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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
CRISTINA MARIA BOUISSOU MORAIS SOARES
DOENÇA RENAL CRÔNICA :
CURSO CLÍNICO E FATORES PREDITIVOS
DE FALÊNCIA RENAL EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES
EM TRATAMENTO CONSERVADOR
Belo Horizonte
Faculdade de Medicina da UFMG
2007
Livros Grátis
http://www.livrosgratis.com.br
Milhares de livros grátis para download.
CRISTINA MARIA BOUISSOU MORAIS SOARES
DOENÇA RENAL CRÔNICA :
CURSO CLÍNICO E FATORES PREDITIVOS
DE FALÊNCIA RENAL EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES
EM TRATAMENTO CONSERVADOR
Tese apresentada ao Curso de Pós-Graduação em Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais como requisito parcial para obtenção do grau de Doutor em Medicina.
Área de concentração: Saúde da Criança e do Adolescente.
Orientador: Prof. Eduardo Araújo de Oliveira.
Belo Horizonte
Faculdade de Medicina da UFMG
2007
UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
REITOR: Prof. Dr. Ronaldo Tadêu Pena
PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO
Prof. Dr. Jaime Arturo Ramirez
FACULDADE DE MEDICINA
Diretor: Prof. Dr. Francisco José Penna
CENTRO DE PÓS-GRADUAÇÃO
Coordenador: Prof. Dr. Joel Alves Lamounier
CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PEDIATRIA
COLEGIADO
Coordenador: Prof. Joel Alves Lamounier
Subcoordenador: Prof. Eduardo Araújo de Oliveira
Profa. Ana Cristina Simões e Silva
Prof. Francisco José Penna
Prof. Ivani Nonato Silva
Prof. Lincoln Marcelo Silveira Freire
Prof. Marco Antônio Duarte
Profa. Regina Lunardi Rocha
Ludmila Teixeira Fazito (representante discente)
O Programa Interdisciplinar de Prevenção e Assistência da Insuficiência Renal
Crônica em Crianças e Adolescentes contou com o auxílio da Pró-Reitoria de
Pós-Graduação, tendo sido selecionado como um dos cinco projetos
interdisciplinares da UFMG a receber apoio da CAPES em 1997.
Aos meus pais, Manoel e Sarah,
ainda hoje farol, apoio e retaguarda.
E à tão saudosa Anita Bouissou,
que tanta satisfação sentiria ao ler estas páginas.
Ao meu amado marido, Paulo.
E às minhas filhas queridas, Cecília, Sílvia e Beatriz.
AGRADECIMENTOS
Às crianças e adolescentes portadores de insuficiência renal crônica, por tudo o
que me ensinaram ao longo de nosso longo convívio, na esperança de que este
estudo possa contribuir para o aperfeiçoamento do seu tratamento e para a
redução do seu sofrimento.
Ao Professor Eduardo Oliveira, pela sua competência, dedicação e paciência na
orientação deste trabalho. A completa execução deste estudo só foi possível
graças ao seu estímulo, ao seu incentivo e à sua excepcional dedicação.
Ao Professor José Silvério Santos Diniz, mentor do Programa de Assistência
Interdisciplinar de Tratamento e Prevenção da Insuficiência Renal Crônica em
Crianças e Adolescentes, mestre na acepção mais nobre do termo, cujos maiores
ensinamentos foram não só técnicos ou científicos, mas sempre éticos e
humanísticos.
Ao Professor José Maria Penido Silva, que ao longo de tantos anos me tem
incentivado, apoiado e repartido valiosos conhecimentos, contribuindo
decisivamente para a minha formação acadêmica.
Aos professores e demais componentes da Unidade de Nefrologia Pediátrica da
UFMG: Ana Cristina Simões e Silva, Eleonora Moreira Lima, Luís Sérgio Bahia
Cardoso, Maria Goretti Penido e Sérgio Veloso Brant Pinheiro, pelo convívio e
incentivo.
Aos profissionais que, com sua dedicação inabalável, tornam possível a
realização do Programa Interdisciplinar de Tratamento e Prevenção da
Insuficiência Renal Crônica em Crianças e Adolescentes: Mônica Canhestro,
Marilene Moreira, Vanessa Rodrigues da Silva e Andréa Marques Chiaretti
Munair.
À Dra. Gilce Moura, por seus vários anos de dedicação contínua, como voluntária,
no atendimento aos pacientes do Programa. E por sua amizade e carinho.
Aos secretários da nefrologia e às secretárias do quarto andar do Ambulatório
Bias Fortes, pela boa vontade e prontidão no atendimento às minhas solicitações.
À equipe de Urologia, que presta valioso atendimento a esses doentes.
Ao saudoso Dr. Eli Rabelo, grande mestre que tanto me ensinou e que serviu a
essas crianças com talento, dedicação e cuidado.
À Ana Cristina Simões e Silva, pelo estímulo e amizade.
Às minhas filhas, por entenderem minhas ausências e meus períodos de
reclusão. E, mais ainda, pelo carinho e pela cooperação com meus projetos.
À Cecília, sempre pronta a me socorrer com suas habilidades em informática.
Ao Paulo, parceiro há tantos anos.
“- Está aí uma fábula infantil - disse Pedrinho
- diz a mesma coisa que a do Asno e do Burro.
- Sim, meu filho. É uma variante. Serve para
mostrar que uma mesma verdade pode ser
expressa de modos diferentes.
- Continuo a achá-la inútil - insistiu Pedrinho
- se veio para provar isso, perdeu o tempo,
porque nada mais claro que todas as coisas
podem ser ditas de muitas maneiras.
O Visconde contestou:
- Isso também não, Pedrinho. As verdades
científicas só podem ser ditas de uma maneira.
Quando eu pergunto quanto é um mais um? A
resposta só pode ser ‘dois´.
- E o ‘onze´, onde fica, Visconde? - berrou
Emília - Um mais um também dá onze.
O sabuguinho científico atrapalhou-se.”
Monteiro Lobato - Fábulas
“A Ciência é talvez a única atividade humana em
que os erros são sistematicamente criticados e,
com o tempo, corrigidos.”
Karl Popper
RESUMO
SOARES, C.M.B.M. Doença renal crônica: curso clínico e fatores predi tivos de falência renal em crianças e adolescentes em tra tamento conservador . Tese de Doutorado em Medicina Belo Horizonte: UFMG, 110p.
A doença renal crônica na criança, assim como nos adultos, tende a progredir para a falência renal. O curso clínico da doença na criança é heterogêneo e pouco compreendido. Em 1990, foi implementado este programa interdisciplinar de prevenção e tratamento da doença renal crônica na Universidade Federal de Minas Gerais. Ele compreende o atendimento periódico dos pacientes por uma equipe interdisciplinar composta por nefrologistas, pediatra, psicólogo, assistente social, enfermeira e nutricionista. O objetivo desse estudo retrospectivo foi descrever a evolução dos 107 pacientes portadores de DRC, admitidos nesse programa entre março/1990 e janeiro/2007 e a identificação dos fatores preditivos de progressão para DRC estágio 5. A taxa de filtração glomerular média à admissão foi de 37/ml/min/1,73m². Os pacientes foram avaliados a cada 2 meses. Os pacientes foram classificados em 4 grupos, de acordo com sua doença renal primária: nefro-uropatias congênitas; doenças glomerulares; doenças císticas e miscelânea. O seguimento médio foi de 94 meses. A probabilidade de se alcançar DRC estágio 5 foi estimado em 36% em 5 anos após a admissão. Como grupo, a deterioração estimada da taxa de filtração glomerular por ano foi de 5,8ml/min por 1,73m² de superfície corporal. O grupo das doenças glomerulares apresentou uma taxa de deterioração do RFG de 10ml/min por 1,73m² por ano, enquanto a taxa do grupo de doenças císticas, nefro-uropatias congênitas e miscelânea foi de 2,5ml/min, 2,2ml/min e 0,36ml/min, respectivamente (P<0,001). Os resultados desse estudo sugerem que as crianças e adolescentes portadores de doenças glomerulares necessitam ser referenciados precocemente a centros de nefrologia pediátrica para que possa ser evitado um manejo deficiente de sua doença.
Palavras-chave: Doença renal crônica. Criança. Adolescente.
ABSTRACT
SOARES, C.M.B.M, Outcome of children and adolescents with chronic re nal failure in conservative therapy: a multivariate ana lysis . Thesis for PhD Degree. Belo Horizonte: UFMG,110p.
Chronic renal failure in children, as well as in adults, tends to progress to
end-stage renal disease. The clinical course of the disease in children is heterogeneous and poor understood. In 1990, it was implemented this pre-dialysis Interdisciplinary management program at Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais. This program comprises a periodical attendance on the patients by an interdisciplinary team of nephrologists, pediatrician, psychologist, social worker, nurse and nutritionist. The pourpose of this retrospective cohort study was to describe the outcome of 107 patients with chronic kidney disease admited to this program from march/1990 to january/2007 and the identification of the predictive factors of progression to CKD stage 5. The median glomerular filtration rate at admission was 37ml/min/1,73m². The patients were evaluated every 2 months. Patients were classified into four groups according to their primary renal disease: congenital nephro-uropathies; glomerular diseases; cystic diseases and miscellaneous. Median follow-up time was 94 months. The probability of reaching CKD stage 5 was estimated to be 36% by five years after admission. As a whole, the mean estimated glomerular filtration rate (GFR) decrease per year was 5.8 ml/min per 1.73m² body surface area. The glomerular diseases group showed a median rate of GRF deterioration of 10 ml/min per 1.73m² per year, whereas the median rate of GRF deterioration for the groups with cystic diseases, congenital nephro-uropathies and miscellanea were 2.5ml/min, 2.2ml/min and 0.36 ml/min, respectively (P<0.001). The results of this study support the view that children and adolescents with glomerular diseases present a faster dterioration of renal function. Therefore, patients with glomerular diseases need to be referred early to a pediatric nephrology center so that suboptimal pre-dialysis care might possibly be avoided.
Keys words: Chronic renal failure. Children. Adolescents.
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
Aleat....................Aleatório
Ang......................Angiotensina
AT1......................Receptor tipo 1 da Angiotensina
AT2......................Receptor tipo 2 da Angiotensina
CAPES................Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
CCR.................... Clearance de creatinina em ml/min
CNPD.................. Cuidado nefrológico pré-diálise
Control.................Controlado
DCV......................Doença cardiovascular
DPAD.................. Doença policística autossômica dominante
DRC.....................Doença renal crônica
DRCT...................Doença renal crônica terminal
EDTA...................European Dialysis and Transplant Association
EUA………………Estados Unidos da América
GN…………….... Glomerulopatia
HA………………..Hipertensão arterial
HC.......................Hospital das Clínicas
IECA....................Inibidor da enzima conversora da angiotensina
ITALKID………....Registro Pediatrico Dell’Insufficienza Renale Cronica
MDRD..................Modification of Diet in Renal Disease Study Group
NAPRTCS............North American Pediatric Renal Trials and Collaborative Studies
NKF/DOQI………National Kidney Foundation’s Disease Outcomes Quality
Initiative
pmp…….…….…..Por milhão de população
pmpi.....................Por milhão de população infantil
Prosp....................Prospectivo
PROT....................Proteinúria
PRPG-UFMG…....Pró-Reitoria de Pós-Graduação da Universidade Federal de
Minas Gerais
Retros.................. Estudo retrospectivo
RFG......................Ritmo de filtração glomerular
SBN......................Sociedade Brasileira de Nefrologia
SCR.................... .Creatinina sérica em mg/dl
SRA......................Sistema renina angiotensina
SUS......................Serviço Único de Saúde
TGF-ß1................ Fator de crescimento tumoral beta-1
TRS......................Terapia renal substitutiva
USRDS……….….United States Renal Data System
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figuras
Figura 1 - Diagrama ilustrativo da complexidade das inter-relações do
paciente com insuficiência renal crônica, a nefrologia e as demais
áreas de apoio à abordagem do problema............................................
