Diagnostik und Therapie bei Parvovirus B19 und ... · PDF fileCMV: Virusstruktur und Antigene mit diagnostischer Bedeutung aus 6 Strukturproteinen Nukleokapsid (Ikosaeder) Samstag,

Diagnostik und Therapie bei Parvovirus B19 und Zytomegalievirus Infektionen in der Schwangerschaft

Rainer BaldLeitender Arzt Pränatalmedizin

Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe im Klinikum Leverkusen

Martin EndersLabor Prof. G. Enders und Partner

Labor Prof. Gisela EndersStuttgart

Samstag, 5. November 11

Parvovirus B19 (B19V)


Parvovirus B19- Erreger und Epidemiologie -

• ss-DNA Virus ohne Hülle

• Weltweit verbreitet, Tröpfcheninfektion

• Haupt-Zielzellen: Vorläuferzellen der Erythropoiese

• Klinik: postnatal 30% asymptomatische Infektion, Ringelröteln/Exanthem, Arthropathien

• Ca. 60-70% der Schwangeren sind seropositiv

• Infektionsquelle: Kinder 3-10 Jahre, (Blutprodukte)

• Intrauterine Transmision ➠ Abort, Anämie, Hydrops


B19V-bedingtes Hydrops- und Abortrisiko in Abh. vom Gestationsalter bei mütterlicher Infektion

GA (SSW) Risiko für Hydrops Risiko für Abort / IUFT

Transmis-sionsrate

Anteil asym. Infektionen

< 13 3,9 % (2/51) 7,8 % (4/51) ? ?

13-20 11,9 % (8/67) 6,0 % (4/67) ? ?

>20 0 % (0/118) 0 % (0/118) >50 % Hoch

Total 4,2 % (10/236) 3,4 % (8/236) 30-50 % ? Hoch

Enders M et al. JCV 2010


Intervall zwischen mütterlicher B19V- Infektion und Auftreten Hydrops fetalis

N=40 Hydropsfälle

Wochen nach Erkrankungsbeginn

Enders M et al., Prenat Diagn 2004

Anz

ahl F

älle

[n]

?, <5%


B19: Virusstruktur und Antigene mit diagnostischer Bedeutung

Broliden K et al. J Intern Med. 2006

Kapsid95% VP2 (58 kD); 5% VP1 (83 kD):à Neutralisation; Zelleintritt; Hemmung der Hämatopoese (VP2)

Nicht-Strukturprotein (NS1): Zytotoxizität (Apoptose); Replikation; Transkription


B19V Diagnostik: Methoden

Testformat EinsatzAntikörpernachweis• B19V IgG- und IgM-AK Immunoassay (IA),

Immunfluoreszenz-Test

Routinediagnostik- Immunstatus- Akute Infektion

• Epitop-spez. IgG-AK Immunoassay,Line-Blot

Serologische Zusatzdiagnostik(Eingrenzung des Infektionszeitpunktes)• Antigen-spez. IgG-AK (NS-1) Line-Blot

Serologische Zusatzdiagnostik(Eingrenzung des Infektionszeitpunktes)

Erregernachweis• Nukleinsäurenachweis (B19V nicht in Routine-

Zellkultur anzüchtbar)

NAT z.B. Real-time PCR (Taqman,LightCycler)

Zusatzdiagnostik in Schwangerschaft; Pränataldiagnostik


Antikörperbildung u. Virämie bei Schwangeren mit akuter B19 Infektion

VP2-IgG (konformelle Epitope); VP1-IgG

VP2-IgG lin.

NS-1

B19-DNA

B19-IgM

Enders M et al. JCV 2006


Parvovirusinfektion


Algorithmus zur Immunitätsabklärung in der Schwangerschaft nach Kontakt

Immunstatus der Mutter

IgM(-) ; IgG(+)IgM(+) ; IgG(+)IgM(-) ; IgG(-)

