732 K u r z e O r i g i n a l m i f t e i l u n g e n Die Natur- wissenschaften

Vol t ame t r i e k o n n t e aul3erdem eine s tabi l i s ie rende W i r k u n g des M a g n e s i u m s auI das Chlorophyl l rad ika l fes tges te l l t werden . I)iese E rgebn i s se werden in Kfirze an andere r Stelle ausff ihr- l icher d i sku t ie r t .

I I . Chemisches Institut tier Humboldt-Universit~it, Berlin A. STANI]~NDA

Eingegangen am 6. Juli 1963

~) GOE~nEER, J. C., G. H. HORREUS DE HAAS U. P. SCHULLER: Biochim. et Biophys. Acta 28, 278 (1958).

Phenyl-thi0phenyl-borinsiiure und Dithiophenylborinsiiure W e g e n ihrer e inerse i t s me i s t sehr au fwend igen Syn the se

u n d andere rse i t s v ie lse i t igen B r a u c h b a r k e i t zur IKl~irung y o n K o n s t i t u t i o n s - , Konf i gu ra t i ons - u n d Kons t e l l a t i ons f r agen o rgan i scher Verbindungenl ) ,=) s ind a roma t i s che B or in sgu ren wer tvol le Reagenz ien . I n der U m s e t z n n g y o n P h e n y l b o r - d i i sobn ty les t e r m i t T h i o p h e n y l m a g n e s i u m j o d i d in a b s o l u t e m A t h e r bei - - t 0 ~ bzw. der R e a k t i o n zwischen T h i o p h e n y l b o r - d i i sobu ty le s t e r m i t P h e n y l m a g n e s i u m b r o m i d u n t e r den gleichen B e d i n g u n g e n f anden wir e inen g u t r ep roduz ie rba ren Weg, der in A n s b e u t e n von fiber 50% zur Phenyl - th iophenyl -bor ins ; , tu re ffihrt . Aus T r i i s o b u t y l b o r a t u n d T h i o p h e n y l m a g n e s i u m j o d i d erh~ilt m a n a n t ana l ogem W e g e in gleicher A u s b e u t e die Di- th iophe l ly lbor insgure . Die beidell B o r i n sgu ren sind, wie die b e k a n n t e Diphenylbor ins i iure , a n der L u f t n i ch t lgngere Zei t ha l tba r , sonder l l gehen n n t e r A b s p a l t u n g y o n Benzol oder~ Thiophel l in Borons~iuren fiber. S i e lassen s ich aber m i t 8 - H y d r o x y c h i n o l i n le icht in n n b e g r e n z t h a l t b a r e Ox ina t e / iberffihren, die als gelbe, in Ace t on le icht I6sliche, in ~ t h a n o l 16sliche, in W a s s e r unl6s l iche Kr i s t a l lb l~ t t chen q u a n t i t a t i v an- fallen. Aus dell O x i n a t e n k a n n bei Bedar f die freie Bor ins~ure wieder e rha l t en werden , i n d e m m a n aus s t a r k s a u r e m Milieu m i t &ther ausgchfi t te l t .

I : P h e n y l - t h i o p h e n y I - b o r i n s g u r e - O x i n a t :

O - - - B R"

I * chmp bis,S3~ ~ , , . / / f l I I : Di th iophenyl-bor ins~inre- O x i n a t :

R = R ' = . / ~ S ~ Schmp. 162bis t63 ~

I : C19HlaBNOS (3t5,2). Ber. C 72,40; H 4,48; N 4,44; S t0,17. Get. C 7 2 , 3 0 ; H 4 , t 9 ; N 4 , 5 0 ; $ 9 , 6 8 .

I I : C17H~BNOS ~ (321,2). Ber. C 63,56; t t 3,76; N 4,36. Get. C 63,58; H 3,95; N 4,32.

