Suppléance hépatique Introduction´mes... · 1 1 Joannes-Boyau O SAR II CHU Bordeaux Suppléance hépatique Introduction Recherche de méthodes de suppléance hépatique depuis

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1Joannes-Boyau OSAR II CHU Bordeaux

Joannes-Boyau OSAR II CHU Bordeaux

Suppléance hépatique Introduction

� Recherche de méthodes de suppléance

hépatique depuis 50 ans

� Plus que jamais d’actualité

� Pronostic particulièrement sombre des

défaillances hépatiques aiguës � Sur foie sain

� sur pathologie préexistante

Introduction

� Greffe hépatique reste le TTT de choix

� Inadéquation : malade / greffon

� Traitement immunosuppresseur lourd

� Suppléance hépatique temporaire

3

Transplantation

Insuffisance hépatique Suppléance ou

“Bridge” Récuperation

Principes de suppléance

� Plusieurs groupes de techniques :� Perfusion extracorporelle de foies animaux et/ou

humains.

� Hépatocytes dans des systèmes de foie bioartificiels.

� Méthodes de détoxification mécanique sans matériel cellulaire.

� Toutes ces techniques peuvent être combinées.

Principes de suppléance

� Suppléance des fonctions déficientes:� Détoxification

� Toxines dans le sang, non filtrables.

� Portées par des protéines de transport dont l’albumine

� Substances hydrosolubles (urée, créatinine, ammoniaque)

� Substances liées à l’albumine (phénols, acides biliaires, bilirubine, etc.).

� Synthèse de différents produits � Métabolisme du « diazépam »

� Glucuronoconjugaison

� Synthèse de l’urée

� Contrôle de l’inflammation

Historique

� Recherche de suppléance de la fonction hépatique = une longue liste d’échec.

� Hémodialyse pour traiter l’hyperammoniémie en 1955 Kiley JE et al . N Engl J Med. 1958

� l’hémofiltration, l’hémoperfusion et la plasmaperfusion sur des membranes adsorbantes Gazzard BG et al. Lancet. 1974 O'Grady JG et al. Gastroenterology. 1988Stockmann HB et al. Ann Surg. 2000 Nyberg SL et al. Am J Surg. 1993

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Historique

Technique de suppléance N° patients Amélioration neurologique Survie

Hémodialyse 65 33 (51%) 17 (26%)

Hémofiltration 15 10 (67%) 8 (53%)

Echanges sanguins 48 24 (50%) 9 (19%)

Echanges plasmatiques 32 15 (47%) 7 (22%)

Hémoperfusion sur résine 9 5 (56%) 0 (0%)

Hémoperfusion sur colonne de charbon 278 73 (26%) 116 (42%)

Total 447 160 (36%) 157 (35%)

Stockmann HB Ann Surg. 2000 (3)88

Circulation croisée avec chien

Liver failure patient

reactor

WarmerRoller pump

Metabolic circuit

Healthy dogs

Splenic artery

Splenic vein

Cross dialysis treatment using four living dogs Hori et al; 1958

99

Perfusion sur Foie ex vivo

The Venovenous Circuit for ex Vivo Pig-Liver Perfusion

Chari RS et al, N. Engl J Med 1994

Historique

� Dernière décennie : intensification des recherches dans ce domaine.

� Biocompatibilité des matériaux.

� Pouvoir de détoxification du dispositif par accrétion d’élément toxiques.

� Association avec un dialysat.

� Avènement des foies bioartificiels� Après la relative inefficacité des méthodes artificielles.

� Travaux majeurs de certaines équipes nord-américaines.