47
Figura 2 - Modelo conceitual do curso da DRC.......................................... 60
Gráficos
Gráfico 1 - Total de pacientes em tratamento dialítico no Brasil (2000 -
2006).....................................................................................................
26
Gráfico 2 - Distribuição da incidência de DRCT na população dos
Estados Unidos, de acordo com as diversas faixas etárias.................
28
Gráfico 3 - Comparação do impacto dos sistemas de saúde no acesso à
terapia de substituição de função renal em 16 países.........................
33
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomes
Quality Initiative (NKF-K/DOQI) stages of chronic kidney disease……
23
Tabela 2 - National Kidney Foundation’s (NKF/2002)- RFG esperado
para crianças e adultos jovens............................................................
24
Tabela 3 - Distribuição da freqüência da doença renal primária nas
crianças e adolescentes portadores de DRC (1973-2005)..................
30
Tabela 4 - Estudos sobre fatores prognósticos na evolução da doença
renal (1983-2007)................................................................................
50
Tabela 5 - Estágios de doença renal crônica e recomendações
específicas para detecção, avaliação e abordagem da National
Kidney Foundation - Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
(NKF/K/DOQI).....................................................................................
60
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO.......................................................................................... 16
2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA...................................................................... 22
2.1 Definições............................................................................................... 22
2.2 Aspectos epidemiológicos..................................................................... 25
2.3 Etiologia da DRC.................................................................................... 29
2.4 Tratamento da DRCT e morbimortalidade............................................. 31
2.5 Abordagem pré-DRCT.......................................................................... 35
2.6 Progressão da DRC............................................................................... 48
2.6.1 Hipertensão arterial............................................................................. 51
2.6.2 Proteinúria........................................................................................... 53
2.6.3 Doença renal de base......................................................................... 56
2.6.4 Sexo.................................................................................................... 57
2.6.5 Fatores genéticos............................................................................... 57
2.6.6 Função renal no início do acompanhamento..................................... 58
2.6.7 Comentário final.................................................................................. 58
REFERÊNCIAS........................................................................................... 61
3 OBJETIVOS.............................................................................................. 70
4 ARTIGOS………………………………………………………………………. 71
4.1 Original article: Clinical outcome of children with chronic kidney
disease in a predialysis interdisciplinary program..............................……..
71
4.2 Original article: Predictive factors of progression to chronic kidney
disease stage 5 in a pre-dialysis interdisciplinary program.........................
94
5 COMENTÁRIOS FINAIS........................................................................... 114
16
1 INTRODUÇÃO
A doença renal crônica (DRC) é uma síndrome clínica decorrente da
lesão renal progressiva, de etiologia diversificada. Independentemente da
natureza inicial do insulto, uma vez que a doença chegue a causar determinado
grau de lesão renal, acometendo proporção superior a 50% dos néfrons, a
deterioração funcional do órgão é inevitável, mesmo se retirado o fator agressor
inicial1. Essa lesão renal progressiva parece se dever a mecanismos de fibrose
ativados após a injúria inicial2. Como néfrons gravemente lesados não são
capazes de se regenerar espontaneamente, não ocorre recuperação funcional.
Há então uma lenta e inexorável piora e, com ela, a perda progressiva das
funções homeostáticas e metabólicas exercidas pelos rins. O tratamento do
paciente com disfunção renal tem como objetivo retardar a progressão da lesão e
adotar medidas para compensar as alterações causadas pela função renal
reduzida. As medidas terapêuticas devem ser iniciadas precocemente no curso da
disfunção renal3,4.
Os estudos internacionais permitem supor que a incidência anual de
doença renal crônica terminal (DRCT) nas crianças esteja entre cinco e 15
pacientes por milhão de população infantil (pmpi) e a sua prevalência entre 22 e
62 pmpi, com grande variação entre as fontes consultadas5-9. É importante
ressaltar que, nos diferentes países, essas estimativas são obtidas dos
certificados de óbito ou de dados de admissão de pacientes em programas de
diálise. Portanto, essa incidência pode estar subestimada, já que os registros não
listam as crianças que não são tratadas por razões técnicas, ausência de
recursos ou políticas públicas de saúde. Os dados epidemiológicos sobre a
doença renal crônica na infância são, pois, limitados.
A DRC é, muitas vezes, silenciosa e, por isso, freqüentemente pouco
diagnosticada e subnotificada. Do ponto de vista clínico, esse fato é indesejável,
pois os estágios menos avançados da doença são aqueles em que ela é mais
susceptível às intervenções terapêuticas. De qualquer forma, os portadores de
DRCT, com idade inferior a 21 anos, representam pequena proporção do número
17
total de doentes. Em relação aos pacientes em tratamento dialítico, Schena afirma
que sua distribuição no mundo é fortemente influenciada pelo nível do produto
interno bruto de cada país8. No relatório de 2000 do Registro Latino Americano de
Diálise e Transplante, na América Latina, dos quatro países com maior produto
interno bruto, três figuravam como os de maior número de pacientes em diálise
por milhão de habitantes (Uruguai, Argentina e Chile, respectivamente, com 594,
359 e 356). O Brasil apresentava, naquela ocasião, coeficiente de 189 pacientes
por milhão, em terapêutica renal substitutiva (TRS)10. No Brasil, no censo de
diálise realizado pela Sociedade Brasileira de Nefrologia em 2005, 517 crianças
menores de 15 anos estavam em diálise crônica e o número total de doentes em
diálise atingia 65.121, que representavam 361 doentes por milhão de habitantes
naquele ano11.
Apesar de a população pediátrica representar menor número de
pacientes com DRC em relação à população adulta, esse grupo constitui um
desafio para os sistemas de saúde em todo o mundo, por apresentar, além
daquelas complicações comuns aos adultos, características únicas decorrentes
das manifestações da doença em seres em crescimento e em desenvolvimento
neurológico, emocional e da sua inserção social. Além disso, a taxa de
mortalidade em crianças portadoras de DRC em tratamento dialítico é 30 a 150%
mais alta do que a da população pediátrica geral e a expectativa de vida para uma
criança de zero a 14 anos em diálise é de somente 20 anos12. O diagnóstico
precoce e a apropriada abordagem terapêutica tornam-se, pois, essenciais e,
para tal, o conhecimento da epidemiologia da DRC e de suas manifestações
clínicas é importante para que se atinja a população em risco e se efetuem as
prevenções primária e secundária.
Sabe-se que tanto na população pediátrica como entre os adultos, as
taxas de doença renal crônica terminal se elevam com a idade. A etiologia da
DRC renal crônica na infância apresenta diferenças entre os vários países.
Segundo Chantler e Ridgen13, diferenças raciais e ambientais existem. Esses
autores citam que nas crianças negras da África do Sul, são comuns a
glomerulosclerose focal e segmentar, a glomerulonefrite rapidamente progressiva,
a síndrome nefrótica congênita e a arterite de Takayasu, enquanto são incomuns
a síndrome hemolítico-urêmica, a doença policística autossômica recessiva e,
principalmente, a nefropatia de refluxo.
18
Em revisão recente, Warady e Chadha9 descreveram a etiologia da
DRC em vários países. Segundo os dados de diversos registros, tais como o
North American Pediatric Renal Trials and Collaborative Studies (NAPRTCS), o
United States Renal Data System (USRDS), o Registro Pediatrico Italiano
dell'Insufficienza Renale Cronica (ITALKID) e o European Dialysis and Transplant
Association (EDTA), as uropatias e displasias respondem por mais de 50% dos
casos. Já no Japão, Austrália, Nova Zelândia e Finlândia, as glomerulopatias
predominam como as causas mais comuns de insuficiência renal. Os mesmos
autores citam, ainda, a maior freqüência de DRCT decorrente de doenças
infecciosas como a hepatite C, a malária, a esquistossomose, a tuberculose e a
síndrome da imunodeficiência adquirida nos países mais pobres e de doenças
hereditárias naqueles países com mais consangüinidade, como o Irã e a Jordânia.
Estão disponíveis dois tipos de tratamento para a DRCT: a diálise
(hemodiálise ou peritoneal) e o transplante14. Os tratamentos dialíticos vêm sendo
desenvolvidos há aproximadamente 70 anos. O primeiro foi a diálise peritoneal,
sendo de 1923 o primeiro relato de emprego em humanos; no entanto, o método
somente se viabilizou na década de 6015-17. O primeiro rim artificial foi
desenvolvido e utilizado na década de 40 na Escandinávia, mas somente foi
empregado na criança em 195518,19. O uso da hemodiálise no tratamento regular
da DRCT foi relatado nos Estados Unidos da América apenas em 196017. Em
1954, foi realizado o primeiro transplante renal bem sucedido em seres humanos,
relatado por Murray et al.20. Na era ainda sem imunossupressores, o transplante
foi realizado entre gemelares. No início da década de 60, foram introduzidos a
azatioprina e o corticosteróide na imunossupressão, impulsionando o emprego
dessa técnica21,22. Na década de 80, com a demonstração do potente efeito
imunossupressivo da ciclosporina A, um agente antifúngico, houve novo impulso
na técnica do transplante, beneficiando crianças e adultos23-25. Em suma, em
curto intervalo de aproximadamente 50 anos, em termos históricos, a perspectiva
para o paciente com doença renal crônica terminal mudou completamente. Da
inexistente perspectiva de sobrevivência, o impressionante avanço das técnicas
de substituição da função renal proporciona, atualmente, expressiva sobrevida e,
em muitos casos, boa qualidade de vida26.
Contudo, vários aspectos da abordagem da DRC, em todas as faixas
etárias, necessitam ser aprimorados. Os pacientes com DRCT vivenciam
19
significativa morbidade. Nos Estados Unidos, a média de dias de internação é de
10 dias por ano entre os adultos. Os pacientes são diagnosticados e
encaminhados tardiamente, implicando ausência de acesso vascular, variados
distúrbios metabólicos e complicações cardiovasculares no momento do início da
diálise27. Apesar da melhor qualidade do tratamento dialítico, as taxas de
mortalidade são elevadas. Os pacientes em diálise apresentam expectativa de
vida 16 a 35% menor do que a população em geral, pareada por idade e sexo28.
Esses inaceitáveis índices de morbimortalidade têm preocupado
especialistas em todo o mundo. A perspectiva dos pacientes com DRC nos países
subdesenvolvidos é muito mais desoladora. Os recursos públicos direcionados à
saúde são, de maneira geral, escassos e mal empregados. Há correlação entre a
renda per capita e a prevalência de pacientes com DRC tratados. Em outras
palavras, é desconhecida a proporção de pacientes não diagnosticados ou para
os quais não há tratamento disponível. Para 1996, estimava-se que mais de 25%
dos portadores de DRC em São Paulo morreriam sem serem admitidos em um
programa de diálise29.
