COVID-19と凝固線溶異常 / DIC

丸藤 哲 先生（札幌東徳洲会病院 顧問 兼 救急センター長）

【監修医師】

「血小板・凝固線溶系異常」第2回　

2020 年 7月掲載

DIC のエキスパートの視点コ ラ ム

掲載略歴丸藤 哲 ( がんどう さとし )■ 略　　歴　1978 年北海道大学医学部 医学科卒業 　　　　　　1999 年北海道大学大学院医学研究科 侵襲制御医学講座 救急医学分野 教授 　　　　　　2018 年北海道大学 名誉教授 札幌東徳洲会病院 顧問 兼 救急センター長 (現在に至る )■ 所属学会　・日本救急医学会 　　　　　　・日本集中治療医学会 　　　　　　・日本臨床救急医学会 　　　　　　・日本血栓止血学会 　　　　　　・Society of Critical Care Medicine (SCCM) 　　　　　　・European Society of Intensive Care Medicine 　　　　　　・International Society on Thrombosis and Haemostasis■ 著書・論文・Gando S. Disseminated intravascular coagulation. Trauma induced coagulopathy. 　　　　　　 Gonzalez E, Moore H, Moore E, eds. Springer International, Switzerland, pp195-217, 2016.　　　　　　・Gando S, Levi M, Toh CH. Disseminated intravascular coagulation. Nature Review Disease Primer 2016; 2:16037.　　　　　　・Gando S, Wada T. Disseminated intravascular coagulation in cardiac arrest and resuscitation. Journal 　　　　　　　of Thrombosis and Haemostasis 2019; 17:1205-1216.

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コラム DICエキスパートの⽬線「COVID-19と凝固線溶異常／DIC」

第2回 ⾎⼩板・凝固線溶系異常札幌東徳洲会病院

顧問 兼 救急センター⻑

丸藤 哲 先⽣

前回述べたようにsevere acute respiratory syndrome（SIRS）発症に加えて、⾎⼩板数、プロトロンビン時間、D-ダイマー値の異常がCOVID-19で数多く報告されているが、Tang等の報告を嚆⽮として⾎⼩板・凝固線溶系異常がCOVID-19の病態に深く関わっていることが知られるようになった1）。

1.Tang等の報告

肺炎を発症した183症例の後⽅視的研究であり、病院死亡は21症例（11.5％）である。⼊院時検査所⾒で死亡症例は⽣存症例に⽐較して有意なプロトロンビン時間延⻑、D-ダイマー値およびfibrin/fibrinogen degradation products（FDP）値の上昇を認めた（いずれもp＜0.001、Student-tまたはMann-Whitney U検定）1)。フィブリノゲン値は急性期反応を反映して⾼値であり、アンチトロンビン値は死亡症例において⽣存症例よりも減少傾向を認める。⼊院時フィブリノゲン値はHan等の報告2)でも同様に⾼値であり、アンチトロンビン値は症状が重いほど減少傾向がみられる。⼊院10病⽇前後から死亡症例では⽣存症例に⽐較して有意のプロトロンビン時間および活性化トロンボプラスチン時間（APTT）延⻑、D-ダイマー値およびFDP値上昇を認め、さらにフィブリノゲン値およびアンチトロンビン値の有意な減少が確認された（p＜0.05、Mann-Whitney U検定）。これらの結果を反映して、死亡症例の71.4％（15症例）が⼊院後中央値4⽇（分布1-12⽇）で国際⾎栓⽌⾎学会（International Society onThrombosis and Haemostasis, ISTH）のDIC診断基準を満たした。⼀⽅で、⽣存症例でDIC基準を満たしたのは0.6％（1症例）であったことは注⽬される1）。

Tang等はさらに449症例の重症COVID-19（呼吸数≧30/分、酸素飽和度≦93%、PaO2/FiO2 ≦300 mmHg）へのヘパリン抗凝固

療法（7⽇以上の投与）の効果を後⽅視的に検討した3）。99症例にヘパリン（未分画ヘパリン5例、低分⼦ヘパリン［エノキサパリン］94例）が投与されたが、28⽇死亡率を改善することはできなかった。しかし、sepsis-induced coagulopathy（SIC）診断基準（SICスコア≧4）を満たした症例およびD-ダイマー値が正常値（0.5 µg/mL未満）の6倍以上に上昇した症例で死亡率の改善を認め、ヘパリン、特に低分⼦ヘパリンによる抗凝固療法がD-ダイマー⾼値となる症例の予後改善に有効である可能性が⽰唆された。

