Endokrine funkcije visceralnogmasnog tkiva
Doc. dr Sanja Mazić
Vrste masnog tkiva
1. Belo masno tkivo (unilokularno)
2. Smeđe masno tkivo (multilokularno)
Belo masno tkivo ‐ lokalizacija
• Subkutano masno tkivo, i to:– centralno na trupu ili – periferno na udovima i bokovima
• Visceralno masno tkivo – Intraperitonealno– Retroperitonealno (omentum, mezenterijum)
• Mast– esencijalna– depoi
Visceral Fat (Abdominal Fat) is the fat that surrounds the vital organs in the trunk / stomach area of the body.
Telesna kompozicija odraslih
Žene imaju VIŠEmasnog tkiva na račun mišića
Esencijalne masti:3% od TM kod muškaraca i
12% TM kod žena
Uloge belog masnog tkiva
• Tradicionalni pristup– Do 70. –tih god. XX veka vladalo je mišljenje da je masno tkivo pasivni
depo energije u obliku triglicerida– Svojstva:
• skladište energije• toplotna izolacija• mehanička zaštita• pod uticajem hormona
• Danas se zna da je masno tkivo izuzetno aktivno u metaboličkom smislu
Masno tkivo – endokrini organ
Henry i Clarke, J Neuroendoc 2008
Masno tkivo kao najveći endokrini organ proizvodi peptide koji imaju različituulogu u organizmu.
Izgrađeno je od:1. Adipocita:
• luče adipokine (bioaktivni peptidi)2. Matriksa:
• luči citokine
Signali:Endokrini,Parakrini,Autokrini
Adipokini
Adipokini utiču na:
– Apetit– Energetski balans– Imunitet– Osetljivost na insulin– Angiogenezu– Krvni pritisak– Metabolizam masti– Homeostazu glukoze
Uloge masnog tkiva
Skladištenje energijeTermo-izolator
Adiposetissue
↑ IL-6
↓ Adiponectin
↑ Leptin
↑ TNFα
↑ Adipsin(Complement D)
↑ Plasminogenactivator inhibitor-1(PAI-1)
↑ Resistin
↑ FFA↑ Insulin
↑ Agiotensinogen
↑ Lipoprotein lipase
↑ LactateType2 diabetes
Hypertension
Atherogenicdyslipidaemia
Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005
Adipokini i oboljenja
Inflammation
ThrombosisAtherosclerosis
Hormoni masnog tkiva koji učestvuju u regulaciji energetske potrošnje
B. A. Henry and I. J. Clarke, Journal of Neuroendocrinology 2008
Hormonska kontrola unosa hrane
Oreksigeni Anoreksigeni
Neuropeptid Y (NPY) α-Melanocit-stimulišući hormon (α-MSH)Agouti proteinu sličan peptid (AgRP) LeptinMelanin-koncentrišući hormon (MCH) SerotoninOreksin A i B NoradrenalinGrelin Kortikotropin-oslobađajući hormon (CRH)Endorfin InsulinGalanin (GAL) Holecistokinin (CCK)Amino kisleline (glutamat, γ-aminobuterna) Glukagonu-sličan peptide (GLP)Kortizol Kokain i amfetamin-regulišući transkript (CART)
Peptid YY (PYY)
Neurotransmiteri i hormoni koji učestvuju u regulaciji unosa hrane
Neuropeptidi
Peptidi masnog tkiva koji učestvuju u regulaciji glikemije
Rosen i Spiegelman, Nature, 2006
Hipertrofija, hiperplazija masnog tkiva
Galic et al. / Mol Cell Endoc, 2010
• antihipertenzivno delovanje• antiaterosklerotski efekat
• hipertenzivno delovanje• proiflamatorno delovanje• proaterosklerotsko delovanje
Biochemical Society Transactions (2005) Volume 33, part 5,1079
Inflamacija kod hipertrofije, hiperplazije masnog tkiva
Disfunkcija
Eufunkcija
Fat Cell M
ass
Hiperplazija/Hipertrofija:
Gojaznost
Hipoplazija/Hipotrofija:
Lipodistrofija
FertilnostGlukoza/Energija Homeostaza
Dugovečnost
Intaktan imunski sistem
Diabetes
Kardiovaskularna oboljenja
Diabetes
Dislipidemija
Kancer
Kardioprotekcija
Dislipidemija Hipertonija
Leptin
• Grčka reč leptos što znači vitak, mršav, tanak• Ime je dobio od Halaasa i sar. a otkriven je 1994. god. kada su Zhang i sar.
radeći genetske analize na sorti gojaznih miševa poznatih kao ob/ob miševi pokazali da kod njih nedostaje gen (ob gen) čiji produkt učestvuje u regulaciji telesne mase (TM) ‐ nedostatk ovog gena je odgovoran za izraženu gojaznost.
