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Dépistage du ganglion sentinelle et mélanome
F. MARCHAL & Département de Chirurgie Centre Alexis Vautrin
Service des Isotopes CHU Brabois
Département d’anatomo-pathologie Centre Alexis Vautrin
INTRODUCTION (1)
Incidence :
9 à 10 nouveaux cas / 100 000 hab./ an
4 à 6 000 nouveaux cas / an (62 190 / an aux EU)
Augmente de 10% par an
1er cancer en terme d’augmentation d’incidence
Première cause de décès chez les femmes de moins de 35 ans, devant les accidents de la route
INTRODUCTION (2)
Incidence :
Une personne naissant en 1935 avait 1 risque sur 1500
de développer un mélanome.
Ce risque est passé à 1 pour 600 pour les personnes
nées en 1960 puis à 1 pour 105 pour les jeunes nés en
1990
et vraisemblablement à 1 pour 75 pour les enfants qui
sont nés en l'an 2000.
INTRODUCTION (3)
Les métastases ganglionnaires : 50-60% des métastases de mélanome malin (MM)
Précèdent souvent les métastases viscérales
Métastases viscérales: poumon, foie, …
80% des MM sont diagnostiqués au stade I
20% des stades I ont des métastases ganglionnaires infracliniques
Mode de dissémination
Hypothèse de l’incubationDissémination se fait par voie lymphatique
Migration vers le premier relais (ganglion sentinelle)
Puis phase de latence (« incubation »)
Avant de se développer localement et de migrer par voie hématogène
Autre hypothèse: marqueur d’agressivitéDissémination lymphatique et hématogène concomitante
L’atteinte du GS serait un marqueur d’agressivité et n’aurait qu’un intérêt pronostique
Absence de métastase dans le GS signerait le bon pronostic de la tumeur initiale
Mode de dissémination
Hypothèse de l’incubation intérêt du curageDissémination se fait par voie lymphatique
Migration vers le premier relais (ganglion sentinelle)
Puis phase de latence (« incubation »)
Avant de se développer localement et de migrer par voie hématogène
Autre hypothèse: marqueur d’agressivitéintérêt en l’absence de traitement?
Dissémination lymphatique et hématogène concomitante
L’atteinte du GS serait un marqueur d’agressivité et n’aurait qu’un intérêt pronostique
Absence de métastase dans le GS signerait le bon pronostic de la tumeur initiale
Facteurs pronostiques
Statut ganglionnaire le plus important (la présence de N+ réduit la survie de 40%)
La survie est inversement proportionnelle au nombre total de N+
Les autres facteurs : macro vs micrométastase, ulcération, Breslow, nombre mitoses (MM ≤ 1 mm), niveau de Clark, le type de mélanome, des signes de régression, sexe masculin, localisation (tronc)
CM Balch, JCO 2001;19:3622-34; CK Bichakjian J Am Acad Dermatol 2011;65:1032-47
FL Baehmer Ann Surg Oncol 2012;19:1034-42
Risques de récidive et de décès
En cas d’atteinte ganglionnaire la survie à 10 ans est inférieure à 50 %
Survie à 5 ans en fonction stade
Stade AJCC 2010Stade 1: T1a-b, T2a, N0, M0
Stade 2: T2b, T3a-b, T4a-b, N0, M0
Stade 3: tout T, N1-3, M0
Stade 4: tout T, tout N, M1
Survie à 5 ansStade 1-2: 85 %
Stade 3: 40 %
Stade 4: 10 %
F. Armesi Adv Surg 2007:41:241-56
Curage ganglionnaire
Pas de bénéfice de survie en réalisant un curage prophylactique dans les stades I pour 2 études (1, 2)
Une étude positive pour un sous-groupe (patients < 60 ans, Breslow de 1 à 4 mm), augmentation survie de 84 à 96% à 5 ans (p=0,007) (3)
concept du ganglion sentinelle
1. Veronesi U. N Engl J Med 1977;297:627-30
2. Sim FH. Mayo Clin Proc 1986;61:697-705
3. Balch CM Ann Surg 1996;224:255-63
Ganglion sentinelle
CONCEPT GANGLION SENTINELLE
Individualisation du premier relais lymphatique drainant la tumeur primitive et susceptible d’être siège d’un envahissement métastatique
permet d’accéder à la connaissance du statut ganglionnaire, facteur pronostique déterminant.
