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Défaillance hépatique secondaire : états de choc
Défaillance hépatique primitive avec défaillance secondaire des autres organes
Maladie Hépatique Sévère
• Insuffisance Hépatique Aiguë
• Maladies spécifiques de la Grossesse
– Stéatose Aiguë Gravidique
– HELPP syndrome
• « Acute-on-Chronic Liver Failure », complication grave de la cirrhose
Pourquoi les HépatoGastroEntérologuesdoivent connaître ?
• Insuffisances Hépatiques Aiguës– Maladies rares– Présentation biologique hépatique– Pronostic spontané largement amélioré par le
diagnostic précoce et quand la iatrogénie est évitée !
• Insuffisance Hépatique et Grossesse– Personne ne connaît…– Maladies potentiellement gravissimes (mère, enfant)– Excellent pronostic si diagnostic précoce et iatrogénie
évitée…
Pourquoi les HépatoGastroEntérologuesdoivent connaître ?
• Cirrhoses décompensées– Maladies fréquentes en HGE
– Intérêt évident pour les hémorragies digestives…
– Cirrhose et défaillance d’organe : le cirrhotique est un patient « à part »
• Hémodynamique et cœur, Rein….
• Métabolisme différent (sédatifs+++)
• Mortalité élevée, réticence à l’admission en réanimation
• Les internistes/réanimateurs non spécialisés ne connaissent pas, nombreux facteurs iatrogènes
Transplantation hépatique auxiliaire
Claire Francoz, Hépatologie, Hopital Beaujon, Clichy
Insuffisance Hépatique AiguëPrésentation
Insuffisance Hépatique AiguëPrésentation
Foie Circulation
Rein
Infections
Défaillance Multiviscérale, Décès
Cerveau
Insuffisance Hépatique AiguëCritères de Transplantation
Clichy-Paul Brousse King’s College
Facteur V, stade d’encéphalopathie
INR, stade d’encéphalopathie, critères métaboliques
Insuffisance Hépatique AiguëAgence de la Biomédecine (1995-
2014)
Maladies biliaires
Tumeurs malignesIHA
Autres
Cirrhose alcooliqueCirrhose B,C, D
Transplantation Hépatique : les contraintes
• Suivi médical
• Traitement immunosuppresseur, effets secondaires
– Diabète
– HTA
– Insuffisance rénale
– Dyslipidémie
– Maladie cardiovasculaire
– Cancers (peau, ORL, poumon, gynéco,….)
Insuffisance Hépatique AiguëRégénération Hépatique
Régénération HépatiqueReconstitution parenchymateuse
Taub R., Nature Reviews Molecular Cell Biology (5):836-47
Régénération HépatiqueOrigine cellulaire : hépatocytes
matures
Taub R., Nature Reviews Molecular Cell Biology (5):836-47
Régénération HépatiqueOrigine cellulaire : cellules
souches
Itoh T., Hepatology 2014;59:1617-26
Régénération HépatiqueFacteurs limitants
Nécrose Fibrose, Inflammation
Stéatose Age
Transplantation auxiliaire : principe
• Greffon : correction de l’insuffisance hépatique
• Hépatectomie partielle (potentiel de régénération du foie natif)
• Si régénération du foie natif : arrêt des immunosuppresseurs
Transplantation auxiliaire : technique
Greffon DroitFoie Natif
Transplantation auxiliaire : conditions
Receveur Greffon
Potentiel de régénération• Maladie aiguë, • Pas de stéatose • Pas d’inflammation • Pas de fibrose• Patient jeune
« Bonne qualité »• Pas de stéatose• Pas de fibrose
Indication de TH et pas de CI Taille adéquate (foie entier, greffon droit)
Défaillance d’organes « modérée »
