Langenbeeks Arch. u. Dtsch. Z. Chir., Bd. 288, S. 84--95 (1958)

Aus der Chirurgischen Universit~tsklinik und -Poliklinik Bonn (Direktor: Prof. Dr. A. G~dTGI~MAI*I~)

Die Ausscheidung der 0estrogene im Urin beim Mammacareinom vor und nach 0variektomie

sowie in spontaner Postmenopause Ein Beitrag zur Frage der adrenalen 0estrogene *, **

Von

J. M. BAYER***~ H. BREUER nnd W. NOCKE

Mit 5 Textabbildungen

(Eingegangen am 2. Januar 1958)

Die Hormonbehandlung des metastasierenden Mammacarcinoms umfagt sowohl die Znfuhr hormonwirksamer Substanzen als auch die Entfernung endokriner Organe; ihre Entwicklung ist empirisch. Der Wirkungsmechanismus der einzelnen Magnahmen wurde im wesent- lichen yon den klinischen Ergebnissen abgeleitet; seine Deutung ist mehr oder weniger spekulativ. Als eines der hauptsgchlichen Prinzipien gilt die Verminderung bzw. die Beseitigung der Oestrogene im Organis- mus, wenn man v o n d e r Zufuhr yon Oestrogenen bei Frauen in der Postmenopause absieht. Ein sicheres Urteil, inwieweit dieses Ziel tat- sgchlich erreicht wird, war bis vor kurzem, nicht n~Sg]ieh. Die biologi- schen Methoden der Oestrogenbestimmungen im Urin sind mit einer rela- t iv groBen l~ehlerbreite behaftet, w/ihrend die bisher angewandten chemischen Me~hoden sich bei Nichtschwangeren und bei Frauen in der Menopause als ungenau und nnspezifisch erwiesen haben. 1955 hat B~ow~ ~ (Edinburgh) eine neue chemische ~e thode angegeben, die gestattet , die 3 haup~s/ichlichen Oestrogene im Urin in sehr kleinen Mengen exak~ zu bestimmen. BRowzqs Methode ist heute allgemein anerkannf~ und bietct die Gew~thr, fiber die Beeinflussung der Oestrogene durch die verschiedenen Mal~nahmen der t tormontherapie auf indirektem Wege eine zuverl~ssige Auskunft zu geben. Die weitgehende Uberein- stimmung, die die Ver/inderungen der Oestrogenmengen im Urin mit den physio]ogischen Geschehnissen w~hrend des Cyc]us, der Schwanger- sehaft und der Lactation gezeigt haben s, 9, berechtigen zu der Annahme,

* Herrn Professor Dr. E. Freiherr voh- gEDWlTZ zum 75. Geburtstag. ** Auszugsweise vorgetragen auf der 117. Tagung ~Niederrhein.-Westf. Chirur-

gen, Bad Pyrmont, 11.--12. 10. 57. *** Die Untersuehungen wurden mit Unterstfitzung des Landes I~ordrhein-

Westfalen durchgefiihrt.

Die Ausseheidung der Oestrogene im Urin beim Mammaeareinom 85

dab die Oestrogenkonzentrationen im U r i n a l s ein Ma8 fiir jene im Org~nismus betra,ehtet werden dfirfen*.

Uber Oestrogenbestimmungen im Urin brustkrebskmnker Frauen mittels der Brownschen Methode liegen bereits einige Mitteilungen vor. Die erzielten Ergebnisse sind zum Teil fiberraschend und dfirften unsere Vorstellungen fiber den Wirkungsmeehanismus der gormonbehandlung in mancher Hinsicht ~ndern. Naeh den Arbeiten yon STRONG U, Nit- arb. ~ (1956) und besonders von BTJLBXOO~: U. G~E]~WOOD m'l~ (1957) wird die Oestrogenausseheidung im Urin sowohl durch die kom- binierte Oval'i- und AdrenMektomie als such dutch die Hypophysekto- mie is nach vor~ngegangener Ovariektomie nieht notwendigerweise und auf die Dauer beseitigt. Von besonderem Intcresse ist jedoch die fehlende Beziehung zwischen der etwa noch vorhandenen oder nicht mehr naeh- weisbaren OesLrogenausscheidung nnd dem klinischen Ergebnis der genannten Operationen 13, s~.