HISTORIQUE
1977 CABANAS pour cancer verge
1992 MORTON pour les mélanomes malins
cutanés
1994 GIULIANO pour cancer sein
Utilisation de colorants bleus (bleu Isosulfiant,
Patent, Méthylène,Evans, Ciel Pontamine) et/ou
de radiotraceurs
TECHNIQUE (1)
LYMPHOSCINTIGRAPHIEInjection la veille en 4 points intradermiques 800 uCi sulfure rhénium colloïdal préfiltré (100 nm taille particulaire) dans 0,1 ml, clichés à 60’ en mode statique ou en balayage
Elle identifieTous les sites de drainage
Les sites inhabituels ou aberrants
La position du GS par rapport aux autres ganglions
Le nombre de GS à enlever
FACE ANTERIEURE PROFIL G
FEMME 64 ans, MM GENOU G
OBLIQUE ANTERIEURE DROIT
FEMME 71 ans MM CUIR CHEVELU
FEMME 53 ans, MM DOS
FACE ANTERIEUREFACE ANTERIEURE
INGUINAL GAUCHE
AXILLAIRE DROIT
FACE ANTERIEUREFACE ANTERIEURE
HOMME 50 ans, MM JAMBE DROITE
TECHNIQUE (2)
2. EN PER-OPERATOIRE
- Injection intradermique de 2 ml Bleu Patenté aux 4 points cardinaux de la cicatrice ou de la lésion et massage doux (plus de vaisseaux en intradermique que dans l’hypoderme)
- Excision large 10’ plus tard
- Recherche du ou des GS à l’aide
d’une sonde de détection portable
- Recherche de ganglions bleutés
Critères de définition du GS
Colorimétrique : canalicule bleuté aboutissant à un ganglion coloré selon les nuances variables de bleu (bleu turquoise, marine, ardoisé)
Isotopique : tout ganglion dont la radioactivité est > à 10% de la radioactivité du ganglion le plus chaud
Aucun moyen de déterminer le premier relais: retirer tout ganglion bleu et/ou radioactif
EFFETS INDESIRABLES BLEU PATENTÉ V
Choc anaphylactique < 1% (colorant en
alimentaire, textile, cosmétique, excipient de
nombreux médicaments)
Rush cutané < 1%
Coloration bleutée des urines et cutanée pendant
12 à 24 heures
Pseudo-désaturation per-opératoire
Rémanence du bleu jusqu’à 4 - 6 mois
ETUDE HISTOLOGIQUE
Histologie standard: étudie moins de 1% du GSDétecte 1 cellule anormale parmi 10 000 cellules normales
Les métastases sont plus fréquentes dans un plan central passant par le hile et le grand axe du GS
GS sectionné en 2 et examen des coupes adjacentes à ce plan: taux de détection des métastases: 20%
6 coupes à 50 μm: détection de 33% des métastases
AL Cochran Ann Surg Oncol 2004;11:156S-61SMG Cook Curr Diagn Pathol 2003;9:296-301
ETUDE HISTOLOGIQUE
Immunohistochimieaugmente le taux de détection de 10%
AC utilisés: antiprotéine S100 et HMB 45
1 cellule anormale parmi 100 000 cellules normales
biologie moléculaireTechnique d’amplification RT-PCR de l’ARN messager de la tyrosinase
Détecte 1 cellule anormale parmi 3 106 cellules normales
Mais identifie aussi les cellules de Schwann et les cellules naeviques présentes dans le ganglion
Rôle restant à établirHJ Blaheta J Invest Dermatol 2000;114:637-42
ETUDE HISTOLOGIQUE
Recommandations conférence consensus d’Augsburg
10 coupes de 4 μm par demi ganglion avec alternance de coloration standard et IHC
Protocole EORTC20 coupes par demi ganglion avec coloration HE et IHC si HE négative
Attention au nombre de GS prélevés!