Transplantation auxiliaire : conditions
Receveur Greffon
Potentiel de régénération• Maladie aiguë, • Pas de stéatose • Pas d’inflammation • Pas de fibrose• Patient jeune
« Bonne qualité »• Pas de stéatose• Pas de fibrose
Indication de TH et pas de CI Taille adéquate (foie entier, greffon droit)
Défaillance d’organes « modérée »
Transplantation Hépatique auxiliaire : les bonnes indications
Nécrose +/- étenduePas d’inflammation/fibrose
Nécrose, Inflammation, fibrose
ParacétamolAmanite phalloïde
EcstasyVHB (primoinfection)
VZV, HSVDengue
VHB (réactivation)VHAVHE
AntituberculeuxAINSHAI
Causes XMOF +/- Encéphalopathie EH avec HTIC, Ictère, MOF plus
tardive
Evolution rapideqq heures à qq jours
Evolution lenteqq jours à qq semaines
Transplantation Hépatique auxiliaire : les bonnes indications
Nécrose +/- étenduePas d’inflammation/fibrose
Nécrose, Inflammation, fibrose
ParacétamolAmanite phalloïde
EcstasyVHB (primoinfection)
VZV, HSVDengue
VHB (réactivation)VHAVHE
AntituberculeuxAINSHAI
Causes XMOF +/- Encéphalopathie EH avec HTIC, Ictère, MOF plus
tardive
Evolution rapideqq heures à qq jours
Evolution lenteqq jours à qq semaines
Transplantation Auxiliaire : comment tester la Régénération Hépatique ?
• Arrêt progressif sur plusieurs mois, atrophie progressive du greffon (rejet chronique)
• Surveillance
– Tests hépatiques : non
– Scintigraphie : sécrétion et excrétion biliaire
• Fonction foie natif / greffon
Scintigraphie
M3 M6 M15 M30
Transplantation Auxiliaire : comment tester la Régénération Hépatique ?
• Arrêt progressif sur plusieurs mois, atrophie progressive du greffon (rejet chronique)
• Monitoring
– Tests hépatiques : non
– Scintigraphie : sécrétion et excrétion biliaire
• Fonction foie natif / greffon
– Scanner hépatique avec volumétrie
Scanner Hépatique
M1 M12 M18 M24
Transplantation Auxiliaire : résultats
Série Année n Survie 1 an % régénération
Chenard-Neu M 1996 30 63% 68%
Bismuth H 1996 5 60% 66%
Sudan D 1997 7 57% 100%
Pereira SP 1997 7 57% 50%
Van Hoek B 1999 47 62% 65%
Transplantation Auxiliaire : Beaujon(n=41; 10% des TH pour IHA)
1993-2001N=19
2002-2015n=22
EtiologieParacétamolVHBAmanitesAutoimmuneAutre
38026
92308
Echec (décès/reTH) 8/1 (47%) 3/2 (23%)
Sevrage en IS* 6/10 (60%) 15/17 (88%)
*13-32 mois
2002-2015
1993-2001
Transplantation Auxiliaire : Beaujon(n=41; 10% des TH pour IHA)
Conclusions• La transplantation auxiliaire est une alternative à la TH
conventionnelle chez les patients jeunes, ayant une IHA
d’installation très rapide, fort potentiel de régénération
(paracétamol, amanite)
• Les receveurs doivent être jeunes, sans défaillance multiviscérale
trop sévère
• Le greffon doit être de bonne qualité
• L’arrêt des immunosuppresseurs doit être très lent (rejet du
greffon)
Insuffisance Hépatique Aiguë
• Maladie rare
• Risque évolutif : défaillance multiviscérale
• 1ere cause en France : Paracétamol
• Ne pas négliger les intoxications involontaires
• Eléments diagnostiques– Élévation des transaminases, diminution des facteurs de
coagulation (TP et FV)
• Eléments pronostiques– Anomalies de l’hémostase, Encéphalopathie, défaillance
hémodynamique, troubles métaboliques (acidose, lactates, insuffisance rénale)