2.⾎⼩板・凝固線溶系異常

1,476例のCOVID-19患者を対象とした研究では、死亡症例（死亡率16.1％、238例）の72.7％が⾎⼩板減少症（正常値下限︓12.5×104/µL未満）を呈し、3週間の⼊院経過中の⾎⼩板数最低値（nadir）をカテゴリ化（0-5、5-10、10-15、>15×104/µL）して検討すると、⾎⼩板数の減少に伴い死亡率は増加し（それぞれ92.1、61.2、17.5、4.7％）、0-5×104/µLに分類された症例の相対死亡率（参照値 >15×104/µL）は13.68（95% confidence interval︓9.89-18.92）と上昇した4）。本研究を含む9研究（COVID-19症例1,779例）のメタ解析は、重症例で⾎⼩板数減少が著しく、⾎⼩板数減少は死亡率上昇を伴い、正常下限値未満の⾎⼩板減少により死亡危険度が5倍以上⾼くなることを明らかにした5）。⾎⼩板数減少が疾患・病態の重症度と相関し死亡危険度を⾼めることはこれまで繰り返して証明されているが、COVID-19症例も同様であることが理解できる。

2020年7月掲載(審J2006220)

既に述べたようにCOVID-19では病初期（⼊院時）のD-ダイマーおよびFDP値の著明な上昇が特徴である1）。343例のCOVID-19症例を対象とした後⽅視的研究は、受信者動作特性曲線解析から死亡予測のD-ダイマーの⾄適閾値が2.0 µg/mL（正常上限の4倍）であることを⾒出し（感度92.3％、特異度83.3％）、⼊院後24時間以内に測定したD-ダイマー値が2.0 µg/mL以上の症例の⽣存率は同値未満の症例に⽐較して有意に低いと報告した（Hazard ratio︓51.5、p<0.001、log-rank検定）6）。これは4研究によるプール解析でも再現可能であり、重症COVID-19症例ではD-ダイマーが病態の重症度と相関することが明らかになった7）。

3.想定される病態

SARS-CoVは2.5%の症例に播種性⾎管内凝固症候群（disseminated intravascular coagulation, DIC）を発症させたが、同じくRNAウイルスであるSARS-CoV2が重症例および超重症例にDICを引き起こす蓋然性は⾼い8)9）。しかし、病初期の線溶系諸指標のみが⾼値となる状態、フィブリノゲン減少に⽐較して⾎⼩板数減少およびアンチトロンビン値低下が軽度である状態などは、細菌感染症に続発するDICとは病態が異なる可能性が⽰唆される。総ビリルビン値、LDH、フェリチン値の上昇は⾎栓性微⼩⾎管症（thrombotic microangiopathy, TMA）の存在を⽰唆するが、溶⾎性貧⾎合併の報告は⾒当たらず、⾎⼩板数減少がTMAに⾒合わない。病初期のD-ダイマー/FDP値の上昇は、⾎栓塞栓症の存在、あるいはSARS-CoVで確認されたRNAウイルスによる病的全⾝性線溶亢進の存在を⽰唆する10)11）。線溶亢進型DICは、1つの疾患がDICと病的全⾝性線溶亢進を同時に引き起こす病態と定義されるが、超重症例では病初期に線溶亢進型DICを惹起する可能性は否定できない12）。

⼩括

COVID-19では重症化に伴い⾎⼩板・凝固線溶系異常が著明となり、病初期の⾎⼩板数減少およびD-ダイマー値の上昇は病態の予後不良を予測する指標として重要である。⾎⼩板数および凝固線溶系異常は重症例ではDICの病態に⼀致するが、⾎栓塞栓症の存在あるいは病的全⾝性線溶亢進病態の併存も考慮に⼊れる必要がある。

⽂献

1） Tang N,et al. J Thromb Haemost. 2020; 18: 844-847.

2） Han H, et al. Clin Chem Lab Med. 2020; 58: 1116-1120.

3） Tang N,et al. J Thromb Haemost. 2020; 18: 1094-1099.

4） Yang X, et al. J Thromb Haemost. 2020; 18: 1469-1472.

5） Lippi G, et al. Clin Chim Acta. 2020; 506: 145-148.

6） Zhang L, et al. J Thromb Haemost. 2020; 18: 1324-1329.

7） Lippi G, et al. Thromb Haemost. 2020; 120: 876-878.

8） Wong RS et al. BMJ. 2003; 326: 1358-1362.

9） Lillicrap D. J Thromb Haemost. 2020; 18: 786-787.

10） Berri F, et al. PLoS Pathog. 2013; 9: e1003229.

11） Gralinski LE, et al. mBio. 2013; 4: e00271-13.

12） Gando S, et al. Crit Care. 2015; 19: 72.

2020年7月掲載(審J2006220)