Nach eigenen Untersuchungen a (1957) werden unter Zufuhr yon Testosteron noeh erhebliche Oestrogenmengen im Urin ausge- schieden. Sic liegen bei Frauen in der Pr~menopanse** im mittleren bis oberen Bereich der f fir sic norm~len Cyeluswerte. Bei Frauen in der Postmenopause t!anden wit in Best~tigung frfiherer Beobachtungen mit anderen Methoden einen Anstieg der Oestrogenwerte im Urin. Bei fehlenden klinischen Auswirkungen der aueh im KSrper anzunehmenden hohen Oestrogenmengen deuteten wit den wesentliehsten Effekt der Androgentherapie in bezug auf die Oestrogene im Sinne eines peri- pheren Antagonismus. Diese Auffassung wird dureh die kfirzlich mit- geteilten Befunde yon LORAISE ~4 (1957) gestfitzt, wonach die Hemm- wirkung der Androgene auf die gonadotrope Partialfunktion des Hypo- physenvorderlappens wesentlich geringer ist als man bisher anzu- nehmen geneigt war.

Die Anderungen der Oestrogenansscheidung unter dem Einflu8 der Ovariektomie wurden dureh fortl~ufende Bestimmungen vor und naeh dem Eingriff mit der Brownschen Methode bisher nur in vereinzelten l~l len 1~ verfolgt. Ferner sind entsprechende Angaben fiber die Oestro- genausseheidungswerte bei krebskranken Frauen in natfirlieher Post- menopause spi~rtich. Wir teilen im folgenden unsere eigenen diesbezfig- lichen Untersuchungen mit, bei denen wit gleichzeitig aueh die 17-Keto- steroids und die 17-ketogenen Steroide best immt sowie das Verhalten der Oestrogenausscheidung naeh Zufuhr yon ACTH geprfift haben.

* Vgl. ferner BRows, J. B.: J. Endocrin. 16, 202 (I957). ** Die Bezeiehnungen Prg- und Postmenopause" sind dem angelsiiehsisehen

Sehrifttum entnommen. Pramenopause = Zeit vor der Menopause, Menopause ~ Zeit vonder letzten Periode bis 3 Jahre danaeh, Postmenopause = wenigstens 3 Jahre naeh der letzten Periode.

86 J. M. BAYER, H. BRSVER und W. NOCKE:

Methodik Bestimmung der Oestrogene. 17fi-Oestradiol, Oestron und Oestriol wurden

nach Sgurehydrolyse mit Hflfe der chromatographischen ~Iethode yon BRows (1955) in 200 ml Aliquoten des auf 1200 ml verdiinnten 24-Stunden-Urins bestimmt. Alle Urinextrakte wurden vor der Methylierung dem Verseifungssehritt (BRow~, BULB~OO]~ u. GREENWOOD 1~ 1957) unterworfen. Die inzwisehen ebenfalls im Urin ~ufgefundenen Oestrogene I6-epi-Oestriol (WATso~ u. MARRrA~ as I956) und 16ct-Hydroxyoestron (YIA~mA~, LOK~, WATSO~ u. PA~AT~ONI 2s 1957) win'den mit der hier angewandten Ausfiihrungsform der Brownsehen Methode nieht errant. In einigen FfiJlen wurden die chemisch ermittelten Oestrogenwerte dureh die biologische Bestimmung der oestrogenen Aktivitgt (vgl. BVLBROOK, GREENWOOD U. WILLrA~S 14 1957) kontrolliert und eine befriedigende Ubereinstimmung gefunden (vgl. B~EUER, NOCKE, GEISSLE~ und MITCIIELL s 1957). Die untere Emlofind]iehkeitsgrenze der Brownschen Methode ]iegt ftir al]e 30estrogene bei etwa 1/tg/24 Std. Deshalb wurden a]le Werte, die kleiner als 1 ttg/24 Std waren, als Nullwerte angegeben.

Bestimmung der 17-Ketosteroide. Die 17-Ketosteroide (17-KS) wurden in 8 ml Urin entsprechend den Angaben y o n NORY3IBiERSKI, STUBBS U. WEST 27 bestimmt, wobei jedoeh auf den Zusatz yon Essigs~ture vor der tIydrolyse ver- ziehtet wurde. Die Zimmermannsehe t~eaktion wurde naeh der Vorschrift yon CALLOW, CALLOW U. EM~ESS ~5 in absolut-alkoholischer KOH unter Verwendung der Korrekturformel yon TALBOT, BERMAN U. NcLAcHLA~r ~5 ausgeffihrt.

Bestimmung der 17-/cetogenen Steroide (17-H ydroxycorticosteroide ). Die 17-keto- genen Steroide (17-KGS) wurden in 4 ml Urin Each der vereinfaehten Vorschrift Yon GIBSON und NORYI~BERsKI TM bestimmt. Der Gehalt der Urine an 17-Hydroxy- eortieosteroiden wurde dureh Abzug der 17-Ketosteroide yon den nach Oxydation mit 1,5 g Natriumwismutat (British Drug House) erhaltenen totalen 17-Keto- steroiden ermittelt.