Institut /fir Pharmazeutisehe Chemic der Technischen Hoch- schule, Braunschweig

H. J. ROTH u n d B. MILLER

Eingegangen am 13. Juli I963

~) NEu, R.: Arch. Pharm. 294, 173 (196t). - - =) ROTH, H. J.: Dtsch. Apotheker Ztg. 103, 520 (1963).

Synthesis 0t Some New Condensed Quinaz01ines As p a r t of a p r o g r a m m e on a s t u d y of t he c h e m i s t r y of

qn inazo l ines t he poss ib i l i ty of bu i ld ing up fused r ings appea red of interest1) . The two l l i t rogen a t o m s ill qu inazol ine , s i t u a t e d as t h e y are, p r e sen t a v a r i e t y of w a y s in wh i ch t h e fused r ings could be cons t ruc ted . Of condensed ~ t r iazoloqui l lazot ines f ive s y s t e m s : s- t r iazolo[5, t -b~quinazol ine, s-triazolo[3,4-b] quinazol ine , s - t r iazoloEI ,5-a]quinazol ine and s-triazoloE4,3-a ] quinazo l ine h a v e a l r eady appea red in literature2-4),5~). Sev- eral de r iva t ives of t he se h a v e been syn t he s i zed a n d p a t e n t e d as i n t e r m e d i a t e s for an t i cance r drugs , as s tabi l izers for pho to - g raph ic emul s ions a n d as a n t a g o n i s t s for nucle ic acid m e t a - bolismG-9). Of t h e poss ible te t razoloqui l lazol ines on ly one s y s t e m is k n o w n -- t h e c o m p o u n d obtai l led b y t h e ac t ion of s o d i u m azide on 2,4-dichloroquil lazol ine 1~ or 2-chloro- 4 - e t h o x y quinazol inel~ All t hese sy s t ems , however , h a v e been e l abora t ed a t t h e 1 -- 2 or 2 - - 3 pos i t ions of t he qu inazo l ine moie ty . I n th i s c o m m u n i c a t i o n we repor t t he s y n t h e s i s of t h ree fused r ings s i ted a t t h e 3 - - 4 pos i t ion of t he qu inazo l ine r ing; t h ree t r iazolo [4,3-c] quinazol ines , a 4 H- 1,2, 3,4-tetrazolo E4,3-c} qu inazol ine and a t r iazolodiquinazol i l le sy s t em.

Condensa t i on of 4 -hydraz inoqu inazo l ine (I a) w i t h benzoy l chlor ide gave t h e benzoy l de r iva t ive (I b) m.p . 240 ~ wh ich was cyelized w i t h POC1 a in a y ie ld of 65% to 3-phenyl -s - t r iazolo ~4,3-c~ quil lazoline ( I Ia) , m.p . 197 ~ (from benzene -pe t ro I eum ether) . I t was ob ta ined also b y c o n d e n s a t i o n of I a w i t h

N H - - N H - - R I

I

I a : R = H I I a : x = C - - C 6 H 5

Ib: R=--COC6Hs IIb: x--C--~--.

benza ldehyde followed b y ox ida t ion of t he r e s u l t a n t h y d r a z o n e wi th ferric chloride (yield 70%)5b). Th i s c o m p o u n d has been repor ted earlier n) as be ing fo rmed b y loss of n i t rogen wh en 4-chloroquinazol i l le and 5-phenyl te t razole were ref luxed for two hour s in pyridille. The fused r ing 3-(2-furyI) s- t r iazolo [4,3-c] qu inazol ine (IIb) , m.p . t29 ~ was prepared ill 72% yield by ox ida t ive cycl iza t ion wi th ferric chloride of the hyd razone , m.p . 142 ~ fo rmed by c o n d e n s a t i o n of fur fura l w i th I a.

