primario

0

Respuesta virológica al tratamiento a semana 96 por subgrupos

ECHO-THRIVE


CV < 50 c/mL (ITT, TLOVR)de acuerdo a la CV basal

CV < 50 c/mL (ITT, TLOVR)de acuerdo a la tasa de adherencia

Cohen CJ. AIDS 2013;27:939-50

25

50

100

75

8480

%

7176

25

50

100

75

81 84

%

566565

73

368 329 249 270 69 83 552 499 87 100

< 100,000 c/mL 100,000-500,000 c/mL > 500,000 c/mL Adherencia > 95% Adherencia < 95%


0 0

RPV + 2 NRTI, N = 340 EFV + 2 NRTI, N = 682

Fallo virologico 96 (14%) 52 (8%)

Rebote 52 34

Nunca suprimido 44 18


Mutaciones emergentes a NNRTI 46 (53%) 20 (48%)


E138KK103N

31-

-14

Mutaciones emergentes a NRTI 48 (56%) 11 (26%)

Mutacionesmás frecuentes

M184IM184V

32-

-6


La mayoría de los fallos virológicos ocurrieron en las primeras 48S (76% en el grupo RPV y 69% en el grupo EFV)

Cohen CJ. AIDS 2013;27:939-50 ; Rimsky L. JAIDS 2012;59:39-46 ; Rimsky L. AntivirTher 2013;18:967-77 ECHO-THRIVE


Los fallos virológicos y la emergencia de mutaciones a RT fueron similares con CV basales bajas pero mas frecuentes con CV basales mas altas en el grupo de RPV que en el grupo de EFV

RPV + 2 NRTI EFV + pEA relacionados al tratamiento grado > 2 116 (17%) 226 (33%) < 0.0001

EA que llevaron a discontinuación permanente 28 (4%) 58 (9%) -

EA serios 65 (9%) 71 (10%) -

EA relacionados al tratamientogrado > 2 en > 10% en cualquier grupo

Cualquier EA neurológico 119 (17%) 259 (38%) < 0.0001

Mareos 55 (8%) 182 (27%) < 0.0001

Cualquier EA psiquiátrico 107 (16%) 166 (24%) < 0.0001

Sueños anormales o pesadillas 57 (8%) 90 (13%) 0.003

Rash 29 (4%) 103 (15%) < 0.0001

Cualquier grado de anormalidad de laboratorio 317 (46%) 395 (58%)

LDL-colesterol 7% 18%

Total colesterol 7% 22%

AST / ALT 6% / 6% 10% / 11%

Eventos adversos relacionados al tratamiento y anormalidades de laboratorio grado 2-4

Cohen CJ. AIDS 2013;27:939-50ECHO-THRIVE


Documents

Comparación de INNTR vs INNTR ENCORE EFV vs RPV –ECHO-THRIVE –STAR EFV vs ETR –SENSE