Département de Pharmacologie et de Toxicologie RAPPORT ?· Département de Pharmacologie et de Toxicologie…

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  • Dpartement de Pharmacologie et de Toxicologie

    RAPPORT DACTIVIT 2002-2003

  • Dpartement de Pharmacologie et de Toxicologie

    RAPPORT DACTIVIT 2002-2003

    COVER: Expression of the Hoxb-7 promoter using the Cre-Rosa26 reporter system in

    mouse kidney

    The activity of Hoxb7-Cre as assayed by analysis of the Rosa reporter. A stained, thick

    section of a mouse kidney reveals Hoxb7-Cre activity throughout the cortical and

    medullary collecting duct system exclusively (50x magnification), demonstrating the

    feasibility of specific gene inactivation in the collecting duct system. This promoter was

    used to selectively inactivate the epithelial sodium channel (ENaC) in the collecting duct

    and to demonstrate that the expression of ENaC in this nephron segment is not a

    prerequisite for achieving sodium and potassium balance in mice. This stresses the

    importance of more proximal nephron segments (late distal convoluted tubules or

    connecting tubules) to achieve sodium and potassium balance. See reference: Isabelle

    Rubera, Johannes Loffing, Lawrence G. Palmer, Gustavo Frindt, Nicole Fowler-Jaeger,

    Daniel Sauter, Tom Carroll, Andrew McMahon, Edith Hummler and Bernard C. Rossier.

    Collecting duct specific gene inactivation of ENaC in the mouse kidney does not impair

    sodium and potassium balance, Journal of Clinical Investigation, 112, p554, 2003.

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    TABLE DES MATIRES Page

    PRFACE 3EFFECTIFS ET BUDGET DE LIPT 5ENSEIGNEMENTS DISPENSS PAR LIPT 10SUBSIDES DE RECHERCHES A LIPT 2002-2003 12

    1 . Homostasie du sodium et ses implications dans lespathologies cardiovasculaires, pulmonaires et rnalesGroupe B. C. Rossier 17Salt-sensitive hypertension: identification of downstream renal targetsin the aldosterone signaling pathway and their functional role in vivoGroupe D. Firsov 21Genes responsible for the long-term genomic action of vasopressin: functionalcharacterization of identified candidates (II)Groupe E. Hummler 23Functional analysis of the ENaC in vivo.ENaC and its positive regulator, the channel activating protease 1 (CAP1):molecular and functional characterization of ENaC-mediated sodium transportin skin and lungGroupe L. Schild 26Function and regulation of the epithelium Na channel (ENaC)Group S. Kellenberger 28Contribution of acid-sensing ion channels ASICs to electrical signaling in neurons

    2 . Molecular control of glucose and energy homeostasis in healthand diseaseGroupe B. Thorens 31

    3 . Biosynthse, rgulation et relation structure-fonction desprotines de transport ioniqueGroupe K. Geering 34Protein-Protein Interactions in the Regulation of Na,K-ATPase Expressionand FunctionGroupe J.-D. Horisberger 37Structure function relationship of the Na,K-ATPaseThe epithelial Na channel (ENaC)Groupe O. Staub 40Role of intracellular protein-protein interaction in ion channel regulationGroup J. Loffing 42Control of electrolyte homeostasis by the distal nephronGroup H. Abriel 44Molecular Physiology and Pathophysiology of the Cardiac Action Potential:Regulation of hNav1.5 and hERG

    4 . Rcepteurs coupls aux protines G et mcanismesde signalisation intracellulaireGroupe S. Cotecchia 46The alpha1-adrenergic receptor subtypes: molecular mechanisms of receptorfunction and physiological implicationsGroup D. Diviani 48The AKAP-Lbc signaling complex: molecular characterizationand functional implications

  • 2

    5 . Toxicologie du NO et gnotoxicit des contaminants alimentairesGroupe E. Felley-Bosco 50Cellular biology of inducible nitric oxide synthase (iNOS) in human epithelial cellsGroupe P.-M. Morgenthaler-Leong 52Induction of genetic changes by environmental contaminants

    6 . Neurophysiologie de lolfaction et du gotGroupe M.-C. Broillet 53Cyclic nucleotide-gated channels: Their roles in neuronal developmentand sensory transduction cascadesInfluence of aging on salt taste perception and its significance for salt inkake

    PUBLICATIONS 55

    Dpartement de Pharmacologie et de Toxicologie de lUniversit de LausanneRue du Bugnon 27, CH-1005 LausanneTl.: 41-21-692 53 50, Fax: 41-21-692 53 55,e-mail: @ipharm.unil.ch, www.unil.ch/ipharm

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    PRFACE

    Les deux missions principales du dpartement de pharmacologie et de toxicologie (DPT)sont l'enseignement et la recherche.