Dessa maneira, há ainda uma complexa gama de aspectos que
necessitam ser analisados para se propor melhor abordagem para os pacientes
com DRCT. Entre esses múltiplos fatores, incluem-se a adequação da diálise
(esquema, nutrição, etc.) e o incremento do transplante renal. Todos têm sido
intensivamente estudados nos últimos anos, resultando em significativa melhoria
na qualidade do tratamento e na sobrevida dos pacientes. Entretanto, entre os
fatores que necessitam de melhor abordagem em todo o mundo, destacam-se a
qualidade e a sistematização do tratamento da doença renal crônica antes da
necessidade da terapia renal substitutiva28. Na fase pré-diálise, as principais
medidas devem incluir a intervenção nos fatores que deterioram a função renal, a
adequada abordagem da nutrição, da anemia, dos distúrbios metabólicos e ácido-
básicos, programas educacionais e de suporte para familiares e pacientes, a
garantia de adequado acesso vascular e a indicação da terapia de substituição da
função renal em um tempo "ótimo". Dados os potenciais benefícios dos cuidados
na pré-diálise, é recomendável que o paciente seja encaminhado a uma equipe
especializada, de caráter interdisciplinar, de forma precoce, bem antes da
necessidade do tratamento dialítico.
20
Estudo americano que analisou 109.321 pacientes que iniciaram diálise
entre 1995 e 1998 relatou que somente 50% dos pacientes receberam cuidado
nefrológico especializado nos 24 meses que antecederam ao início da terapia
renal substitutiva30. O atraso no encaminhamento resulta freqüentemente em
diálise de emergência, levando à hospitalização mais prolongada no início do
processo, associada ao aumento de morbidade e mortalidade. A referência tardia
ainda impede uma série de medidas, tais como a escolha adequada do método
de tratamento de substituição da função renal, a preparação e o suporte
psicológico para pacientes e familiares, levando a início de diálise traumático, sem
acesso vascular adequado, com todas as suas conseqüências. Assim, a
constituição de equipes interdisciplinares especializadas na abordagem da DRC é
um processo desejável que, associado à conscientização da equipe de cuidados
primários para o encaminhamento precoce, pode contribuir para melhorar a
qualidade de vida e a sobrevida dos pacientes com essa alteração crônica31,32.
O presente estudo é originado do Programa Interdisciplinar de
Prevenção e Assistência da DRC em Crianças e Adolescentes, constituído na
Unidade de Nefrologia Pediátrica, no início da década de 90. Esse projeto de
característica interdisciplinar foi desenvolvido sob a coordenação do professor
José Silvério Santos Diniz, que foi o mentor e grande incentivador da sua
constituição e desenvolvimento. No início, contou com o apoio financeiro da
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), após
ter sido selecionado pela Pró-Reitoria de Pós-Graduação da Universidade Federal
de Minas Gerais (PRPG-UFMG). Esta é uma iniciativa pioneira, em nosso meio,
de sistematizar o tratamento da DRC na faixa etária pediátrica, antes da
necessidade de terapia renal substitutiva. Como o próprio nome do projeto
denota, há a participação de vários profissionais da área da saúde, envolvendo a
Faculdade de Medicina, a Escola de Enfermagem, o Hospital das Clínicas-UFMG,
além de outras áreas correlatas e de apoio, como a Terapia Ocupacional e a
Músicoterapia.
Diante dessas considerações, esta tese de doutoramento segue o
modelo aprovado pelo Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde - Área
de Concentração em Saúde da Criança e do Adolescente, que permite sua
confecção no formato de artigos científicos a serem submetidos a revistas
21
médicas. Sendo assim, a estruturação do trabalho foi elaborada da seguinte
maneira:
1. Introdução
2. Revisão bibliográfica
3. Objetivos
4. Pacientes e Métodos, Resultados e Discussão (em formato de dois artigos)
a. Clinical outcome of children with chronic kidney disease in a
predialysis interdisciplinary program. Artigo aprovado para
publicação no Pediatric Nephrology;
b. Predictive factors of progression to chronic kidney disease stage 5 in
a pre-dialysis interdisciplinary program. Artigo submetido para
publicação no periódico Nephrology, Dyalisis, Transplantation
5. Comentários finais.
22
2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
2.1 Definições
Apesar do contínuo aprimoramento dos conhecimentos relativos à
perda progressiva da função renal, a terminologia e as definições empregadas na
literatura para nomear os diversos estágios da insuficiência renal historicamente
foram confusas e variadas. Esse problema era ainda mais visível para os quadros
de insuficiência renal antes da necessidade de substituição da função renal. Em
2000, Hsu et al.33 conduziram extenso levantamento no MEDLINE e detectaram
mais de 10 termos da língua inglesa utilizados para a definição da perda de
função renal. O termo mais comum foi chronic renal failure, empregado em 21.091
artigos. Contudo, mesmo este termo foi usado para definir diferentes estágios da
perda de função renal, desde casos leves até pacientes em diálise.
Em 2002, numa tentativa de padronização da nomeclatura, foi
divulgada a classificação da DRC proposta pela National Kidney Foundation’s
Disease Outcomes Quality Initiative (NKF/DOQI)34. Essa classificação
representou indiscutível avanço, por uniformizar a nomeclatura e definir os
estágios da disfunção renal, de acordo com a queda do ritmo de filtração
glomerular (TAB. 1). A doença renal crônica é atualmente definida pela presença
de lesão renal por período acima de três meses, caracterizada por anormalidades
estruturais ou funcionais do rim, com ou sem alterações do ritmo de filtração
glomerular ou por um ritmo de filtração glomerular menor que 60 ml/min/1.73
m/m² que persista por mais de três meses, independentemente de lesão renal.
Ela pode ser classificada em estágios de 1 a 5, de acordo com a gravidade da
queda da função renal, correspondendo o estágio 5 à falência renal.
A lesão renal é definida como anormalidade funcional ou estrutural do
rim, sendo diagnosticado a partir de alterações na composição do sangue ou da
urina ou nos exames de imagem. Ou seja, a DRC foi caracterizada pela presença
de lesão renal, independentemente de ocorrer redução do RFG. Isto se justifica
por poder o RFG ser mantido em níveis normais ou até elevados, apesar da lesão
23
renal substancial, estando esse grupo de pacientes expostos ao risco tanto de
progressão da lesão renal quanto a complicações cardiovasculares.
A inclusão dos pacientes com RFG < 60 ml/min/m² como portadores de
doença renal crônica se justifica, já que a redução na função renal a esse nível ou
inferior a ele representa a perda de mais da metade da função renal em um adulto
normal e se associa a elevado número de complicações34.
TABELA 1
National Kidney Foundation’s Disease Outcomes Quality Initiative
(NKF-K/DOQI) stages of chronic kidney disease³¹
Estágio Descrição RFG
ml/min/1.73m²
1 Lesão renal com RFG normal ou ↑ >90
2 Lesão renal com↓ leve do RFG 60-89
3 Diminuição moderada do RFG 30-59
4 Diminuição grave do RFG 15-29
5 Falência renal <15 ou diálise
RFG - ritmo de filtração glomerular.
Essa classificação tem sido extensamente utilizada, embora mereça
algumas considerações. Em primeiro lugar, questiona-se se os dois primeiros
estágios não seriam mais bem caracterizados pelas anormalidades associadas,
como a presença de proteinúria, hematúria ou de anormalidades estruturais, e
não pelo RFG. Em segundo lugar, essa caracterização dos estágios só
corresponde aos níveis de RFG esperados na criança com idade superior a dois
anos, considerando-se o processo de maturação renal (TAB. 2)9.
24
TABELA 2
National Kidney Foundation’s (NKF/2002)- RFG esperado para
crianças e adultos jovens
Idade RFG médio ± SD (ml/min/1.73m²)
1 semana 40,6±14,8
2-8 semanas 65,8±24,8
>8 semanas 95,7±21,7
2-12 anos 133,0±27,0
13-21anos (sexo masculino) 140,0±30,0
13-21 anos (sexo feminino) 126,0±22,0
Neste estudo será adotada a classificação do K/DOQI. Evidentemente,
ela é arbitrária como qualquer tentativa de estratificar valores contínuos de
determinada variável. Por exemplo, alguns pacientes necessitarão de algum
método de substituição da função renal mesmo antes de atingir um ritmo de
filtração glomerular menor que 15 ml/min. Esse fato foi considerado na análise.
Outro aspecto sobre o qual não há consenso, especialmente na faixa etária
pediátrica, é o ponto de corte que se deve adotar para o encaminhamento do
paciente para o cuidado nefrológico especializado. Para os adultos, um consenso
de 1994 do National Institute of Health (Estados Unidos) recomendou o
encaminhamento do paciente para o nefrologista quando a creatinina sérica
atinge 1,5 mg/dl nas mulheres e 2 mg/dl para os homens35. A recomendação atual
do NKF é que sejam encaminhados os pacientes adultos portadores de doença
renal crônica nos estágios 3 e 4. A justificativa é permitir a todos os países a
assistência a essa população de alto risco e alto custo, além de reduzir o risco de
progressão para a falência renal e os custos de diálise e transplante. Um
programa de acompanhamento dos pacientes adultos em estágio 3 poderia
alcançar mais pessoas e ser mais efetivo para reduzir as taxas de doenças
cardiovasculares e morte. Todavia, um programa de acompanhamento mais
abrangente envolveria maior aporte de recursos. Os pacientes com DRC nos
estágios 1 a 3 seriam acompanhados no serviço primário36.
25
Como será descrito, foi adotado no presente estudo o limite de função
renal igual ou inferior a 75% da função renal esperada para a idade, de acordo
com Moore37, o qual tem sido utilizado para a admissão do Programa de DRC da
Unidade de Nefrologia Pediátrica do Hospital das Clínicas (HC) da UFMG.
2.2 Aspectos epidemiológicos
Os dados latino-americanos e brasileiros sobre a DRC são escassos. A
exata incidência da DRC em nosso meio é desconhecida, tanto pela possibilidade
do não reconhecimento do problema, muitas vezes silencioso, quanto pela
subnotificação dos casos diagnosticados. Estatísticas do Third National Health
and Nutrition Examination Survey dos Estados Unidos da América do Norte de
2005 estimam que até 11% da população americana adulta seja portadora de
algum grau de DRC e que mais de 8 milhões de americanos possuam RFG< 60
ml/min/1,73 m².38. A incidência e a prevalência da DRC estágio 5 em adultos tem
aumentado progressivamente, em proporções epidêmicas no Brasil, como em
todo o mundo, guardando estreita relação com o aumento do número de casos de
diabetes, de hipertensão arterial e de obesidade. Deve-se ressaltar que a DRC é
uma doença grave e mesmo com a terapia renal substitutiva tem, em nosso meio,
mortalidade superior, em números absolutos, à da maioria das neoplasias, como
as de colo de útero, cólon/reto, próstata e mama39.
Segundo o censo de diálise e transplante de 2006 da Sociedade
Brasileira de Nefrologia (SBN), no Brasil havia 70.872 pacientes em diálise, sendo
a prevalência de 383 por milhão de população (pmp). Ressalta-se um aumento
rápido do número de pacientes em diálise, da ordem de aproximadamente 9% ao
ano, no período de 2000 a 2006 (GRÁF. 1).
26
GRÁFICO 1 - Total de pacientes em tratamento dialítico no Brasil (2000 -2006).
Fonte: SBN (2000 a 2006).
Em relação à fonte pagadora, ressalta-se a predominância do Serviço
Único de Saúde (SUS), que se responsabiliza por 89% dos custos da diálise no
Brasil. A taxa de incidência anual estimada de pacientes novos em diálise em
2005 foi de 175 pmp, variando de 93 pmp na região Norte a 253 pmp na região
Centro-Oeste. Portanto, para uma população de 185 milhões em 2006, estima-se
que surjam aproximadamente 32.000 novos pacientes renais crônicos em estágio
5 no Brasil, por ano. Quanto à distribuição geográfica desses pacientes em
diálise, 53% (n=38.114) concentram-se na região Sudeste, 20% (n=14.041) na
região Nordeste e 27% (n= 19.222) nas regiões Sul, Centro-Oeste e Norte.