• Administracija produkta ovog gena ob/ob miševima dovodi do : – smanjenja TM – drastične redukcije unosa hrane
Fiziološke uloge leptina
Glavna uloga je da reguliše telesnu masu putem negativne povratne sprege izmedju adipoznog
tkiva i centra za sitost koji se nalazi u hipotalamusu
• Pretežno se stvara u adipocitima, ali ima dokaza da se manje količine mogu stvarati i u ćelijama epitela želuca, u placenti, ovarijumima i testisima
• Efekat leptina ostvaruje se posle vezivanja i aktivacije specifičnih receptora (OB‐Rb‐duga forma)
• Koncentracija leptina u plazmi pokazuje dnevne varijacije sa najvećom sekrecijom kratko posle ponoći, a najmanjom u prepodnevnim časovima
(Science 299:846‐849 2003)
Leptin ‐ efekat na metabolizam• Leptin deluje na metabolizam:
1. direktno – povećava intenzitet metabolizma u adipocitima i neadipoznom tkivu (jetra, mišići, pankreas) povćanom oksidacijom masnih kiselina tzv. leptin zavisna intracelularna oksidacija i
2. indirektno – smanjenjem nivoa insulina u plazmi i smanjenjem osetljivosti perifernih tkiva na insulin (pre svega adipocita) – visoka koncentracija leptina može da dovede do razvoja rezistencije na insulin i dijabetesa
Ostale funkcije leptina• Uloga u hematopoezi• Uloga u angiogenezi• Uloga u reprodukciji• Ubrzava početak puberteta• Povećana produkcija toplote
• Utvrđeno je da postoji jaka korelacija između nivoa serumskog leptina i insulina, koja je nezavisna od količine masnog tkiva, te da se koncentracija leptina povećava posle lečenja insulinom kod bolesnika sa dijabetesom tip 2
• Pošto je utvrđeno da beta ćelije pankreasa imaju receptore za leptin, pretpostavlja se da leptin može direktno da suprimira proizvodnju insulina
• U tom slučaju, uzimajući u obzir da su kod gojaznih osoba zabeleženi višak leptina i rezistencija na leptin, veza između gojaznosti i dijabetesa bi bila u rezistenciji na nivou interakcije leptina i insulina, jer leptin deli zajedničke intraćelijske puteve s insulinom i na periferiji i u centralnom nervnom sistemu
Leptin ‐ insulin
Adiponektin• sintetiše se jedino u adipocitima• Adiponektin ima značajnu ulogu u povećanju insulinske senzitivnosti
– Istraživanja su dokazala da manji nivo adiponektina u krvi imaju gojazne osobe, osobe obolele od dijabetesa tip 2, pa čak i zdrave gojazne osobe kod kojih se ispoljava povišen stepen rezistencije na insulin, ili prekomerno uhranjene osobe s izostankom dijabetesa, ali sa drugim kliničkim ili biohemijskim parametrima metaboličkog sindroma
• Takođe je pokazano da je koncentracija adiponektina veće kod žena nego kod muškaraca i da je direktno proporcionalna koncentraciji HDL holesterola, apolipoproteina A1, rezistenciji na insulin, kao i da je obrnuto proporcionalna koncentraciji insulina i leptina čime je potvrđena jaka veza između male koncentracije adiponektina, rezistencije na insulin i dislipidemije.