Techniques bioartificielles

� Quatre techniques en phase d’évaluation dans de nombreux centres (stoppées actuellement)

� L’extracorporeal liver assist device (ELAD (Vitagen))

� Le système HepatAssist (Circe Biomedical)

� le Bioartificial Liver Support System (BLSS (ExcorpMedical))

� le Bioartificial extracorporeal Liver Support (BELS (Gerlach))

L’extracorporeal liver assist device (ELAD

(Vitagen))

3

Etude ELAD

� 24 patients � 17 avec potentiel de récupération spontanée

� 7 listés pour la greffe

� Randomisés en 2 groupes� Traité par ELAD pendant 72 heures

� Groupe contrôle

� Encéphalopathie < dans le groupe traité

� Survie identique 78% contre 75%� Ellis AJ et al. Hepatology. 1996


� Quatre techniques actuellement en phase d’évaluation dans de nombreux centres.



� le Bioartificial Liver Support System (BLSS (Excorp Medical))


Hepatassist

4

1919

Hepatasist :Resultats cliniques Phase 1

� 36 patients en IHA:

� 21 patients ont pu bénéficier d’une Tx hépatique� 19 en HAG

� 2 en AoCLF

� 6 ont récupèré sans Tx H

� 9 patients sont décédés

Samuel D. et al transplantation 200220

Etude prospective multicentrique

� METHODS:

� 171 patients (86 contrôle et 85 BAL :hépatite aigue fulminante ou sub

fulminante ou dysfonction primaire du greffon.

� RESULTATS:

� Survie globale à 30 jours: 71% pour le Bal et 62% groupe contrôle

� Dans le groupe HAG: la survie est de 73% pour le BAL versus 59% dans

le groupe contrôle (n = 147; P = 0.12). (risk ratio = 0.56; P = 0.048).

� CONCLUSIONS: 1ére étude prospective, randomisée, contrôlée,

démontrant la sûreté de la méthode et l’amélioration de la survie chez

des patients avec une hépatite fulminante/subfulminante .

Demetriou AA Ann Surg. 2004







Bioartificial Liver Support System (BLSS (Excorp Medical))







BELS

5

25

B.A.L.: le futur

�Les législation européenne sur lesxenotransplantation interdisent l’utilisationd’hépatocytes animaux dans les applicationscliniques des BAL.

�Pb des hepatocytes issus d’hépatoblastome

�Le futur des BAL est le développement et laculture de lignées cellulaires d’hépatocyteshumain.

27

Techniques artificielles

2828

La dialyse simple: SPAD

� (SPAD) dialyse à l’albumine utilisant une machine de d’hémofiltration rénale conventionnelle:

� Le sang du patient traverse un circuit avec une membrane à fibre creuse identique à celle du MARS en polysulfone.

� Le dialysat circulant à contre courant est une solution d’Albumine qui est jetée après le passage dans le filtre.

� Résultats controversés

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SPAD et Prismaflex

Membrane en polysulfone HF 1400Hémosol et albumine


� Nombreuses techniques, purement artificielles, apparues depuis vingt ans

� 3 Principaux

� MARS (molecular adsorbents recycling system)

(Gambro)

� biologic-DT (HemoCleanse Inc.)

� Prometheus (Fresenius)

6

31

MARS

Blood circuit Dialysate circuitAlbumin circuit

MARS®FLUXdialyzer

diaFLUX dialyzer

diaMARS ® AC250 adsorber(Activated carbon adsorber)

diaMARS ® IE250 adsorber(Anionic exchanger) 32

MARS

33

La Membrane MARS

34

MOLECULES EPUREES

TOXINES

� Bilirubine

� Acides biliaires

� Ammoniac

� Benzodiazépines endogènes

� Digoxine

� Tryptophane

� NO

MEDICAMENTS

� Diazépam

� Furosémide

� Halopéridol

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EPURATION DES TOXINES

Schmidt LE et al. Liver transplantation 2001; 7: 709-12

2 IDE ( 1 dédiée + 1

surveillance patient)