    En ce qui concerne l'enseignement (page 10 du rapport), les enseignements de 2me et de3me cycles et de formation continue n'ont pas t modifis de faon significative par rapport la prcdente priode d'activit (2000-2001). La cration de la nouvelle Facult deBiologie et de Mdecine (FBM), en septembre 2003, va considrablement modifier lecurriculum. De plus, le systme de Bologne (batchelor et master) sera introduit ds lesemestre d'hiver 2004. L'organisation de l'enseignement, maintenant sous la responsabilitde l'Ecole de Biologie et de l'Ecole de Mdecine, constitue l'autre lment des changementsque subit actuellement notre Facult. L'valuation des enseignements de 2me cycle, soit enmdecine, soit en biologie, est effectue chaque anne et montre que dans l'ensemble,l'enseignement de la pharmacologie et de la toxicologie est trs bien peru par les tudiants.En ce qui concerne l'enseignement de 3me cycle et post-gradu, le corps professoral duDPT est fortement impliqu sur le plan local, national et international. La liste dessminaires et des symposiums auxquels participent notre corps professoral le dmontreamplement, tant par la quantit que par la qualit des institutions qui ont bnfici de cesenseignements. Le DPT est galement fortement impliqu dans les enseignements de 3me

    cycle, organiss dans le cadre du Dpartement cur-vaisseaux (ancienne dnominationLUL) et du Dpartement de pharmacologie et de toxicologie. Dans le cadre de la FBM, lefutur de ces dpartements doit tre rediscut et la possibilit de crer des coles doctoralessur l'arc lmanique doit tre srieusement envisage.

    En ce qui concerne la recherche, au cours de la dernire priode, les thmatiques derecherche du Dpartement de pharmacologie et de toxicologie ont continu se dvelopperet se diversifier selon les axes suivantes:

    1. Homostasie du sodium et ses implications dans les pathologies cardiovasculaires,pulmonaires et rnales.

    2. Homostasie du glucose et ses implications dans les pathologies du mtabolismenutritionnel (obsit et diabte).

    3. Biosynthse, rgulation et relation structure-fonction des protines de transportionique.

    4. Rcepteurs coupls aux protines G et mcanismes de signalisation intracellulaire.5. Toxicologie du NO et gnotoxicit des contaminants alimentaires.6. Neurophysiologie de lolfaction et du got.

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    Le groupe, dirig par le Professeur Hugues Abriel, qui tudie la cardiologie molculaire etl'analyse gntique des troubles du rythme cardiaque, a commenc son travail auDpartement en octobre 2001, bnficiant d'un subside de professeur boursier du FondsNational. En ce qui concerne la thmatique du mtabolisme du glucose, le ProfesseurBernard Thorens a t nomm en 2001 professeur ordinaire au Dpartement dePhysiologie, avec affiliation au Dpartement de pharmacologie et de toxicologie, unedouble affiliation non seulement justifie par de nombreux intrts communs entre lesdiffrentes thmatiques du DP et du DPT, mais aussi par le fait que l'ensemble du groupede recherche du Professeur Thorens continuera travailler dans le btiment du Bugnon 27,jusqu'au moment o il pourra emmnager dans les nouvelles surfaces qui seront amnagesau Dpartement de Physiologie au Bugnon 7.

    La qualit de la recherche du DPT reste trs leve, comme l'atteste la liste des publicationsjointe ce rapport d'activit ainsi que les analyses bibliomtriques quantitatives des chefsdes groupes de recherche, qui sont pratiques rgulirement lors des valuationsquadriennales ou tous les huit ans.

    Du point de vue des services, relever la cration d'une plate-forme de transgense laquelle un des membres du DPT (Edith Hummler) est fortement implique, puisque elle at nomme responsable par la FBM et la mise en route de cette nouvelle plate-forme de laFBM doit se faire au cours du semestre d'hiver 2003-2004.

