Aus dem Pharmakologischen Instimt der Universit~it Marburg.

Die Abhitngigkeit des 8auerstoffverbrauchs yon der Atemfrequenz und ihre Beeinflussang dureh Narkotika

bzw. IIypnotika bei der weillen Maus. Von

ALFRED B~NDER.

Mit 7 Textabbildungen.

(Eingegange~ am 22. August 1947.)

Stoffwechselversuche sind mit gu ten verwertbaren Ergebnissen nur an gefibten Menschen, dressierten, nicht narkotisierten Hunden, Rat ten und am narkotisierten Tier, Katze oder Kaninchen, durch- fiihrbar. Bei den n&rkotisierten Tieren mui~ man den Einflul~ des Narkotikums mitberiicksichtigen und seine GrSBe auf den Stoff- wechsel kennen.

R. SCHLEI~ZER und J. A~TAL 1 untersuchten aus diesem Grunde den Ein- fluI3 yon Narkotika auf den respiratorischen Stoffwechsel des Meerschweinchens. Sie fanden eine Herabsetzung des Llmgengaswechsels und eine Erniedrigung des Umsatzes, die auf eine Hemmvng der Oxydation in den Zellen zurfickgefiihrt werden soil. Welter fanden sie, daft die Atmung parallel mit dem Stoffwechsel- geschehen beeinfluflt wird. Nach KOCHMANN ~ und GR~M~LS 3 soll sich an Katze und Hund als gutes Narkotikum fiir Stoffwechseluntersuchungen die Chloralose bew~hrt hahen, da durch sie am wenigsten die vegetativen Zentren beeinfluft werden.

Es sollten nun Stoffwechselversuche an der wei~en Maus durch- "geffihrt werden, und nm die Motorik der Tiere auszuschalten, in der Narkose oder im hypnotischen Schlaf. Nun besitzen diese Tiere wegen ihrer Kleinheit und dazu relativen grol~en Oberfl~iche einen hohen Stoffweehsel. I)aher wurde zun~chst der EinfluB yon ~/arkotika und Hypnotika auf den Sauerstoffverbr~uch der Maus einer eingehenden Untersuchung unterzogen, um diese GrSl~e kennenzulernen. Denn es liegt im Bereich der MSglichkeit, daI~ bei Tieren mit einem relativ hohen Umsatz auch ein grSBerer EinfluB durch Narkose- and Hypnosemittel hervorgerufen wird als bei gr6Beren Tieren mit relativ niederem Um- satz. Nach KOC~MA~¢ 4 und BORNST]~I~ 5 ist die Senkung des Umsatzes z. B. durch Chloralhydrat am ~Ylensehen um so gr513er, je hSher er ist. In derselben Richtung liegt die Beobachtung "con SI]~BV, RT s, der bei Stoffwechselgesunden keine ¥er~nderung des Grundumsatzes durch Amyt~l land, dagegen eine Herabsetzung bei Basedowkranken. BF, R~- HKm)T und BAY 7 erhoben den gleichen Befund fiir das Luminal.

Archiv fox experiment. Path. u. Pharmakol. Bd. 206. 4la

620 AuVa~D BX~D~:

I n ihrer Wi rkung auf den Sauers toffverbrauch und die A t m u n g der weiBen Maus wurden folgende P h a r m a k a u n t e r s u c h t : J(ther, Chlora- lose, Chlora lhydrat , Ure than , Ev ipan-Na , Veronal-Na und Lumina l -Na .

Methodilc. Die Werte fiir den Sauerstoffverbrauch und die Atemfrequenz wurden immer

gleiehzeitig gemessen, da bei der hohen Atemt~tigkeit der weiI3en Maus an- zunehmen ist, dal~ die zur Bestreitung der Atemt~tigkeit notwendige Sauerstoff- menge erheblich sein wiirde. So erschien uns die gleichzeitige Bestimmung yon Atemfrequenz und Sauerstoffverbrauch an der narkotisierten und unnarkoti- sierten weiBen Maus als ein unbedingtes Erfordernis.

Die Bestimmung der Atemffequenz wird in dieser Arbeit als :~¢[a~ fiir die Atemt~tigkeit genommen.

Zur Messung des Sauerstoffverbrauchs wurde folgende Apparatur zusammen- gestellt. Die Versuchstiere kamen in einen 16 cm langen und 2,7 cm Durchmesser betragenden Glaszylinder. Die Bewegungsfreiheit der Tiere war daher nicht sehr groin. Zur CO2-Absorption wurde vor die Maus in einem Drahtgazep~ekehen Natronkalk in den Zylinder gebraeht. Durch den VersehluBstopfen ragte ein Thermometer in den Zylinderraum hinein. Aus einem kleinen Gasometer wurde der n6tige Sat~erstoff naehgeffillt. Weiter~war mit dem Zylinder eine als Spiro- meter dienende 10-cm3-Glasspritze verbunden. Zum luftdichten Abschlu[3 und zum reibungslosen Gleiten des Spritzenstempels waren Zylinder der Spritze und Stempel gut mit Wasser befeuchtet und es wurde dafiir gesorgt, dal] immer einige Tropfen Wasser auf dem oberen Rande des Spritzenzylinders standen. Mibtels einer Zeigerfibertragung auf eine geeichte Skala wurde der Sauerstoffver- braueh mit einer Genauigkeit bis zu 0,05cm 3 abgelesen. Die Temperatur des Ver- suehszylinders wurde dureh eine l0 cm unter ihm aufgestellte automatisch regulierte Heizplatte auf 23--25 o gehalten. Alle Sauerstoffwerte sind auf 760mm Hg und 0°C korrigiert. Zu dem jeweiligen Barometerstand mu[3ten wir immer noeh 7 mm Hg-Druck des Spritzenstempels addieren. Alle Sauerstoffwerte in dieser Arbeit sind auf eine 20 g schwere Maus umgereehnet. Da die Beobaehtungszeit unserer Versuche sich fiber mehrere Tage erstreekten, so betrug die Versuchs- zeit, das ist die Zeit in der die Mi4use in der Versuchsapparatur reinen Sauer- stoff atmeten, am 1. Tage nur maxima] 12 Stunden und an den weiteren Tagen 3--4 Stunden. ~ierdurch wurde eine Seh~digung dureh die reine Sauerstoff- atmung vermieden. Die Atemfrequenz wurde mit Hilfe einer Stoppuhr aus- gez~hlt. Die Mause wurden ftir die Versuche nicht besonders ausgewahlt. Aueh wurden M~nnchen und nicht tr~chtige Weibehen benutzt. Die Versuche sind in der Zeit yon November bis April durchgeffihrt worden.

Die Ernahrung der Tiere bestand aus Hafer and Magermilch.

Die Abh~ingigkeit des Sauersto]/verbrauchs von der Atem/requenz.

I m Beginn der Versuche wurde eine grol~e Abh~tngigkeit des Sauer- s toffverbrauchs yon der Atemfrequenz festgestellt . Bei Mausen, die sich frei bewegen, liegt die sehr hohe Atemfrequenz zwischen 250--340, m a n c h m a l 400 Atemzfigen/Min. W e n n m a n die Tiere in den Yersuchs- zyl inder brachte , zeigten sie zun~ichst immer die hohen l~requenzen, die d a n n inne rha lb yon 20- -30 Min. auf Wer te bis zu 180/Min. ab- klangen. Ebenso ve rminder te sich der Sauerstoffverbrauch. Abb. l ,

Atemfrequenz und ihre Beeinflussung durch Narkotika bzw. Hypnotika. 621

K u r v e I veranschaul ioh t diese Beziehung. Die P u n k t e zwischen den F r e q u e n z e n yon 340---180 s ind Mit te lwerte , gewonnen aus je 10 bis 15 E inze lbeobach tungen , anges te l l t an insgesamt 68 no rma len Versuchs- t i e r e n Die P a n k t e zwischen den F r e q u e n z e n yon 180---57 s ind Mit tel-