Frühere Infektion mit B19, Schutz ist

anzunehmen

V.a. akute/kürzliche B19 Infektion

Keine ImmunitätKontrolle n. 2-3

Wochen

IgM(+) ; IgG(+):Akute Infektion

IgM(-) ; IgG(-): Keine Infektion, keine Immunität

2. Blutprobe zur Bestätigung; Ggf. PCR bzw. Zusatzteste bei unklaren Befunden bzw. Eingrenzung des Infektionszeitpunktes


Algorithmus zur Immunitätsabklärung in der Schwangerschaft bei Exanthem



Ausschluss einer akuten Infektion

mit Parvovirus B19, Schutz ist

anzunehmen

V.a. akute / kürzliche B19

Infektion

Exanthem nicht B19-bedingt

2. Blutprobe zur Bestätigung;Ggf. PCR und serologische Zusatzteste bei unklaren Befunden bzw. zur Eingrenzung des Infektionszeitpunktes


Algorithmus zur Immunitätsabklärung in der Schwangerschaft bei Anämie / Hydrops / IUFT



Hydrops / IUFT nicht B19-bedingt

CAVE – IgM kann bereits wieder unter die Nachweisgrenze abgefallen sein.➠ Zusatzteste inklusive PCR zur Eingrenzung des Infektionszeitpunktes anfordern;➠ bzw. invasive Diagnostik/Therapie oder postmortal Erregernachweis in fetalen Geweben anstreben


•Erregernachweis vorrangig – Goldstandard ist der quantitative Nachweis von B19V DNA (mittels PCR)

• In der Regel hohe Viruslast im Fruchtwasser bzw. Fetalblut nachweisbar (>106 cop/ml)

• IgM Bestimmung im Nabelschnurblut hat eine sehr geringe Sensitivität (<30%)

B19V Diagnose beim Feten


Hydrops Periventrikulitis Anämie

AV-Klappeninsuffizienz Hydrops placentae AV-Klappeninsuffizienz

Verschiedene sonographische Hinweise

allerdings unspezifisch•Parvo B 19, CMV, Röteln, Toxoplasmose, Malaria, Lues .....


Intrauterine Therapie

1. Liley AW. Iintrauterine Transfusion of Foetus in haemolytic disease. Br Med J 1963; 2:1107.

1963 wurde die RH-Inkompatibilität die ersteintrauterin behandelbare fetale Erkrankung,nachdem Liley1 die erste intrauterineintraperitoneale Transfusion durchführte


Cordocentese

1986 bis heuteSamstag, 5. November 11

Intraarterielle/intravenöse Transfusion

18+5 SSW


G1P0, 20+4 SSW

20+4 SSW, Aszites, Perikarderguss, Vmax. in der ACM hoch, Freitag Nachmittag




0

2,3

4,7

7,0

9,3

11,7

14,0

1,1

3,85,1 5,3

6,5 6,6

9,110,8

6,0

7,98,9

7,6

12,1 11,912,7 13,3

20+4 21+0 21+6 22+3 23+0 23+5 24+5 25+5

Hb P1 Hb Pe

Parvo B 19 Infektion, 20+4 SSW



0

100

200

300

400

500

8,020,0 12,0

33,054,0

22,046,0 53,0

464,0443,0

487,0 488,0474,0

501,0489,0 493,0

20+4 21+0 21+3 21+6 22+3 23+0 23+5 24+5

Thrombos P1 Thrombos P2

Parvo B 19 Infektion, 20+4 SSW


Abschätzen der fetalen Anämie

Nicht invasiv•Ultraschall•Dopplerultraschall

Invasiv•Serielle Cordocentesen


Nicht invasive Methoden zur Beurteilung der fetalen Anämie

Brass et. al. 1988 zeigten erstmals einen Zusammenhang zwischen der systolischen Geschwindigkeit in der ACM und dem Hämatokrit

Mari et al. 1995 maßen die „peak flow velocity“ in der Arteria cerebri media und korrelierten diese mit dem fetalen Hämatokrit


ACM Vmax: Korrekte Messung

73,1 cm/s

0 °45,9 cm/s

41 °


Vmax - Werte der ACM und Hb-Werte

o keine/milde Anämie▲ mäßige/schwere Anämie● Hydrops

nach Mari, 2000


Oepkes et al 2006, NEJM

Sensitivität Spezifität Exaktheit

ACM V max 88 % 82 % 85 %


Anämie - Ultraschall


Klappeninsuffizienz Hb 4,6 g/dl

Kardiomegalie Hb 4,6 g/dlKlappeninsuffizienz Hb 0,9 g/dl

Klappeninsuffizienz Hb 1,2 g/dl


Hb 1,2 g/dlHb 1,7 g/dl

Hb 1,8 g/dlHb 1,6 g/dl


Vor Transfusion; HB: 4,3 g/dl

Nach Transfusion; HB: 8,4 g/dl


Probleme der ACM

10 Zimmerman, R, Carpenter, RJ Jr, Durig, P, Mari, G. Longitudinal measurement of peak systolic velocity in the fetal middle cerebral artery for monitoring pregnancies complicated by red cell alloimmunisation: a prospective multicentre trial with intention-to-treat. BJOG 2002; 109:746.