Alle Analysen wurden in Duplikaten ausgefiihrt.

]Ergebnisse

Fall 1 (Abb. 1). Patientin A.L., 46 Jahre alt. Periode bisher regelm/~gig (28/3--4 Tage). Vor 2 Jahren Abtragung der linken Mamma wegen Carcinom, jetzt Metastasen. Die beiden ersten Oestrogenbestimmungen am 13. und 14. Cyclus- tag entsprechen dem Ovulationsgipfel. Danach Abfall der Oestrogene bei normalen Relationen. Am Tag der Ovariektomie bleibt der Gesamtwert der Oestrogene gegen- fiber dem Vortag unver/indert, dabei keine Ausscheidung yon 17fi-Oestradiol. In den niiehsten Tagen voriibergehender Anstieg aller drei Oestrogene besonders yon Oestriol mit dem Maximum am 5. Tag p. op. Vom 7. Tag naeh dem Eingriff ab sehwanken die Oestrogenmengen im Urin mit wechselndem Anteil ihrer Frak- tionen zwisehen 7,8 und 22,9 #g/24 Std. Vier Monate nach der Entfernung der Ovarien tiegen die Gesamtwerte der Oestrogene nahezu konstan~ um 20/~g/24 Std, dabei norm~Ie [Relation zwisehen 17 fl-Oestr~dioI und Oestron, w~hrend der Anteil von Oestriol gering ist. Die Ausseheidung der 17-KS ist erhSht, die der 17-KGS im Normbereich, ihre obere Grenze gelegentlich leieht tiberschreitend. Am 1.4. 57 spontane starke Erh6hung der Oestrogenausscheidung mit vorwiegender Zunahme yon Oestron bei gMchzeitigem Anstieg der 17-K8 und besonders der 17-KGS. Naeh einmaliger Injektion yon 80 E Acethropan-Depot Erh6hung der 17-KS- ned der 17-KGS-Werte etwa im gMchen Ausma~ wie am 1.4.57, wobei jedoch die Oestrogenausseheidung im Vergleieh zu den vorangehenden Tagen niedrig ist.

Fall 2 (Abb. 2). Patientin J. H., 47 Jahre alt. Periode regelm/~gig (28/4 Tage). Am 7.8.57 Abtragung der rechten Brustch4ise wegen Careinom, Stadium Stein-

Die Ausscheidung der Oestrogene im Urin beim Mammgearcinom 87

tha i II . Die Oestrogenausscheidung vor der Kast ra t ion wurde veto 8.--12. Cyelus- tag (letzte Periode veto 14 . - -17 .8 .57) best immt, Vor der Ovulation liegend, sind ihre Gesamtwerte bei normaler t~elation d e r einzelnen Oestrogene noeh niedrig. Die iT-KS-Werte sind eher etwas hoeh, die Ausseheidung der 17-KGS im Norm-

Uwr/ek/omie Is 2 mgi;. i I Blutun9

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o ~ 2e a . 3. s 7. . '. is. so. ~/s. za/z~ Jo/11.

Ace/hropzn ] Dep. 80 E

zT. Zl~lsS..17 9. 55" 5F 5~ 57 /g"

s y Abb. 1. Patientin 1, i6 Jahre alt. Menses bisher regelm~Big'. Ausseheidung der 17-KS, der 17-KSG und eter Oestrogene vet un4 n~eh Ov~riektomie sowie naeh einmaliger Zufuhr

Yon ACTtt. [] Oestriol, [] Oestron, �9 17~-Oestradiol

bereieh. Unmit te lbar naeh der Ovariektomie voriibergehender Anstieg der 17-KS und der 17-KGS, der 3 bzw. 5 Tage a.nhMt. Die Spontanausseheidung der Oestro- gene sehwankt jetzt zwischen 2,7 und 10,0 t t g t 2 4 8td. Die Relation der einzelnen Oestrogene is~ gegen fiber jener vor der Operation meist gegndert, wobei an mehreren Tagen 17/~-Oestradiol v611ig vermiBt wird. Naeh Zufuhr yon je 40 E Aeethropan an drei hintereinander Iolgenden Tagen deutHehe Reaktion der 17-KGS sowie der Oestrogene mit Zunahme yon 17~-Oestradiol und yon Oestron.

l~ell I1 (Abb. 3). Pa t ien t in M.B. , 32 Jahre alt. Periode bisher regelmgl3ig (28/3--4 Tage); Einsetzen der letzten Menses (14. - -17.7 .57) um 8 Tage verz6gert. Careinom der l inken Mamma mit metastat iseher Durehsetzung der Lymphknoten