3~9

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0,2 6// 0,6' 0,8 1,0 .2,,0 cm 30z/min. 3,0 I i I I I I I I I

I00 YO 80 70 60 50 ~0 30 20 10 0 An/ell o'er Atmunq am #auersto]vePbrauc~ in %

Abb. 1. Kurve I: Die Beziehungen zwischen Sauerstoffverbraueh und 2~temfrequenz bei der wcil3en Maus. N~here Erkl~rungim Text auf S. 621. - - Kurve II: Prozentualer

Anteil der 2~temt~tigkeit am Gesamtsaucrstoffverbraueh.

werte aus durchschn i t t l i ch 5 Beobach tungen an 5 n 0 r m a l e n Versuchs- t ieren. Da diesen le tz ten Wer ten , wegen der ger ingen Zahl der Tiere keine Beweiskraf t fiir den wei teren geradl in igen Verlauf der K u r v e u n t e r 180Atemziige/l~in. zugemessen werden sollte, w u r d e n n o c h weitere 10 Mguse u n t e r par t ie l le r Cura rewi rkung un te r such t . Diese Er- gebnisse wurden uls (x) in die K u r v e e ingetragen. Jedes Kreuz stel l t e inen Mit te lwer t yon j e 3 - - 5 E inze lbeobach tungen dar. Fi i r die par t ie l le

Arch. fiir experiment. Path. u. Pharmakol. Bd. 206. 41b

622 ALr~rD BXNDER:

Curarisierung der M/~use warden 3,9---4,5 7/g yon dem u~ns zur Verfiigung stehenden Curarin gegeben. Bei diesen Dosengrgl3en sank die Atem- frequenz fiir durehschnittlich 35 Min. auf die tiefen Werte bis zu 57 je Minute ab. Damit best~tigt sieh der weitere geradlinige Verlauf bis herab zu geringer Atemfrequenz. Die eingekreisten Pankte stellen

• Einzelbeobachtungen zweier Versuche in Evipannarkose (Nr. 11 und 49) dar. Somit be t ragt die Zahl der Einzelbeobachtangen, die zur Kurve I gefiihrt haben, ungef/ihr 250.

Man findet also eine lineare Beziehung zwischen der Atemfrequenz und dem Sauerstoffverbraueh der M~tuse, die eine durchsehnittliche Senkung der Atemfrequenz yon 340 auf 180, das sind 47,1%, und inner- halb dieses Frequenzbereiches eine Sauerstoffabnahme yon 3,0 auf 1,76 cm3/Min. = 41,3 % erkennen 1/~l]t. Diese Zahlen wfirden besagen, dab der grSl~te Tell des geatmeten Sauerstoffs fiir die Atemt/~tigkeit verwendet wird. Es ergibt sich bei der Berechnung der Werte auf 100%, dal~ bei einer Frequenz yon 340/Min. 88 % des geatnieten Sauer- stoffs fiir die Ntemt/tt igkeit und nut 12% O2 fiir das ,,nicht a tmende Tier" , d. h. ffir den fibrigen Stoffweehsel verbraueht werden. Aus den Daten der linearen Beziehung zwischen Atemfrequenz und Sauer- stoffverbrauch lal~t sich der O2-Bedarf je Atemzug zu 0,0078 cm 3 berechnen. Es ist also der Sauerstoffverbrauch je Atemzug yon der Frequenz unabh/tngig.

GROEBB~LS s land eine /~hnliche Gesetzm~ltigkeig zwischen der Atemfrequenz und dem Sauerstoffverbrauch bei kleinen Vogelarten. Er berechnet allein aus der Atemfrequenz den Stoffwechsel der Tiere. Da der , ,nichtatmende Organismus" unabh/~ngig yon der Atemfrequenz immer den gleiehen Sauerstoffverbrat~ch hat ~ der z. B. anter Zu- grundelegung obiger Daten 12 % yon 3,0 em 3 bei 340 Atemziigen/Min. -- 0,38 cm 3 O2/Min. be t ragt - - , muB zwangsl'~ufig der prozentuale Anteil der Atmung am Gesamtsat~erstoffverbraueh nlit sinkender Atem- frequenz abnehmen.

Urn einen genaueren Einblick in dieses Problem zu bekomme~), wurde der prozentuale Sauerstoffbedarf der Atemtat igkei t ffir die verschiedenen Frequenzen in je Zwanziger-Intervallen interpoliert. Die Werte unterhalb 57 Atemfrequenzen in der Minute wurden extra- poliert. Da es gewagt ist, bei biologischen Funktionen zu extrapolieren, wurden als Beweis fiir den weiteren geradlinigen Verlauf der Kurve I Daten aus zwei Narkoseversuehen zur Hilfe genommen, bei denen Atemfrequenzen bis zu 34 and i3 Min. beobaehtet wurden. Diese in die Kt~rve I eingesetzten Daten (©) wurden mit dem Stoffwechsel- weft des Evipans (s. unten S. 631) umgerechnet. Damit sind sie den entsprechenden Werten einer unbehandelten Maus bei 43 bzw. 13 Atem- ziige/Min, gleichzusetzen. Abb. 1, Kurve H gibt diese Resultate

Atemfrequenz unO ihre Beeinflussung dutch Narkotika bzw. Hypnotika. 623

wieder. Man sieht, wie mit sinkender Atemfrequenz der prozentuale Anteil am Gesamtsauerstoffverbrauch abnimmt, und zwar ist die Abnahme bei den hohen Frequenzen langsamer als be i den niederen. Die Werte liege n auf der Kurve einer Exponentialfunktion. Weiter erkennen wir, dab bei der Atemfrequenz yon 47 der Sauerstoffver- brauch ffir die Atemt~tigkeit gleich dem des fibrigen Stoffwechsels geworden ist. Bei Frequenzen unter 47 liegt der prozentuale Anteil der Atmung unter dem des iibrigen Stoffwechsels. Die obige Uber- legung wird auch aus Beobachtungen yon Narkoseversuehen bestiitigt, bei denen z . B . ' i m Versuch Nr. 11 ein tiefster O2-Verbrauch yon 0,13 cma/Min. ~-92% Senkung und eine Atemfrequenz yon 13/Min. gefunden wurde. Wiirde man hiervon noch den hohen prozentualen Anteil ffir die Atmung yon z. B. 340/Min. in Rechnung setzen, dann w~re fiir das Tier nicht mehr genfigend Sauerstoff iibrig geblieben. Es gehen aber yon den 0,13 cm a n~r 17,5% fiir die Atemti~tigkeit (13 Atemziige) ab. Demnach bleiben ftir den Stoffwechsel des nicht . atmenden Tieres" noch 0,1i cm3/Min, fibrig, die zur Erhaltung des Lebens vo]lkommen ausreichen. Auf ein Kilogramm Maus umgerechnet sind dies noch 5,50 cm ~ O~/Min. (Im Vergleich hierzu der Sauerstoff- verbrauch je Kilogramm Mensch = 3,62 cm 3 O2/Min. ) Bei Versuch iWr. 49 lagen die Verh~ltnisse mit fo]genden Daten analog: Oz-Verbrauch = 0,192 cm3/Min., Atemfrequenz = 38/Min. Nach Abzug yon 45% fiir die Atemt~.tigkeit bei dieser Frequenz bleibt noch ein Sauerstoff- verbrauch yon 0,11 cm3/Min, iibrig.

Der erstaunlich hohe prozentuale Sauerstoffverbrauch ffir die hohen Atemfrequenzen l~Bt sich aus der grol~en Za.hl der Atemziige in bezug auf die kleine Masse der Tiere hinreichend erkl~ren. Ganz anders liegen die Yerh~ltnisse bei groBen Tieren and dem l~lenschen mit niederen Frequenzen.

Nach der Literatur sind folgende Zahlen fiir die Atemtatigkeit bei anderen Tierarten und .Menschen bekannt. Es fanden KAHLSO~ und PEIL 9, dab bei Katzen 4--10% und bei I-Iunden 4--12% des Grundumsatzes fiir die Atem- t~tigkeit verbraueht werden. Ffir den Menschen linden sich Werte yon 10% Tab. bio]ogie. 10, L~JESTRA~I)n gibt mit 1--3% and MULLER 1~ mit 3,7--5,4% den Anteil der Atemti~tigkeit am Grundumsatz an.