11 Oepkes, D, Seaward, PG, Vandenbussche, FP, et al. Doppler ultrasonography versus amniocentesis to predict fetal anemia. N Engl J Med 2006; 355:156.

12 Sallout, BI, Fung, KF, Wen, SW, et al. The effect of fetal behavioral states on middle cerebral artery peak systolic velocity. Am J Obstet Gynecol 2004; 191:1283.

13 Shono, M, Shono, H, Ito, Y, et al. The effect of behavioral states on fetal heart rate and middle cerebral artery flow-velocity waveforms in normal full-term fetuses. Int J Gynaecol Obstet 1997; 58:275.

•Falsch positiv Raten von 10-18% (moderate bis schwere Anämie) werden berichtet10,11,13

•Nach 35 Schwangerschaftswochen nehmen die „falsch positiv Raten“ deutlich zu12

•Messung in fetaler Ruhe• Fetale Atembewegungen

•Falsch negative Raten von > 20% durch Druck der Schallsonde auf den fetalen Kopf


http://www.utdol.com/online/content/abstract.do?topicKey=pregcomp%2F30343&refNum=35


















B19-Infektion in der Schwangerschaft – Fortschritte (Erfahrungen 1987–2008, Enders/Bald)

•Fetales Risiko (Hydrops fetalis, Verlustrate) ➠ kleiner als früher beschrieben (prosp. Studien)‏

•Bisher kein erhöhtes Missbildungsrisiko festgestellt ➠ keine Indikation für SS-Abbruch

•Verbesserte nicht-invasive Anämiediagnostik (Farbdoppler)

•fetale Therapie mit Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten ⇒ schnelle Therapie senkt fetale Verlustrate

•Bisher keine Auffälligkeiten bei Neugeborenen, die intrauterin therapiert wurden bis auf eine Studie von Nagel 2010: •neuromotorische Spätfolgen bei (5/16) intrauterin

transfundierten Kindern entdeckt im Alter von 6 Monaten bis 7 Jahre


Zytomegalievirus (CMV)

c


Zytomegalievirus (CMV) - Erreger und Epidemiologie -

• ds-DNA Virus mit Hülle• Breiter Zelltropismus• Primärinfektion ➠ Persistenz• Rekurrenz (endogene Reaktivierung oder

Reinfektion) ➠ erneute Virämie und Virusausscheidung

• Weltweit verbreitet, Schmierinfektion• Ca. 40-50% der Schwangeren sind seropositiv (BRD)• Infektionsquelle: Kinder <3 (6) Jahren,

Sexualpartner• Intrauterine Transmission ➠ Hör- und

Sehstörungen, Intelligenzminderung, spastische Paresen u.a.


Transmissions- und Schädigungsrate in Abh. von der Art der mütterlichen CMV-Infektion

CMV-Primärinfektion:Risiko für fetale CMV-Infektion

30–70% (abh. vom GA)

CMV-Rekurrenz:Risiko für fetale CMV-Infektion bei

präkonzeptioneller Immunität <1,0%

Symptomatisch bei Entbindung: ?

Spätschäden: ?

Asymptomatisch bei Entbindung: 87%

Spätschäden: 13,5% (v.a. Hördefekte)

Spätschäden:40%–58%

Symptomatisch bei Entbindung: 13%

FAZIT: >80% der mütterlichen CMV Primär-infektionen sind ohne negative Folgen für das Kind

modifiziert nach Dollard SC et al., Rev Med Virol 2007


Transmissionsrate in Abh. vom Zeitpunkt der mütterlichen CMV-Primärinfektion

Nachweis fetaler/kongenitaler CMV-Infektion Nachweis fetaler/kongenitaler CMV-Infektion Nachweis fetaler/kongenitaler CMV-Infektion