3-Mercapto-s- t r iazolo [4,3-c] qu inazol ine (II c) resu l ted w h e n a m i x t u r e of I a a n d ca rbon d isu lphide was ref luxed for two hour s in chloroform. The c rude p roduc t , a f te r r e m o v a l of t he solvent , was crysta l l ized f rom benzene to g iven in 65 % yield yellow c rys ta l s of I I c , m.p . 204 ~

The fused r ing (IId) 1,2,3,4-tetrazolo[4,3-c]quillazoline was syn the s i zed f rom I a, b y t r e a t m e n t wi th a so lu t ion of s o d i u m n i t r i t e in 50% acetic acid m e d i u m till h o m o g e n e i t y en sued w h e n t he t e t razo loqu inazo l ine s epa ra t ed o u t as a g rey i sh precipl ta te . On c rys ta l l i za t ion f rom benzene, i t form- ed long yel low needles, m.p . 205 ~

13H-s-triazolo[5,l-b:4,3-d]diquinazoline-~3-one (III) was syn the s i zed b y h e a t i n g a t 1 3 0 - - t 4 0 ~ a m i x t u r e of equi - molecu la r p ropor t ions of I I c and an th ran i l i c acid. W h e n the evo lu t ion of h y d r o g e n su lph ide ceased t he m i x t u r e was cooled, t r i t u r a t e d wi th s o d i u m ca rbona t e and crys ta l l ized f rom b e n z e n e - p e t r o l e u m ether . M.P. 161 ~

N N /

I I

I I e : x = C---SH I I d : x = N

= % 1 1 0 ~ . ~ . ~ . N # - - N ~.4-'N

9 8 7 6 5

I I I

This app roach appea r s a m e n a b l e to f u r t he r e labora t ion w h e r e b y larger r ings can also be based on t he qu inazo l ine moie ty . E x p e r i m e n t s in th i s d i rec t ion are in progress and will be repor ted in a f u r t he r c o m m u n i c a t i o n . W e are t h a n k f u l to :Dr. LBONARD T. CAPELL for advice r ega rd ing t he nomenc la - tu re and n u m b e r i n g of t he new sys t ems .

Regional Research Laboratory, Hyderabad-9, India G. S. S I D H U , G . T H Y A G A R A J A N and :NAGARHUSHAN PtAO

Eingegangen am t0. Juli 1963

1) SIDHU, G . S . , G. THYAGARAJAN a n d NAGABHUSHAN RAO: Indian J. Chem. 1,346 (1963). - - 2) HEIIVIBACH, N. : U.S. Pat. 2,444,607 (1948); Chem. Abstr. 42, 7178 (1948). - - a) GHOSH, T. N., and M. V. BETRABET: J . Indian Chem. Soc. 7, 900 (1930). - - *) COOK, J . W . , R. P. GENTLES and S. H. TUCKER: Rec. tray. chim. 69, 344 (1950). - - 5) NAQUI. S., and V. R. SRIXIVASAN: a) Tetrahedron Letters No. 25, 1193 (1962); - - b) J. Sci. ind. Research 21B, 456 (1962). - - 6) SHIRAKAWA, K., and T. U s m : Japan Pat. 6520 (1959); Chem. Abstr. s4, 15412 ( 1 9 6 0 ) . - 7) ALLAN, J. A. VAN: U.S. Pat. 2,865,749 t1958); Chem. Abstr. 53, 21309 (1959). - - a) BU~NESS, D.M.: U.S. Pat. 2,837,521 (1958); Chem. Abstr. 53, 2262 ( 1 9 5 9 ) . - ~) S~IRAKAWA, K.: Japan pat. 3326 (t959); Chem. Abstr. 54, 14278 (1960). - - 10) STOLLE, R., and FR. HANuscn: J. prakt. Chem. 136, a) 9, b) 120 (t933). __ix) ttUISGEN, R., H. J. STURM and M. SEIDEL: Chem. Bet. 94, t555 (1961).