Ein interessanter Vergleich ware der Sauerstoffverbraueh des Organismus nach Abzug des prozentualen Anteils fiir die Atmung. Fiir einen Menschen yon 62,8 kg rechnet man demnach bei einem Ruhewert yon 227,9 cm 3 Gesamtsauer- stoffverbrauch/M_in. 3,41 cm ~ O~/kg Min. Ffir die Maus nach Wegfall des hohen prozentualen Sauerstoffverbrauchs ftir die Atmung erh~lt man einen Wert yon 18,29cm a O~/kg. Min. bei Zugrundelegtmg eines Ruhe-Ge~amt-O~-Verbrauchs yon 1,76 ema/Min, und 180 Atemziige/1VIin. Dies erg~be ein Verh~ltnis yon 1 : 5,37. Das heft]t, dab der Sauerstoffverbrauch der ,,nicht atmenden Maus" gegeniiber dem des ]~[enschen 5,3fach gesteigert ist. Wenn man dagegen diese ]~berlegung ohne die Beriicksichtigung des prozentualen Anteils der Atmung anstellt, also

6~4 ALFRED B.~NDER:

die absoluten Sauerstoffwerte zueinander in Beziehung setzt, dann berechne, t sich der Stoffwechsel der Maus auf das ungef~hr 25fache gegeniiber dem des Menschen.

Der Grund fiir diesen so hohen Sauerstoffverbrauch der Maus ist darin zu suchen, dab diese Tiere wegen ihrer relativ groBen Oberf]~iche mehr Warme ab- strahlen, als es bei den umgekehrten Verh~ltnissen der Fall ware. Um eine homoiotherme K6rpertemperatur zu gew~hrleisten, mul3 der kleinere Organismus mehr Warme erzeugen. Da er im eigentlichen Stoffwechsel normal keine er- heblichen Steigermlgen vollbringen kann, wird hier die Atemmuskulatur durch ihre hohe Thtigkeit und dem dazu ben6tigten 02 quasi als W~rmemaschine benutzt.

In den nun folgenden Versuchen wird der Grad der Beeinflussung des Sauerstoffverbrauchs mit der jeweils dazu geh6rigen Atemfrequenz durch Narko t ika und Hypn6t ika untersueht . Die angegebenen prozen- tualen Wer te fiir die Atemfrequenz und den respiratorisehen Stoff- weehsel sind immer yon den Ruhewerten aus gerechnet, auf die die Tiere sich ohne Narkot ikum naeh 30--60 Min. einste]lten.

~4"ther. Bei den :~therversuchen wurde derselbe in einer Menge yon

0,0416 Vol.-% dem Sauerstoff zugesetzt. In diesem Gemisch blieben die Tiere durchschnit t l ich 30 Min. Es warde die Einwirkung des ~ the r s solange fortgefiihrt, bis die Atemfrequenz auf 150--120 ab- gesunken war. Das Absetzen des ~ the rs geschah bei manchen Versuchen schon nach 25 Min., bei anderen bis nach 40 Min. Die Tiere zeigten dabei Sei'tenlage. Danach wurde wieder reiner Sauerstoff zugeffihrt. Blieben die Tiere l~nger als 50 Min. in obigem :~thergemisch, dann t r a t der Tod durch Ateml~hmung ein. Der Atemst i l l s tand setzte plStzlich ein. Die Atemfrequenz sank nicht etwa ]angsam auf 80 oder bis 50 herab. Es erwies sieh die Maus als sehr empfindlich gegeniiber dem ~ther . Schon geringe ~-berdosierungen fiihrten zum Atemsti l l - stand. Bei den ~therversuchen beobachtete man am Anfang ein plStz- liches starkes Absinken der Atemfrequenz z. B. von 210 auf 170. Diese primiire Einwirkung des J~thers kSnnte man als einen an- gedeuteten HOL~GR]~N-KR]~TSCHMERschen Reflex deuten.

~hnliche Beobachtungen wurden durch G. MANSFELD und TYVKOD¥ la ge- macht. W~hrend BIERZ4AVS 1~ keine Beeinflusstmg oder sogar eine Steigerung der Atemfreqaenz beim Menschen unter ~thereinwirkung finder. MEY]~R lb beob- achtete eine Steigerung der Atmung beim Menschen um 35%, wenn ein 5%- :~ther-Luftgemisch geatmet wurde, und bei einem 10%-Gemisch eine Ein- schrankung.

Paral lel zum Absinken der Atemfrequenz in unseren ¥ersuchen wurde auch eine Einschr'~nkung des Sauerstoffverbrauchs beobachte t (Abb. 2). Es t r a t eine durchschnit t l iche Senkung der Atemfrequenz

• nach 35 Min. um 47,8% und des Sauerstoffverbrauchs nach 39 Min. um 63,3% auf. Verfolgt man die Atemfrequenz und den Sauerstoff-

Atemfrequenz und ihre Beeiifflussung dutch Narkotika bzw. Hypnotika. 625

verbrauch weiter, so sieht man, dab sich die Tiere in bezug auf die Atmung sehon wieder nach 2 Stunden erholt haben, wi~hre;nd noch eine Senkung des Sauerstoffverbrauehs um 17,4% bestehen bleibt, die in dieser GrSBe noch um 5 weitere Stunden anhMt. Naeh 24 Standen finden wir noeh eine Senkung im respiratorisehen Stoffwechsel yon 10,5 %, nach 48 Standen yon 7,0 % und erst naeh 72 Stunden sind wieder ~ die normalen VerhMtnisse erreieht. Diese lange Depression im Sauer- stoffverbrauch kann man als eine Stoffwechselwirkung deuten, and zwar derart, dab entweder der ~ther zentral an Stoffwechselzentren, oder aber, was wahr- seheinlicherist, anjeder ~ % KSrperzelle fiir sich an- .~-10 greift. ~ i ,~

Die Lgnge der Wirkung ~-20 I~ f kann man mit der L~nge ~.-30 I tier Ausscheidungszeit in Beziehung setzen. So wird ~~-~-6fl 11 nach Versuchen yon Ro~- zol~I 1° innerhalb der ersten ~ -50 Stunde nach der Narkose der grSBte Teil des Jl_thers ausgeschieden. Am Ende ~-70 der Narkose fand er 140 bis , 170 rag-% im Blur. Nach o~-80 einer Stunde 17--34 rag- %. 1 2 l~icnovx ~7 konnte nach 2 Stunden 6 mg- % ~ther im Blur nachweisen, wghrend GRA~S ~s selbs~ nach 48 Stunden 0,08 % im Blute

3 q 5 6 Stunden

I I

7 2~ ~8 72

Abb. 2. Prozentuale Abnahme des Sauerstoffver- brauchs ~ und der Atemfrequenz ------ dutch die Einwirkung des J(thers (0,0416 VoL-%) bei der

weil~en Maus. Mittelwerte yon 8 Versuchen.

vorfand. Aus diesen Daten ersieht man, dab sich die Ausscheidung auf der Kurve einer Exponentialfunktion vollzieht. HENDERSON TM gelang es auch, diese Gesetz- mgBigkeit in diesem Sinne mathematisch auszudriicken.