    Du point de vue financement, la situation budgtaire, en particulier le financement de l'Etat,reste toujours trs problmatique. A cela s'ajoute une situation trs dfavorable dufinancement fdral, par l'intermdiaire du Fonds National Suisse de la RechercheScientifique. Comme le montrent les donnes comparatives (page 9), l'engagement del'Etat, par l'intermdiaire du budget de l'UNIL, a pass de 64% en 1997 55% en 1998-1999, 53% pour la priode 2000-2001 et 55% en 2002-2003, alors que le budget globalde l'Institut passait de Frs 7'155'000 en 1998-1999 Frs 7'469'396 en 2002-2003,tmoignant ainsi de la capacit de l'IPT obtenir un soutien financier extrieur relativementplus important. Cette situation n'est qu'apparemment positive, car il faut tenir compte d'unfacteur trs significatif qui est celui, d'une part, de l'augmentation des cots courants de larecherche, en particulier en raison de l'introduction de projets de type gnomique ou post-gnomique et, d'autre part, la ncessit imprieuse d'investir dans l'acquisitiond'quipement lourd ou de son renouvellement.

    La cration de la FBM est une opportunit unique de crer de nouvelles relations etcollaborations entre la biologie fondamentale et la clinique. Le DPT, avec un intrt naturelpour le dveloppement d'une recherche translationnelle et des comptences importantes enbiologie fondamentale, devrait pouvoir jouer un rle important dans ces nouveauxdveloppements.

    Bernard C. RossierDirecteur DPT

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    1 . EFFECTIFS 2002-2003 (Situation au 31.12.2003)

    CORPS ENSEIGNANT

    H. Abriel Professeur assistant (Professeur boursier FNS)K. Besseghir Privat-docentM.-C. Broillet Matre denseignement et de recherche, privatdocentS. Cotecchia Professeure ordinaire, coprsidente de la Section des sciences

    fondamentalesJ. Diezi Professeur ordinaireE. Felley-Bosco Professeure assistante remplaante (dcharge rectorale)D. Firsov Matre denseignement et de rechercheK. Geering Professeure associeJ.-D. Horisberger Professeur ordinaire, directeur a.i.E. Hummler Matre denseignement et de recherche, privat-docent,

    coordinateur de la plate-forme de transgnse (TAF)P. Iynedjian Privat-docentB. Rossier Professeur ordinaire, directeurL. Schild Professeur associO. Staub Professeur associB. Thorens Professeur ordinaire (Dpartement de Physiologie)

    PROFESSEUR(E)S HONORAIRES

    G. Peters

    CORPS INTERMDIAIRE

    D. Claeys Chercheur DocteurD. Diviani Matre assistant remplaant (boursier Commission de la

    recherche de la Facult de biologie et de mdecine)S. Kellenberger Matre assistant (poste-bridge financ par le Rectorat)D. Loffing Matre assistante (relve Confdration)J. Loffing Matre assistant (boursier Clotta)P.-M. Morgenthaler-Leong Matre assistante remplaante (dcharge rectorale)

    ASSISTANT(E)S

    Postdoctorant(e)s

    A. Appert-Collin Bennasroune M. Auberson I. BadyS. Bibert Ch. Boixel A. ChrabiS. Cottet Parvex G. Crambert M. DallaportaR. Duc M. Flahaut M. ForetzD. Genoux M. Guitard S. HuangD.-I. Karara (campus virtuel) H. Neubauer H. L. OlsenC. Poussin F. Preitner R. L. Stanasila VollmerM. A. Thomas M. Uldry M. van BemmelenG. Vuagniaux M. Xue

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    Assistant(e)s mdecins

    O. Muller M. Nicod (campus virtuel)

    Boursier(re)s

    D. Andreasen Th. Jespersen

    Doctorant(e)s

    M. Andr L. Baisamy C. BoschatO. Capendeguy V. de Fourmestraux Ch. DebonnevilleS. Y. Flores Urushima F. Fouladkou (Uni Berne) B. GavilletE. Gonzalez-Rodriguez M. Harris S. KlingerC. Leyvraz C. Li N. MartyM. Membrez A. Mercier S. MichligR. Nielsen C. Plofi O. PoirotM. Rebetez J.-C. Rougier M. VukicevicM. Widmer

    Diplmant(e)s

    P. Devaud A. Mercier C. S. TauxeF. Terranova

    Stagiaires, collaborations scientifiques

    C. Da Silva Pinheiro R. Maggio E. gzeC. Plans V. Ponce de Lon I. RuberaM. Sanchez-Sandoval S. S. Wildman

    PERSONNEL TECHNIQUE

    Laborantin(e)s

    L. Abuin M.-J. Arias (80%) F. ApothlozG. Centeno E. Charrire P. Devaud (80%)W. Dolci (80%) M. Emery N. Fowler Jaeger (50%)H.-P. Gaeggeler I. Gautschi M. GonzalezB. Guisan (70%) P. Hausel (60%) S. Kharoubi Hess (50%)H. Latado A.-M. Mrillat M. Nenniger TosatoC. Pfister Y. Pfister O. RandinS. Roy (50%) D. Schaer (50%) D. Tarussio (50%)