Insuffisance Hépatique Aiguë
• Eviter la iatrogénie : paracétamol, Primpéran, scanner injecté
• Intérêt de la NAC quelle que soit l’étiologie
• Penser au « traitement qui sauve » : Aciclovirsi fièvre à 40°, transa > 10 000, bili normale, leucopénie = hépatite herpétique
• EBV, CMV ne donnent jamais d’IHA
• Traitement des formes les plus graves : TH
• Contact centre de TH pour toute IHA si TP et/ou FV<50%
Insuffisance Hépatique Aiguë : le piège…
• 56 ans, 1 bouteille de vin/j depuis 20 ans
• Abcès dentaire, paracétamol (4 g/j + aspirine 1g/j depuis 10 jours)
• Urgences pour malaise général
– PA :90/40, FC: 120/min
– Pas de signe clinique de cirrhose
– asterixis
– AST 12 400 UI/L, ALT 3500 UI/L, GGT 204 UI/L, bilirubine 46 µmol/L, creatinine 140 µmol/L
– Hb 12.4 g/dL, Leuco 8400/mm3, Plq 87 000/mm3
– TP 12%, FV 10% Diagnostic ?
Foie et grossesse
• Ne pas oublier que les femmes enceintes peuvent faire une insuffisance hépatique non spécifique de la grossesse
– Interrogatoire médicamenteux (paracétamol)
– Bilan étiologique « habituel »
• Virus A, B, E
• Anticorps anti-tissus
• PCR HSV
• Echographie pour rechercher une maladie chronique du foie
Grosesse et maladies du foies
1er trimestre 2eme trimestre 3eme trimestre
Hyperemesis gravidarumTransa élevées
Anomalies métaboliquesExcellent pronostic foetal
et maternelGuérison spontanée
Pas de récidive
Cholestase gravidiquePruritCholestase (GGT), ictère variableTransa variablesPronostic maternel excellentPronostic foetal dépendant du tauxd’acides biliairesTraitement : AUDC, MARSRécidive (AUDC)
HELLP syndrome
SHAG
SHAG HELLP
%Grossesse <0.01% 0.5%
Signes prééclampsie 50% 100%
Clinique IHA, ictère,
hypoglycémie, EH
Douleur épigastrique,
Hémolyse,
thrombopénie
Transa ↑ ↑ à ↑ ↑ ↑
Bilirubine ↑ ↑ ↑
Risque foetal +++ +++
Risque maternel ++, IHA, complications
de réa
+++, Rupture
hématome s/caps du
foie
Risque de récidive non oui
Traitement = Extraction fœtale en urgence
SHAG vs. HELLP syndrome
Transplantation hépatique auxiliaire
Claire Francoz, Hépatologie, Hopital Beaujon, Clichy
Acute-on-Chronic Liver Failure ou ACLF
• Définition, pronostic
• Physiopathologie
• Traitement
Histoire Naturelle de la CirrhoseAncienne vs. Nouvelle Vision
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10
Facteur précipitant
Défaillancehépatique et
défaillance d’organe
ACLF
Hémorragiedigestive
Ascite
Infection du Liquide d’Ascite
Fon
ctio
n H
épat
iqu
e
ACLF : Concept
• L’ACLF c’est :
– Une cirrhose
– Dégradation brutale et profonde de la fonctionhépatique
– Compliquée d’une(plusieurs) défaillance(s) d’organes
– Mortalité élevée
• 5-80% à 1 mois
• L’ ACLF n’est pas :
• Une Insuffisance
Hépatique
Aiguë/subaigue (Pas de
pathologie hépatique
sous-jacente)
• Décompensation de cirrhose (HD/ILA/EH)
• Une hépatite alcoolique
ACLF : DéfinitionEtude CANONIC
• Contexte : Contexte EASL-CLIF
• > 2000 cirrhotiques évalués prospectivement dans
29 centres EU (12 pays)
• Fev 2011 à Sept 2011
• Critères d’inclusion : cirrhotique hospitalisé pour un
épisode de décompensation de cirrhose (ascite,
hémorragie, infection bactérienne)
Moreau et al. Gastroenterology 2013;144:1426-37.