Parallel zum exponentialen Verhalten der Ausscheidung l~tuft auch die Erhohmg der M~use in bezug auf die Atemfrequenz und den Sauer- stoffverbrauch. Es sind auch hier 1112 Standen nach Absetzen des ~thers die st~irksten Einwirkungen desselben wieder versehwunden. Im Sauerstoffverbrauch folgt ein langsamerer Anstieg his zum Normal - wert. Bei der Betraehtung der Abb. 2 sieht man, dab das Absinken des Sauer'stoffs durch 2 Komponenten bedingt ist, Erstens am Anfang der Kurve durch die gleiehzeitige Atemfrequenzverminderung, und zweitens, was im zweiten Tell der Kurve deutlich wird, durch eine hemmende Vqirkmlg des-~thers auf den Stoffwechsel. Im ersten Teil der Kurve kommt es zu einer Uberlagerung dieser beiden Komponenten. Naeh der Kurve 1, Abb. 1 1M~t sieh die reine stoffweehselsenkende Komponente des ~thers bereehnen. Die durehschnittlichen Ausgangs-

626 ALFRED ~BXNDER;

werte dieser Yersuchsreihe betrugen 242 Atemzfige/Min. and 2,28 cm a Sauerstoff/Min. Wir linden durch den )ither eine Abnahme der Atem- frequenz auf ]27/Min. ~- 47,6% und eine Sauerstoffverbrauchssenkung auf 0,84 cm3/Min. ~ 6 3 , 3 % . Nach obiger Kurve gehSrt aber zur Atemfrequenz 127 ein Sauerstoffverbrauch yon 1,34 cm~/Min. Es ergabe sich daher nur eine lediglich durch das Absinken der Atemfrequenz bedingte Stoffwechselsenkung yon 41,2 %. Es ist also durch den ~ther der Sauerstoffverbrauch um 22,1% starker abgesunken, als es der Atem- frequenz entsprechen dfirfte. Diese Zahl wfirde damit die reine durch den J~ther bedingte senkende tiomloonente im respiratorischen Stoff- wechsel nach 37 Min. bedeuten.

Diese Hemmung geht dann langsam zurfick, um nach 2 Stunden bei wieder normaler Atemfrequenz den Wert yon - - 1 9 % zu erreichen. Aus dieser Uberlegung heraus sieht man, daI~ der #ither nicht nut auf das Atemzentrum, sondern auch a~tf den gesamten resloiratorischen Stoffwechsel sofort hemmend wirkt.

Chloralose.

Als n~chstes 1Warkotikum wurde die Chloralose untersucht. Die Dosierung betrug 4,3 rag/100 g subkutan. Atemfrequenz und Sauer- stoffverbrauch unter Chloralose haben iorinzipiell den gleichen Kurven- verlauf ~de beim J(ther (Abb. 3). Die Kurven zeigen gegenfiber dem J~ther ein verbreitertes Bild. Die Wirkung der Chloralose setzt sparer ein. Die Atemfrequenz hat nach 82,7 IV[in. mit 62,2 % Senkung and der Sauerstoffverbrauch nach 104 Min. mit 56% ihre tiefsten Punkte erreicht. Erst nach 5 Stunden 48 Min. ist die Atemfrequenz zur Norm zurfickgekehrt. Es tr i t t also eine zeitliche VerzSgerung um knapp 4 Stunden gegeniiber dem )ither auf. Der Sauerstoffverbrauch steigt bis zu 3 Stunden 30 Min. schnell auf - - 3 0 % an, um dann bis zur 10. Stunde mit leichter Steigung - - 1 5 % zu erreichen. Nach 48 Stunden sind die alten Verh~ltnisse im respir~torischen Stoffwechsel wieder hergestellt. Es ist also auch hier bei wieder normaler Atemfrequenz eine Senkung des Sauerstoffverbrauchs fiber Stunden um durchschnitt- lich 20 % zu erkennen.

Dagegen fanden GRIF~'IT~I jr., R. FRED, F. E. EMERY and LOCKWOOD 2° bei Katzen unter Chloralose eine ErhShtmg des Sauerstoffverbrauchs mn 7%. BIJLSMA ~1 beobachtete nach Chloralose bei Ratten nicht immer eine Senkung des Sauerstoffverbrauchs. Die giinstigen Befunde der Chloralose in bezug auf die vegetativen Zentren der Fleischfresser Katze and Hund, wie sie von GREMELS a und KOCm~ANN ~ erw~hnt werden, gelten demnach ftir die Atmung and den respiratorischen Stoffwechsel der Maus nicht.

Stellt man m m die gleiche 13berlegung wie oben beim Ather an, um die reine Wirkung auf den Gewebsstoffwechsel zu berechnen, so findet man schon allein aus der Betrachtung der Werte - -62,2 % ffir die

Atemfrequenz und ihre Beeinflussung durch Narkotika bzw. Hypnotika. 627

Atmung und - - 4 8 , 5 % fiir den dazugeh6rigen Sa.uerstoff, dab hier i m Verk~ltnis zum Absinken der Atemfrequenz mehr Sauerstoff verbraucht worden ist. Rechnerisch erh~lt man fiir einc Frcquenzsenkung yon 62,2% einen Wer t yon 53,1% fiir de~ Sauerstoff. Empir isch sind es aber nur - -48,5 %. Es is t also ein !YIehrverbrauch an Sauers toff yon 4,6% eingetreten. ¥ o n diescm Punkt an ~ndern sick die Ver- h~ltnisse. Die Atemfreqt~enz n immt wieder zu, w~hrend der Sauer- s toffverbrauch weiter abf~llt. Es muB also nun die Wirkung auf den Gewebsstoffwechsel durch die Chloralose eingesetzt haben. 12 Min.

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~-7o I

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j=,"

f 2 3 q 5 6 7

I I

8 9 10 2q q8 72 Stunden

A b b . 3. P r o z e n t u a l e i b n a h I n e de s S a u e r s t o f f v e r b r a u c h s u n d d e r A t o m - f r e q u e n z ~ - - - - d u t c h d ie E i n w i r k u n g y o n 4,3 m g ] 1 0 0 g C h l o r a l o s e b e i de r w e i Q e n M a u s .

M i t t e l w e r t e y o n 7 V e r s u c h e n .

sp~ter beim Schni t tpunkt beider Kurven erh~lt man folgendes Bild. Zu einer Atemfreqttenzsenkung von 51,5% wiirde ein Sauerstoffver- brauch yon 44,4% gehSren. Der Versuch ergibt aber cine Abnahme um 51,5%. Wir linden also schon 12 Min: danach eine Hemmung im Gewebsstoffwechsel um 7,1%. Weitere 12 Min. sp~ter beim tiefsten Sauerstoffwert haben wir eine Hemmung yon 21,4% and nach einer weitcren Stunde 15 Min. yon 20,3%. Dieser Grad bleibt dann bis zur 7. Stunde etwa erhalten. Aus diesen Daten sicht man, dal~ durch die Chloralose zucrst eine t t cmmung der Atmung cinsetzt bei ges te iger- tern Sauerstoffverbrauch, und dann erst der senkende Einilul~ auf den Gewebsstoffwechsel sich einstellt.

Chloralhydrat. Als weiteres Narko t ikam bzw. Hypno t ikum wurde das Chloral-

hydra t untersucht . Es wurde in Dosen yon 10 and 30 rag/100 g in Tragant als Einhfillmittel subkutan gegeben. Wie die Abb. 4 zeigt,

628 ALFRED BXNDER:

-~ %

.~ -l/al

O

k o m m t es be i de r Dos ie rung yon 30 mg/100 g nach 15,3 Min. zu e iner Senkung der Atemfreq t tenz u m 47 % und nach 29 Min. is t m i t e iner A b n a h m e -con 39,5% der t i e f s te Saue r s to f fve rb rauch er re icht . Von

da ab s te igen Atemfrequenz und Sauers toff - $~" / , ~/~, ~ / ' v e r b r a u c h fas t l inea r bis zur Norm an und

V er re ichen nach 2 S tunden 23 Min. und 2 Stun- ~ j / / r den 45 Min. die Ausgangswer te . Bei de r

Dos ie rung yon 10mg/100g is t d ie W i r k u n g [ noch ger inger a n d ki i rzer . Nach 22,5 Min.