HJ Blaheta J Invest Dermatol 2000;114:637-42 MG Cook J Pathol 2003;200:314-9
Ganglion sentinelle et mélanome
Taux de détection par le bleu et la lymphoscintigraphie préop
- Taux de détection GS 96-100%
- GS positif 10-29% (moyenne 20%)
- 80% d’envahissement seul du GS
- 1-2 à 20% faux négatif, fonction de la durée de suivi et de la localisation (tête & cou): moyenne 10 %
- Valeur prédictive négative: de 94 à 98,5 %
Courbe d’apprentissage: 30 cas pour obtenir un taux d’identification supérieur à 85%
Gershenwald JE Surgery 1998;124:203-10; Reintgen DS Surg Oncol Clin 1996;5:105-20VK Sondak Ann Surg Oncol 2009;17:670-3
Résultats du ganglion sentinelleRousseau DL Jr et al. Ann Surg Oncol 2003 ;10:569-74 (1375 cas)
T > 1 mm non ulcérée
1-2 mm ou ≤ 1 mm
ulcérée
1-2 mm ulcérée
ou 2-4 mm non ulcérée
2-4 mm ulcéréeou > 4 mm non ulcérée
> 4 mm ulcérée
Récidives ganglionnaires après ganglion sentinelle négatif
Auteur (année de publication)
Nombre de patients
Suivi médian Taux de ganglion
sentinelle positif, TP/tout
les cas (%)
Nombre de récidive dans territoire de
drainage négatif (% de
tous les patients)
Valeur prédictive
négative (%)
Taux de faux négatif, FN/
(VP +FN) (%)
Chao (2002) 1183 16 233/1183 (19.7%)
14 (1.1%) 98.5 5.6
Testori (2009) 1313 54 220/1313 (16.9%)
36 (2.7%) 96.3 14.4
Morton (2006) 769 60 122/769 (16%) 26 (3.3%) 96.0 17.6
Nowecki (2006) 1207 36 228/1207 (18.9%)
43 (3.6%) 94.2 20.0
Cascinelli (2006)
1108 61 176/1108 (15.9%)
47 (4.2%) 95.0 21.0
Scoggins (2009) 2451 61 486/2451 (19.8%)
59 (2.4%) 97.0 10.8
FN faux négatif, VP vrai positif
Facteurs influençant le taux de faux négatif
Antécédents de chirurgie
Augmente avec l’âge
Cellules en transit?Pas d’augmentation dans l’essai randomisé MSLT-1
Pronostic identique au groupe surveillance
Comment améliorer?Place du SPECT/CT
Amélioration de l’anatomo-pathologie
Échographie préopératoire?Très faible sensibilité (8%)
CY Chai Ann Surg Oncol 2012;19:1000-6; AM Alvarez Paez Melanoma Res 2012
Patients à risque de récidives après GS négatif
Patient âgé
Localisation tête et cou
GS après chirurgie
Résultats discordants entre la lymphoscintigraphie et le résultat final
3 ganglions à l’imagerie, 2 retrouvés en peropératoire
Surveillance échographique du territoire de drainage
Deux grandes études prospectives randomisées
MSLT Multicenter Selective LymphadenectomyInternationale, 17 centres, 1000 patients
Validité de la procédure du GS
Intérêt thérapeutique d’un curage précoce si GS+
SBMT SunBelt Melanoma TrialNord américaine, 79 centres, 3 600 patients
En plus intérêt d’un staging par biologie moléculaire
Rôle de l’IF en adjuvant quand atteinte modérée / ceux présentant une atteinte microscopique du GS
MLST de 1994 à 2002
1269 patients présentant MM de 1,2 à 3,5 mm d’épaisseur
Randomisation surveillance vs SLN +/- curage
3,4 % de faux négatifs
Intérêt pronostique du GSSurvie à 5 ans 72,3% en présence de microméta vs 90,2% en leur absence (p < 0,001)
En terme d’efficacité16 % des sujets groupe GS avaient des microméta avec 1,4 ganglions envahis au curage et survie à 5 ans 72,3%
Chez 15,6% du groupe observation, récidive ganglionnaire avec 3,3 ganglions atteints et survie à 5 ans de 52,4%
Survie sans récidive à 5 ans: 78,3 vs 73,1% (p=0,009)
Mortalité liée au MM: 12,5 vs 13,8% (manque de puissance statistique? Suivi trop court, 60 mois?)