Définitions de la défaillance d’organes(Score SOFA modifié ou score CLIF-SOFA)
• Foie : bilirubine ≥ 200 µmol/L
• Rein : créatinine ≥ 180 µmol/L
• Coagulation : INR ≥ 2.5 et/ou plaquettes ≤ 20*109/L
• Circulation : utilisation de vasopresseurs
• Cerveau : encéphalopathie grade III ou IV
• Respiratoire : PaO2/FiO2 ≤ 200
Moreau et al. Gastroenterology 2013;144:1426-37.
Definition Grade Mortalité J28
• 0 défaillance• 1 défaillance (foie, coag, circulation,
poumon) et Screat <130 et pas d’EH• EH + Screat <130 µmol/L
Pas d’ ACLF 5%
• Rein seul• 1 défaillance (foie, coag, circulation,
poumon) et Screat 130‒≤180 µmol/L et/ouEH I-II
• EH et Screat 130‒≤180 µmol/L
ACLF-1 22%
2 organes ACLF-2 30%
≥ 3 organes ACLF-3 80%
ACLF : classification, mortalité
Moreau et al. Gastroenterology 2013;144:1426-37.
ACLF : caractéristiques
Pas d’ACLF ACLF p
Age 58 56 0.02
Cause de la cirrhose
Alcool 49% 60% <0.01
VHC 21% 13% <0.01
Ascite 63% 78% <0.001
Infection bactérienne 22% 32% <0.001
Absence de décompensation antérieure 28% 23% ns
Absence de facteur déclenchant 59% 43% <0.001
Moreau R et al. Gastroenterology 2013; 144: 1426
ACLF : caractéristiques
Pas d’ACLF ACLF p
Bilirubine (µmol/L) 81 319 <0.001
Creatinine (µmol/L) 88 202 <0.001
INR 1.5 2.3 <0.001
Na (mmol/L) 135 133 <0.001
Plaquettes (*109/L) 110 100 0.02
Leucocytes (*109/L) 6.6 9.7 <0.001
CRP (mg/L) 25 40 <0.001
Moreau R et al. Gastroenterology 2013; 144: 1426
ACLF : pronostic de J3 à J7
388 patients de l’étude CANONIC (ACLF à l’inclusion ou pendant le suivi)Survie selon le stade ACLF entre J3 et J7
Gustot et al. Hepatology 2015; 62:243-57.
Stratégie de prise en charge après 3 à 7 jours ?
Arrêt de la réanimation intensive vs. Transplantation ?
Acute-on-Chronic Liver Failure ou ACLF
• Définition, pronostic
• Physiopathologie
• Traitement
0
2
4
6
8
10
12
14
No ACLF ACLF-1 ACLF-2 ACLF-3
0
10
20
30
40
50
60
70
No ACLF ACLF-1 ACLF-2 ACLF-3
WCC (<109/L)
CRP (mg/L)
ACLF : rôle de l’inflammation
Cytokines circulantes pro inflammatoires (pg/ml)
ACLF : rôle de l’inflammation
0
20
40
60
80
100
120
140
160
ACLF-1 ACLF-2 ACLF-3
IL-6
IL-8
V. Arroyo, courtesy
Pattern-recognition
Receptors (TLRs, NLRs…)
Reconnaissance
fonctionnelle
Substances pro inflammatoires
(e.g., TNF-α, IL-6, IL-8, prostanoids, IL-1β)
BacteriePAMPs
Diminution de la
charge bactérienne
Lésions tissulaires
(immunopathologie)
Storm
Lésions
tissulaires
Facteurs de
virulence
PAMPs, pathogen-associated molecular patterns
ACLF : infection bactérienne
Pattern-recognition
Receptors (TLRs, NLRs…)
Reconnaissance
fonctionnelle
Substances pro inflammatoires
(e.g., TNF-α, IL-6, IL-8, prostanoids, IL-1β)
BacteriePAMPs
Diminution de la
charge bactérienne
Lésions tissulaires
(immunopathologie)
Storm
Lésions
tissulaires
Facteurs de
virulence
PAMPs, pathogen-associated molecular patterns
ACLF : infection bactérienne• Translocation bactérienne ?