~ / s ind A temf requenz mi t - - 1 2 , 6 % und Saner- ~/ s to f fve rb rauch m i t - - 17,3 % auf dem t i e f s t en

W e r t e ange langt . Nach 1 S tunde 10 Min. und 1 S tunde 44 Min. s ind die no rma len Aus-

7 2 3 q 27 gangswer te wieder er re icht . Stunden

Abb. 4. Prozentuale Ab- Eine sehr geringe Beeinflussung des respira- nahme des Sauerstoffver- torischen Stoffwechsels durch Chloralhydrat fanden brauchs und der Atem- auc.h BORI~STEIN 5 und ~ORk'qSTEIN und HOLM us an f r e q u e n z - - - - - - d u t c h die S t o f f w e c h s e l g e s t m d e n , w ~ h r e n d d e r s e n k e n d e E i n - E i n w i r k u n g y o n 10 mg (Kur- fluI3 auf den Sauerstoff um so grSBer war, je mehr v e 1 u n d 2) u n d 30 nag (Kurve 3 u n d 4) Chloral- der Umsatz desMenschengesteigert war (Tabel]e 1). h y d r a t je 100 g be i de r T . I-IOSHI ~a f i n d e r e i n e A b n a h m e d e r A t e m f r e q u e n z weit~en Maus. l~ittelwerte beim Kaninchen wi~hrend W. ]~,ABINOWITSCIt 24 eine

y o n je 3 V e r s u c h e n . ErhShung der Atemfrequenz beim Menschen fest- stellte. LINDHARN 25 and WI~LA~D ~ konnten zeigen,

da~ die Beeinflussung der Atemfrequenz auf eine Herabsetzung der Erregbarkeit des Atemzentrums durch Chloralhydra~ beruht.

Die e igent l iche S tof fwechse lwirkung des Ch lo ra lhydra t s bei unseren Versuchen is t nu r gering. A temf requenz und Saue r s to f fve rb rauch

Tabelle 1.

G r u n d u m s a t z

Mehr als 10% unter der Norm Normal . . . . . . . . . . . Bis 50% iiber der Norm . . . l~ber 50% tiber der Norm . .

S e n k u n g d u r c h 1,5 g

C h l o r a l h y d r a t in P r o z e n t

b e i m M e n s c h e n

4 l l 15 42

gehen z iemlich pa ra l l e l und mi t e iner Differenz nur yon 20--30Min. e r re ichen be ide wieder die Ausgangswer te .

E in ganz anderes Wir - kungsb i ld des Chloral- h y d r a t s b e k o m m t man , wenn man es ohne ein Ein- h i i l lmi t t e l s u b k u t a n sp r i t z t (Tabel le 2).

Durch die l~eizung des Gewebes k o m m t es nach S tunden ztt e iner S te ige rung des Sauers to f fve rbrauchs . Nach e iner anf~tnglichen ger ingen ]~rh6ht~ng u m 7 % is t de r Saue r s to f fve rb rauch nach e iner S tunde wieder normal , u m bis zur 2. S tunde mi t - - 4 % e twas u n t e r die N o r m zu s inken. Diese A b n a h m e wiire der h y p n o t i s c h e n W i r k u n g zt~zuschreiben. Von d a an f inden wir eine s te te S te igerung im Sauers to f fve rbrauch , die

Atemfrequenz und ihre Beeinflussung dutch Narkotika bzw. Hypnotika. 629

nach 7 Stunden -4-17% und nach 24 Stunden + 4 7 % erreicht. Auch die Atemfrequenz ist yon der 3. Stunde ab bis zur 24. um 4,8--6,65 % erh6ht

Urethan.

Einen noch weit geringeren :EinfluB in bezug auf In tens i t~ t und Dauer 4er Wirkung auf Atmung und Stoffwechsel zeigt das Urethan. Es wurde in 2 Do- sierungen zu 50 rag/100 g und 100 mg]100 g subkutan gegeben. Bei ' 50 rag/100 g konnte man keine Beeinflussung der Atem- freqaenz und des Sauerstoffver- brauchs beobachten. Bei der Do- sierung yon 100 rag/100 g zeigte sich eine geringe Senkung der

Tabelle 2. Wirkung des Chloralhydrats ohne Einhi~llmittel (subkutan) auf den Sauerstof[verbrauch und die Atmung der weiflen Maus in Prozent. 20 my/lO0 g

Mittelwerte yon 6 Versuchen.

Zei~

10 Min . . . . . 20 Min . . . . . 60 Min . . . . .

120 Min . . . . . 140 Min . . . . .

3 Stunden . . 7 Stunden . .

24 Stunden .~.

O 2 ~Ver - b r a u c h

%

q- 7,5 -+- 7,14 -- 0,78 - - 3,6 + 3,2 + 5 + 17,4 -4- 47,0

2k tem- f r e q u e n z

%

+ 7,45 + 5,3 + 5,7 - - 4,0

0 -~ 4,8 - - 6

+ 6,6

Atemfrequenz um 8,4% nach 23 Min. and des Sauerstoffverbrauchs um 2 6 , 7 % . Nach 45 Min. ha t t e die Atmung wieder den Ausg.angs- wert and der respiratorische Stoffwechsel nach 1 Stunde 45 Min. - - 1 , 8 % erreicht (Tabelle 3).

Von D. P~.-w(~ 27 wurde eine /thnliche Beobachtung am Kaninchen gemacht. Er land, dab 12,5 n~g/100 g die Atmung nicht wesentlich beeinflussen, und bei 25 mg/100g eine Senkung der Atemfreqaenz um 10--20%, bei 50mg/100g um 20 40% und bei 100rag/100 g u m hSchstens 50% stattfindet. BIJLSM~- 21 land bei Ratten in Urethannarkose eine Abnahme der Atem- frequenz und des Sauerstoffverbrauchs, w/ihrend A. ECKSTEIlq und E. ROMINGER 28 bei S~uglingen keine Stiirung der Atmung durch Urethan beobachteten. YAMA~O ~s sah nut eine geringfiigige Senkung des respiratorischen Stoffwechsels in leichter Urethannarkose.

Bei der Bet rachtung unserer Wer te sieht man, daft die Senkung des Sauer-

Tabelle 3. Urethanwirkung (100 m 9 ]e lOO g) au/ die Atem#equenz und den Sauersto//verbrauch der weiflen Maus in Prozent. Mittelwerte aus

4 Versuchen.

O~-Ver - A t e m - Z e i t b r a u c h f r e q u e n z

in M i n . % %

23 45

105

-- 26,7 - - 18,0 - - 1 , 8

- - 8,4 0,0 0,0

stoffverbrauehs grS~er ist, als sie der Atemfrequenz entsprechen wiirde. Und zwar dfirfte sich bei einer Atemfrequenzminder 'ung yon 8i4% nur ein Sauerstoffverbrauch y o n - - 6 , 9 % ergeben, wenn keine Beein- flussung dureh Ure than im Gewebsstoffwechsel s tat tf~nde. Wir l inden aber empiriseh einen Wer t yon 26,7 %. Der Untersehied yon 19,8 % ist als die Gr6Be der Hemmung im Gewebsstoffwechsel nach 23 Min. an- zusehen, l~aeh 45 Min. ha t die Atemfrequenz ihren Ausgangswert wieder erreicht. Die reine Stoffwechselsenkung betr/ igt dann immer

630 ALFRED BXNDER:

noch 18 %. Nach 2 Stunden 45 Min. ist sie auf - - 1,8 % zurfickgegangen. Aus dieser direkten Senkung im Sauers toffverbrauch kann man auf eine sofortige I-Iemmung im Stoffweehsel du tch Ure than schlieBen.

Aus der Reihe der Barbiturs~iurederivate wurden drei KSrper untersucht , und zwar das Evipan-~Na, Veronal-Na und Luminal-Na.

E v i p a n - N a .