Segundo informações da SBN, 90,7% dos pacientes brasileiros se
submetem à hemodiálise e 9,3% à diálise peritoneal. Somente na região Sudeste,
18.431 pessoas estavam aguardando transplante renal em 2006. Os óbitos de
pacientes em diálise somaram 12.528 casos, em 2005, com taxa de mortalidade
de 13,0%.
Os dados sobre a DRC na faixa etária pediátrica são escassos. No Rio
Grande do Sul, a incidência de novos pacientes pediátricos admitidos para terapia
renal substitutiva vem aumentando progressivamente, de 0,58 pmpi entre 1970 e
1975, passando para 5,9 entre 1981 e 1985 e atingindo 6,5 entre 1986 e 198840.
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
número de pacientes
27
O censo da SBN de janeiro de 2005 descreveu os dados de 497 centros de
diálise brasileiros, sendo 471 deles conveniados com o SUS. Esse censo não
incluiu 99 centros de diálise que foram contatados, mas não responderam (16%
do total). O total de contabilizados foi 54.311 (estima-se número total de pacientes
em diálise igual a 65.121). O número de menores de 15 anos em diálise foi de
518, estando 302 em hemodiálise, 68 em diálise peritoneal ambulatorial contínua
e 148 em diálise peritoneal intermitente. No estado de Minas Gerais, foram
contabilizados 67 menores de 15 anos, número inferior somente ao do estado de
São Paulo, que apresentava 109 crianças em diálise11.
Os estudos internacionais permitem supor que a incidência anual de
DRC estágio 5 (DRCT) nas crianças esteja entre cinco e 15 pmpi e a sua
prevalência entre 22 e 62 pmpi5-7. O desenvolvimento dos registros de diálise e
transplante renal tem permitido melhor conhecimento da incidência de DRCT.
Contudo, essa incidência é provavelmente subestimada, já que os registros não
listam as crianças que não são tratadas por razões técnicas, por ausência de
recursos ou de políticas públicas de saúde. Outra possível causa da
subestimação da incidência da DRCT na criança é que algumas delas somente
atingem essa fase na idade adulta, não sendo incluídas nas estatísticas.
A comparação das taxas de incidência e prevalência de DRC em
diferentes países do mundo é também difícil, pela escassez de registros
confiáveis e pelas diferenças metodológicas entre os estudos existentes. Como
mencionado, a maioria das estatísticas são concernentes a registros de diálise e
transplante e, portanto, referem-se a dados de DRCT. Grandes estudos em
adultos sugerem que a prevalência de pacientes com DRC em estágios precoces
(1 a 4) seja 50 vezes maior que a da incidência da DRCT41.
Na América do Norte, as crianças menores de 20 anos de idade
constituem 2% do total de portadores de DRCT e a prevalência de pacientes com
idades entre zero e 19 anos cresceu 32% desde 1990, o que contrasta com o
crescimento de 126% da população total portadora de DRCT9.
No Uruguai, o relato de um único centro mostra incidência de 4,4 pmpi
até 15 anos de idade, entre 1988-199142. No Chile, em 1996, a incidência de
DRCT em pacientes com menos de 18 anos foi estimada em 5,7 pmpi43.
Dados do Italkid Project/2003 mostram incidência média de DRC
(RFG< 75 ml/min/1,73 m²) de 12,1 pmp de zero a 20 anos, no período de 1995 a
28
2000. A prevalência em janeiro de 2001 foi estimada em 74,7 pmpi44. Os dados
relativos aos Estados Unidos da América, segundo o USRDS, relativos a 1988 a
2003, mostram incidência anual de DRCT de 13 pmpi em 1988 versus 15 pmpi
em 2003. No GRAF. 2 pode ser observada a distribuição da incidência de DRCT
nas diversas faixas etárias pediátricas e na idade adulta nos Estados Unidos entre
2002 e 2003. Nesse período, a taxa ajustada para a população pediátrica foi de
15 pacientes por milhão de habitantes. A prevalência de ponto para os pacientes
pediátricos, ajustada por idade, raça e gênero, foi de 82 pmp durante o período de
2002-200345.
0 15 30 45 60 75 90 105 120 135
20-44 anos
0-19 anos
15-19 anos
10-14 anos
5-9 anos
0-4 anos
taxa por milhão de habitantes
incidência*
GRÁFICO 2 - Distribuição da incidência de DRCT na população dos Estados
Unidos, de acordo com as diversas faixas etárias.
Fonte: adaptado do USRDS (2005)45. *Incidência e prevalência calculadas por milhão de habitantes em cada grupo.
A obtenção de dados de prevalência de DRC é dificultada por fatores
semelhantes aos anteriormente mencionados, tais como as diferentes definições de
insuficiência renal, o uso de idades distintas como ponto de corte e a subnotificação
quando as crianças e adolescentes não são encaminhados para centros
especializados. No Canadá, a prevalência calculada para faixa etária de 0-15 anos
foi de 41 pmpi46. No Chile, em 1996, foi relatada a prevalência de 39,6 por milhão de
29
habitantes menores de 18 anos, sendo 64% maiores de 10 anos, 14% menores de
cinco anos e 2,3% menores de dois anos de idade43. O número de casos aumentou
com a idade, com exceção dos maiores de 15 anos. No V Registro Brasileiro de
Diálise e Transplante (1993)47, não foram estimados dados específicos de
prevalência para a população pediátrica. A prevalência estimada, englobando
todas as faixas etárias, foi de 39 pmp. A taxa no Brasil foi aproximadamente 20
vezes mais baixa que a dos Estados Unidos, o que permite supor um elevado
número de pacientes brasileiros, em todas as faixas etárias, sem acesso ao
tratamento de substituição de função renal.
2.3 Etiologia da DRC
As causas da DRC em crianças e adolescentes diferem daquelas
relatadas para adultos. Diferentemente dos adultos, nos quais diabetes e
hipertensão arterial são as etiologias mais freqüentes, as causas congênitas se
responsabilizam por alta porcentagem dos casos de doença renal crônica na
infância. Em alguns paises pobres, causas adquiridas e infecciosas podem
predominar, como a hepatite C, a nefropatia da síndrome da imunodeficiência
adquirida, etc. Desordens hereditárias são mais freqüentes em países onde a
consangüinidade é mais comum, como a Jordânia e o Iran9.
Na TAB. 3 foram compilados diversos estudos, incluindo relatos de
centros isolados e de registros multicêntricos, que mostram a distribuição da
doença renal primária responsável pela perda da função renal em crianças e
adolescentes. A comparação de estudos diferentes não é simples, pois envolve
classificações variadas empregadas pelos autores, assim como a adoção de idades
diferentes como limite superior para a adolescência. Contudo, essa compilação é
útil ao fornecer um retrato aproximado das principais etiologias responsáveis pela
perda progressiva da função renal na faixa etária pediátrica. A doença renal
primária foi dividida em cinco grupos principais, de acordo com a freqüência com
que aparece nos diversos estudos: uropatias, glomerulopatias, hipoplasia/displasia
renal, nefropatia hereditária e outras. Na presente revisão, foram incluídas no grupo
das uropatias aquelas anomalias do trato urinário tais como uropatia obstrutiva (de
30
diversas etiologias), refluxo vésico-ureteral, alterações ureterais e vesicais. No
grupo de hipoplasia/displasia renal foram incluídos apenas os casos primários
dessas alterações, não sendo incluídas ocorrências em que as alterações
estivessem associadas, por exemplo, a uropatias obstrutivas.
TABELA 3
Distribuição da freqüência da doença renal primária
nas crianças e adolescentes portadores de DRC (1973-2005)
Autor N Uropatias (%) Glomeru lopatias (%)
Hipoplasia/ displasia
(%)
Nefropatia hereditária
(%)
Outras (%)
Habib et al.(1973)48 270 57 (21,1) 71 (26,2) 59 (21,8) 61 (22,5) 22 (8,1) Helin et al. (1980)49 77 23 (29,8) 21 (27,2) 9 (11,7) 19 (24,6) 5 (6,5) Zilleruelo et al.(1980)50 81 34 (41,9) 22 (27,1) 12 (14,8) 2 (2,5) 11 (13,5) Arbus et al. (1980)51 90 24 (26,6) 43 (47,7) - 11 (12,2) 12 (13,3) Pistor et al. (1985)52 624 224 (35,9) 123 (197) 58 (9,3) 45 (7,2) 174 (27,9) Brunner et al. (1988)53 2372 574 (24,1) 612 (25,8) 320 (13,5) 370 (15,6) 496 (20,9) Garcia et al. (992)40 180 57 (31,6) 65 (36,1) - 12 (6,6) 46 (25,5) Diniz (1993)3 172 53 ( 30,8) 76 (44,2) 5 (2,9) 5 (2,9) 33 (19,1) Deleau (1994)6 127 55 (43,3) 29 (22,5) 13 (10,2) 21 (16,5) 9 (7,1) Avner (1995)54 901 187 (20,75) 191 (21,19) 149 (16,5) 82 (9,1) 292 (32,4) Logomarsimo(1999)43 227 79(34,8) 37 (16,3) 38 (16,7) 25 (11) 48 (21,1) Esbjorner et al(1997)55 111 27 (23,0) 23 (19,4) 21 (17,8) 25 (21,2) 15 (13,5) Warady et al. (1997)56 3673 1010 (27,4) 891 (24,2) 603 (16,4) 298 (8,1) 871 (23,7) Fivush (1998)57 1725 631 (36,6) 177 (10,3) 404 (23,4) 100 (5,8) 413 (23,9) USRDS (1999a)58 5431 743 (13,8) 1959 (36,0) 481 (8,8) 442 (8,1) 1806 (33,2) EL-Reshaid (1999)7 50 15 (30) 22 (44) - 3 (6) 10 (20) IITALKID (2000)44 1197 566(47,28) 37( 3) 167(13,9) 199(16,62) 228(19,04) ERA-EDTA (2003)59 3184 665 (20,8) 735 (23,0) 350 (10,99) 315 (9,8) 1119(35,4) NAPRTCS (2005)9 6405 2193 (34,2) 957 (14,9) 1125 (17,56) 449 (7) 1681(26,2)
TOTAL 26897 3424 (12,72) 6091 (22,7) 3814 (14,17) 2484 (9,2) 7291( 27,1)
Pode-se observar na TAB. 3 que as uropatias e as glomerulopatias são,
em conjunto, nas séries compiladas, responsáveis por aproximadamente 60% dos
casos de DRC em crianças e adolescentes. Do total de 26.903 pacientes relatados
em diferentes países, 3.424 (12,72%) eram portadores de uropatias, notadamente
refluxo vésico-ureteral e uropatia obstrutiva, e 6.091 (22,7%) eram portadores de
glomerulopatias, destacando-se a esclerose focal e segmentar. Pode-se notar,
ainda, que os percentuais de uropatias divergem bastante entre as séries
publicadas, variando de 13,8 a 47,28%. O mesmo quadro pode ser observado entre
31
os demais grupos. Este fato pode ser conseqüência de classificações diferentes
adotadas pelos autores ou da heterogeneidade regional.
Portanto, embora se ressalvando as possíveis falhas de uma compilação
de estudos heterogêneos, há clara consistência nos relatos de literatura, nos quais
predominam as uropatias e as glomerulopatias como principais causas primárias de
DRC na faixa etária pediátrica.
2.4 Tratamento da DRCT e morbimortalidade
Foge ao escopo do presente estudo uma discussão detalhada do
tratamento da DRC. Contudo, serão brevemente revistos alguns pontos que serão
importantes para o desenvolvimento posterior da argumentação relativa aos
cuidados com o portador de doença renal crônica nos estágios de 1 a 4.