• Ekspresiju gena za adiponektin u adipocitima stimulišu insulin, insulin‐rastući faktor 1 (IGF‐1) i hipoglikemijski lekovi, a inhibiraju kortikosteroidi, TNF‐αadrenergički stimulusi
Rezistin
• Otkriće rezistina 2001. godine predstavljalo je veliki korak u pravcu objašnjenja bliske veze između gojaznosti i dijabetesa tip 2
• stvara se u masnom tkivu, a efekat ostvaruje u jetri, mišićima skeleta i masnom tkivu
• Njegov nivo u plazmi je direktno povezan sa gojaznošću, nivo rezistina u krvi viši je kod gojaznih osoba nego kod normalno uhranjenih i u direktnoj korelaciji je sa vrednošću indeksa telesne mase
• Rezistin in vitro inhibiše stimulisano oslobađanje dopamina i noradrenalina, dok je bez uticaja na serotonin
• Ekspresiju gena za rezistin povećavaju akutna hiperglikemija, deksametazonili polisaharidi, a inhibiraju hiperinsulinemija, neki hipoglikemijski lekovi, TNF‐a, adrenalin, somatropin, endotelin 1
Interleukin 6 (IL‐6)
• Cirkulišući multifunkcionalni citokin koji proizvodi razne vrste ćelija kao što su fibroblasti, endotelne ćelije, monociti, odnosno makrofagi, T ćelije, različite tumorske ćelije i adipociti
• Proizvodnju IL‐6 stimulišu kateholamini, a inhibiraju glukokortikoidi, dok insulin nema efekat
• Još jedan stimulator njegove sinteze je TNF‐α, a obrnuto, IL‐6 inhibira oslobađanje TNF‐α
• Uloga interleukina je različita u zavisnosti od ciljnog tkiva na koje deluje• poboljšava preuzimanje glukoze u adipocite i uklanjanje glukoze iz krvi• poboljšava stvaranje glukoze u hepatocitima• smanjuje aktivnost lipoproteinske lipaze u masnom tkivu, što dovodi do manjeg
uklanjanja triglicerida iz cirkulacije, i povećava sintezu triglicerida u jetri
• Pošto je nivo IL‐6 u plazmi veći kod bolesnika sa dijabetesom melitusom tip 2, pretpostavlja se da on može imati ulogu i u nastanku rezistencije na insulin
Faktor tumorske nekroze alfa (tumour necrosis factor α ‐ TNF‐ α)• Citokin sekretovan u adipocitima i makrofagima tokom akutnog i hroničnog
zapaljenja i kancerogeneze• Različita ekspresija u zavisnosti od vrste masnog tkiva: ekspresija je veća u
visceralnom masnom tkivu nego u potkožnom masnom tkivu • TNF‐α, pored imunološke uloge, verovatno učestvuje u nastanku rezistencije na
insulin• Mehanizam: smanjenje fosforilacije insulinskih receptora, supstrata insulinskih
receptora i smanjenje ekspresije gena za insulin‐senzitivni transporter glukoze GLUT‐4 (insulin responsive glucose transporter), odgovornih za signalnu funkciju insulina
• Postoje dokazi da TNF‐α takođe povećava lipolizu i oslobađanje slobodnih masnih kiselina, što samo po sebi može izazvati rezistenciju na insulin
• koncentracija TNF‐α u krvi gojaznih dijabetičara i gojaznih zdravih osoba nijeznačajno povećana u poređenju sa normalno uhranjenim osobama, ali je kod gojaznih osoba značajno veća ekspresija gena za TNF‐α i veća koncentracijasamog TNF‐α faktora u masnom tkivu
Sumarno – hormoni adipocita
Fiziologija povećanja telesne mase
Unos energije Utrošak energije
Faktor kontrole
Genetsko nasleđe
IshranaBazalni metabolizam
Termogeneza
Fizička aktivnost
BMI = Težina (kg)
Visina (m²)
Klasifikacija BMI (kg/m²)
Stepen uhranjenosti Body Mass Index (BMI)
Fiziološki
Pre-gojaznostGojaznost klasa IGojaznost klasa IIGojaznost klasa III
18.5 - 24.9
25 - 29.930.0 - 34 .935.0 - 39.9> 40.0
SVETSKA ZDRAVSTVENA ORGANIZACIJA, 1998
Rizik za oboljevanje se preciznije procenjuje određivanjem procenta masti u organizmu
Literatura• Medicinska fiziologija, Guyton A.C. i Hall E.J. Prevod jedanaestog izdanja. Red.
Starčević V., Maširević‐Drašković G., Đurić D. Savremena administracija, Beograd, 2008.
• Lestarevic s., Andjelkovic Z. Endokrina funkcija masnog tkiva i njen klinicki znacaj. Praxic medica 2006; 34 (3‐4):77‐84.
• Bumbaširević Vladimir. Morfogeneza adipocita. Acta clinica, vol. 7, br. 2, str. 25‐34, 2007
• Galic S, Oakhill JS, Steinberg GR. Adipose tissue as an endocrine organ. Mol Cell Endocrinol. 2010 Mar 25;316(2):129‐39. Epub 2009 Aug 31.
• Wozniak SE, Gee LL, Wachtel MS, Frezza EE. Adipose tissue: the new endocrine organ? Dig Dis Sci. 2009 Sep;54(9):1847‐56. Epub 2008 Dec 4. Review.
• Vázquez‐Vela ME, Torres N, Tovar AR. White adipose tissue as endocrine organ and its role in obesity. Arch Med Res. 2008 Nov;39(8):715‐28. Review.