88 J. M. BAYER, H. B!aEUER und W. NOCKE:

der Aehselh6hle und der Unterschltisselbeingrube. Drei Woehen naeh Absetzen der Brus t Ovariektomie, dabei Feststellung yon Lebermetastasen. Vor der Kast ra t ion sind die Oestrogenkonzentrationen im Urin entsprechend dem Zei tpunkt der zu erwartenden Periode gering mit normaler Relation der einzelnen Frakt ionen. 17-KS im oberen Normbereich bzw. leieht erhSht. Werte der 17-KGS normal, gelegentlich jedoeh die obere Normgrenze fiberschreitend. Am Tag der Ovariekto-

~D'/ZL/h SO

" o/

? %

~ o

Ovarieldomie Acefhropan fe ~oE

2Z 23.25..2"Z29. 3Z g. g s 8. 10. V~. IX.

Abb. 2

Ovarieklamle Acelhzo#an

O i f / / Y / X / ~ / Y / X / A / A / / ] V / X - / ~ Z f / ~ # Z l I I Z N Z / ~ Z l l

g,o

~ Z~.

Abb. 3 Abb. 2. Patientin 9, 4r Jahre air. Menses bisher regelm~l]ig. Ausscheidung der 17-KS, der 17-KGS und der Oestrogene vorund nach Ovariektomie sowie tinter Zufuhr yon ACTIt

an drei aufeinanderfolgenden Tagen. (Signaturerkl~rungen s. Abb. 1, S. 87)

Abb. 3. Patientin 3, 32 Jahre alt. Menses bisher regelra~ig. Ausscheidung der 17-tgS, der 17-KGS uKd der Oestrogene vorund nach Ovariektomie sowie unter Zufuhr yon ACTtt

an drei aufeinanderfolgenden Tagen. (Signaturerkl~rungen s. Abb. 1, S. 87)

mie Anstieg der 17-KGS. Die 17-KS sinken am 4. Tag nach der Operation gegen- fiber den pr~operativen Werten etwas ab. Die Spontanausscheidung der Oestro- gene ist seit der Entfernung der Ovarien sehr gering und fehlt an 2 Tagen voll- st~ndig. Ihre Zusammensetzung ist ge~ndert. 17/3-Oestradiol ist praktisch ge- schwunden und finder sich bei 14 aufeinanderfolgenden Best immungen nur einmal. Nach Zufuhr yon je 40 E Acethropan an drei aufeinanderfolgenden T~gen Anstieg der 17-KS- und 17-KGS-Werte yore ersten Tag an Sowie ErhShung der Oestrogen- konzentrat ionen im Urin, die jedoch um 1 Tag verzSgert ist. Hinsichtlich der Zusammensetzung der Oestrogene erneutes Auftreten yon ]7fl-Oestradiol sowie Zunahme yon Oestron.

Fall 4 (Abb. 4). Pat ient in A. M., 32 Jahre alt. Periode friiher Mle 26--32 Tage, 5 Tage ~nhaltend. Ende Marz ]957 in einem auswartigen Krankenhaus Ab~ragung der rechten Brust wegen Carcinom bei schon bestehenden ausgedehnter Metastasen in beiden Lungen und im Knochensystem. In gleicher Sitzung Ovariektomie. Die Spontanausscheidung der 17-KS und 17-KGS im Normbereich, mit Ausnahme des 1. KGS-Wertes, der erhSht ist. Die Oestrogenkonzentrationen im Urin schw~n- ken zwischen 3,6 und 9,4 # g 1 2 4 Std. Wechselnder Anteil der einzelnen Fraktionen.

Die Ausscheidung der Oestrogene im Urin beim Mammacareinom 89

rr~j,/zqb~

,~ f o

lOOt

25

0

2or-

~ro

%

o - -

Auf Zufl~hr yon je 40 E Cortiphyson-Depot an drei aufeinander folgenden Tagen prompter Anstieg sowoM der 17-KS- Ms aueh der 17-KGS-Werte. Die Aussehei- dung der Gesamtoestrogene zeigt gegeniiber den hSchsten Spontanwerten keine wesentliehe ~mderung, jedoch hat hinsichtlich ihrer Zusammensetzung Oestron auf Kosten von 17,3-Oestradiol zugenommen.

Acelhropan-Depof j e r E

as

,4CTH-Depo/- I0~

gO F

Ill

s Z S. It13. 171Z.

i

Abb. 4

Cortison �9 ,~30m~ Lnz.

Ovarieklom/~ I und | Adrenal-

l ektomie "1" recht~

ft. 13. IS.. 17.. lg. 2Z 23. gs 27. 17. 19. 2Z 23. 25. 27, l g V[.