O prognóstico da criança com DRC grave depende muito da
disponibilidade de recursos para tratamento. Embora tenha ocorrido grande
melhora na sobrevida em longo prazo de crianças e adolescentes, nos últimos 40
anos, nos Estados Unidos, tanto para as crianças em diálise como para as
transplantadas, a sobrevida de 10 anos é de apenas 80% e, como já comentado, a
taxa de mortalidade ainda é 30 a 150 vezes mais alta que a dos pares de idade
sem doença renal9. De fato, o tempo de sobrevida esperado para uma criança de
zero a 14 anos em diálise é de apenas 20 anos, enquanto a população de mesma
idade transplantada tem sobrevida estimada em 50 anos. No levantamento de 2007
do USRDS, 92% das crianças que foram transplantadas sobreviveram por cinco
anos, comparadas a 78% daquelas que receberam hemodiálise ou diálise
peritoneal60. Nos países em que a terapia renal substitutiva está disponível, a
melhor forma de tratamento é, pois, o transplante renal, em todas as faixas de
idade da criança.
Como já referido, as modalidades de substituição da função renal
atualmente disponíveis são o transplante renal, a hemodiálise e a diálise
peritoneal14. As três modalidades, em seus diversos subtipos, garantem sobrevida
expressiva para os pacientes com DRCT e, em muitos casos, boa qualidade de
vida26. Em todos os países desenvolvidos há incremento no número de pacientes
em terapia de substituição da função renal. Nos Estados Unidos, havia 372.000
32
pacientes nessa condição no final do ano 2000, contrastando com
aproximadamente 150.000 em 1991. A previsão para o ano de 2010 é de que
650.000 em todas as faixas etárias necessitarão de algum método de terapia de
substituição da função nos Estados Unidos61. Na Europa, o quadro não é muito
diferente. Por exemplo, no período compreendido entre 1990-1996, nos países da
Europa Central e Oriental, houve incremento de 56% no número de centros de
hemodiálise, de 78% no número de pacientes em diálise e de 306% no de
pacientes em diálise peritoneal62.
Assim, não causa surpresa que, do ponto de vista das políticas de saúde
pública, haja preocupação com os gastos crescentes no pagamento das diversas
formas de terapia de substituição da função renal. Dados do USRDS mostram que
os gastos nessas modalidades de tratamento totalizaram 7,2 bilhões de dólares em
1993, US$7,87 em 1994, US$8,97 em 1995, US$10,21 em 1996, US$10,77 em
1997, US$15,4 em 1999, US$16,5 em 2000, US$18,14 em 2004 e US$19,3 em
200560. Embora os pacientes com DRCT representem um pequeno grupo na
população em geral (por exemplo, 0,02% no Reino Unido e 0,06% na Itália), os
custos com a diálise absorvem 0,7 a 1,8% dos orçamentos dos serviços de saúde
na Europa26. Além disto, os gastos e a qualidade dos cuidados com os pacientes
com DRCT variam em todo o mundo, mesmo entre os países considerados
desenvolvidos.
Biesen et al.63 avaliaram comparativamente 16 países, os quais foram
divididos de acordo com o modelo de saúde adotado (exclusivamente público,
misto e exclusivamente privado). No GRÁF. 3 foram consolidados os dados dos
países analisados: público (Canadá, Reino Unido, Dinamarca, Finlândia, Noruega,
Suécia, Holanda e Suíça); misto (Áustria, Espanha, Alemanha, França, Itália e
Bélgica) e privado (Japão e Estados Unidos).63 Pode-se observar maior prevalência
de DRCT, estimada em pacientes pmp, assim como maior número de pacientes
novos/ano, nos países que adotam sistemas privados ou mistos de modelo de
saúde. Entretanto, os dados mais contrastantes se referem aos indicadores que
atestariam a qualidade nos cuidados com DRCT. O percentual de pacientes
transplantados nos países de sistema público de saúde foi de 55%, contrastando
com apenas 34 e 13,5% nos sistemas misto e privado, respectivamente. A
distribuição do percentual de pacientes em diálise peritoneal também foi
assimétrica. Enquanto nos países de sistema público esse percentual atingiu 31%,
33
nos demais ficou em torno de 10%. Assim, além dos custos para o sistema de
saúde e o dispêndio do orçamento nos cuidados a pacientes com DRCT, há clara
assimetria na qualidade do atendimento a esses pacientes, mesmo em países de
alta renda per capita.
31
9
11,5
55
34
13,5
155
104
204
498
643
970
público
misto
privado
prevalênca
novos pacientes/ano
% pacientes transplantados
%pacientes em DP
GRÁFICO 3 - Comparação do impacto dos sistemas de saúde no acesso à
terapia de substituição de função renal em 16 países.
Fonte: adaptado de Biesen et al. (1998)63.
Do ponto de vista médico, a DRCT representa grande impacto clínico,
psíquico e social para pacientes, familiares e equipes médicas. Apesar dos
inegáveis avanços no tratamento da DRCT nas últimas décadas, essa condição
ainda é associada a inaceitáveis índices de morbimortalidade, especialmente para
os pacientes em diálise. Nos Estados Unidos, segundo dados do USRDS, em
2003 a taxa de mortalidade no primeiro ano do início do tratamento dialítico foi de
11,4% para a faixa etária entre zero e quatro anos de idade, 6,9% entre cinco e
19 anos e 16,6% entre 45 e 64 anos. Para os pacientes que iniciaram a diálise
entre 65 e 74 anos, 28,3% faleceram após um ano de tratamento. Além disso,
45% apresentaram alterações coronarianas, incluindo 12% com episódios de
34
infarto agudo do miocárdio; 20% apresentam doenças vasculares periféricas e
11% doenças vasculares cerebrais45.
Os dados do USRDS (2007) mostram que a sobrevida em cinco anos
dos pacientes pediátricos em diálise é de 82% e transplantados de 93%. Ainda
segundo esses dados, desde 1991 as taxas de mortalidade dos pacientes
pediátricos em diálise aumentaram 5%, atingindo 26,6 pmp, em 200560. Ressalte-
se que, na população transplantada, as taxas de mortalidade são três a quatro
vezes mais baixas do que aquelas das duas modalidades de diálise. No Brasil,
segundo dados do Registro Brasileiro de Diálise e Transplante Renal (1997)47, a
estimativa atuarial de sobrevida em quatro anos é de 67%. Esse dado deve ser
visto com cautela, pois o registro obteve informações de aproximadamente 30%
dos pacientes brasileiros em tratamento para DRCT. As principais causas de óbito
foram complicações cardíacas (30%), infecciosas (22%) e cérebro-vasculares
(21%).
Além das taxas de mortalidade serem altas em todas as faixas etárias,
os pacientes com DRCT vivenciam alta morbidade. A freqüência e a duração das
hospitalizações têm sido utilizadas como um indicador de morbidade ou uma
medida objetiva de qualidade de vida, devido ao impacto que causa na vida dos
pacientes64. Além do impacto na vida dos indivíduos, do total dos gastos com o
tratamento da DRCT nos Estados Unidos, 40% são devidos à hospitalização65.
De acordo com o USRDS, o número médio de internações em 2003-2005 foi de
2,02 por paciente/ano, na faixa etária de 0-19anos. A média de dias de internação
foi de 12 dias para o mesmo grupo60. Essa taxa foi significativamente mais alta
para as crianças em hemodiálise, quando comparadas às dos pacientes em
diálise peritoneal.
Evidentemente que, além do impacto econômico para o sistema de
saúde, esse quadro representa forte impacto no tocante ao desenvolvimento
normal das crianças e adolescentes, considerando-se os aspectos sociais,
emocionais e cognitivos. Assim, apesar dos progressos obtidos no tratamento da
DRCT, especialmente nos países desenvolvidos, o quadro geral é preocupante. A
alta morbidade e a mortalidade associadas ao tratamento dialítico têm estimulado
estudos que visam à detecção de fatores que possam ser corrigidos, objetivando
reduzirem-se os agravos associados ao tratamento da DRCT. Entretanto, a
abordagem antes da evolução para DRCT tem recebido escassa atenção,
35
especialmente na faixa etária pediátrica. A adequada abordagem pré-DRCT, ou
seja, antes do início dos métodos de terapia renal substitutiva, pode contribuir
para a redução da morbimortalidade nesse contexto. A atenção e os cuidados na
abordagem conservadora da DRC podem ser a chave para a melhor evolução do
tratamento da DRCT. Alguns fatores presentes antes da DRCT podem predizer a
evolução em diálise e podem ser modificados no tratamento conservador. Entre
eles incluem-se a anemia, a hipertrofia ventricular esquerda, o
hiperparatireoidismo secundário e a desnutrição.
A seguir serão revistos alguns estudos que comparam a evolução dos
pacientes que tiveram acesso ao tratamento pré-dialítico, tendo sido encaminhados
precocemente ao nefrologista, com aqueles pacientes referendados tardiamente
para o tratamento da DRCT.
2.5 Abordagem pré-DRCT
Os estudos que procuram avaliar o impacto do tratamento na fase de
insuficiência renal antes da necessidade de terapia de substituição da função renal
são ainda relativamente pouco freqüentes. Muitos abordam a questão comparando
a evolução da terapia de substituição da função renal em pacientes que foram
referendados “precocemente” ao nefrologista com os que foram encaminhados
próximo à fase de DRC estágio 5.
Poucas pesquisas na década de 80 abordavam a evolução dos
pacientes de acordo com a época de encaminhamento, na fase pré-diálise, para
uma equipe médica ou interdisciplinar com especialização em nefrologia. Ratcliffe
et al.66 avaliaram retrospectivamente 55 pacientes; 32 deles (58%) haviam sido
referidos precocemente e 23 (42%) tardiamente (menos de um mês antes do início
da diálise). No grupo de encaminhamento precoce, 72% dos pacientes
apresentavam fístula artério-venosa disponível contrastando com o grupo tardio,
que não apresentou esse evento. Hospitalização prolongada foi necessária para
complicações como insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão e pericardite em
somente três (9%) do primeiro grupo e em 16 (70%) do segundo grupo (p<0,001).
No segundo grupo, ocorreram três mortes (13%) versus uma morte no outro grupo.
36
Os autores concluíram que o encaminhamento precoce a uma unidade renal
beneficiaria o paciente, permitindo melhor uso dos recursos financeiros.
Innes et al.67, em estudo retrospectivo que englobou o período de
1983-1988, compararam características de 44 pacientes que faleceram no
primeiro ano de diálise (grupo 1) com 44 pareados por idade e sexo que iniciaram
diálise nesse mesmo período e sobreviveram por mais de um ano (grupo 2). A
mediana de tempo de controle com nefrologista do grupo 1 foi de 36 dias antes do
início da diálise e a do grupo 2 foi de 30 meses. Os níveis de uréia e creatinina
dos dois grupos no início da diálise foram semelhantes, sugerindo que o
tratamento conservador no grupo 2 esteve associado à maior sobrevida e não que
esse grupo tivesse iniciado diálise mais precocemente. Os autores demonstraram,
ainda, que a época do encaminhamento foi preditiva da sobrevida dos pacientes,
independentemente da presença de doença sistêmica.
Campbell et al.68 estudaram os padrões de encaminhamento de
pacientes que iniciaram diálise no chamado University of Missouri Renal Program
no período de 1982-87. No período de 1982-84, os pacientes referenciados em
caráter de urgência (início de diálise até quatro semanas após a admissão) tiveram
média de dias de hospitalização três vezes mais alta que aqueles referenciados
precocemente, com custo financeiro aproximadamente cinco vezes mais elevado.
