Endokrine funkcije visceralnogmasnog tkiva

Doc. dr Sanja Mazić

Vrste masnog tkiva

1. Belo masno tkivo (unilokularno)

2. Smeđe masno tkivo (multilokularno)

Belo masno tkivo ‐ lokalizacija

• Subkutano masno tkivo, i to:– centralno na trupu ili – periferno na udovima i bokovima

• Visceralno masno tkivo – Intraperitonealno– Retroperitonealno (omentum, mezenterijum)

• Mast– esencijalna– depoi

Visceral Fat (Abdominal Fat) is the fat that surrounds the vital organs in the trunk / stomach area of the body.

Telesna kompozicija odraslih

Žene imaju VIŠEmasnog tkiva na račun mišića

Esencijalne masti:3% od TM kod muškaraca i

12% TM kod žena

Uloge belog masnog tkiva

• Tradicionalni pristup– Do 70. –tih god. XX veka vladalo je mišljenje da je masno tkivo pasivni 

depo energije u obliku triglicerida– Svojstva:

• skladište energije• toplotna izolacija• mehanička zaštita• pod uticajem hormona

• Danas se zna da je masno tkivo izuzetno aktivno u metaboličkom smislu

Masno tkivo – endokrini organ

Henry i Clarke, J Neuroendoc 2008

Masno tkivo kao najveći endokrini organ proizvodi peptide koji imaju različituulogu u organizmu.

Izgrađeno je od:1. Adipocita:

• luče adipokine (bioaktivni peptidi)2. Matriksa:

• luči citokine

Signali:Endokrini,Parakrini,Autokrini 

Adipokini

Adipokini utiču na: 

– Apetit– Energetski balans– Imunitet– Osetljivost na insulin– Angiogenezu– Krvni pritisak– Metabolizam masti– Homeostazu glukoze

Uloge masnog tkiva

Skladištenje energijeTermo-izolator

Adiposetissue

↑ IL-6

↓ Adiponectin

↑ Leptin

↑ TNFα

↑ Adipsin(Complement D)

↑ Plasminogenactivator inhibitor-1(PAI-1)

↑ Resistin

↑ FFA↑ Insulin

↑ Agiotensinogen

↑ Lipoprotein lipase

↑ LactateType2 diabetes

Hypertension

Atherogenicdyslipidaemia

Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005

Adipokini i oboljenja

Inflammation

ThrombosisAtherosclerosis

Hormoni masnog tkiva koji učestvuju u regulaciji energetske potrošnje

B. A. Henry and I. J. Clarke, Journal of Neuroendocrinology 2008

Hormonska kontrola unosa hrane 

Oreksigeni Anoreksigeni

Neuropeptid Y (NPY) α-Melanocit-stimulišući hormon (α-MSH)Agouti proteinu sličan peptid (AgRP) LeptinMelanin-koncentrišući hormon (MCH) SerotoninOreksin A i B NoradrenalinGrelin Kortikotropin-oslobađajući hormon (CRH)Endorfin InsulinGalanin (GAL) Holecistokinin (CCK)Amino kisleline (glutamat, γ-aminobuterna) Glukagonu-sličan peptide (GLP)Kortizol Kokain i amfetamin-regulišući transkript (CART)

Peptid YY (PYY)

Neurotransmiteri i hormoni koji učestvuju u regulaciji unosa hrane

Neuropeptidi

Peptidi masnog tkiva koji učestvuju u regulaciji glikemije

Rosen i Spiegelman, Nature, 2006

Hipertrofija, hiperplazija masnog tkiva

Galic et al. / Mol Cell Endoc, 2010

• antihipertenzivno delovanje• antiaterosklerotski efekat

• hipertenzivno delovanje• proiflamatorno delovanje• proaterosklerotsko delovanje

Biochemical Society Transactions (2005) Volume 33, part 5,1079

Inflamacija kod hipertrofije, hiperplazije masnog tkiva

Disfunkcija

Eufunkcija

Fat Cell M

ass

Hiperplazija/Hipertrofija:

Gojaznost

Hipoplazija/Hipotrofija:

Lipodistrofija

FertilnostGlukoza/Energija Homeostaza

Dugovečnost

Intaktan imunski sistem

Diabetes

Kardiovaskularna oboljenja

Diabetes

Dislipidemija

Kancer

Kardioprotekcija

Dislipidemija Hipertonija

Leptin

• Grčka reč leptos što znači vitak, mršav, tanak• Ime je dobio od Halaasa i sar. a otkriven je 1994. god. kada su Zhang i sar. 

radeći genetske analize na sorti gojaznih miševa poznatih kao ob/ob miševi pokazali da kod njih nedostaje gen (ob gen) čiji produkt učestvuje u regulaciji telesne mase (TM) ‐ nedostatk ovog gena je odgovoran za izraženu gojaznost. 