� 120 mn : Montage (prépa matériel + manipulation) + purge

7

Les clamps et connecteurs

� 40 mn : purge ( temps machine)Attention � Bulles = ECHEC

DEFINITIF

� = 1h35 mini pour IDE expérimentée et

sans message d’erreur (le plus souvent 2h au moins)

39

MARS

40

MARS

L’ensemble MARS + PRISMAFLEX

MARSEER : PRISMAFLEX

8

Suppléance hépatique

45

Bilirubine adsorbée

46

MARS



� 3 Principaux


(Gambro)



biologic-DT

9



� 3 Principaux


(Teraklin)



Prometheus Prometheus

Prometheus

Extremely large surface area of

>1000 m2/ml adsorbing material

Inside of adsorber bead

Outside of adsorber bead

Edge of break

Prometheus

AlbuFlow®

Adsorber prometh® 01

Adsorber prometh® 02

F 60 S Dialyzer

Concentrate (Bic.and acid)

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Blood circuit

Dialysate circuit

Albumin circuit

MARS®FLUX

dialyzer

diaFLUXdialyzer

diaMARS® AC250 adsorber (Activated carbon adsorber)

diaMARS® IE250 adsorber (Anionic

exchanger)

Prometheus ®

MARS®


� Traitement des hépatites aiguës et

chroniques acutisées

� Plusieurs études en cours et terminées

� Etude FULMAR / Etude Helios

� Attente des évaluations en cours

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Prometheus: résultats

Evenepoel P. et al Blood purif 2005

58

Etude Helios

� 145 patients with ACLF were randomized to either SMT or additive treatment with Prometheus.

� Prometheus therapy was initiated for 3 weeks, and the primary end points were 28- and 90-day survival.

� Results

� There were no significant differences in baseline characteristics concerningMELD score, age or etiology of underlying chronic liver disease.

� In the intention-to-treat analysis, survival on day 28 was 66 versus 63% (p = 0.70; SMT plus Prometheus vs SMT) and on day 90 was 47 versus 38% (p = 0.35), respectively.

� In a predefined subgroup analysis, a significant survival benefit was observedunder FPSA therapy in patients with HRS type I (p = 0.04) or MELD score more than 30 (p = 0.02

Rifai K, Kribben A, Gerken G et al. Extracorporeal liver support by fractionated plasma separation and absorption (Prometheus®) in patients with acute-on-chronic liver failure

(HELIOS study): a prospective randomized controlled multicenter study. J. Hepatol. 2010

227 publications

64 Reviews & Comments17 animal studies

146 publications of use ofMARS in humans

126 uncontrolled studies- 57 case reports- 69 case series

20 controlled studies

8 randomized studieswith 178 patients (~ 4 %)

12 non-randomizedstudies

Approx. 15.000 treatmentsin > 4.500 patients

MARS

60

Effet du MARS sur le syndrome Hépato-rénal

Mitzner et al, Liver transplantation, 2000

Etude contrôlée randomisée: 13 patients avec HRS

8 traités par MARS et 5 par HDF

11

61

Effet du MARS sur le syndrome Hépato-rénal

Mitzner et al, Liver transplantation, 2000 62

� 8 pts, � Cirrhose C ou C +OH� Facteur précipitant: HD, Infection, HAA

� APACHE moy: 21.5 + 5.02 (17 – 30)

� N traitements: 3.43 +2.3

(2 –8)

(Sorkine et al, Crit Care Med 2001; 29)

Effet du MARS sur l’hémodynamique chez les patients présentant une

cirrhose

63

MARS et H.A.A.

8 pts (47.75 ans, 38-61)Cirrhose OH + HAA (PBH)Nombre de séance MARS: 5.75 + 3.2 (3-12)

Jalan et al, J Hepatol 2003

Changes in bilirubin concentration. The dashed lines represent the treatments with MARS.(a) A representative course of serum bilirubin (from patient 2) over time in the five patients who survived to leave hospital.(b) A representative course of serum bilirubin (from patient 6) over time in one of the patients who died in hospital.