Abb. 5 Abb. 4. Patientin 4, 32 Jahre alt. Vor 3 Monaten ovariektomiert. Ausscheidung der 17-KS, der 17-XGS sowie der Oestrogene unter Zufuhr yon ACTH an drei anfeinander-

folgenden Tagen. (Signaturerkl~rnngen s. Abb. 1, S. 87)

Abb. 5, Patientin 5, 61 Jahre alt. Entfernung der rechten Adnexe vor 26 Jahren, in Postmenopause. Ausscheidung der 17-1~2S, der 17-KGS nnd der Oestrogene nach Znfuhr yon ACTH an drei aufeina~derfolgenden Tagen sowie nach kombinierter Entfernung des

linken Ovars und der reehten Nebenaiere. (Signaturerkli~runge~l s. Abb. 1, S, 87)

Fall 5 (Abb. 5). Patiengin G.H. , 6t Jahre alt. Vor 26 J~hren Entfernung der rechten Adnexe. Letzte Periode vor 14 Jahren. Inoperables Carcinom der linken Mamma mit ausgedehnter Metast~sierung in das Knochensystem. Die Ges~mtausseheidung der Oestrogene schwankt spontan zwischen 0 und 19,5 1~g/24 Std (s. aueh Tabelle l). Dabei ist der Anteil der einzelnen Oestrogene weehselnd. 17-KS zum Teil erhSht. Die 17-KGS-Mengen sehwan- ken wesentlieh st/krker, ihre Werte sind h/kufig iiberhSht. Auf Zufuhr yon je 40 E Aeethropan-Depot an drei aufeinanderfolgenden Tagen prompte Reaktion der 17-KS und der 17-KGS sowie erheblieher Anstieg der Oestrogenausseheidung auf

90 J. M. BAYnR, tt. BREUER und W. NOCKE:

fiber das Doppelte des hbchsten Spontanwertes unter ausschlie~licher Vermehrung yon Oestriol. Die Ansprechbarkeit der Oestrogene ist wie die der 17-KGS um einen Tag verz5gert. Nach 11/2 Monaten (Juni 1957) bewegen sich die Oestrogenwerte etwa in der gleichen GrSItenordnung wie bei den anfanglichen Bestimmungen. Eine

Tabelle. Ausscheidung der Oestrogene in #g/24 Std bei Frauen in spontaner Postmenopause

:1 Alter in Patientin i Jahre n

K.K. 53: E.S. 5 6 ~

Mittelwerte

G.H. ~ 6 1 - -

17 fl- IOes~ron Oestradio]

5,3 9,9

1,5 1,9 0,0 1,3 9,1 4,6 5,0 4,1 3,4 2,5

3,5 2,7

5 , o l 4 , 4 5,7 I 4,8 0,0 0,0 0,0 0,0 1,7 4,1 1,1 1,5

Oesbriol Gesamt- Oestrogene

4,9 20,1

~ 4 7,1 2,5 5,9 1,3 2,6 1,2 14,9 3,3 12,4 1,6 7,5 2,21 8,4

~ 18,2 3,9 I 13,3 3,5 14,0 0,0 0,0 4,0 4,0 7,5 13,3 9,2 11,8

~ittelwerte

:!G K. j~

9,5 0,0 3,2 3,5 5,7

3,7

2,8 1,3 0,0 7,9 5,7 5,9 5,0 ~ 4;4 4,6 9,2

3,1 5,1

_~itteiv/~r~e

A.A.

Mittelwerte

10,9 12,2 L 1,6 ' 1 0 , 8 8 , 0 2,7

4,7 5,2 1,9 , 4,6 J 6,3 [ 2,1

....... ~" it' 7,4 7,5 ! 2,3

[ 1 ,4 I 4,2 4,5 [ 1,6 3,8 30,5

1,4 2,0 23,0 i 2,9 3,5 13,8

3,6 2,2 12,5 3,0 2,8 8,2 5,3 1,6 6,1 2,6 3,5 13,8

13,6 7,9

14,8 12,9 19,5

11,9

15,2 24,7 21,5 11,8 13,0 17,2

21,6 10,1 35,9 26,4 20,2 18,3 14,0 13,0

19,9

Ausnahme bildet der Maximalwert yon 27,2 #g/24 Std (19./20. 6.), der mit einer ErhOhung der 17-KS und der 17-KGS gekoppelt is~. Nach gleiehzeitiger Ent- fernung des linken Owrs und der reehten Nebenniere Anstieg der 17-KGSund besonders der Oestrogene, deren Gesamtwerte die gteiehe ttShe erreiehen, wie unter Zufuhr yon ACTIt, wiederum unter starker Zunahme yon Oestriol. Die entfernte

Die Ausseheidung der Oestrogene im Urin beim Mammacareinom 9i

rechte Nebenniere (Gewieht 10,4 g) zeigte eine v611ige metastatisehe Durchsetzung des Marks. gei der sp~teren Sektion (? 5.7.57) fanden sich aueh im Mark der linken Nebenniere vereinzelte kleine Krebsknoten. Histologiseh hatte die krebsige Infiltration an beiden Nebennieren stellenweise die Rinde mitergriffen; ihr grSBter Tell war jedoeh frei geblieben, besonders auf der linken Seite und zeigte eine normale Struktur.