• Administracija produkta ovog gena ob/ob miševima dovodi do : – smanjenja TM – drastične redukcije unosa hrane 

Fiziološke uloge leptina

Glavna uloga je da reguliše telesnu masu putem negativne povratne sprege izmedju adipoznog 

tkiva i centra za sitost koji se nalazi u hipotalamusu

• Pretežno se stvara u adipocitima, ali ima dokaza da se manje količine mogu stvarati i u ćelijama epitela želuca, u placenti, ovarijumima i testisima 

• Efekat leptina ostvaruje se posle vezivanja i aktivacije specifičnih receptora (OB‐Rb‐duga forma)

• Koncentracija leptina u plazmi pokazuje dnevne varijacije sa najvećom sekrecijom kratko posle ponoći, a najmanjom u prepodnevnim časovima 

(Science 299:846‐849 2003) 

Leptin ‐ efekat na metabolizam• Leptin deluje na metabolizam:

1. direktno – povećava intenzitet metabolizma u adipocitima i neadipoznom tkivu (jetra, mišići, pankreas) povćanom oksidacijom masnih kiselina tzv. leptin zavisna intracelularna oksidacija i

2. indirektno – smanjenjem nivoa insulina u plazmi i smanjenjem osetljivosti perifernih tkiva na insulin (pre svega adipocita) – visoka koncentracija leptina može da dovede do razvoja rezistencije na insulin i dijabetesa

Ostale funkcije leptina• Uloga u hematopoezi• Uloga u angiogenezi• Uloga u reprodukciji• Ubrzava početak puberteta• Povećana produkcija toplote

• Utvrđeno je da postoji jaka korelacija između nivoa serumskog leptina i insulina, koja je nezavisna od količine masnog tkiva, te da se koncentracija leptina povećava posle lečenja insulinom kod bolesnika sa dijabetesom tip 2 

• Pošto je utvrđeno da beta ćelije pankreasa imaju receptore za leptin, pretpostavlja se da leptin može direktno da suprimira proizvodnju insulina 

• U tom slučaju, uzimajući u obzir da su kod gojaznih osoba zabeleženi višak leptina i rezistencija na leptin, veza između gojaznosti i dijabetesa bi bila u rezistenciji na nivou interakcije leptina i insulina, jer leptin deli zajedničke intraćelijske puteve s insulinom i na periferiji i u centralnom nervnom sistemu 

Leptin ‐ insulin

Adiponektin• sintetiše se jedino u adipocitima• Adiponektin ima značajnu ulogu u povećanju insulinske senzitivnosti

– Istraživanja su dokazala da manji nivo adiponektina u krvi imaju gojazne osobe, osobe obolele od dijabetesa tip 2, pa čak i zdrave gojazne osobe kod kojih se ispoljava povišen stepen rezistencije na insulin, ili prekomerno uhranjene osobe s izostankom dijabetesa, ali sa drugim kliničkim ili biohemijskim parametrima metaboličkog sindroma 

• Takođe je pokazano da je koncentracija adiponektina veće kod žena nego kod muškaraca i da je direktno proporcionalna koncentraciji HDL holesterola, apolipoproteina A1, rezistenciji na insulin, kao i da je obrnuto proporcionalna koncentraciji insulina i leptina čime je potvrđena jaka veza između male koncentracije adiponektina, rezistencije na insulin i dislipidemije.

• Ekspresiju gena za adiponektin u adipocitima stimulišu insulin, insulin‐rastući faktor 1 (IGF‐1) i hipoglikemijski lekovi, a inhibiraju kortikosteroidi, TNF‐αadrenergički stimulusi 

Rezistin

• Otkriće rezistina 2001. godine predstavljalo je veliki korak u pravcu objašnjenja bliske veze između gojaznosti i dijabetesa tip 2 

• stvara se u masnom tkivu, a efekat ostvaruje u jetri, mišićima skeleta i masnom tkivu

• Njegov nivo u plazmi je direktno povezan sa gojaznošću, nivo rezistina u krvi viši je kod gojaznih osoba nego kod normalno uhranjenih i u direktnoj korelaciji je sa vrednošću indeksa telesne mase

• Rezistin in vitro inhibiše stimulisano oslobađanje dopamina i noradrenalina, dok je bez uticaja na serotonin

