428 ERWIN HILLER: Die prim~re Hyperglyk~m.ie naeh intraven6ser Insulinbelastung. Klinische Woehensehrift

D I E P R I M X R E H Y P E R G L Y K A M I E N A C H INTRAVENOSER INSULINBELASTUNG

A L S L E B E R F U N K T i ONSPRI3FUN G.

Von ERWI2q HILLER.

Aus der I. Medizinischen Klinik der Universi%~t :~[iinchen (Direktor: Prof. Dr. K. BI~O~,D).

Auf Grund experimenteller UI~tersuchungen an Tieren und Menschen machte BiYl~¢~l~ erstmalig auf die sog. paradoxe Insutinwirkung aufmerksam. Naeh intravenSser Injektion yon Insulin trat regelmaBig meist in den ersten 5 Min. eine ZuckererhShung (primare Hyperglykamie) auf, auf die dann die er- wartete Blutzuekersenkung fo lg te . Bfi~c]m und C g ~ E g nahmen eine Abhangigkeit der HShe des Blutzuckeranstieges yore Bestand des Leberglykogens an und C g ~ g glaubte mit Hilfe dieser Insulin- belastung eine ideale Leberfunktionspriifung gefunden zu haben. Er unterschied 3 Typen yon Blutzucker- kurven, eine mit einer Steigerung yon 10---20% in den ersten 3 Min. (Lebergesunde), eine mit Blut- zuekeranstieg yon etwa 5% bei gestSrter Zucker- bildnngsfahigkeit (abklingender lkterus) und eine solche mit fehlender Reaktion bei fehlendem Gly- kogendepot (Cirrhosen).

~Vir haben diese Versuche naehgeprii~t, und zwar 1944 an 11 Patienten und 1947 an 32 M~nnern.

Methodik. ~qach den Angaben C~x~i]cRs warde ~/~ E Altinsulin

,,Bayer" je Kilogramm KSrpergewicht nach vorheriger Blut- entnahme zur Zuckerbestimmung Ilach ]~n~.Domc.Jr~s~¢ d~m niichternen Patien%en intravea6s ges~ritzt. Genau Imch 3, 5, 8, 12, 14 Min. wurde wieder aus dem 0hrl/~ppchen Blur zur Zuckerbestimmung entnommen. Sp£ter bestimmten wir zur genaueren ~bersicht die Werte nach 3, 5, 7, 9 and 11 Min. Nach Beendigung des Versuches erhielt der Patien~ zur Ver- hinderung eines hypoglyki~mischen Schocks. 20 ccm einer 20% Traubenzuekerl6sung intraven6s and anschliel~end sein Friih stiick.

Besprechung.

Bei diesen 12 Versuchen konnten wir im wesent- lichen die Befunde C~AMERs best/itigen und fanden einen durehsehnittlichen Zuekeranstieg yon 22% (Bti~GEl~s Durchschnitt 22,2%). Auch wir fanden bei Ikterus ira Abklingen einen Blutzuekeranstieg

(Bt~I~GER 8,4--22%) siehe I ! nnd II1 (14,9 und 9,7 %), doch fiel bei Versuch l i b auf, dab trotz klini- scher Verschlechterung des Zustandes (Takata + + + , perkutoriseh Kleinerwerden der Leber) beim Wieder- holungsversuch ein unerwartet hoher Anstieg des Blutzuckers erfolgte (21,6%). ! m Versuch X fehlte die reaktive Hyperglyk~mie erwartungsgemi~B (Glykogen- mangel bei Cirrhose (CR&~m~), aueh der Ausfall Vet- such V ist nach CI~A~Im~ so zu deuten. Patient I V a und X I erhielten vor dem Versuch einige Tage Pro- minal und weisen keine reaktiven tiyperglyki~mie auf. Fall !Vb erhielt 6 Tage ]ang t~glich Cyren B. Im Versueh t ra t keine Hypergtyk£mie auf, obwohl die Sexualhormone bekanntlieh Leberglykogen anrei- chernd sind (Sc~vMA~CN, RATSCl~OW und STI~ECKXEI~).

Besprechung.