In der Tabelle sind die Ausseheidungswerte der gesamten sowie der einzelnen Oestrogene yon fiinf brustkrebskranken Frauen in spontaner Postmenopause zu- sammengestellt. Bei vier yon ihnen wurden tigliehe Bestimmungen tiber 1/~ngere Zeit durehgefiihrt. Die lJbersieht gibt ein Bild yon den individuellen sowie yon den jeweiligen tiglichen Sehwankungen der Oestrogenausseheidungen.

Diskussion

Die Ergebnisse unserer Untersuchungen besti t igen zun~tchst die Angaben friiherer Autoren 1G, 17, 20, 21, 23, 31, naeh denen yon Frauen in spontaner Postmenopause und nach Ovariektomie noeh Oestrogene im Urin ausgesehieden werden. Die durchsehnittliehen Ausscheidungs- werte waren bei unseren Patientinnen individuell sehr versehieden. Sie bewegten sieh zwisehen 2,3 und 19,9 #g/24 Std (bei den Ovariektomierten zwischen 2,3 und 15,9#g/24 Std, bei Frauen in spontaner Postmeno- pause zwisehen 8,4 und 19,9#g/24 Std). Fortlaufende Bestimmungen zeigten zudem bei den einzelnen Frauen augerordentliehe tigliehe Schwankungen der Oestrogenkonzentrationen. An vereinzelten Tagen kann, wenn aueh selten, sowohl naeh Kastrat ion (Fall 3) wie in spontaner Postmenopause (Fall 5) die Oestrogenausseheidung v611ig vermigt werden, wihrend sie an anderen niedrige oder relativ hohe Werte auf- weist. So betrug beispielsweise die Sehwankungsbreite der t iglichen Oestrogenausseheidung bei Patientin G . H . 0,0-- i9,5 #g/24 Std. Ein solcher Weehsel in der tggliehen Ausseheidung der Oestrogene wird aueh naeh Adrenalektomie i2 nnd Hypophysektomie TM sowie unter Cortison- therapie 2, a beobaehtet. Die exakte Beurteilung des Effektes endokriner Magnahmen auf die Oestrogenausscheidung im Urin erfordert daher, neben der Anwendung einer zuverli~ssigen Methode,/ortlau]ende tiigliche Bestimmungen in mdglichst gro/3er Zahl. Eine einmalige Bestimmung ist ungeniigend und ein einmaliges negatives Resultat ist ohne Weft. Ebenso sind Angaben yon Mittelwerten unzureiehend, sofern nicht die Sehwan- kungsbreite und die Zahl der durehgeffihrten Bestimmungen mitver- merkt sind.

Naeh Ovariektomie werden wesentlieh geringere Oestrogenmengen ausgesehieden als wihrend des Cyelus. Sie sind, soweit yon BULBROOK u. (]REENWOOD lz 3~n 14 Frauen (Alter 35--70 Jahre; IntervM1 naeh der Kastrat ion 1--36 1V[onate) mittels der Brownsehen Methode festgestellt wurde, vom Alter sowie yon der Zeit naeh der Ovariektomie unabh~ngig.

Bei Frauen in der Pr imenopause ist bei Aussagen fiber die Senkung der Oestrogenausseheidung dutch die Kastrat ion zu berfieksiehtigen,

92 J. 1V[. BAYER, H. BlCEUEI~ und W. ~NOC~:E:

dab das Ausscheidungsbild der w~hrend des Cyclus tKglich ausgeschie- denen Oestrogenmengen ftir die einzelne Frau zwar konstant ist, bei verschiedenen Frauen jedoch auSerordentlich variiert. Es erscheint daher zweckm~L$ig, den Durchschnittswert mSglichst zahlreicher Be- st immungen nach der Kastrat ion mit dem Wert des vorangegangenen Ovulationsgipfels in Beziehung zu setzen. Von diesem Standpunkt aus- betrachtet, wurde die 0estrogenausscheidung bei Patientin 1 auf 1/3 his auf 1/6 herabgesetzt. Die beiden anderen F/~lle gestatten in dieser Hin- sicht keine Angaben, da die Ausgangsbestimmungen in eine Cyclusphase mit niedrigen Werten fallen. Man kann lediglich fes~stellen, dal~ bei Fall 3 eine weitere Senkung, bei Fall 2 dagegen kein wesentlicher Unter- schied zu verzeichnen ist.