Das Ev ipan wurde in Dosen ~on l0 mg auf 100 g subkutan gegeben. I n Mol ausgedri ickt sind dies 39 Mikromole. Mit dieser Menge er-

zielt man Schlafzust~nde o °/c der Tiere. Das Kurvenb i ld

-20 . [ ~ J~thers, nur dab bier nach ~-30 / I ~ 24 Stunden alle Funkt ionen

wieder normal ablaufen. - - z . , ' O Nach 19,25Min. bzw. 20Min. ~-5"0 i/~ haben A tmung und Sauer-

s toffverbrauch mit 56,2% bzw. 72,6% ihre t iefsten -60

/ P u n k t erreicht. Die Atem- -70 frequenz steigt dann schnell -80 an und erreicht nach 2 Stun- t

c~_90 [ den 30 Mifi. wieder die Aus- ] 2 3 ¢ 5 6 7 8 24 gangswerte. Analog hiervon

$tunden nimmt auch der Sauerstoff- Abb . 5. P r o z e n t u a l e A b n a h m e des Sauers tof f - v e r b r a u c h s u n 4 de r A ten f f r equenz ~ - - - - verbrauch bis zur 2. S tunde d u r e h d i e E i n w i r k u n g y o n 1 0 r a g ~Ev ipan je 100g zu~ u m dann langsam in

bei de r weiI]en Maus. Mi t t e lwer t e y o n 10 V e r s u c h e n . flacher Kurve nach 24 Stun-

den die Normalwer te wieder zu erreichen. Wi r f inden also auch beim Ev ipan eine Wirkung auf das A t e m z e n t r u m und den Gewebstoffwechsel.

LEHMANN 3° beobachtete beim Evipan, Veronal und Luminal in toxischen Dosen an Hunden, Katzen und Kaninchen eine fortschreitende 1/ihmende Wirkung aufdas Atemzentrum bis zum Atemstillstand. Evipan wirkt dabei am schnellsten. .Naeh NOWAK 31 soll die sch/~digende Wirkung auf die Atmung bei Hunden gering sein. Dea gleichen Befund machte C. J. STOR~a2 ffir Affen. Die Angaben fiber die Beeinflussung des respiratorischen Stoffwechsels dutch die Barbiturate sind in der Literatur sehr verschieden. Am h/tufigsten finder man die Mitteilung, dab die Einschr~nkung des Sauerstoffverbrauchs sich erst dann einstellt, wenn gleichzeitig eine Sch/~digung der Atmung zu beobachten ist. KAYs und WELLS S~, BIJI,SMA ~1 und M. O. LEE 3~, M. KLEIBER und F. J. SAUNDERS 35 fanden eine Senkung im Sauerstoffverbrauch bei Ratten dureh Amytal um 80 %.

Bei unseren Wer ten finder man wieder eine st/~rkere Abnahme des Sauers t0ffverbrauchs im Verh~ltnis zur Atemfrequenz. Es diirfte

Atemfrequenz und ihre Beeinflussung durch Narkotika bzw. Hypnotika. 631

bei einem Atemfrequenzrfickgang von 56,2% nur eine Senkung im Sauerstoffverbrauch ,con 47 % zu verzeichnen sein. Wir finden aber den Wert - -72 ,6%. ])amit h/itten wir naeh 19--20 Min. schon eine ,,reine" Stoffwechselsenkung yon 25,6%. Naeh 2 Stunden 30 Min. bei normaler Atemfrequenz haben wir noch eine Senkung der Sauerstoff- werte yon 24%. Im Gegensatz zum :4ther, bei dem sich fiber Stunden ein ziemlieh gleichm/iBig gesenktes l~iveau im Sauerstoffverbraueh einstellt, geh t beim Evipan die Stoffweehselbeeinflussung bis zum Normalwert fast linear zuriick. Es gilt also demnach ffir das Evipan die yon KEYS und WELLS, BIJLSMA and Lv~E u. a. gemachte Beob- aehtung nicht, dab dann nur eine Senkung durch die Barbiturate im respiratorischen Stoffwechsel eintrit t , wenn die Atmung gestSrt oder geschiidigt ist; wohl aber konnten wir diese Beobachtung ffir das nun zu bespreehende Veronal und Luminal machen.

V eronal.~Ya.

Veronal und Luminal zeigen gegenfiber den bisher besprochenen Mitteln einen ganz anderen Kurven typ ihrer Wirkung. Bei beiden laufen Senkung der Atemfrequenz und des Sauerstoffverbranchs w/ihrend der ganzen Yersuchszeiten parallel (Abb. 6 und 7). Atmung und respiratorischer Stoffwechsel erreiehten gleichzeitig nach 24 bzw. beim Luminal naeh 72 Stunden die Ausgangswerte.

Das ¥eronal-Natr ium wurde in einer Dosierung yon 20 mg/I00 g subkutan gegeben. ])as sind 96 Mikromole. Nach einer Stunde haben Atmung und Sauerstoffverbrauch mit 56,5 und 48,5% ihre tiefsten Werte erreicht (Abb. 6). Es ist der Sauerstoffverbrauch praktisch im Verh/~ltnis zur Atemfrequenz erni~drigt. Rein reehnerisch finder man einen Wert fiir den Sauerstoff~;erbrauch yon 46,8%. Der Unter- sehied yon 1,7 % liegt in der Fehlerbreite, so dab man fiber die eigent- liche Stoffwechselwirkung nach e ine r Stunde niehts Genaues aus- sagen kann. Bis zur 2. Stunde steigen Atemfrequenz und Sauerstoff- verbrauch wieder an, um dann bis zur 5. Stunde auf diesem Niveau zu bleiben. Aueh bier in diesem Kurventei l geht der Sauerstoff- verbrauch parallel der Atemfrequenz. Wir linden empirisch yon der 2. bis zur 5. Stunde die Werte yon etwa - -34 ,3% fiir den Sauer- stoffverbrauch. ])er rechnerische Wert betr/~gt 37,1%. Auch dieser Unterschied yon 2,8% ist noch zu klein, um Endgfiltiges aussagen zu kSnnen. Es ist der Sauerstoffverbrauch bis auf 2,8% an den Soll. wert heruntergegangen, so dab man feststellen kSnnte, dab bis zur 5. Stunde keine , ,echte" stoffwechselsenkende Wirkung durch das Veronal zu verzeichnen ist und die Einsehr/inkung des respiratorischen Stoffwechsels lediglich auf der Abnahme der Atemt/itigkeit beruht. Dies w/ire demnaeh mit den Befunden yon KEYs und W~LLS, BIJSMA,

632 A L F R E D B ~ N D E R :

LEE U. a. in E i n k l a n g zu br ingen. Von der 5. bis 9. S tunde s te ig t der Saue r s to f fve rb rauch e twas s t a rke r an, als er der Atemfrequenz en t sp rache , und zwar mi t e inem Un te r sch i ed bis zu 10%. Von der 9. S tunde ab l i nden wir wieder das a l te VerhMtnis mi t e iner Differenz yon du rchschn i t t l i ch 1,4%. W e n n man alle D a t e n des Sauers toff - ve rb r auchs yon der 1. bis zur 11. S tunde b e t r a c h t e t , so l iegen alle W e r t e um eine Gerade, d. h. es s te ig t der resp i ra tor i sche Stoffwechsel kon t inu ie r l i ch yon seinenl t i e f s ten P u n k t e aus wieder an. Der Sauer- s to f fve rb rauch nahm ungeffihr en t sp rechend der A temf requenz ab bzw. wieder zu.

~O/o

t ~ 1 -2/ ) ~

-3o / ' ' ~ "

- / / 0 ,~

_,oj t -60 /

c~- 70 7 2 3 q 5 6 7 8 3 iO tl 2g $lunden

A b b . 6. P r o z e n t u a l e A b n a h m e d e s S a u e r s t o f f v e r b r a u c h s ~ l i n d d e r A t e m - f r e q u e n z - - - - - - d u r c h d i e E i n w i r k u n g y o n 20 m g V e r o n a l j e 100 g be i d e r w e i l ] e n M a u s .

M i t t e l w e r t y o n 3 V e r s u c h e n .