• Translocation de PAMPs ?
• Métabolites produit par le microbiote ?
• DAMPs ?
• Traitement du facteur déclenchant et
des défaillances d’organe
• Traitement “Spécifique” (limiter
l’inflammation, régénération hépatique)
• Transplantation Hépatique
ACLF : Traitement
Traitements “anti-inflammatoires”Population générale
Russell. N Engl J Med 2006;355:1699-713.
Médiateur Traitement
LPS, TLR4 Anti-LPS, anti-TLR4
TNF-α Anti-TNF-αTNF-α receptors
IL-1β IL-1 receptor antagonist
Prostanoids Ibuprofen, high-dose corticoids
Bradykinin Bradykinin antagonist
PAF PAF acetyl hydrolase
Elastase Elastase inhibitor
Nitric oxide Nitric oxide synthase inhibitor
Activated protein CAnti-thrombin IIIIntensive insulin therapyErythropoietinVasopressin
Low-dose hydrocortisone
Autres traitements du choc septiquePopulation générale
Adapted from Russell. N Engl J Med 2006;355:1699-713.
Epuration Extra-Hépatique : MARS®
MARS Contrôles p
Patients 90 89
MELD 26 24 ns
Syndrome Hépatorénal 53% 53% ns
Diminution de la bilirubine -26% -9% <0.001
Diminution de la créatinine -20% -6% ns
Diminution des plaquettes -29% -2% <0.001
Survie J28 (ITT) 61% 60% ns
179 patients avec ACLF, Essai contrôlé, randomisé
Banares R et al. Hepatology 2013; 57: 1153.
Granulocyte-Colony StimulatingFactor
Granulocyte-Colony Stimulating Factor et ACLF
Garg V et al. Gastroenterology 2012; 142: 505.
Hépatite alcoolique : 57%
Granulocyte-Colony Stimulating Factor et Hépatite Alcoolique
Singh et al. Am J Gastroenterol 2014;109:1417-23.
Transplantation Hépatique
388 patients de l’étude CANONIC (ACLF à l’inclusion ou pendant le suivi)151 patients ACLF-2 ou 3 entre J3 et J7 (mortalité 80 et 97%)
Gustot et al. Hepatology 2015; 62:243-57.
TH ACLF 2/3 entre J3 et J7, n=21
Pas de TH, n=120
“Take Home messages”
• L’ACLF est une cirrhose décompensée associée à une(des)
défaillance(s) d’organe(s) de très mauvais pronostic (20 à 80%
selon la sévérité)
• L’infection bactérienne est le facteur précipitant dans 30% des
cas
• 25% des patients n’ont jamais eu, au préalable, d’épisode de
décompensation de cirrhose
• Les défaillances d’organes sont liées à une réponse
inflammatoire exacerbée (infection, translocation bactérienne)
“Take Home messages”
• La prise en charge repose sur un traitement non spécifique des
défaillances d’organe
• Il n’existe pas actuellement de traitement “anti-inflammatoire”
efficace
• Les résultats de l’effet du G-CSF, en particulier lorsque le facteur
précipitant est une hépatite alcoolique, doivent être confirmés
• L’épuration extra-hépatique n’est pas efficace
• La transplantation est une option prometteuse chez des patients
sélectionnés
• Les limites des indications de la transplantation, en terme de
sévérité, restent à définir