Infektionszeitpunkt (SSW)Infektionszeitpunkt (SSW)Infektionszeitpunkt (SSW) n / total % 95 % CI

Präkonzeptionell (1–10 Wo. vor LP)(1–10 Wo. vor LP) 4 / 24 16.7 4.7–37.4

Perikonzeptionell (1 Wo. vor LP ➠ 4+6)(1 Wo. vor LP ➠ 4+6) 10 / 29 34.5 17.9–54.3

1. Trimenon (5+0 ➠ 13+6)(5+0 ➠ 13+6) 25 / 83 30.1 20.5–41.2

2. Trimenon (14+0 ➠ 25+6)(14+0 ➠ 25+6) 29 / 76 38.2 27.3–50.0

3. Trimenon (≥26+0)(≥26+0) 26 / 36 72.2 54.8–85.8

Total 94 /248 37.9 31.8–44.3

Enders G. et al. JCV 2011


Matrix (Tegument)c

Virus-Hülle (Phospholipidmembran)>20 Glycoproteine, NeutralisierendeEpitope: gB (UL55); gH (UL75)

>27 Proteine, meist phosphoryliert und hoch immunogen: pp150 (UL32);pp65 (UL83) =15% der Virion-Masse!;

Genom: ds DNA, ca. 235 kbp

CMV: Virusstruktur und Antigene mit diagnostischer Bedeutung

aus 6 StrukturproteinenNukleokapsid (Ikosaeder)


CMV-Diagnostik: Methoden

Testformate EinsatzAntikörpernachweis

• CMV IgG- und IgM-AK Immunoassay (z.B. EIA) Routinediagnostik

• IgG-Avidität Immunoassay, Immunoblot (IB) Serologische

Zusatzdiagnostik zur Eingrenzung des Infektionszeitpunktes

• Anti-gB IgG-AK IB, EIASerologische Zusatzdiagnostik zur Eingrenzung des Infektionszeitpunktes

• Neutralisierende AK Neutralisationstest

Serologische Zusatzdiagnostik zur Eingrenzung des Infektionszeitpunktes

Erregernachweis• Virusanzucht Schnell-Zellkulturtest

Standard Zellkultur Nachweis einer intrauterinen Infektion (prä- und postnatal)• Nukleinsäurenachweis NAT (z.B. PCR)

Nachweis einer intrauterinen Infektion (prä- und postnatal)


NT = Neutralisierende Antikörper

IgG

Ant

ikör

perti

ter /

IgG

-Avi

ditä

tsin

dex

CMV-Primärinfektion Frühere Infektion

IgM

gB-IgG

langpersistierende IgM-Ak

CMV-Rekurrenz

negativ

NT

IgG Avidität


CMV Diagnostik in Schwangerschaft

• Bestimmung des Immunstatus• nach Kontakt

• bei erhöhtem Expositionsrisiko

• als Screening (zu Beginn der Schwangerschaft; seriell ?)

• Symptome (! Erstinfektion in > 80% asymptomatisch)• Fieber, Kopfschmerzen, Respirationstrakt-Symptome

• Lymphknotenschwellungen, Exanthem

• Abgeschlagenheit, Hepatitis (GOT/GPT), Thrombozytopenie

• Auffälliger Ultraschall


Befundbewertung serologischer CMV Basisteste

IgG negativIgM negativ

v Patientin ist empfänglich➠ Beratung zur Prophylaxe und Kontrolle der CMV IgG Ak alle 8-(10) Wochen bei erhöhtem Expositionsrisiko

IgG positivIgM negativ(IgG Avidität hoch)

v Schutz vor Primärinfektion➠ Keine weiteren serologischen Kontrollen, beachte: CMV Rekurrenz➠ CAVE: Schließt fetale CMV Infektion nicht aus

IgM positiv v Mögliche Ursachen:1. CMV Primärinfektion: Hohes fetales Risiko2. CMV Rekurrenz: Geringes fetales Risiko3. Lang persistierende IgM Ak ➠4. Falsch positive IgM Ak ➠

„Kein“ fetales Risiko !