~Tir versuchten auf breiterer Basis beilebergesunden M/innern die primi~re Hyperglyki~mie naeh Insulin- injektion zu studieren. Im Gegensatz zu den Befunden yon 1944 sind die aus denl Jahr 1947 erstaunlieh ver- ~ndert. Von 31 Fallen (die Cirrhose Nr. 28 nicht mit- gez~hlt) zeigen nur 3 (Nr. 24, 26, 30) eine reaktive Ityperglyk/~mie in der 3. MAn., wie sie CI~MEI~ und wir selbst (Tabelle 1) beobachteten. 9 weitere Ver- suche zeigten einen Blutzuekeranstieg in der 5. Min. Reehnen wir wie Btil~GEt¢ diese Ergebnisse noeh als positive, kommen wir auf eine .amzahl yon 12 reak- tiven I-Iyperglyk£mien. Fall 10 wies vor der Hyper- glyk~mie in der 5: MAn., in der 3. Min. einen erhebliehen Blutzuekerabfall yon 76 auf 61 mg auf. Da nieht klar zu erkenncn ist, ob die nachtr~gliehe Steigerung auf einen gegenregulatorisehen Adrenalin- ausschiittungseffekt zuriickzufiihren ist, haben wir die- sen Fall yon der Bewertung ausgesehtossen. Es blieben demnach 11 positive Ausf~lle mit einem Mittelwert yon 25,5% Blutzuekersteigerung fibrig. BORGER ZOg ZU seinen Versuchen aueh Carcinomkranke h eran

Nr.

I II

1II I I Ib

IV IVb

V Vb VI

VII VIH

X XI

XlI

Diagnose kg

Karbunkel . . . . . [tepatitis . . . . .

Ffep~titis epid . . . . [tepatitis epid . . . .

Gastritis . . . . . Gastritis . . . . . . Fe%tsueht . . . . . Fettsueht . . . . . Fettsueht . . . . . Klimakt. Beschwerden Ulcus duodeni . . . . Hepatitis epid.. . Epilepsie . . . . . Magersueht . . . .

74 57

6O 59

58 58 68 68 60 60 72 64 56 42

Bilirubin

--0,2 +3,6

--4,0

+ LO

Tabelle 1. Versuche 1944.

Insulin- Ein-

heiten

37 28

30 29

29 29 34 34 30 30 36 32 28 21

Nfich - t~rn 3 5

108 121 128 142

103 89 97 105

115 78 116 89 112 1t0 113 91 80 I10 96 110

111 104 131 110 123 96 120 132

8 12 14

101 84 i 78 113 112 t 99

80 78 f 77 94 128 88

76 69 67 88 70 8

124 107 82 78 7 82 78

108 84 108 128 1 88 82 --

108 199 196 143 1

Durchsclmittssteigermlg:

Stei- gerung in %

12 14,9 Ikterus im Ab-

klingen 9,7

21,6 klLuisehe Ver- s~hlechterung

- - vorher ProminM . - 6 Tage Cyren

19 - - na.eh Thyroxin

30 37,4 12,5

naeh Promin~l 3.~,7 wiihrend Pri~-

0hysenkur 22,09

Jg. ~6, tteft 27/2s ERW[N KILLER: Die primare IIy-perglyk/i, mie nach intraven6ser Insulinbelastung. 429 15. Juli 1948

Tabelle 2. Versuche 1947.

30 29 28 27 26 25 24 23

22 21 20 19 18 17 16 15 14

13 12 11 10

9

8 7 6 5 4 3 2 1

31

32

Diagnose

Melanosarkem . . . . Fibrosarkom . . . . . Bili~re C~:hose . . Ca.reinom . . . . . . . Artl~'itis . . . . . . Pernieiosa . . . . . . Durehblutungsst6rung Plurigla~ndulgre Insuf-

62,7 i -0 ,25 62 --0,23 45,2 4-2,19 5ff !-0,35 57,2 i -0 ,66 64 1--0,62 77 I--0.48

1 -

Insulin- Bili- Ein- kg rubin heiten

31 31 22 28 28 32 38

fizienz . . . . . . 57 i--0,35 i 28 Debilit~t . . . . . . 69,4 i--4),4 I 34 Ulcus ven~r . . . . . . 70 i--0,46 1 35 Ulcus ventr . . . . . . 55,3 i--0,34 28 Polyarthritis . . . . . 55,3 i--0,62 t 28 Cholecysthop . . . . . 66,9 ~0 ,28 I 33 Pleuritis sic . . . . . . . 66 --0,28 1 33 Abgeheilt . . . . . . . 56 --0,57 1 28 Polyglobuli . . . . . 76 --0,98 38 Vegetative Dystonie . 69 35 Abgeklungener .