Ganglion sentinelle
Survie à 5 ans meilleure dans le groupe GS + curage versus curage à la demande
Morbidité moindre dans le premier groupe
Ganglion sentinelle inclut dans la nouvelle classification AJCC
Recommandé par la société américaine de dermatologie et l’INCa
Statut du GS est le facteur pronostique le plus important
CK Bichakjian J Am Acad Dermatol 2011;65:1032-47; MS Sabel Surgery 2007;141:728-35
Que faire en cas de GS positif?
Curage systématique?Dans l’étude SBMT, 16% de curages positifs
Pas de facteur de risque permettant de prédire l’envahissement
Etude du MSLT: pas de différence significative en terme de survie spécifique chez les patients GS+ ayant eu un curage complémentaire versus surveillance simple
Morbidité du curage: 10 à 15% avec 15% lymphoedème
Morbidité plus élevée quand curage pour N+ par rapport au curage post GS +
SL Wong Ann Surg Oncol 2006;13:809-16 R Murali Ann Surg Oncol 2012;19:1089-99; C Kunte J Am Acad Dermatol 2011;64:655-62; MS Sabel Arch Surg 2007;141:728-35
Que faire en cas de GS positif?
Curage systématique?Dans l’étude SBMT, 16% de curages positifs
Pas de facteur de risque permettant de prédire l’envahissement
Etude du MSLT: pas de différence significative en terme de survie spécifique chez les patients GS+ ayant eu un curage complémentaire versus surveillance simple
Morbidité du curage: 10 à 15% avec 15% lymphoedème
Morbidité plus élevée quand curage pour N+ par rapport au curage post GS +
Essai MSLT-II: randomise curage quand GS+ (survie spécifique à 10 ans) résultats 2022
SL Wong Ann Surg Oncol 2006;13:809-16 R Murali Ann Surg Oncol 2012;19:1089-99; C Kunte J Am Acad Dermatol 2011;64:655-62; MS Sabel Arch Surg 2007;141:728-35
S classification pour GS positif
70 à 90% de curage négatif après GS +
Prédiction de la positivité du curage
H Starz Cancer 2001;91:2110-20; R Younan Ann Surg Oncol 2010;17:1414-21
S classification pour GS positif
70 à 90% de curage négatif après GS +
S-classificationPostulat: progression des cellules métastatiques de la périphérie du ganglion aux sinus sous capsulaires
SI dépôt ≤ 0,3 mm
SII de 0,31 à 1 mm
SIII > 1 mm
H Starz Cancer 2001;91:2110-20; R Younan Ann Surg Oncol 2010;17:1414-21
S classification pour GS positif
70 à 90% de curage négatif après GS +
Prédiction de la positivité du curage
H Starz Cancer 2001;91:2110-20; R Younan Ann Surg Oncol 2010;17:1414-21
Postulat: progression des cellules métastatiques de la périphérie du ganglion aux sinus sous capsulaires
SI dépôt ≤ 0,3 mm: 0% curage +SII de 0,31 à 1 mm: 11% curage +SIII > 1 mm: 22% curage +
INDICATIONS GS
MM de stade I avec un indice de Breslow supérieur à 1 mm
MM < 0,76 mm avec 4 ou 5 des facteurs pronostiques suivant:
- sexe masculin ou âge jeune
- ulcération
- signes de régression
- siège axial
- niveau de Clark supérieur à III ou index mitotique ≥ 1/mm2
0,76<MM<1 mm avec ulcération et/ou Clark IV: 5 % N+
Morton D et al. N Engl J Med 2006; 355: 1307-17; CK Bichakjian J Am Acad Dermatol 2011;65:1032-47
CONCLUSIONS
Attente des résultats définitifs des essais
20% de GS positif, 10-30 % de curage + post GS
Place du ganglion sentinellePar équipes entrainées (médecin isotopiste, chirurgien, anatomopathologiste)
Sélectionne les patients potentiellement à haut risque et susceptible de bénéficier d’un traitement adjuvant
Son rôle curatif semble prometteur mais non démontré
Quand GS +, curage recommandé