CMV Diagnose beim Feten

Indikation zur invasiven Pränataldiagnostik (PD):•Serolog. gesicherte CMV-Primärinfektion 1./2. Trimenon

•Auffälliger Ultraschall (und Mutter CMV IgG positiv)

Vorrangig Erregernachweis: •Fruchtwasser: CMV-PCR und Schnellzell-Kultur

•Immediate Early-AG-Zelltest

•Fetalblut: CMV-PCR und IgM-AK-Test

•klinisch-chemische Marker

Prädiktiver Wert der invasiven PD:•negativer Vorhersagewert >96%

•positiver Vorhersagewert >99%Enders G. et al. Prenat Diagn. 2001


Einfluss des Zeitpunktes der Amniozentese auf die Aussagekraft des CMV Nachweises

Zeit zw. mütterl. Infektion und AC

Sensitivität (SZK+ZK+nPCR)

Spezifität (SZK+ZK+nPCR)

≤8 Wo. 50,0 % (5/10) 100 % (4/4)

9–12 Wo. 76,2 % (16/21) 100 % (20/20)

≥13 Wo. 91,3 % (21/23) 100 % (24/24)

Revello et Gerna, JCV 2004

SSW bei AC Sensitivität(PCR+ZK)

Spezifität(PCR+ZK)

≤21 66,7 % (12/18) 100 % (76/76)

>21 96,2 % (25/26) 100 % (46/46)

Enders G et al. Prenat Diagn 2001


Prognostische Marker für kindliche Schädigung bei CMV-infizierten Feten

• Auffällige Befunde in der „Bildgebung“– Ultraschall– MRT (ZNS-Auffälligkeiten)

• Virusspezifische Marker im Fetalblut– Nachweis einer hohen Viruslast– Nachweis CMV-spez. IgM-AK in hoher Konzentration

• Nicht-virusspezifische Marker im Fetalblut– Thrombozytenzahl erniedrigt– µGT erhöht– beta2-Microglobulin erhöht

Enders G et al., Prenat Diagn 2001Benoist G. et al, AJOG 2008Picone O. et al., Prenat Diagn 2008Guerra B et al., AJOG 2008Fabbri E. et al. BJOG 2010


Cytomegalie-Infektion

Moll, Rheder, SchonerInstitut für PathologieUniversität Marburg


Symptomatische cong. CMV Infektion

Mikrozephalie, Petechien

Stagno, Remington, 2005, Petechien

!


Hintergrund


Schlüsselerlebnis


31+1 SSW, NIHF unklarer Ursache


31+1 Hydrops fetalis (Aszites), Polyhydramnie, ACM 72,1cm/s

31+1 Aszites, Hepatosplenomegalie, moderate Anämie, Polyhydramnie

31+1 1. IUT (Hb 8,2 ➙ 12,1 g/dl), Aszitespunktion (353 ml), Thrombozyten 151 x 10 9/l

31+2 Aszites, Hautödem, Hepatosplenomegalie, Polyhydramnie

31+5 EP 1120 ml, Aszites nachgelaufen

Patientin 901795, NIHF


32+1 Labor Prof Enders, Stuttgart : Frische CMV-Infektion

32+534+0

1. Cytotect CP Gabe i.v. (Fet)2. Cytotect CP Gabe i.v. (Fet)

34+1 Kein Aszites, Demissio

38+6 Geburt durch elektive Sectio im Perinatalzentrum


Untersuchung durch die Kinderklinik:Augenhintergrund o.B. Ausscheidung von CMV-Viren (wenig) im UrinIm Liquorpunktat keine Viren nachweisbarBehandlung mit Gancicovir ®

Kind, derzeit über 5 Jahre alt

Aussage des behandelnden Kinderarztes und der

Kinderklinik„.... ist völlig unauffällig“


CMV-Infektion

Bekanntheitsgrad ist immer noch gering•bei Ärzten•bei medizinischen Berufen•in der Öffentlichkeit

Bedeutung•Häufigste infektiöse Ursache mentaler Retardierung

und nicht erblicher Taubheit•Nicht selten unsachgemäße/insuffiziente Beratung

•der Schwangeren mit Überbewertung des Risikos•Schwangerschaftsabbruch

•der Eltern eines asymptomatisch kongenital infizierten Kindes• fehlender Hinweis auf mögliche Spätschäden

•Hörschäden werden erst spät entdeckt


972245, 38 Jahre, G2P1

•25+3 SSW, Serokonversion (Labor Prof. Enders), unauffällige Biometrie, hyperechogener Darm.