Uma análise de 600 pacientes referendados entre 1982 e 1987 mostrou que o
início da TRS ocorreu como urgência em 47% dos casos e de forma programada
em 41%. A mortalidade em um ano no grupo de encaminhamento urgente foi de
39% e no grupo precoce de 6%. Contudo, eles não foram comparados quanto a
estados de co-morbidade, podendo ter havido um bias de seleção.
A partir da década de 90, os estudos vêm se tornando mais freqüentes e
com metodologias mais apropriadas. Jungers et al.69, em estudo de caso-controle
realizado na França, reviram 250 pacientes que iniciaram diálise por doença renal
primária progressiva, sendo selecionados aleatoriamente 20 caracterizados como
encaminhamento tardio (início de diálise em até um mês). Esse grupo foi pareado
por sexo e idade com 20 controles que foram acompanhados por pelo menos seis
meses antes do começo da diálise. No início desta, a creatinina e o fósforo sérico
foram significativamente mais altos no grupo encaminhado tardiamente, enquanto o
bicarbonato, hemoglobina, cálcio e albumina foram mais baixos. Fístulas em
condições de uso estavam presentes em todos os pacientes do grupo precoce. Do
37
grupo tardio, 15 (75%) pacientes foram submetidos à colocação de cateteres
venosos centrais. Houve diferença muito significativa no tempo de hospitalização
dos dois grupos, tendo sido de 33,3±13,1 dias para o grupo de encaminhamento
tardio e de 5,7±1,1 para o grupo-controle, assim como nos custos do início do
processo dialítico.
Ifudu et al.70 avaliaram a mortalidade associada ao início da diálise em
139 pacientes adultos (idade acima de 19 anos) no período entre 1990 e 1994.
Desses, 43% receberam cuidados pré-dialíticos de nefrologista, 45% de médicos
não-nefrologistas e 12% não receberam cuidados médicos anteriores à diálise. O
uso de cateteres para diálise foi necessário em 36% dos acompanhados pelos
nefrologistas, em 69% dos que receberam atendimento por não-nefrologistas e em
todos sem cuidado médico anterior. O tempo médio de hospitalização também
refletiu seu atendimento médico anterior; 12±23 dias para o grupo previamente
acompanhado por nefrologistas, 25±21 dias para o segundo grupo e 29±23 dias
para o grupo sem cuidado médico anterior.
Khan et al.71 compararam 42 pacientes adultos que morreram nos
primeiros 90 dias após o início de diálise em uma unidade renal em Aberden,
Escócia, entre 1971 e 1992, com 42 controles pareados por idade e sexo, que
iniciaram diálise no mesmo período e que sobreviveram por mais de 90 dias. No
grupo que faleceu precocemente, 33 necessitaram de diálise de urgência com
cateter temporário, em comparação com nove do outro grupo (p< 0.005). A média
de acompanhamento médico antes do início da diálise foi de apenas um mês no
grupo que evoluiu para óbito precoce, contrapondo-se a 10,6 meses nos
sobreviventes.
Rasgon et al.72 relataram a evolução de 46 pacientes adultos
acompanhados em Los Angeles, Califórnia, que iniciaram diálise em 1995; 29
haviam participado de programa multidisciplinar pré-diálise. Os 29 pacientes do
primeiro grupo tiveram média de 1,82 dia de hospitalização, enquanto o segundo
grupo teve média de 10,7. Os autores chamam a atenção para o fato de que os
pacientes que foram acompanhados por programa multidisciplinar pré-diálise
tiveram significativamente menor número de dias de hospitalização, apesar de
serem mais velhos e com maior proporção de diabéticos. Houve significativa
melhora na qualidade de vida, com custos reduzidos pela diminuição dos dias de
hospitalização.
38
Os mesmos autores avaliaram os benefícios da intervenção
multidisciplinar pré-diálise para 30 pacientes em diálise domiciliar na manutenção
de atividade empregatícia. Eles haviam sido inscritos em um programa pré-diálise
que consistia de avaliação psicológica, educação sobre diálise e sobre escolha de
modalidades, entre outros. Os pacientes foram referenciados para o programa
aproximadamente seis meses antes do início do tratamento dialítico. Desses 30, 11
já estavam desempregados quando iniciaram a diálise. Dos 19 que estavam
trabalhando no início da diálise, 14 se mantiveram empregados, um se licenciou e
quatro deixaram de trabalhar.
Muirhead e Blyndal73 descreveram um programa pré-diálise, em
Londres, que englobou 42 adultos por um período de 22 meses. Estes foram
comparados com 13 portadores de DRC admitidos em diálise no mesmo período e
que não freqüentaram o programa pré-diálise. O primeiro grupo permaneceu
hospitalizado por metade dos dias do segundo, tendo a redução dos custos
ocorrido em proporção semelhante. Esse estudo foi retrospectivo, havendo
possibilidade de ter ocorrido um bias de seleção, pela possibilidade de os pacientes
com melhor adesão ao tratamento terem sido selecionados para o programa.
Em uma investigação realizada no Hospital da Universidade Federal de
São Paulo, Sesso e Belasco29 avaliaram prospectivamente a influência do
diagnóstico tardio de DRC na mortalidade dos pacientes adultos em tratamento
dialítico. Em 184 pacientes consecutivos, não diabéticos, com doença renal
terminal e que iniciaram diálise crônica no serviço, 106 tiveram diagnóstico tardio
de DRC (menos de um mês antes do início da diálise) e 78 foram diagnosticados
precocemente. A taxa de sobrevida em seis meses foi mais baixa no grupo de
diagnóstico tardio (69% versus 87%, p<0,01). O risco de morrer nos seis primeiros
meses de diálise foi 2,77 vezes mais alto no grupo de diagnóstico tardio, em
relação ao outro grupo. Na análise multivariada, após o ajuste por idade, co-
morbidade e parâmetros bioquímicos, dois fatores foram preditivos de mortalidade:
a idade e a baixa concentração de albumina. Entretanto, o retardo no
encaminhamento não permaneceu significativo após o ajustamento pelos outros
fatores.
Levin et al.74 avaliaram retrospectivamente a ocorrência de hipertrofia
ventricular esquerda em 175 pacientes adultos atendidos em uma clínica de
nefrologia em Vancouver (Canadá). O clearance médio de creatinina dos 115
39
homens e das 60 mulheres era de 25,7 ± 17 ml/min. A prevalência de hipertrofia
ventricular esquerda foi maior nos pacientes com pior função renal: 26,7% com
clearance de creatinina maior que 50 ml/min, 30,8% com clearance entre 25-49
ml/min e 42,2% com clearance menor que 25 ml/min (p< 0,05). A análise univariada
revelou que a idade, a hemoglobina, a pressão arterial sistólica e o clearance de
creatinina foram significativamente diferentes entre aqueles com e sem hipertrofia
ventricular esquerda. Esse estudo sugere que anormalidades significativas que
existam na população pré-DRCT podem ser controladas com intervenções
terapêuticas (sobre a pressão arterial, a anemia, entre outros), com conseqüente
redução na morbidade e na mortalidade cardiovasculares posteriores.
Foram avaliados dois programas multidisciplinares em duas diferentes
cidades canadenses - Vancouver e Toronto75. O primeiro foi uma coorte
prospectiva não-randomizada comparando dois grupos expostos ou não ao cuidado
multidisciplinar pré-dialítico. O segundo foi um estudo retrospectivo da evolução dos
pacientes antes e após a introdução de um programa multidisciplinar pré-dialítico.
Embora criados independentemente, ambos visavam à diminuição da freqüência de
início da diálise em caráter de urgência, melhoria do preparo para a diálise e
otimização da utilização dos recursos. O programa de Vancouver mostrou
diminuição do número de sessões de diálise em caráter de urgência (13% versus
35%; p< 0,05) e diminuição dos dias de hospitalização no primeiro mês de diálise
(13,5 dias versus 6,5 dias; p<0,05). Houve redução de custos superior a 4.000
dólares por paciente. O estudo de Toronto alcançou sucesso na criação pré-diálise
de acessos dialíticos (86,3% dos pacientes), mas não se mostrou eficaz para a
iniciação eletiva da diálise. Concluiu-se que a abordagem multidisciplinar pré-
dialítica pode ter impacto positivo, mas elementos essenciais para o sucesso
incluem o encaminhamento, a existência de recursos e de infra-estrutura e a
disponibilidade de centros dialíticos.
Binik et al.76 descreveram, em um estudo multicêntrico no Canadá, o
efeito da educação do paciente na qualidade de vida do doente com DRC. No
período de 1983 a 1988, metade de 204 pacientes foi aleatoriamente inscrita em
um programa educacional avançado que apresentava informações sobre o
funcionamento do rim normal, doença renal, abordagem dietética da doença renal e
modalidades de tratamento. Não foram encontradas diferenças demográficas ou
bioquímicas entre os dois grupos, mas os pacientes do grupo educacional só
40
necessitaram iniciar diálise após tempo superior, em média, a quatro meses, em
relação ao outro grupo. Os autores questionam se um melhor manejo dietético,
com restrição protéica mais acentuada poderia ter sido a causa da evolução mais
lenta.
Schmidt et al.77 revisaram os prontuários médicos hospitalares dos
pacientes adultos que iniciaram diálise, em uma região dos EUA, entre 1990 e
1997. Foram abordados os procedimentos da primeira diálise de 238 pacientes,
com o objetivo de avaliar o impacto do encaminhamento precoce sobre a incidência
de diálise de urgência, a escolha da modalidade dialítica (hemodiálise ou diálise
peritoneal) e a sobrevida. Os encaminhados com mais de um mês antes da
necessidade de diálise (encaminhamento precoce - grupo 1) foram comparados
aos que se apresentaram nos 30 dias anteriores ao início da diálise
(encaminhamento tardio - grupo 2). A necessidade de hemodiálise de urgência foi
significativamente menor entre o grupo 1 (29%), em comparação ao grupo 2 (90%)
- (p<0,0001). A modalidade inicialmente escolhida foi similar entre os pacientes do
grupo 1 (59% para hemodiálise e 41% para diálise peritoneal). Depois de ajustados
em relação à idade e causa da DRC, os pacientes que necessitaram de diálise de
urgência não diferiram significativamente em relação à sobrevida em longo prazo,
mas sim quanto aos custos envolvidos.
Discordando dos resultados apresentados até o momento, Harris et al.78
apresentaram dados de um estudo prospectivo (cinco anos de seguimento)
realizado com o objetivo de avaliar o impacto de um programa de tratamento
multidisciplinar intensivo para pacientes com DRC estabelecida. Foram incluídos
437 pacientes adultos com clearance de creatinina menor que 50 ml/min e última
creatinina sérica maior que 1,4 mg/dl, atendidos em um Hospital geral da região de
Indiana (EUA). O acompanhamento intensivo realizado durante os primeiros dois
anos consistia de consultas em uma clínica nefrológica com nefrologista,
enfermeira, nutricionista e assistente-social. O grupo-controle recebia cuidado
habitual. As variáveis consideradas incluíam a mensuração da creatinina sérica, a
estimativa do clearance de creatinina, o uso de serviços de saúde e a mortalidade
em cinco anos. Não foram encontradas diferenças na função renal, na utilização
dos serviços de saúde ou na mortalidade nos cinco anos de acompanhamento.