Die Zusammensetzung der einzelnen Oestrogene ist bei Frauen in natiirlicher Postmenopause sowie nach Ovariektomie gegentiber jenen in der Pr~Lmenopause* ge~ndert. Ihre l~elationen zeigen sowohl indivi- duelle als auch t~gliche Schwankungen. Auffallend ist, dal~ 17fl- Oestradiol bei einigen Frauen 1/~ngere Zeit vermiSt wird, an anderen Tagen dagegen einen wesentlichen Anteil der Oestrogenausscheidung ausmacht, deren HShe unter UmstKnden den entsprechenden Ovulations- gipfel menstruierender Frauen erreichen kann.

Chemische und tierexperimentelle Befunde sowie Beispiele aus der menschlichen Pathologie weisen auf die Nebennierenrinde als Bild~/ng- st~ttte extraowriel ler Oestrogene 2s bin. Es ist naheliegend, in ihr auch die Quelle der Oestrogenausscheidung bei Frauen in nattirlicher Post- menopause und nach Ovariektomie zu vermuten. Jedoch ist das bis- lang nicht bewiesen. DAo 16,~1 (1953) hat te zwar nach Ovari- und Adrenalektomie mit der yon ihm benutzten Methode im Urin keine Oestrogene mehr feststellen kSnnen, was im Sinne eines negativen Be- weises gedeutet werden kSnnte; seine Befunde diirften jedoch durch die neueren Ergebnisse yon STRO~CG a4 u. Mitarb. sowie yon BUL- BI~OOK U. GlObE,WOOD ~2' ~9 fiberholt sein. Auch BOTELLA LLUSIs ~ (1953), der in diesem Zu~ammenhang in unserem Schrifttum viel zitiert wird, hut einen solchen Beweis weder erbracht noch behauptet. Aus- gehend yon der Vorstellung der Nebennierenrinde als einer ,,akzessori- schen Gonade" versuchte er, sie auch beim Menschen dutch Zufuhr yon L H (Luteinisierungshormon) zu stimulieren. Er schreibt: ,Zusammen- fassend kSnnen wir sagen, dal~ die menschliche Nebenniere unter dem Stimulus des in starken Dosen verabreichten Gonadotropins B imstande ist, wohl 17-KS und Progesteron, nicht aber Oestrogene zu erzeugen."

* Bei Frauen in der Pr~menopause verh/~lt sich 17fl-Oestradiol zu Oestron wie 1:2; Oestriol hat fiir gewShnlich den gleichen oder einen etwas hSheren Weft als Oestron (BRow~r s 1955).

Die Ausseheidung der Oestrogene im Urin beim Mammacarcinom 93

Bei den Patientinnen 1 und 5 sahen wir naeh der Ovariektomie bzw. naeh der kombinierten Entfernung des restliehen Ovars und der einen Nebenniere einen erhebliehen Anstieg der Oestrogenausseheidung. S~IT~ u. SMIT~ ~ (1944) hat ten bereits friiher nach Ovariektomie yon Frauen in der Postmenopause gleiehe Beobachtungen gemaeht.

Naeh Kastrat ion bzw. in spontaner Postmenopause reagierten 3 yon 4 Frauen (Fall 2, 3 und 5) auI Zufuhr yon ACTH an 3 aufeinander- folgenden Tagen mit einer starken ErhShung der 0estrogenausseheidung. Sic maehte etwa das I)oppelte des maximalen Ausgangswertes aus und war yon einem gleiehzeitigen Anstieg der 17-KS bzw. der ketogenen Steroide begleitet. Dieser Effekt t ra t erst am 2. Tag der ACTH-ZuIuhr in Erscheinung, war also stets um einen Tag verzSgert, w/ihrend nach nut einmMiger Injektion keine Wirkung zu verzeiehnen war (Fall 1). Kurz vor bzw. gleiehzeitig mit uns 1 (1957) haben STaONG u. Mitarb. a~ (1956) sowie B~ow~ - u. STaONG 1~ (1957) ihre diesbeziiglichen Befunde bekanntgegeben ; sic st immen mit den unsrigen weitgehend iiberein. Bei Patientin 5 war der Anstieg der Oestrogenausscheidung wie in den Fallen yon B~ow~ durch Zunahme yon Oestriol bedingt, bei den Patientinnen 2 und 3 dagegen dureh eine solche yon 17fi-Oestradiol und Oestron.

Der Anstieg der Oestrogenausscheidung dutch Stimu]ierung der Nebennierenrinde infolge des Operationstraumas sowie durch Zufuhr yon ACTIt beweist indirekt, dab bei Frauen nach der Kastration und in nati~rlicher Postmenopause die Nebennierenrinde als Oestrogenquelle anzu- sehen ist.