•Randständige NS-Insertion an der Hinterwandplazenta

•25+4SSW, 1. Cordocentese und 1. IUTT bei Thrombozytopenie, 1. Cytotect CP Gabe (i.v.)• Fetale Therapie mit Valcyte® 2-0-2 (bis 32+2)

•26+4 SSW, Amniozentese und 2. IUTT•27+4 SSW, 3. IUTT, 1. IUT•29+4 SSW, 4. IUTT und 2. Cytotect CP-Gabe (i.v.)•31+4 SSW, 5. IUTT, 2. IUT


972245, 38 Jahre, G2P1

•32+2 SSW Reduktion der Valcyte® Therapie auf 2-0-0 bis zur Geburt (Erhaltungsdosis)

•32+4 SSW, 6. IUTT, 3. IUT•35+4 SSW, 4. IUT

•Fet seit 32+2 SSW CMV-Virus negativ •Entbindung durch RE-Sectio•Post partale Therapie mit Valcyte® über 2 Wochen

ab 3 Lebenstag•Hörscreening unauffällig


972245, 38 Jahre, G2P1





Symptomatische intrauterine CMV-Infektion: Antenatale Therapie mit CMV-Hyperimmunglobulin und Ganciclovir nach Primärinfektion im 1. Trimester

Valcyte:

Partus

2-0-2 2-0-0

neg



972245, 38 Jahre, G2P1

• Im Alter von 10 Wochen hohe Ausscheidung von CMV-Viren im Urin nachweisbar•Beratung der Eltern (Risiko für Hörstörungen ist von

10% auf 4-5% reduzierbar durch Ganciclovir)•Keine eindeutige Therapieempfehlung

•Im Alter von 6 Monaten•extreme Schwerhörigkeit auf einem Ohr (Grenze 100

Dezibel)•anderes Ohr (noch) unauffällig.

Rat zur Ganciclovir-Therapie über mindestens 6 Monate


Labordiagnostik,Ultraschalldiagnostik und MRT


Klinische Manifestationen beim Neugeborenen mit kong. CMV-Infektion bei Geburt

13% aller kongenital infizierten Kinderdavon Mortalität (erste 6 LW.): ~4%

Art der Symptome bei Geburt (% der Überlebenden)

Systemische (meist transiente): ZNS Symptomatik (bei 72% ein bis mehrere Symptome:

Frühgeburt (<38 SSW) 34%

geringes Geburtsgewicht 47%

Petechien ~54%

Thrombozytopenie ~54%

Hepatosplenomegalie 44-47%

Ikterus 36%

Pneumonie ~11%

Mikrozephalie ~40%

Intracranielle Verkalkungen ~43%

neurologische Auffälligkeiten ~26%

Lethargie/Trinkschwäche ~25%

Krämpfe

Hördefekte

Chorioretinitis

~7%

~41%

~11%Samstag, 5. November 11

CMV-HIG zur Prävention kongenitaler CMV-Infektionen (nach Nigro)

•Die Gabe von HIG an Mütter mit Serokonversion reduziert signifikant das Risiko einer Virustransmission auf den Feten

•Die Gabe von HIG an Mütter mit intrauterin infizierten Feten reduziert signifikant das Risiko einer symptomatischen Erkrankung bei Geburt

•Der beste Weg der Applikation (an die Mutter, an den Feten, in das Fruchtwasser) blieb unklar

•Die Studie war nicht randomisiert und die Zahl der Patientinnen war klein

aber


•Es gab keine Daten über die HIG-Konzentration in den verschiedenen Kompartimenten (Mutter, Fet, Fruchtwasser)

•Es wurden die verschiedenen Wege der Applikation nicht verglichen (Gabe über die Mutter, Gabe an den Feten oder in das Fruchtwasser)

•Es gibt keine Aussage zur Behandlung der Plazenta (durch HIG oder durch Virostatika)

•Die Kosten des HIG ist bei Gabe an die Mutter unvergleichlich größer, als bei Gabe an den Feten (6.000-12.000 € gegenüber 500-1.000 €)

CMV-HIG vor Behandlung von intrauterin infizierten Feten (nach Nigro)


CMV-Therapie - Fragen

•Wie verteilt sich CMV Hyperimmunglobulin in verschiedenen Kompartimenten nach der Applikation?• Übertritt (aktiv/passiv) von der Mutter auf den Feten?