Houve número significativamente maior de consultas ambulatoriais entre os
pacientes do grupo de intervenção, devido principalmente às idas ao centro de
41
nefrologia. Não se verificou diferença significativa quanto ao uso de medicamentos
com efeitos possivelmente protetores ou de drogas nefrotóxicas. Os custos diretos
da intervenção foram em torno de 484 dólares por paciente/ano. A conclusão dos
autores é que a intervenção intensiva multidisciplinar não teve efeito sobre a
evolução desses pacientes e que, por representar intervenções dispendiosas e
invasivas, é necessária a realização de ensaios clínicos aleatórios antes de sua
generalização na prática clínica. Contudo, esse estudo, apesar da metodologia
apurada, mereceu ressalvas quanto a alguns aspectos.
Wrone e Hornberger79, em editorial publicado no mesmo volume do
periódico, ponderaram que o trabalho foi iniciado nos primeiros anos da década de
1990, quando os benefícios de tratamentos visando a diminuir a progressão da
doença não haviam sido estabelecidos em estudos clínicos. Além disso,
recentemente têm sido considerados outros critérios que não somente a avaliação
da velocidade de progressão da DRC, como o tipo de acesso do paciente ao início
da diálise. Finalmente, no delineamento desse estudo, a equipe multidisciplinar não
tinha autoridade para implementar medidas terapêuticas. Outro importante aspecto,
discutido pelos próprios autores, foi o tempo de seguimento de apenas cinco anos
para pacientes com insuficiência renal leve, em sua maioria, certamente
minimizando diferenças entre o grupo de intervenção e o grupo-controle.
Na avaliação da época do encaminhamento ao nefrologista de pacientes
adultos de 14 centros europeus, Lameire et al.80 encontraram que o
encaminhamento tardio foi definido como a referência com intervalo igual ou inferior
a um mês antes do início da diálise. Entre 1993 e 1995, 2.236 portadores de DRC
iniciaram diálise nesses 14 centros. Um total de 583 (26%) foi referendado
tardiamente. Houve grande variação entre centros individuais, ainda que no mesmo
país. Pesquisas mais detalhadas em centros europeus revelaram que os pacientes
de encaminhamento tardio tendem a iniciar como processo dialítico a hemodiálise
com maior freqüência, apresentam significativamente mais co-morbidade e mais
mortalidade no primeiro ano de diálise, além de serem menos freqüentemente
transplantados.
Arora et al.81 analisaram se o encaminhamento tardio ao nefrologista
pode levar a uma inadequação do cuidado pré-DRCT. Nesse trabalho foram
analisados 135 pacientes adultos do New England Medical Center (Boston, EUA).
Destes, 30 (22%) tiveram a sua primeira consulta com nefrologista em um período
42
inferior a quatro meses antes do início da diálise (grupo de referenciamento tardio).
Comparando-se os grupos, os pacientes referendados tardiamente apresentaram
maior freqüência de hipoalbuminemia (80% versus 56%), de hematócrito <28%
(55% versus 33%) e ritmo de filtração glomerular menor que 5 ml/min por 1,73 m2
(40% versus 17 %) no início da diálise. Menor proporção desses pacientes fez uso
de eritropoietina (17% versus 40%) ou apresentava acesso vascular permanente
funcionante na primeira sessão de hemodiálise (4% versus 40%). Concluiu-se que
o encaminhamento tardio ao nefrologista é freqüente nos EUA e se associa a
cuidados deficientes no período pré-diálise. Os pacientes encaminhados ao
nefrologista precocemente também não recebem cuidado ideal. Os autores
acreditam que haja necessidade de esforços educacionais dirigidos aos pacientes,
aos médicos nefrologistas e aos médicos generalistas.
Na última década, vários trabalhos têm analisado e discutido o melhor
momento de encaminhamento do paciente portador de doença renal crônica ao
cuidado nefrológico especializado.
Em 2000, Levin27 ressaltou a necessidade não somente de diagnóstico
precoce do paciente com doença renal crônica, mas também do início precoce de
estratégias de tratamento, para retardar a progressão da doença, de suas co-
morbidades e para definição do tempo ótimo de encaminhamento para a TRS.
Ainda em 2000, organizações como a National Institute of Health dos Estados
Unidos e a Associação Canadense de Nefrologia recomendaram o
encaminhamento 12 meses antes do início da diálise, a uma equipe multidisciplinar,
para preparação médica e psicológica para a TRS. Nesse ano, apesar das
recomendações, 20 a 50% dos pacientes americanos iniciavam diálise sem contato
prévio com nefrologistas.
No ano seguinte, Jungers et al.31 analisaram os dados de 1.057
pacientes consecutivos que iniciaram diálise de 1989 a 1998, com idade variando
de 18 a 91 anos, com o propósito de avaliar o impacto da duração do cuidado
nefrológico pré-diálise (CNPD) na sobrevida dos pacientes em tratamento dialítico.
Nesses pacientes, a duração do CNPD foi inferior a seis meses em 258 deles, de
seis a 35 meses em 267, de 36-71 meses em 227 e superior a 72 meses nos
demais 307. A morbidade cardiovascular, definida como a história de enfarto
cerebral ou miocárdico, a arteriopatia periférica e a presença de insuficiência
cardíaca anteriores à diálise foram muito inferiores nos pacientes com
43
acompanhamento nefrológico superior a seis meses (39,6% versus 24,4%,
p<0,001), assim como a sobrevida em cinco anos. Na análise multivariada, o
acompanhamento nefrológico por período inferior a seis meses, a idade, a
presença de diabetes e de doença cardiovascular prévia foram fatores preditivos
independentes de todas as causas de morte em diálise.
Foram analisados 262 pacientes em 200332, definindo-se como
encaminhamento precoce os que aconteceram há mais de um mês antes do início
da diálise. Esses pacientes foram analisados por meio de testes que mensuraram
marcadores de qualidade de vida, como bem-estar psicológico. Não houve
diferença entre os grupos.
Em estudo prospectivo de 2004, avaliou-se82 o encaminhamento tardio
dos pacientes, definido como aquele em que a diálise foi iniciada em até quatro
meses após o primeiro contato do doente com o nefrologista, em comparação com
o precoce. Foram analisados 2.195 pacientes. Os resultados foram incisivos: a
análise mostrou que, comparados aos precocemente encaminhados, os de
encaminhamento tardio tiveram risco 44% mais alto de falecer no primeiro ano de
diálise.
Curtis et al. (2005)83 realizaram estudo de caso-controle com pacientes
em diálise, em hospitais do Canadá e da Itália. Foi avaliada a evolução de
pacientes expostos à abordagem inerdisciplinar no período pré-dialítico, em
comparação a um grupo assistido somente por nefrologista. Após terem recebido
pelo menos três meses de atendimento, 288 começaram a diálise. A duração
média do cuidado nefrológico foi de 42 meses. O grupo assistido pela equipe
multidisciplinar apresentou níveis mais altos de hemoglobina, de albumina e de
cálcio no início da diálise (p<0,002). A sobrevida foi significativamente maior no
grupo assistido pela equipe multidisciplinar (p=0,01). A análise multivariada mostrou
que o cuidado padrão (realizado apenas pelo nefrologista) foi um preditor
independente de mortalidade (hazard ratio=2,17, IC 95% 1,11-4,28), após o ajuste
por outras variáveis.
Um estudo na Polônia (2006) avaliou 180 crianças com média de idade
de 14±6 anos, em diálise crônica. O encaminhamento tardio foi definido como
aquele realizado há menos de um mês antes do início do TSR. No começo do
processo dialítico, os pacientes de encaminhamento tardio apresentavam níveis
mais altos de fósforo, uréia e níveis mais baixos de cálcio sérico e de hemoglobina,
44
mais baixos índices de massa corporal e mais ocorrência de hipertensão arterial
descontrolada, sobrecarga de volume e de admissões em unidades de cuidado
intensivo. Após três anos do início da diálise, apresentavam menor proporção de
transplante renal, em relação aos de encaminhamento precoce (p<0,02)84.
Dados do USRDS/2007 coletados entre maio de 2005 e junho de 2006,
referentes a pacientes de todas as faixas etárias, ilustram o uso de diferentes tipos
de acesso vascular na primeira diálise ambulatorial60. Mais de quatro entre cada
cinco novos pacientes usavam cateter de diálise no início do tratamento. Fístula
artério-venosa em maturação estava presente em somente 19,1% dos casos. A
mesma fonte revela que 30% dos que iniciaram diálise no período descrito não
receberam qualquer cuidado de nefrologista antes do início da terapêutica dialítica
e somente 25% receberam cuidado nefrológico por período igual ou superior a dois
meses.
Os dados do USRSD/2007 relativos às crianças e aos adolescentes
mostram que, de zero a nove anos, 70% dos pacientes receberam cuidado
nefrológico antes do início da diálise, versus 65% das crianças entre 10 e 14 anos e
55% entre 15 e 19 anos. Aqueles que receberam cuidado por nefrologistas antes
da DRCT apresentaram menor probabilidade de iniciar diálise com acesso vascular
por meio de cateteres, em comparação ao outro grupo (38,5% versus 70%)60. Em
suma, a maioria dos estudos indica que o encaminhamento tardio do paciente com
DRC para uma equipe de nefrologia tem contribuído para a maior morbimortalidade
daqueles em diálise, reduzindo-se a expectativa e a qualidade de vida e
aumentando os custos do tratamento, em relação ao encaminhamento precoce.
Apesar de grande parte dos estudos serem retrospectivos, há consenso quanto à
deficiência na abordagem pré-dialítica da maioria dos casos. A grande incidência
de encaminhados sem acesso vascular, a alta proporção de utilização de cateteres
temporários de diálise, em conjunto com a alta porcentagem de pacientes que
necessitam de hospitalizações dispendiosas e prolongadas no início do processo
dialítico, comprovam esse fato.
A publicação, em 2002, dos protocolos da National Kidney Foundation
K/DOQI faz parte de todo esse processo de amadurecimento científico das últimas
décadas, em relação ao manuseio clínico dos portadores de doença renal crônica.
Eles sugerem o cuidado com o doente renal desde as fases iniciais do processo de
perda progressiva de função dos rins. Para isso, dever-se-ia proceder à avaliação
45
das pessoas em risco, no caso dos adultos, idosos, diabéticos, hipertensos,
obesos, portadores de dislipidemias e, no caso das crianças, além desses fatores
de risco, daquelas com doenças renais congênitas ou hereditárias e, ainda, das
portadoras de glomerulopatias, devendo ser priorizada a prevenção primária e
secundária. Destaca-se que a revisão dos trabalhos publicados mostra a
exigüidade de estudos abordando o momento ótimo de encaminhamento ao
cuidado nefrológico especializado para crianças e adolescentes. A DRC nessa
faixa etária apresenta causas, aspectos clínicos e repercussões muito específicas,
como as que se referem ao crescimento, aos aspectos nutricionais, à osteopatia.
Nesse contexto, insere-se a contribuição do presente estudo advindo da
experiência do um programa interdisciplinar pioneiro em nosso meio. Contudo, a
questão do tratamento da DRC é tema complexo, não se esgotando na questão do
encaminhamento precoce. Há necessidade não só de identificar os pacientes
portadores de DRC em estágio precoce, mas também de instituir estratégias
terapêuticas precocemente, visando a retardar a progressão da doença e das
condições de co-morbidade27.
Há forte associação entre o risco de morte em diálise e fatores passíveis
de correção, como dose de diálise insuficiente, co-morbidades e desnutrição. A
atenção a esses fatores tem aumentado a sobrevida dos pacientes, mas a
mortalidade ainda permanece muito alta, o que possivelmente se deve a outros
fatores associados. Entre estes, que têm recebido escassa atenção, incluem-se o
tempo e a qualidade dos cuidados pré-dialíticos81. O tratamento conservador pré-
dialítico envolve intervenções precoces que visem a diminuir a velocidade de
progressão da DRC, o manejo cuidadoso das complicações urêmicas, a confecção
em tempo hábil de acesso vascular dialítico, o início em tempo adequado da
terapêutica dialítica e a implementação de programas educacionais voltados para a
máxima reabilitação. Como mencionado no início da revisão, para adultos
recomenda-se que o encaminhamento para o nefrologista deva ocorrer com
creatinina sérica de 1,5 mg/dl para a mulher e de 2,2 mg/dl para o homem35.