64

MARS et H.A.A.

Boitard J et al ASLD 2007

65

Etude fulmarIle de France

Lille

StrasbourgRennes

Lyon

Bordeaux

Toulouse

Montpellier Nice

Besançon

PHRC* National*Projet Hospitalier de Recherche Clinique

16 Centres

Promoteur : - DRCD / AP-HP

Direction de Recherche CliniqueAssistance Publique-Hôpitaux de Paris

- Gambro/Hospal- Laboratoires LFB

2013

66

Critères Inclusion/ Exclusion

� Critères d’Inclusion� Patients ayant une hépatite Fulminante ou subfulminante� Age ≥ 18 - 70 years� Critères de transplantation hépatique :

� Critères de Beaujon ou� Critères du King’s college

� Consentement éclairé patient ou famille

� Critère d’exclusion� Sepsis sévère non contrôlé� Pression aortique moyenne <40mmHg (malgré inotropes)� Les contre-indications absolues à la transplantation� Infection VIH

12

67

Résultats Survie à 6 mois (population en ITT)

68

� The interpretation of results is made difficult by the fact that 68 of the 102 patients were transplanted with a median delay of 16.2 h betweenlisting and incision, accordingly resulting in a short pretransplantationstudy phase in most patients.[*]

� Du fait du délai court (16h) randomisation-transplantation au cours de cette étude

� Le MARS® devrait être encore évalué� Hépatite par intoxication au paracétamol

� Si contre-indication à la transplantation

� Période longue d’attente sur la liste de greffe

� Greffon marginal: stéatose sévère, fibrose…)

2013

69

Etude Relief

� 189 patients with ACLF were randomized to either SMT or additive

treatment with MARS.

� MARS therapy was scheduled over 21 days;

� The primary end point was 28-day survival.

� Results:

� There were no significant differences concerning baseline characteristics

between the groups, although the number of patients with (MELD) scores and

spontaneous bacterial peritonitis was higher in the MARS group.

� In this study, age, MELD score and spontaneous bacterial peritonitis were

independent risk factors for increased mortality.

� In the MARS group a higher reduction of creatinine and bilirubin levels was

observed, and HE improved significantly in comparison to SMT.

� However, no survival benefit could be observed in the MARS group

Bañares R, Nevens F, Larsen FS et al. Extracorporeal liver support with the molecularadsorbent recirculating system (MARS) in patients with acute-on-chronic liver failure. The RELIEF trial. J. Hepatol.52(S1),S459–S460 (2010).

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essais randomisés vs TMS

71

Mortalité en Hépatite fulminante et chronique acutisée

Cochrane Library 2004

RR 0.7 (0.5 – 0.96)p = 0.04

113 / 267 137 / 261

Sen 2004 5 / 9 5 / 9


Standard care

Liver support therapy

72

13

73 74

75 76

2015

77Time

Liver

func

tion

0%

100% Acute LF

Time

Liver

func

tion

0%

100%

Time

Liver

func

tion

0%

100%

Time

Liver

func

tion

0%

100% Acute on chronic LF Endstage liver disease

60 % 30 %

5 %5 %

SurgerySmall for size

Liver supportConclusion

� La suppléance hépatique est une voie de recherche très active

� Pathologie grevée d’une mortalité extrêmement élevée

� Potentiel de récupération de la fonction hépatique :

� Elevée

� Aléatoire

� Critères pronostiques et décisionnels ?

14

� Grand intérêt de suppléance fonctionnelle� Foie bioartificielle : L ’hépatite fulminante

� Stade développement et recherche, Infrastructures lourde

Plus pragmatique

� Dispositifs artificiels temporaires� Hépatopathie : Chronique accutisée, prurit +++, aiguë ?

� Hypoxies hépatique : Bas débit, résection…

« Bridge » vers la Greffe

� Intoxication par les inhibiteurs calciques

Conclusion

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