• bei Gabe an den Feten

• Rücktransport (aktiv/passiv) in die Mutter?

• Ist die Cordozentese im Rahmen der Behandlung sinnvoll?

• Ist eine „antivirale Therapie“ möglich und sinnvoll?


CMV-Therapie - unbelegte Thesen

•HIG wird aktiv von der Mutter über die Plazenta auf den Feten übertragen und dort konzentriert

• Immunglobuline werden aus dem Fruchtwasser aktiv über den FC-Rezeptor im Darm des Feten in seinen Kreislauf aufgenommen

•CMV-Hyperimmunglobulin diffundiert passiv aus dem fetalen Kompartiment in das mütterliche Kompatiment

•Eine Cordozentese im Rahmen einer CMV-Therapie bringt keinen Nutzen und ist ein unnötiges, hohes Risiko für den Feten


Ergebnisse – Fall 1:Mutter: CMV Primärinfektion 3./4. SSW, Ø Symptome

mütterliches Blut

Fetalblut

~850 U/kg

~1200 U/kg

~450 U/kg

Dosis200 U/kg

PCR pos., 2.900 cop/mlIgM pos., Index 11,0 (N<0.9)Thromb.: 173 Tsd./µl

PCR pos., 15.000 cop/mlIgM pos., Index 11,7

Nabel-schnurblut

maternale- fetale HIG-Appl. M. Enders, Labor Enders, R. Bald, Leverkusen, 2010


1CMV primary infection of mother between 10. and 15. week2detection of fetal infection in 21+2 weeks (amniotic fluid and fetal blood: CMV DNA positive)

SSW 1 mother1 mother 2 fetus2 fetus

CMV-IgG [mPEIU/ml] gB-IgG [index]CMV-IgG

[mPEIU/ml]gB-IgG [index]

20+3 1580 1,3 - -

21+2 - - <200 0,2

21+2 1. intravascular fetal application of Cytotect (500E)1. intravascular fetal application of Cytotect (500E)1. intravascular fetal application of Cytotect (500E)1. intravascular fetal application of Cytotect (500E)

21+2 1480 1,2 4,4

22+2 - - 1611 3,1

22+2 2. intravascular fetal application of Cytotect (500E)2. intravascular fetal application of Cytotect (500E)2. intravascular fetal application of Cytotect (500E)2. intravascular fetal application of Cytotect (500E)

24+2 2139 1,3 1306 5,9

„Reverser“ Transport via Plazenta von CMV-Hyperimmuneglobulin ?

G. Enders, Stuttgart, R. Bald, Leverkusen

2009

gB-IgG = anti-CMV-gB IgG EIA (index<0,9 = negative) CMV-IgG <200mPEIU/ml neg.


SSW Mütterl. Blut§ FetalblutFetalblut FruchtwassergB-IgG [Index] gB-IgG [Index]gB-IgG [Index] gB-IgG [Index]

vor 0,20,2

14 1. CMV HIG Gabe an Mutter; 200 U/kg KG1. CMV HIG Gabe an Mutter; 200 U/kg KG1. CMV HIG Gabe an Mutter; 200 U/kg KG1. CMV HIG Gabe an Mutter; 200 U/kg KGnach 6,86,8

vor 2,82,8

17 2. CMV HIG Gabe an Mutter; 200 U/kg KG2. CMV HIG Gabe an Mutter; 200 U/kg KG2. CMV HIG Gabe an Mutter; 200 U/kg KG2. CMV HIG Gabe an Mutter; 200 U/kg KG

nach 7,67,6

vor 0,2

19 1. intraamniale CMV HIG Gabe an Fetus; 3500 U/kg KG1. intraamniale CMV HIG Gabe an Fetus; 3500 U/kg KG1. intraamniale CMV HIG Gabe an Fetus; 3500 U/kg KG1. intraamniale CMV HIG Gabe an Fetus; 3500 U/kg KG

nach 3,33,3 2,6

vor 1,11,1

23 1. intravasale CMV HIG Gabe an Fetus; 1000 U/kg KG1. intravasale CMV HIG Gabe an Fetus; 1000 U/kg KG1. intravasale CMV HIG Gabe an Fetus; 1000 U/kg KG1. intravasale CMV HIG Gabe an Fetus; 1000 U/kg KG

nach§Schwangere mit CMV Primärinfektion im ersten Trimester


2010

gB-IgG = anti-CMV-gB IgG EIA (index< 0,9 = negative)