Die Beeinflulbarkeit der Wirkung von 6anzk~rperbestrahlungen auf das Zwischenhirn-Hypophysensystem der Rafle durch Cystein

Eine T o t a l b e s t r a h l u n g m i t t000 r f f ihr t im Zwischenhi rn- H y p o p h y s e l l s y s t e m der R a t t e im Ver laufe y o n 3 Tagel l zu einner w e i t g e h e n d e n E n t s p e i c h e r u n g des Hi l l t e r l appens y o n Neurosekret2) . K o p f b e s t r a h l u n g e n nait gleicher Dosis zeigell diese W i r k u n g llicht. D a r a u s i s t zu folgern, dab es s ich bei der s t r a h l e n i n d u z i e r t e n N e u r o s e k r e t v e r a r m u n g u m e inen indirek- t e n S t rah lene f fek t h a n d e l n m u l l Es schien dahe r yon In teresse , dell EinfillB sog. S t r a h l e n s c h u t z s u b s t a n z e l l au f diese deu t l i eh s ich tbare l l E l l t spe icherungsvorg i inge zn prfifen.

Die vor l i egenden U n t e r s u c h u n g e n w u r d e n m i t Cys te in durchgeff ihr t . Die e twa 200 g schweren IRatten wurdel l m i t e iner Dosis yon 1000 r e i n e r 200 k V - R 6 n t g e n s t r a h l u n g (0, 5 m m Cu; 465 r/mill) bes t r ah l t . Den zu sch i i t zenden Tieren wu rd e

Heft 24 Kurze &1--2 1 2 z t - ' l -- 733 1963 (Jg. 50) wngma~m~Lce~mngen

e twa 10 min vor der Bes t rah lung eine 5 %ige w/~13rige Cystein- 16sung (Hormodyn forte, Nordmark-Werke Uetersen) in einer Dosierung yon 500 mg/kg K6rpergewicht in t raper i toneal injiziert. 3 Tage naeh der Bes t rah lung wurden die Tiere mi t ~ t h e r get6tet und sofort vom Herzen aus zunXchst mi t Ringerlhsung, dann zur Fixierung mit Bouinscher L6sung durchs t r6mt . Nach Freipr~parieren der Gehirne wurden diese ill Paraffin-Celloidin eingebettet . Es wurden 6,~ dicke Serien- schni t te hergestellt , nach BARGMANN la) mi t GOMORIS Chroma- launh~matoxyl in-Phloxin gefhzbt und hinsichtlich ihrer An- reicherung an Neurosekret sowie des Ver te i lungsmusters unter- sucht. Der Gehalt an gomoriposi t iven Granula wurde am Fron ta l schn i t t dutch den Hypophysen -Hin t e r l appen bet vier verschiedenen Versuchsgruppen quan t i t a t iv ausgewertet . Er- gebnisse in Tabelle t.

W~Lhrend die Tiere der zweiten Versuchsgruppe (Be- strahlungsserie) eine fast v61tige Entspe icherung des Hinter - lappens an Neurosekret aufweisen, ist bet den vor der Be- s t rah lung mi t Cystein behandel ten Tieren der Gruppe 4 ein deutlicher Schutzeffekt zu erkennen, der bet 9 yon 15 Tieren ein fast v611iges Ausbleiben der Strahlenreakt ion im neuro- sekretorischen Sys tem bewirkt.

Neben dem Grad der Entspe icherung weist auch das Ver- te i lungsmuster der gomoriposi t iven Granula nach der Be- s t rah lung typische Ver~inderungen auf. Die Ablagerung des Neurosekrets tells in diffuser, tells in kleintropfiger F o r m in engstem K o n t a k t u m die weitgestell ten Blutgef~13e und die abfi ihrenden Kapil laren der L ippchenper ipher ie l~f3t den Funk t ionsab lau f der Neurosekre tabgabe an die B lu tbahn deutlich erkennen. Der Nachweis yon Sekretgranula an der Oberfl~che und im Lnmen der Blutkapil laren mach t eine Sekretion durch das elektronenoptisch ,porOse" Kapillar- endotheI wahrscheinlichlb),3). Es wurde daher versucht , in den Serienschnit ten auch das Ver te i lungsmuster dieser Granula nach dem Grad der Neurosekre tabwanderung in Rich tung auf die L~ppchenperipher ie und die abffihrenden dilatierten Kapil laren zu klassifizieren. Ergebnisse in Tabelle 2.