Infekt . . . . . . 68 --0,33 34 Mitralfehler . . . . . 152,4 - 0 , 5 I 26 Ulcus ventr. . . i 60 ]-0 ,34 30

i - - 0 , 5 1 Hypothyreose . . . . ] 65 i -0 ,23 33 Muskelrheum~ . . "l 60,5 30 Muskeldystrophie. "1 59,8 i--0,71 i 30 Lungencarcinom . -I 60,5 i - - i 30 Tonsillencarcinom "1 78 39 Lungencarcinom . .~ 55,7 ! - - l 28 Sigmaearcinom.. .! 55 : - - i 28 Lungencarcinom . .1 56 28 Magencarcinom "I 46.3 - - I 23 Abgeldungenes ! " i '

I-Iunger6dem . . .I 56 - - 28 Zustand nach Hep~- . i

titis epidemica . . . . ~ 60 ~',I ! 30 Ascarider~ . . . . . . ' 46,8 - - 7 i 23

Niich- tern

, ~ ,,,

107 66 72 78 75 98 67

90 98

]36 79

121 79 85 95 99

105

94 75 84 76 87 96 88 80 96

105 95 79

75

86 92

(Zuckerans t ieg 7 ,2--14,7 %), so dab wir ebenfal ls be- rech t ig t waren, solche K r a n k e Ms NormalffiJle zu be- ur te i len.

Wenn die (Jberlegungen BiiRGEl~s und CRAWleRs r ieh t ig w~ren, dug die r eak t ive Insul inhyperglyk/~mie al lein yore G lykogenbes t and der Leber , bzw. yon einem i n t a k t e n L e b e r p a r e n c h y m abh~ngig ist , miiBte angenommen werden, dug 20 yon 3I Versuchspersonen g lykogena rm gewesen wgren, bzw. einen Leberpar,en- chymsehaden g e h a b t h 'a t ten. Unsere P a t i e n t e n waren n ieh t nnterern~.hr t . Auch die Bi l i rub inwer te waren m i t A u s n a h m e d e r H e p a t i t i s no rma l . Es i s t nun die F r a g e w a r u m die r e a k t i v e Hyperg lyk/~mie 1944 ge- funden w i rd und w a r u m 1947 n u r mehr in 1/a der F/~Ile. Die Menschen y o n h e u t e s ind zwar schlechter ern/ ihr t und wir wissen aus d e r Wm~]?~E-Sehule, dug eine e iwe iga rme Ern/~hrung zum Lebe r schade n pr/i- des t in i e r t und es w~tre d e n k b a r , dub das Feh len der r eak t i ven Hyperg]yk / imie ats ein sonst n ich t ob jek t i - v i e rba re r Lebe r sehaden zn deu ten ist .

] )as Zuckerdurch lSss igke i t svermSgen der Leber is t abe r n ieh t a l le in yore Z u s t a n d des L e b e r p a r e n e h y m s abhfi.ngig, die t t 6 h e und K o n s t a n z des Blu tzuckers wird j a bekann t l i ch dureh d a s ' Z u s a m m e n s p i e l yon Insul in , Adrena l in , Nebenn ie renr inde und der H y p o - physe gew~hrleiste~.

Die r e a k t i v e Hyperglyk/~mie k o m m t al len Insu l inen mi t A u s n a h m e des ehemisch-re inen k rys ta l l inen In - stfiins zu ( B ~ a m ~ ) , is t demnach n ich t dureh dus Insu l in als solches, sondern durch eine Subs tanz , die m i t dem Insu l in ins B ln t k o m m t , bed ing t . B ~ ] ~ e ~ nann t e