Kein Nachweis von CMV-gB IgG Ak im Fetalblut nach intramnialer CMV Hyperimmunglobulingabe

9,5

0,5 (negativ)


Schlussfolgerungen

1. Die hochdosierte Gabe von HIG an die Mutter (< 26. SSW) führt nicht zu messbaren anti-CMV gB-IgG Spiegeln in der fetalen Zirkulation•Keine passive Immunisierung des Feten•Keine antivirale / immunmodulat. Wirkung im fetalen

Kompartiment

2. Nach hochdosierter intrauteriner i.v. Applikation sind anti-CMV gB-IgG über mindestens 4 Wochen in der fetalen Zirkulation nachweisbar•Bislang keine Studien zur fetalen i.v.-Gabe -

klinischer Nutzen •Kein reverser Transport vom Feten zur Mutter


CMV-Therapie - Probleme

•Eine fetale antivirale Therapie erbringt keinen Nutzen?

•Eine antivirale fetale Therapie ist teratogen?

•Eine antivirale Terapie ist mutagen?


Veröffentlichte Fakten

Brady, RC et al.: Pediatr Infect Dis J 2002 Miller, BW: Transplantation 1995

Pescovitz, M: Transplantation 1999 Puliyanda, DP: Transpl Infect Dis 2005

Teratogenität• in Tierversuchen wurden teratogene Effekte

bei hohen Dosierungen beobachtet

Aciclovir: eine Studie mit 20 Probandinnen(zweites und drittes Trimenon) zeigte keineteratogenen EffekteGanciclovir: 4 Fallberichte (2 im ersten Trimenon)zeigte keine teratogenen Effecte

aber


SSW 1 mother 2 fetusGCV-level [mg/l] (trough/

peak)GCV-Spiegel [mg/l] (trough/

peak)virusload [copies/ml]

21+2 - - 880.000

21+2 1.fetal HIG-application (500E)1.fetal HIG-application (500E)1.fetal HIG-application (500E)


22+4 Valcyte to the mother (1x900mg/day) Valcyte to the mother (1x900mg/day) Valcyte to the mother (1x900mg/day)

22+6 0,04/ 2,36 -/ 2,49 500.000

24+2 0,03/ 2,24 -/ 2,30 200.000


24+6 Valcyte to the mother (2x900mg/day) Valcyte to the mother (2x900mg/day) Valcyte to the mother (2x900mg/day)

26+2 -/ 4,10 -/ 3,90 10.000

28+2 0,39/ - 1,52/ - 6.800

1CMV primary infection of mother between 10. and 15. week 2detection of fetal infection in 21+2 weeks


2009

Therapie mit Valganciclovir und CMV-Hyperimmunglobuline (HIG)


CM

V-D

NA

(in

-ho

use

) c

op

x 1

03 /m

l

0

225

450

675

900

21+2 22+2 22+6 24+2 26+2 28+2 30+2

Valganciclovir und HIG intravasalCMV-DNA copies im Fetalblut

880 510 500

200

10 6,8

HIGValganciclovir

0


Periventrikulitis22+6 SSW



Vorteile der Cordocentese

und

•CMV assoziierte Thrombozytopenie und Anämie können diagnostiziert und behandelt werden

•Fetale Viruslast, Medikamentenspiegel und CMV-HIG Spiegel können bestimmt werden

•das Risiko einer Cordozentese wird häufigüberschätzt

bei über 57 Patientinnen, die wegen einerpränatalen CMV-Infection behandelt wurden, führten wir mehrals 115 Cordocentesen durch (HIG intravasal) ohne assoziierteKomplikationen oder IUFT



Abdel-Fattah, SA, Bhat, A, Illanes, S, et al.

TORCH test for fetal medicine indications: only CMV is necessary in the United Kingdom. Prenat Diagn 2005; 25:1028.


http://www.uptodate.com/online/content/abstract.do?topicKey=pedi_id/25219&refNum=15%22%20%5Ct%20%22_blank













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