Tabelle 1. Neurosekretanreicherung im HypophysenhinterIappen

Versuchsgruppe

Kontrontiere, unbehandelt . . t000 r GanzkSrperbestrahlung Kontrolle, Cystein 500 mg/kg . Cystein 500 mg/kg t0min vor 1000 r GanzkSrperbestrahlnng

Tierzahl

10 13 6

15

+ + +

8

1

3

+ + +

2 - - - - 4 2 3

6 6

~*)

9

*) Gehalt an gomoripositiven Granula : + + + sehr reichlich, + + reichlich, + wenig, z nut noeh Spuren von Neurosekret naeh- weisbar.

Tabelle 2. Verteilungsmuster gomoripositiver Granula im Hypophysenhinterlappen

Versuchsgruppe Tierzahl i + + + + + + ~ *)

! Kontrolltiere, unbehandelt . . 10 - - - - 1 9 1000 r Ganzkhrperbestrahlung 13 9 3 I - - Kontrolle, Cystein 500 mg/kg . 6 - - - - 2 4 Cystein 500 mg/kg 10min vor i 1000 r Ganzk6rperbestrahlung 15 I 2 4 2 7

*) AusmaB tier Neurosekretabwanderung: + + + hoehgradige, +-I- ausgepr~igte, + geringe, ~ keiue Neurosekretverlagerung.

Auch aus dieser Abschgtzung des Ver te i lungsmusters der gomoriposi t iven Granula ergibt sich eine deutliche Schutz- wi rkung des vor der Bes t rahlung applizierten Cysteins gegen- tiber den ungesehii tzten mi t 1000 r bes t rahl ten Tieren.

Die Un te r suchungen wurden mi t Unters t f i tzung des Bundesminis te r iums ffir wissenschaftl iche Forschung durch- gefiihrt.

Wir danken Frgulein ANNEMARIE SCHADE ftir ihre ta t - krh~ftige HiKe bet den Versuchen.

Universit~ts-Frauenklinik und Strahlenbiologisches Insti tut der Universiti~t, Hamburg

ULRICH HECKMANN, I-IORST KLEINERT u n d H A N S A. KLINKEL

Eingegangen am 11. Juli 1963

~) BARO~IANN, W. : a) Z. Zellforsch. 34, 610 (1949) ; - - b ) 2. Inter- nat. Symposion tiber Neurosekretion. Berlin-G~httingen-Heidelberg: Springer 1958. -- e) I~RATZSCH, E., If. A. KQNKEL U. H. H. WANDER: a) Z. Zellforsch. 56, 683 (1962);- b) Strahlentherapie, Sdbd. 49, 230 (1962).- 3) PALAu S. L.: Progr. Neurobiol. II. Ultrastrueture and Cellular Chem. of Neural Tissue, pp. 31--49 (1957).

T h e Corrosion of A l n m i n i u m Foil lay Merth io la te , a Preservat ive for S e r u m

The observa t ion t h a t the sap of certain p lan t samples can corrode a lumin ium ioiP) has p rompted us to repor t our findings. We noticed t h a t horse se rum rapidly corroded the a Iuminium foil covering the s toppers of se rum flasks, after overn ight shaking at 37 ~ C. We at first suspected organic acids such as those repor ted for the red pine1), bu t later found tha t the preservat ive added to the se rum was responsible.

Serum was provided as sterile, clear samples of one litre volume. On reaching the laboratory, the preservative, "Merthiola te" (sodium ethylmercuri thiosalicylate, LILLY) CDHoHgNaO~S, was added at a concentra t ion of I mg./ml. of serum, an a m o u n t later realized as being ten t imes t h a t normal ly used for rout ine purposes2). In fact, had we used the s t andard a m o u n t of preservat ive (0.1 mg./ml, serum), no corrosion would have taken place (see below). The foil used was a commercial preparat ion, 0.035 ram. thick, and con- taining 99.5 % aluminium.