5

112 74 67 62 72 60 60 76

157 95 90 90 93 72

92 103 97 96

128 100 81 115 98 93 79 89 85 74 97 107 97 95 97 96

95 95 73 64 83 78 61 90 67 58 95 76 78 82 80 104 91 96

105 96 93 93 84 88

74 75

86 98 89 101

diesen im

9

61 65 58 51 59 54 79 58 94 77 97 98 85 68

89 96 98 95 93 90 74 68 86 88 82 68 - - 63 97 92 68 85 79

90 79 62 53 61 52 49 29

68 49 82 ~-- 73 i __ 82 i 87 79 82 88 77 83 70

94 75

85 : 90

Stei- 1 1 1 3 g e r u n g

I. i n %

E

3!36 i 4,6 50 ~ - - i --- 50 - - i - - 54 - - i - - 7ff __ 1109,3

-

105 - - 14,4 136 ---

- Z

Z Z

- - - - 12,6

48 - - - -

46 - - 18,,4

- _ : £

88 91 7 9 79 73 48 11,3

72 98 - -

126 109 13,9 - - - - 9,7

G.U. --25 %

Dm'chschnittswert: 25,5

P a n k r e a s p r~formier t geb i lde ten Stoff Glucagon. E r b r i ng t m i t dem Insu l in sezernier t eine v e r m e h r t e Zuckermobi l i sa t ion aus der Leber zus tande , w0bei dann das Insu l in den Zucker in den Geweben und der Musku la tu r zum beschleunig ten U m s a t z br ingt . Dureh I n a k t i v i e r u n g des Insu l ins u n d Truns- fusion des Stoffes yon Mensch zu IVIenseh k o n n t e Bii*~- a~R seine Wirkungsweise aufzeigen. Das glykolyt , i- sehe P r inz ip greif t a m L e b e r p a r e n c h y m se lbs t an, so fehl t naeh E n t f e rnung der Leber j ede r Zueker- ans t ieg (Bi~RGE~ und BRANDT), w ghre nd die En t - fe rnung be ider Nebennie ren ohne E inf tug auf die pr i - ma re H y p e r g l y k a m i e i s t (BrinGER). Der E i n w a n d , es hand le sich be i dent r e a k t i v e n B lu t zucke rans t i eg urn einen Adrena l inef fek t , wird d a d u r c h en tk rMte t . Bemerkenswer t i s t die Beobaeh tung , dab i n t r a p o r t a l ve rabre ieh tes Insu l in zwur einen scharfen Zucker . ans t i eg he rvo rb r ing t (S~EmERWALDT, COLEUS und MyRIad , Bfd~G~R, C~A~ER), dab aber nach den Un te r - suchungen yon As~-SAD)~KAZU in t ravenSs gespri~ztes Insu l in v i e rma l so w i rksam sei.

Unsere E rkenn tn i s se gehen heu te damn , dab es ein f ix ier tes und ein mobfl is ierbares Glykogen g ib t (RIE. SEI¢, JOCKEL, BRENTANO). W i r wissen a t terdings n icht , u n t e r weleher Bed ingung d ie Glykogendepo t s fixier~ oder mobi l i s ie rb~r sind, doch scheinen Leberpa ren - ehymsehi id igungen insofern einen EinfiuB zu haben, als be im le ichten Leber sehaden die F i x a t i o n des Gly- kogens ges tSr t i s t und es zu einer beschleunigten Zuekeraussehi i~tung k o m m t , w~hrend be im schweren P a r e n e h y m s e h a d e n eine ges te iger te FLxat ion zus tande

430 H~s Pos~: Ver~nderungen der modffizierten Takatareaktion nach M)~CKE und So~¢~n~. Klfnische Wochenschrif t

kommt (BORGER zit. naeh MIC~ELS und E. HILLER). Solehe Fglle sind klinisch yon NADLER und WoL~ als heputogene Hypoglyk~mien be~ehrieben. Einleueh- tend erseheint die Vermutung, duI~ die Zuekerabgabe der Leber yon einem in der Leber selbst befindliehen vegetativ nerv6sen Regulutionsappurat geregelt wird (H6OLE~ und ZELL), wobei der Sympathiefis glyko- lytiseh wirkt - - klinisch : H~perglykamie bei Busedow - - der Vagus glyeopeetiseh ~ Hypog]yk~mie beim Addison. Je naeh der Reaktionslage auf die neben dem vegetutiven Tonus aueh der Zustand des Leber- p~renehyms (Entzfindungen ~sw.) EinfluS hat,, wiirde dann die Leber Zucker zurfiekhMten oder auswerfen. In der Leber yon Tieren, die im hypoglyk£mischen Sehock zugrunde gingen, fund sich immer ein Gly- kogenrest (H6~xER), der nicht zum Umsatz gebraeht werden konn%.e. So kSnnten s~eh zwanglos die Beobuch- tungen, dM~ Gal~ktoseproben bei schwerem Paren- ehymschaden normal uusfielen, wa.hrend sie bei gesun- der Leber pathologisch waren (KAMME~E~, BRVCSCH, ttEL~A~N zit. nueh H6OLE~) erkl~ren. Auf die gleiche Weise k6nnte auch die Erseheinung des ,,homeostutik mechanism" (SOSKIN), sin Ph~nqmen, wona ch die Leb er nuch Zuckerzufuhr einen Tell des Zuckers zurfick- behalf und vermindert Zueker ins Blut abgibt, ver- standen werden. Sosl~IN selbst sieht hierbei die M6g- liehkeit einer vege~ativen Eigensteuerung der Glyko- lyse und Glykopexi uls gegeben. Dem Einwand Bff~- anRs, dug uuch die entnervte Leber im Tierversuch die prim~re I{yperg]yk~mie aufweist~ kann mit dem Hinweis begegnet werden , dug nach unseren heutigen Anschauungen yore vegetutiven Nervensystem (ST6HR) eine vollkommene Entnervung eines O~gans nieht m6g]ieh erseheinK Diesem peripheren nerv6sen Regu- lationsmeehanismus seheint ein zentraler iibergeordnet. zu sein, dessert AngriHspunkt nach LEHNA_~TZ an der Leber direkt sei. Naeh Ansicht yon H6~LER und Z~LL gibt es im t t i rnstamm Zuekerzentren, die dureh reflektorische Tonusver~nderungen das feine Zu- sammenspiel der die Zuckerdurchl~ssigkeit der Leber regulierenden purasympathischen und sympathischen Bahnen besorgen. Eine Anli~hmung dieser Zentren kSnnte demnaeh dureh Veri~nderung und StSrung des peripheren vegetativen Tonus unter gewissen, noch nieht n~her bekannten Bedingungen eine erhShte Glykopexie, d . i . eine Hemmung des Zuekerabbaues nach sich ziehen. Unsere derzeit laufenden Versuche mit einem ~tirnstummnurkoticum scheinen auch in