Diese direkte Wirkung attf das Atemzentrum wurde auch yon LEnMA~N ~° beschrieben, und zwar kommt es bei groBen Dosen zur fortschreitenden Ver- mindertmg der Atmung bis zum Atemstillstand. In Analogie zu der oben be- schriebenen geringen Beeinflussung des ,,reinen" respiratorischen Stoffwechsels durch Veronal stehen die Angaben von LSwY 36, dab attch der Blutzucker dureh Veronal im allgemeinen keine Ver~nderungen aufweist.

L u m i n a l - N a .

Das Lumina l wnrde als sein N a t r i u m s a l z in e iner Dosengr6Be yon 10 mg auf 100 g ~ 39 Mikromole s u b k u t a n gegeben. I m Vergleich zu dem Verona l und E v i p a n wurde also die 0,4-fache bzw. die gleiche Dos ie rung genommen und dabe i eine li£ngere und s t i i rkere s toffwechsel- senkende W i r k u n g durch das Lumina l gefunden. I m e inze lnen beob- a c h t e t e m a n folgendes (Abb. 7). E ine S tunde nach [ n j e k t i o n des P h a r m a k o n s h a b e n A t m u n g und Saue r s to f fve rb rauch die W e r t e - - 4 9 , 3 und - - 4 1 , 4 % er re icht . Bis zur 3. S tunde b le iben diese D a t e n m i t ger ingen Schwankungen auf dem gleichen Niveau. D a b e i en t sp r i ch t die Senkung des resp i ra to r i schen Stoffwechsels wieder e twa der der

Atemfrequenz und ihre Beeinflussung durch Narkotika bzw. Hypnotika. 633

A t e m f r e q u e n z . So e r g i b t s ich n a e h d e r 1. S t u n d e e in r e c h n e r i s c h e r

W e r t y o n ~ 4 1 , 8 % g e g e n i i b e r d e m e m p i r i s c h e n y o n ~ 4 3 , 6 % u n d n a c h

~%

~-50

-60 \x

~-7o

,s" f 2 t

I

c~-so I I 2 3 ~ 5 6 7 8 B 70 /7 2¢ d8 72

Stunden Abb. 7. Prozentuale Abnahme des Sauerstoffverbrauehs - - und" der 2Ltem- frequenz - - - - m durch die Einwirkung yon 10 mg Luminal je 100 g bei der weiBen l~aus.

Mittelwerte yon 6 Versuchen.

d e r 3. S t t m d e - - 4 2 , 4 % g e g e n i i b e r d e m e x p e r i m e n t e l l e n y o n - - 4 2 , 8 % .

¥ o n n u n a n b is z u r 5. S t u n d e f a l l en A t e m f r e q u e n z u n d S a u e r s t o f f - v e r b r a u c h w e i t e r bis zu i h r e n t i e f s t e n W e r t e n y o n Tabelle 4. Berechnung der reinen Sto]]wechsel- - - 6 6 , 6 % t m d 5 6 , 6 % . A u c h wirkung ( I I I ) dutch lOmg/lOOg Luminal-Na.

Miftelwerte aus 6 Versuchen. j e t z t i s t n o c h i m m e r d e r S a l t e r s t o f f v e r b r a u c h e n t - o :Verbrauch in Prozent I I I s p r e c h e n d de r A t m u n g ab . zeit Differenz I - - I I

in I II Stoffwecttsel g e s u n k e n (s. T a b e l l e 4). S t u n d e n empi - r echne- rischer riseher in Prozent V o n d e r 5. S t u n d e ab wert weft

~ n d e r n s ich n u n d ie Ver - 1 - 43,6 41,8 - 1,8

h ~ l t n i s s e . A t m u n g u n d re- 2 41,3 41,3 + 0,3 s p i r a t o r i s c h e r S t o f f w e c h s e l 3 42,8 42,4 - 0,4 s t e i g e n w i e d e r an, a b e t 4 54,0 53,0 -- 1,0 e r s t e r e i m V e r h ~ l t n i s z u m 5 56,6 56,3 -- 0,3

6 55,8 49,8 -- 6,0 S a u e r s t o f f s chne l l e r , so 7 52,9 35,7 -- 17,2 d a b n u n e ine , , e c h t e " 8 43~3 26,4 -- 16,9

9 41,0 24,8 -- 16,2 S t o f f w e c h s e l w i r k u n g des 10 38,4 21,0 -- 17,4 L u m i n a l s f e s t z u s t e i l e n i s t 11 31,6 13,2 -- 18,4 (Tabe l l e 4). V o n d e r 1. b is 24 - 15,5 5,4 -- 10,1

48 7,6 5,4 -- 2,2 5. S t u n d e l i egen d ie Di f fe - 72 ~- 0,9 0,0 + 0,9 r e n z w e r t e a l le u m 0 b i s - - 1 , 8 % . D a n u n , wie o b e n e r w ~ h n t , d iese W e r t e in d e r F e h l e r - g r e n z e l i egen , s ind sie n i c h t w e l t e r zu v e r w e r t e n , a ls d a b m a n sagen

Archiv ffir experiment. Path. u. Pharmakol. Bd. 206. 42

634 A L F R E D B ~ I ~ D E R :

Tabelle 5. Wirkung der einzelnen Narkotika bzw. Hypnotika au] den Sto//wechsel und die Atem/requenz der wei]3en Maus.

Pharmakon

Chloralhydrat, 30 mg/100 g .

Chloralose, 4,3 mg/100 g . .

Ather, 0,0416 Vol.-% . . . Evipan, 10 mg/100 g . . . .

Urethan, 100 rag/100 g . . .

Veronal, 20 mg/100 g . . . . Luminal, 10 rag/100 g . . .

Maximale I Senkung des i

respirato- / ~.~Zei~ rischen Stoff- I l~in wechselwertes ~ " '

in % ]

5,3 15

21,4 105

22,1 37 25,0 20

26,7 23

0 0 17,0 420

Dauer der Stoffwechsel-

wirkung

2 Stunden 45 Min.

52 Stunden

48 Stunden 24 Stunden

i ] i 1 Stunde

45 Min.

0 i 72 Stunden

Dauer der Atemfrequenz- beeinflussung

2 Stunden 23' Min.

5 Stunden 48 Min.

2 Stunden 2 Stunden

30 Min. 45 Min.

24 Stunden 72 Stunden

k6nnte , bis zur 5. S tunde liegt keine , ,echte" Stoffwechselsenkung Yor a n d es ist der Sauers tof fverbrauch nur im Verh~ltnis zum Rfick- gang der A tmlmg ve rminde r t worden. Dieser erste K a r v e n t e i l wiirde wieder mi t den A n g a b e n yon KEYs u n d WELLS, BIJLSMA, LEE u. a. i ibere ins t immen. ~'on der 5. zur 6. S tunde kommt der Umsch lagspunk t im respira tor ischen Stoffwechsel und bis zar ]1. S tunde f inden wir eine fast kont inu ie r l iehe , ,echte" Senkung um etwa 17% (Tabelle 4). Nach 24 S tunden bet rSgt sie nu r noch 10,1% u n d nach 48 S t unde n - - 2 , 2 %. Fi i r das L~mfinal beobach te t m a n also erst yon der 5. S tunde ab eine , ,echte" s toffwechselsenkende Wirku~g, w~hrend die Atem- frequenz vofl Anfang bis zum Ende eine Di impfung erf~hrt.

: Besprechung.