• Ekspresiju gena za rezistin povećavaju akutna hiperglikemija, deksametazonili polisaharidi, a inhibiraju hiperinsulinemija, neki hipoglikemijski lekovi, TNF‐a, adrenalin, somatropin, endotelin 1

Interleukin 6 (IL‐6)

• Cirkulišući multifunkcionalni citokin koji proizvodi razne vrste ćelija kao što su fibroblasti, endotelne ćelije, monociti, odnosno makrofagi, T ćelije, različite tumorske ćelije i adipociti

• Proizvodnju IL‐6 stimulišu kateholamini, a inhibiraju glukokortikoidi, dok insulin nema efekat

• Još jedan stimulator njegove sinteze je TNF‐α, a obrnuto, IL‐6 inhibira oslobađanje TNF‐α

• Uloga interleukina je različita u zavisnosti od ciljnog tkiva na koje deluje• poboljšava preuzimanje glukoze u adipocite i uklanjanje glukoze iz krvi• poboljšava stvaranje glukoze u hepatocitima• smanjuje aktivnost lipoproteinske lipaze u masnom tkivu, što dovodi do manjeg 

uklanjanja triglicerida iz cirkulacije, i povećava sintezu triglicerida u jetri 

• Pošto je nivo IL‐6 u plazmi veći kod bolesnika sa dijabetesom melitusom tip 2, pretpostavlja se da on može imati ulogu i u nastanku rezistencije na insulin

Faktor tumorske nekroze alfa (tumour necrosis factor α ‐ TNF‐ α)• Citokin sekretovan u adipocitima i makrofagima tokom akutnog i hroničnog 

zapaljenja i kancerogeneze• Različita ekspresija u zavisnosti od vrste masnog tkiva: ekspresija je veća u 

visceralnom masnom tkivu nego u potkožnom masnom tkivu • TNF‐α, pored imunološke uloge, verovatno učestvuje u nastanku rezistencije na 

insulin• Mehanizam: smanjenje fosforilacije insulinskih receptora, supstrata insulinskih 

receptora i smanjenje ekspresije gena za insulin‐senzitivni transporter glukoze GLUT‐4 (insulin responsive glucose transporter), odgovornih za signalnu funkciju insulina 

• Postoje dokazi da TNF‐α takođe povećava lipolizu i oslobađanje slobodnih masnih kiselina, što samo po sebi može izazvati rezistenciju na insulin

• koncentracija TNF‐α u krvi gojaznih dijabetičara i gojaznih zdravih osoba nijeznačajno povećana u poređenju sa normalno uhranjenim osobama, ali je kod gojaznih osoba značajno veća ekspresija gena za TNF‐α i veća koncentracijasamog TNF‐α faktora u masnom tkivu

Sumarno – hormoni adipocita

Fiziologija povećanja telesne mase

Unos energije Utrošak energije

Faktor kontrole

Genetsko nasleđe

IshranaBazalni metabolizam

Termogeneza

Fizička aktivnost 

BMI = Težina (kg)

Visina (m²)

Klasifikacija BMI (kg/m²)

Stepen uhranjenosti Body Mass Index (BMI)

Fiziološki

Pre-gojaznostGojaznost klasa IGojaznost klasa IIGojaznost klasa III

18.5 - 24.9

25 - 29.930.0 - 34 .935.0 - 39.9> 40.0

SVETSKA ZDRAVSTVENA ORGANIZACIJA, 1998

Rizik za oboljevanje se preciznije procenjuje određivanjem procenta masti u organizmu

Literatura• Medicinska fiziologija, Guyton A.C. i Hall E.J. Prevod jedanaestog izdanja. Red. 

Starčević V., Maširević‐Drašković G., Đurić D. Savremena administracija, Beograd, 2008. 

• Lestarevic s., Andjelkovic Z. Endokrina funkcija masnog tkiva i njen klinicki znacaj. Praxic medica 2006; 34 (3‐4):77‐84.

• Bumbaširević Vladimir. Morfogeneza adipocita. Acta clinica, vol. 7, br. 2, str. 25‐34, 2007

• Galic S, Oakhill JS, Steinberg GR. Adipose tissue as an endocrine organ. Mol Cell Endocrinol. 2010 Mar 25;316(2):129‐39. Epub 2009 Aug 31.

• Wozniak SE, Gee LL, Wachtel MS, Frezza EE. Adipose tissue: the new endocrine organ?  Dig Dis Sci. 2009 Sep;54(9):1847‐56. Epub 2008 Dec 4. Review.

• Vázquez‐Vela ME, Torres N, Tovar AR. White adipose tissue as endocrine organ and its role in obesity. Arch Med Res. 2008 Nov;39(8):715‐28. Review.