dieser Richtung zu spreehen. Wenn aber Stummhirn- narkotiea einen EinfluB uuf die prim£re ~yper- glyki~mie nueh Insulin besitzen, ist der Gedanke nahe- liegend, dub dem Glucugon bei Di~mpfung des Zwi- schenhirns die MobilisierungsmSg]ichkeit des Leber- g]ykogens verwehrt ist, und dub deshMb der initiale Zuckerunstieg fehlt und lediglieh die dem Insulin eigene Bhtzuekersenknng zur Geltung kommt.

Unter Berficksichtigung der ~-berlegungen, dub eine prim£re Hyperg]yki~mie nach intravenSser ~nsu- linin]ektion nieht nut veto Vorhandensein der hierzu unbedingt notwendigen Glykogendepots der Leber abhangig sein kann, sondern dub vegetativ nervSse Regulationen eventuell sogar eine Hitbeteitigung des Zwisehenhirnsystems eingeschaltet sind, miissen die Ausf~lle yon Leberbelastungsproben, wie sie BffRGER und C~A~IER vorsehlagen mit Vorsieht bewertet werden. Wenn hente die Reaktionsform auf in~ra- venSs injiziertes Insulin gegeniiber den Befunden yon Bt~RGEg und CR~E~ und unseren eigenen abweioht, so gluuben wir die Verrautung ausspreehen zu diirfen, dab uls Ursaehe d~fiir, dus Fehlen yon Leberglykogen allein nicht in Frage kommt, sondern dab vielleicht uuf dem Boden lutenter Leberschgdigungen (Unter- ern~hrung, ~berunstrengungen usw.) eine Veri~nde- rung des vegetativen Tonus effolgte, der seinerseits in einem GroBteil der Fglle die Mobilisierbarkeit des Leberglykogens auf den Insulin-Glueagonreiz hemmt and so das Fehlen der prim~ren Insulinhyperglykgmie bedingt.

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~BER DIE VERXNDERUNGEN DER MODIFIZIERTEN TAKATAREAKTION NACH MANCKE UND SOMMER BEI EIWEISSMANGELZUSTXNDEN.

Von HA~s PoseR.

Aus der Inneren Abte i lung des Stadtkrankenhauses Guru (Leitonder Arzt : Dr. meal. habiL W. B~HR).

Bei der aus differentiuldiagnostischen Erwggungen durchgeffihrten Tukutareuktion fiel uns in den letzten Jahren auf, dal~ die in unserer Klinik vorgenommene abgestufte Takatureuktion nach H)~CKE und So~I~I~ zu einem groi~en Tefl pathologiseh war, Aueh bei Krankheitsbildern, die keinen Hinweis fiir einen Lebers.eh~den boten, konnten wir sehr h~ufig Yer- ~nderungen: finden~ die nuch den friiheren Unter- ~u0hern fiir St6rungen im Leberstoffweohset spr0~chen,

limber das Ergebnis yon etwa 150 Untersuchungen soil im folgenden berichtet werden.

Nach der ursprfingtichen.Annahme yon TAKATA handelt es sich um eine Reaktion, die bei Pneumonien und evtl. bei st~rkerem GewebszerfM1 positiv aus- fallen sollte. Sparer (STAvB und J~.zLE~ 1929) wurde sie als eine spezifische Reuktion fiir die Lebercirrhose ang¢sprochen. MANCKE und SOMMER huben t936 eine ModifikatiOn der Tukutureuktion ver6ffentlicht,