Da die u n t e r s u c h t e n P h a r m a k a in b e k a n n t e n narko t i schen bzw. hypno t i schen Dosen angewandt warden, ist es zul~tssig, die Versuche u n t e r e i n a n d e r zu vergleichen. Nach den kurvenm~Bigen Wirkm~gs- b i ldern lassen sieh zwei Typen deut l ich herausstel len. E inma l K u r v e n , die nach dem , ,Ather typ" ver laufen, und zweitens die be iden zienflieh analogen Bilder des Yeronals und Luminals . Zum ers ten W i r k u n g s t y p geh6rt auch das Barbi turs~turederivat Ev ipan . Das Gemeinsame des , ,Ather typs" ist immer eine schnelle E rho lung in bezug auf die Atemfreqaenz , w~hrend be im Lumina l n n d Veronal die A t m a n g nu r langsam wieder zu den a l ten W e r t e n ans te ig t und der Sauers toffverbrauch sich hierzu para l le l verh~ilt. Vergleicht nmn die t ie fs ten Wer te der , , re inen" Stoffwechselwirkung mi t e inande r (Tabelle 5), so sehen wir, dab die Wer te vom Nthe r typ bis auf das

Atemfrequenz und ihre Beeinflussung dutch Naxkotika bzw. Hypnotika. 6~5

C h l o r a l h y d r a t z ieml ich al le in de r se lben GrSBenordnung l iegen. E b e n s o is t es m i t de r Zei t , in de r d iese W e r t e e r re i ch t werden , m i t A u s n a h m e der Chloralose. Ganz a n d e r l i egen d ie Verh~l tn i s se b e i m Yerona i u n d Lumina l . Bei e r s t e r em k o n n t e ke ine , , ech te" S tof fwechse lwi rkung b e o b a c h t e t werden , und be i l e t z t e r e m t r a t d iese ers t in de r 6. b is 7. S t u n d e m i t d u r c h s c h n i t t l i c h - - 1 7 % auf. Ze i t l i ch d ie k i i rzes te hem- m e n d e W i r k u n g auf den r e sp i r a to r i s chen Stof fwechse l zeigen das U r e t h a n m i t 1 S t a n d e 45 Min. u n d das C h l o r a l h y d r a t m i t 2 Stundel~ 45 Min. (Tabel le 5). Be im U r e t h a n f~l l t vor a l l em der sehr schnel le Rf ickgang der S to f fwechse lbee in f lussung yon - - 2 6 , 7 % auf. •

Es hat sieh daher auch in anderweitigen Stoffweehselversuchen das Urethan gut bew~hrt, besnders dann, wenn operative Eingriffe am Organismus vor~ zunehmen sind. Wenn naeh diesen lange genug zugewartet oder, was noeh wei~ besser ist, am folgenden Tag erst der Stoffwechselversuch dnrchgefiihrt wird, dann kann mit Bestimmthei~ eine Urethanwirkung auf den Stoffwechsel aus- geschlossen werden. Die gleichen Ergebnisse konnten wit aueh fiir das Evipan linden.

Die versehiedene Wirkung der chemisch verwandten 3 Barbiturs~urederivate laBt sieh nach G. ORZC~OWSKX a: and K. KLIMESC~ 3s durch die Abh~ngigkeit der Wirkungsgesehwindigkeit yon der Dissoziationsf~higkeit dieser Pharmaka erkl~ren.

Wie wir sahen, besteht die Verminderung im Sauerstoffverbraueh bei den Narkoseversuehen aus 2 Komponent~n. Die 1. hervorgerufen durch die Abnahme der Atemfreqnenz, die durch die Narkotika zentral bedifigt ist, und 2. duxeh eine reine stoffweehselsenkende Wirkung der Narkotika. Diese 2. Komponente kann man nach Beobachtungen y o n WINTERSTEIN 39, KOCHMANN a°, I~EIM 41, H~I~ and FAHR 42 und HEIM und ROItDE 43 folgendermal3en erklart werden. Die genannten Antoren fanden, da[3 Narkotika einen entquellenden und permeabili- tatsherabsetzenden Einflul3 auf die Gewebe und die Zellgrenzflachenkolloide haben. HEIM, FAm~ und RO~DE beobachteten eine :ttemmung der CholinesteraSe durch Narkotika. Beide Befunde sind naeh der STR~VBschen Potentialtheorie, wie GREMELS 44 ausgefiihrt hat, im Sinne eines starkeren Wirkungseffektes des Vagusiibertragerstoffes Aeetylcholin zu deuten. Mithin kame es zu einer Ver, sehiebung der Stoffwechsellage des Organismns durch die Narkotika nach der vagotonen Seite. Nun sind aber, wie GR]~MELS 4s weiter zeigen konnte, die vago- tone Sboffwechselphase und eine Verminderung im Sanerstoffverbrauch zwei stets miteinander gleichsinnig gekoppelte Fnnktlonen. Die beobaehtete zweite Komponente, die Sauerstoffsenkung im respiratorisehen Stoffwechsel ware dem- naeh als eine Verschiebnng der Stoffweehsellage nach der vagot0nen Seite hin zu deuten. Damit fanden wir auch hier eine pharmakologisehe Bestatigung der yon GRE~ELS 4s aufgefundenen vegetativ-hormonellen Stoffwechselsteuerung des Gesamtorganismus.

Zusammen/assung. An weiBen 1Yi~usen wurde g le ichze i t ig S a u e r s t o f f v e r b r a u c h u n d

A temf requenz b e s t i m m t . ]~s e rgab sich, dab die Saue r s to f fve rb rauchs - grSl~e in h o h e m ~¢[aBe ~on de r A t e m f r e q u e n z abh~ng ig is t , und zwar b e s t e h t eine ] inea re Bez iehung zwischen be iden GrSI~en.

42*

636 ALFRED BXNDER :

D e r grSi] te T e i l des g e a t m e t e n S a u e r s t o f f s w i r d be i de r we iBen M a u s ffir d ie A t e m t ~ t i g k e i t b e n S t i g t . I n n e r h a l b e ines F r e q u e n z -

b e r e i e h e s y o n 3 4 0 - - 1 8 0 A t e m z f i g e n / M i n . s ind es 8 8 , 1 0 - - 8 ] , 0 % des G e s a m t s a u e r s t o f f v e r b r a u c h s . B e i A t e m f r e q u e n z e n u n t e r 180 i s t d e r

p r o z e n t u a l e A n t e i l e r h e b l i e h g e r i n g e r .

E s w u r d e w e i t e r h i n d e r E in f l uB m e h r e r e r N a r k o t i k a : ~ t h e r , Ch lo ra lose , C h l o r a l h y d r a t , U r e t h a n , E v i p a n - N a , Y e r o n a l - N a u n d

L u m i n a l - l N a a u f S a u e r s t o f f v e r b r a u c h u n d A t e m f r e q a e n z u n t e r s u c h t . D e r S a u e r s t o f f v e r b r a u c h i s t b e i m U r e t h a n , C h l o r a l h y d r a t , E v i p a n

u n d V e r o n a l f iber S t u n d e n a n d b e i m ~ t h e r , Ch lo ra lose u n d L u m i n a l f iber T a g e g e s e n k t . D e r h e m m e n d e Einflul~ a u f das A t e m z e n t r u m i s t be i a l l en u n t e r s u e h t e n l ~ a r k o t i k a primi~r e t w a g l e i c h groin, j e d o c h

y o n r e c h t u n t e r s c h i e d l i e h z e i t l i c h e r D a u e r .

D a n u n 1. d e r S a u e r s t o f f v e r b r a u e h be i grol~en A t e m f r e q u e n z -

u n t e r s c h i e d e n e r h e b l i e h e J~_uderangen e r f~h r t u n d 2. d ie a n t e r s u e h t e n N a r k o s e m i t t e l d ie A t e m f r e q u e n z u n d d e n S a u e r s t o f f v e r b r a u e h s t a r k

s enken , i s t es be i r e s p i r a t o r i s e h e n S t o f f w e c h s e l u n t e r s u c h u n g e n an

weiI~en M ~ u s e n u n b e d i n g t e r fo rde r l i ch , g l e i c h z e i t i g A t e m f r e q u e n z u n d S a u e r s t o f f v e r b r a u e h zu b e s t i m m e n u n d i m m e r diese k o o r d i n i e r t e n

W e r t e m i t e i n a n d e r zu v e r g l e i c h e n . D u r e h diese M e t h o d e w i r d d e r S a u e r s t o f f v e r b r a u e h ffir d ie A t e m t ~ t t i g k e i t h e r a u s k o m p e n s i e r t u n d

m a n k a n n so d ie p r o z e n t u a l e V e r i i n d e r u n g i m , , r e i n e n " S t o f f w e c h s e l

b e r e c h n e n .

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