ES bleibt jedoch die Frage offen, ob das Nebennierenrindengewebe bei diesen Frauen die einzige Ursprungsstelle der noch naehweisbaren Oestrogene darstellt. Hinsichtlieh der vermuteten 0es~ogenproduktion yon seiten der bei brustkrebskranken Frauen in der Postmenopause h~iufig vorhandenen Stromahyperplasie der Ovarien 29,a~ a~ kSnnen wit zur Zeit noeh keine siehere Stellung nehmen. Ferner haben die nach zu- s/~tzlicher Adrenalektomie noeh gefundenen Oestrogene, die ira iibrigen bereits yon HuGGI~s und SCOTT 2~ (1945) nach Orchid- und Adrenal- ek~omie mittels biologiseher Bestimmungen beobaehtet worden waren, die Frage nach ihrer Herkunl t aufgeworfen.

Was die Beurteilung der Bedeutung der adrenalen bzw. der extra- ovariellen Oestrogene Iiir das Wachstum des Mammacarcinoms betrifft, so ist fiir uns die altbekannte klinisehe und experimentelle Tatsache mal~gebend, dal~ sich die Brustdrfise in der Postmenopause mad naeh der Kastrat ion zur/ickbildet. Bei unseren Studien fiber die Oestrogen- ausscheidung uniter Zufuhr yon Testosteron 4 haben wir dargelegt, dab fiir den Effekt der Oestrogene an der Brustdriise wie am Endometr ium nicht ihre Anwesenheit allein entscheidend ist, sondern dab zudem die MSgli chkeit ihrerWirkungsent faltung gegeben sein mul~. Bei gleichzeitigem

94 J. M. BAYER, H. BI~EITER und W. NoeKE:

Vorhandensein entsprechend hoher Androgenmengen ist das nicht der Fa]l. M6glicherweise hat der fehlende Proliferationsreiz der adrenalen Oestrogene auf das Brustdrfisengewebe seine Ursache nicht nur in ihrer geringeren Quantits sondern auch in der gleichzeitigen Produktion adrenaler Androgene. Die mitunter sehr eindrucksvollen objektiven t~emissionen nach Adrenalektomie k6nnen nicht auf die Aussehaltung adrenaler Oes~rogene bezogen warden; sie bedfirfen einer anderen Erklgrung.

Zusammenfassung 1. Bei 9 brustkrebskranken Frauen wurden mittels der yon B~ow~

(1955) angegebenen Methode die Oestrogene im Urin best immt und gleichzeitig die Ausscheidung der 17-Ke~osteroide und der 17-ketogenen Steroide gemessen.

2. Bei je 4 Frauen in spontaner Postmenopause und nach Kastrat ion variierten die Durehsehnittswerte der ausgesehiedenen Oestrogenmengen in erhebliehem Nal3e. Ferner wurden bei jeder dieser Frauen wesentliehe Untersehiede in der tagliehen Ausseheidung der Oestrogene festgestellt.

3. Bei den bestehenden individuellen und ti~glichen Sehwankungen erfordert die Beurteilung der Oes~rogenausseheidnng bei Frauen in spontaner Postmenopause und naeh Kastrat ion die Durchfiihrung mSg- lichst zahlreieher t~glieher Bestimmungen. Einzelwerte sind unzu- reichend.

4. Nach Ovariektomie sowie naeh kombinierter Entfernung eines Restovars und einer Nebenniere wurde ein hoher Anstieg der Oestrogen- ausseheidung beobaehtet, der mit einem solchen der 17-KS bzw. der 17-KGS verbunden war.

5. Bei 3 yon 4 F~llen (20var iektomier te und eine Frau in sloontaner Postmenopause) wurde naeh Zufuhr yon ACTH an 3 aufeinanderfolgen- den Tagen eine starke Zunahme der Oestrogenausscheidung festgestellt.

6. Der Anstieg der Oestrogenausseheidung bei Frauen in spontaner Postmenopause und naeh Kastrat ion durch S~imulierung der Neben- nierenrinde infolge des Operationstraumas und dureh Zufuhr yon ACTH beweis~, dab die Nebennierenrinde bei diesen Frauen als Oesfrogen- quelle anzusehen ist.

7. Die Bedeutung der adrenMen bzw. der extraovariellen Oest.rogene f/Jr das Waehstum des Mammaeareinoms wird diskutiert.

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Prof . Dr. med. JAKOB BAYER, Dr. rer. nat . H. B ~ u ~ R , Dr. reed. W. NOCKE, Chirurgischc Univ.-Klh~ik, Bonn a. Rh. -Venusberg