Incuba t ion tes ts at 37 ~ C showed tha t : (a) un t rea ted se rum had no corrosive action; (b) Merthiolate- t reated se rum (from. 0.75 mg. Merthiolate/ml. serum, and upwards) corroded foil in 30% of the cases; (c) aqueous solutions of Merthiolate (from 0.01 mg./ml., and upwards) invar iably corroded foil; (d) mer- curic chloride also corroded foil, and so did wate r af ter the foil had been rubbed wi th mercury, these being well known phenomena ; (e) benzoic acid (0.3%), saIicylic acid (0.2%) and their sodium salts (up to t0%) had no corrosive action.

Aqueous Merthiolate (0.01 mg./ml.) rapidly corroded a lumin ium a t room tempera ture , wi th decomposit ion of the water , release of hydrogen, and format ion of the hydroxide : 2 A1 + 6 HeO = 2 AI(OH)a + 3 H2. In Merthiolate- t reated serum, the same reaction occurred, except t ha t during the process a very small a m o u n t of prote in was precipitated, p re sumab ly by the freshly-formed hydroxide. Five mg. of foil precipi tated 0.7 mg. of protein from t 0 m l . of serum. Aluminium, as a lumin ium chloride, is known to be an effective prote in precipi tant for serum and plasma3).

Serum-Merthiolate solutions, after being stored at -- t 0 ~ C, corroded a luminium foil in 80% of the cases which were tes ted compared wi th 30% at 4~ and 20% at 23 ~ C. This suggested the presence in se rum of a heat-labile factor capable of preparing or "act ivat ing" aluminium foiI for corrosion. Later work showed this to be non-proteinaceous and non- lipoidal. - - S H compounds, such as reduced gluta thione and cysteine, and other reducing subs tances such as ascorbic acid, when added to Merthiolate-serum, accelerated the corrosion, and a correlation, for tui tous or otherwise, was found between the a m o u n t of free - - S H present in the serum and wi th the abili ty of the la t ter to corrode the a luminium in the presence of Merthiolate. No such correlation was f o u n d for ascorbic acid.

Pneumoconiosis Research Unit, Council For Scientific and Industrial Research, P.O. Box r Johannesburg

J , S. HARINGTON a n d MARIANNE SMITH

Eingegangen am t 7. Juli 1963

x) RRNNIE, P. J.: Chem. and Ind. London 1324 (1962). 2) ELI LILLY and Co.: Circular on Merthiolate, 00486, Jan. 6 ( 1 9 6 2 ) . - POWELL, H.M., and W. A. JAMIESON: Proe. Indiana Aead. Set. 47, 65 (I938). - - 3) REJNEK, J., and F. SKVARIL: Chem. Abstr. 51, 12188h (1957).

Aster i t e in n e u e r b io log i s cher Cyclit

Aus dem Seestern Asterias rubens lieB sich eine Substanz C7H1406 isolieren. Sie zeigte sich papierchromatographisch sis einheitlich (R/: 0,33, absteigend in Butanol, Essigs~iure, Wasser = 4 : t : I ; Nachweis mi t ammoniakal ischem Silber).

Die Subs tanz war in Wasser leicht 16slich und s tark optisch akt iv [(a)~4~ = 157,4 ~ ( + ) ~ ;sie schmilzt bet 164 ~ Kofler. Das UV- Spek t rog ramm gleicht nicht dem des Inosi ts oder des Mytilits. Es lieg das Vorhandensein einer Methoxylgruppe erkennen. Diese ergab sich auch durch quant i ta t ive Analyse nach dem Verfahren von ZEISEL. Der K6rper ist isomer mi t dem Mytilit, der sich aber durch die Stellung der CHa-Gruppe an einem Ringkohlenstoffatom, durch seine geringere L6slichkeit in Wasser und das Fehlen der optischeI1 Aktivit/ i t von dem hier vorliegenden CyclohexanolmonomethylEther , den wir als Asteri t bezeichnen, nnterscheidet .