    Aides laborantin(e)s

    A. C. Da Costa (60%)

    Apprenti(e)s laborantin(e)s

    S. Chabanel A. C. Da Costa H. LatadoJ.-Y. Schl

  • 7

    Etudian(e)ts (jobs dt)

    Th. Besson A. Boesch S. BonvallatD. Cardelli J. Dey A. GaulisS. Nguyen Quac Vinh S. Offner L. PansierS. Rossier D. Thuillard

    Stagiaires laborantin(e)s (cole, CFC)

    S. Brunetti G. Celik E. CharrireD. Daidi C. Gogniat I. LambercyV. Mauroux E. Vazquez M. Weier

    Documentaliste

    M. Guidoux (campus virtuel)

    SERVICES GNRAUX

    Secrtariat Comptabilit

    I. Rivier Flhmann (60%) Ch. DemontN. Skarda-Coderey (80%) P. Gaudard (80%)M. Laverrire Schultz (30%)

    Bibliothque Atelier

    J.-C. Broillet (20%) E. Delacrtaz

    Animaleries Achats

    L. Fabia (50%) R. GanderY. Guibert (60%)

    H. Amoroso, J.-P. Roth (remplaants)

    Apprenti(e)s gardien(ne)s danimaux

    A. Bartolj

    Laverie

    D. De Gregorio-Mattascio (30%)P. Durgniat (30%)

  • 8

    5. MEMBRES DU PERSONNEL AYANT QUITT LE DPARTEMENT EN2002-2003

    CORPS INTERMDIAIRE

    P.M. Morgenthaler aot 2003

    ASSISTANT(E)S

    Postdoctorant(e)s

    A. Chrabi juillet 2003S. Cottet Parvex septembre 2003G. Crambert septembre 2003M. Dallaporta aot 2003R. Duc juillet 2002M. Flahaut dcembre 2002M. Foretz juillet 2003M. Guitard mars 2003H. Neubauer mars 2003F. Preitner aot 2003M. A. Thomas fvrier 2003M. Uldry juin 2003G. Vuagniaux fvrier 2002M. Xue juillet 2002

    Assistant(e)s mdecins

    M. Nicod septembre 2003

    Doctorant(e)s

    Ch. Debonneville dcembre 2003R. Nielsen septembre 2003C. Plofi septembre 2003M. Rebetez dcembre 2003

    PERSONNEL TECHNIQUE

    Laborantin(e)s

    M.-J. Arias novembre 2002P. Devaud aot 2003M. Gonzalez octobre 2003

    Aides laborantin(e)s

    A. C. Da Costa aot 2003

    SERVICES GNRAUX

    Comptabilit

    P. Gaudard aot 2002

  • 9

    BUDGET 2002-2003 (MOYENNE DE DEUX ANS)

    FNRS ET AUTRES FONDS45%

    UNIL (ETAT DE VAUD)55%

    UNIL (ETAT DE VAUD ) Fr. 4'110'416.00

    Ressources extrieures Fr. 3'358'980.00

  • 10

    DEPARTEMENT DE PHARMACOLOGIE ET DE TOXICOLOGIEENSEIGNEMENTS

    2me cycleEtudiants Nom du cours Nombre dheures/an Nombre

    C TP S APP tudiants

    Md. 3me Pharmacologie- 75 -- -- 16 ~140toxicologie gnraleet spciale

    Sminaires de -- -- 14 -- ~140pharmacologie

    Md. 4me Ethique biomdicale 14 -- -- 30-80(cours option)

    Enseignement informatif sur 12 -- -- -- 10-30les mdecines parallles(cours option)

    Pharm. 4me Pharmacologie-toxicologie 36 -- 14 -- 40-50gnrale et spciale

    Biologie Module de 110 250 26 16 18-22pharmacologie-toxicologie

    Cours complmentaire de 28 -- -- -- 10-15pharmacologie et toxicologie

    TOTAL 275 250 54 32

    3me cycle 3me Cycle romand de biologie 1 semaine/an3me Cycle pharmacie 1 semaine/an3me Cycle Dpartement depharmacologie et de toxicologie

    1 semaine/an

    Formation continue Toxicologie et nutrition 35 participantsCours post-grade d'thique biomdicale 25 participantsLes pathologies du systmecardiovasculaire

    10-20 participants

    Les neurotransmetteurs: du rcepteur lafonc...

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