Embora a patogênese da doença renal progressiva não seja
completamente conhecida, estudos experimentais em animais e alguns estudos em
humanos têm sugerido que a progressão de diferentes tipos dessa enfermidade
pode se dever a fatores hemodinâmicos, inflamatórios e metabólicos, além da
atividade da doença. Intervenções que reduzam a pressão intraglomerular, como
46
controle da ingestão protéica, o uso de inibidores da enzima conversora da
angiotensina, o uso de bloqueadores de receptor da angiotensina, o controle da
glicemia e da pressão arterial e a correção da anemia têm se mostrado benéficas
em retardar a progressão da doença renal diabética e não diabética, em alguns
estudos experimentais1, 85-88.
Vários estudos correlacionaram a hipoalbuminemia no início da diálise
com a mortalidade subseqüente61,89-95. A hipoalbuminemia também tem sido
associada ao aumento das taxas de hospitalização95,96. Dados brasileiros de diálise
mostram que, segundo o Censo da Sociedade Brasileira de Nefrologia de 2006, a
porcentagem de pacientes em diálise com albumina sérica inferior a 3,5 g/dl é de
15% no Sudeste e de 22% no Centro-Oeste de nosso país. No tocante à anemia,
entre 40 e 47% dos pacientes brasileiros em diálise apresentam hemoglobina
menor que 11 g/dl. Entretanto, são escassos os dados brasileiros sobre o
encaminhamento precoce de pacientes para cuidado nefrológico especializado.
Alguns autores defendem que o início da diálise com nível de função
renal residual alto (início precoce) possa diminuir a morbimortalidade, em
comparação com aqueles com início tardio. Essa hipótese baseia-se no fato de que
a função renal em declínio se relaciona à desnutrição e que a desnutrição no início
da diálise se relaciona à pior evolução64. No que tange à disponibilização de acesso
dialítico em tempo hábil, Obrador et al.64 relembram que o uso de cateteres
temporários em pacientes sem acesso vascular permanente ou naqueles com
perda precoce do acesso se constitui em causa de morbidade e mortalidade
aumentadas. O uso de cateteres temporários se associa a complicações como a
estenose venosa central em até 40% dos pacientes que recebem cateter de
subclávia97. Além disso, dados do USRDS indicam que o KtV médio dos pacientes
que iniciam hemodiálise por cateter venoso é menor do que o dos que são
dialisados via fístula A-V. E que houve redução do risco de morte de 7% a cada KtV
mais alto que 0,198. A mortalidade esperada entre os dialisados com cateter venoso
é maior do que com acesso permanente funcionante. Os dados brasileiros sobre o
uso de cateteres para diálise indicam que 13% dos centros de diálise possuem
mais de 20% dos pacientes com cateteres venosos como via de diálise e 32% dos
centros com 10 a 20% dos pacientes usando esta via11.
A adequada abordagem da DRC é complexa, envolve altos custos e
necessariamente uma equipe interdisciplinar. À medida que o conhecimento dos
47
ENFERMAGEM
NUTRIÇÃO
mecanismos de progressão da doença renal vem se expandindo, a inter-relação
entre o nefrologista, o paciente e seus familiares torna-se complexa e a
participação de outros profissionais é não somente inevitável como imprescindível.
A equipe deve incluir médicos, enfermeiros, nutricionistas, psicólogos, assistentes-
sociais, urologistas, entre outros. Além disso, quando se inicia progressiva queda
da função renal, o paciente necessita não exclusivamente desses profissionais,
como também de múltiplos serviços ambulatoriais e hospitalares.
Na FIG. 1 pode ser observado um diagrama dessa complexa teia de
inter-relações que perpassa a relação médico-paciente na DRC. Entretanto, a
adequada abordagem dos pacientes com DRC, especialmente na faixa etária
pediátrica, ainda carece de estudos prospectivos que avaliem a melhor forma de
intervenção e estabeleçam novo paradigma nos cuidados desse complexo
problema de saúde pública. No próximo subitem serão revistos os principais
estudos que avaliaram os fatores associados à progressão da doença renal e a
deterioração da função renal, fundamentais na elaboração de uma estratégia de
abordagem da DRC.
FIGURA 1 - Diagrama ilustrativo da complexidade das inter-relações do paciente
com insuficiência renal crônica, a nefrologia e as demais áreas de apoio à
abordagem do problema.
Fonte: adaptado do Bolton (1998)99.
PACIENTE COM DRC
NEFROLOGIA
PSICOLOGIA
UROLOGIA
CIRURGIA CÁRDIOVASCULAR
RADIOLOGIA
ASSISTÊNCIA SOCIAL
PEDIATRIA GERAL
DIÁLISE TRANSPLANTE
TERAPIA OCUPACIONAL
LABORATÓRIO
48
2.6 Progressão da DRC
A DRC progressiva caracteriza-se pela perda da função renal,
permanente e inexorável, geralmente reconhecida na prática clínica pela elevação
persistente da creatinina sérica. A DRC nem sempre progride, sendo possível a
manutenção de níveis elevados, porém estáveis, de creatinina por longos
períodos de tempo. Porém, se a função renal se altera de forma significativa e
persistente, usualmente há progressão da lesão, mesmo quando a doença inicial
permanece inativa100. Este é um fenômeno cuja explicação patogenética tem sido
intensivamente estudada. A DRC caracteriza-se por cicatrização progressiva que
acaba afetando todas as estruturas do rim. Essa progressão da doença crônica
tem sido atribuída a um ciclo autoperpetuador de fibrose, ativado após o insulto
inicial2. A velocidade de declínio da função renal varia em grupos de pacientes
com nefropatias diferentes e mesmo entre portadores de uma mesma doença101.
A doença renal avançada tem expressão histológica única,
independentemente do insulto inicial. O rim em estágio terminal tem seu tamanho
reduzido, o glomérulo tem menor número de capilares íntegros, áreas localizadas
de proliferação celular e um processo cicatricial progressivo, que causa colapso
capilar. Os túbulos estão atrofiados, cercados por células inflamatórias. Há fibrose
difusa, deposição de colágeno e matriz mesenquimal, aumento da deposição de
lípides e do número de fibroblastos. Na microscopia eletrônica, as membranas
basais tubulares e glomerulares estão geralmente espessadas nos estágios
iniciais da doença e condensadas em material amorfo, nos tardios. Tanto em
humanos quanto em animais portadores de insuficiência renal, a evolução da
glomeruloesclerose caracteriza-se pelo envolvimento progressivo de todos os
segmentos de cada glomérulo e pelo acometimento da grande maioria das
unidades glomerulares, com obliteração das estruturas tubulares. A piora das
funções tubular e glomerular correlacionam-se com as alterações histológicas102.
Há 50 anos, Robert Platt103 descreveu a insuficiência renal como a
conseqüência da adaptação estrutural e funcional à perda de parênquima renal. A
falência renal foi descrita como "uma função extremamente eficiente dos néfrons
remanescentes, agora muito pequenos para esta tarefa". Por muitos anos,
nefrologistas tentaram evitar a perda de néfrons, geralmente sem sucesso. No
49
início dos anos 80, Barry Brenner e colaboradores104,105 alteraram por completo
essa perspectiva e iniciou-se uma nova era na nefrologia com o seu trabalho
sobre a hipertensão capilar glomerular. A maioria das doenças renais progride
para DRC como conseqüência de adaptações funcionais do rim, após a doença
de base ter causado a perda acentuada de néfrons. Essas alterações,
extensamente estudadas em modelos experimentais, incluem hiperperfusão
glomerular e hipertensão dos néfrons remanescentes, o que acaba por elevar a
capacidade de filtração de cada néfron isoladamente. Ao longo do tempo, todavia,
a hiperfiltração renal é prejudicial. As alterações adaptativas dos néfrons após a
injúria inicial são atualmente vistas como deletérias, eventualmente causando
cicatrização e perda de néfrons, perpetuando um ciclo vicioso de hiperperfusão,
hiperfiltração, hipertrofia e glomeruloesclerose focal e segmentar, que resulta em
doença renal terminal.²
Os mecanismos de lesão renal progressiva incluem fatores
hemodinâmicos, o sistema renina-angiotensina-aldosterona, várias citocinas e
fatores de crescimento, perda de podócitos, dislipidemia, proteinúria e fatores
predisponentes, quer genéticos, quer ligados ao baixo número de néfrons9.
Resultados experimentais sugerem também a interferência de fatores
metabólicos, tais como a hiperglicemia. Cada vez mais tem sido também avaliado
o papel de fatores genéticos, já com estudos conclusivos em modelos
experimentais. Em humanos, é conhecido que a ocorrência de doença renal está
associada ao genótipo. Em negros, o HLA-DR3 se associa de forma consistente à
insuficiência renal causada pela hipertensão, nefropatia diabética e
glomerulonefrite membranosa. Há também evidências de que os genes modulem
o curso e a progressão da lesão orgânica. Vários fatores parecem induzir lesões
tubulares e contribuir para o afluxo de células inflamatórias. Entre eles, a
proteinúria parece ter papel importante. Certas proteínas filtradas parecem ser
tóxicas para as células tubulares e/ou exercem atividade pró-inflamatória, como a
transferrina, o complemento, as lipoproteínas ou mesmo a albumina106. A
progressão da DRC é influenciada por uma série de fatores de risco, alguns dos
quais, como a obesidade, a hipertensão e a proteinúria, podem ser modificados,
enquanto outros, como a genética, a raça, a idade e o gênero, não podem.
Com o intuito de melhorar a qualidade de vida dos doentes e otimizar
os gastos públicos com a saúde, é necessário que sejam desenvolvidas medidas
50
de prevenção, consideradas de nível terciário, visando a diminuir a velocidade de
progressão da insuficiência renal já instalada. É também indispensável
reconhecer e abordar de maneira adequada e precoce as doenças renais
(prevenção secundária), assim como prevenir a instalação das nefropatias, a
partir da compreensão de seus fatores predisponentes (prevenção primária)106.
Dada a morbimortalidade relacionada à DRC e aos altos custos
envolvidos no seu tratamento, ambos já previamente discutidos, desde as últimas
décadas do século XX têm sido publicados estudos que buscam compreender os
fatores prognósticos para a evolução da doença renal. Esses trabalhos se
constituem, na sua grande maioria, em estudos retrospectivos não controlados,
com casuística que compreende populações adultas e portadoras de DRC em
estágio avançado. A compilação de alguns deles pode ser observada na TAB. 4.
TABELA 4
Estudos sobre fatores prognósticos na evolução da doença renal (1983-2007)
Autor N Idade (anos)
Função renal (admissão)
Tipo de estudo
Segui -mento
(meses)
Fatores Prognósticos
Oksa et al. (1983)107 73 Adultos Scr > 2.3 Retros. 183m HA Oldrizzi et al. (1985)108 88 25-71 Scr>1,3 Prosp. Contr. 92m. Prot; HA Gretz et al. (1986)109 161 Adultos Scr > 6 Prosp. - GN Bergström et al. (1986)110 17 20-70 Ccr < 60 Prosp.aleat - HA Vetter et al. (1988)111 100 Adultos Scr > 7 Retros. 20m. HA Hanedouche et al. (1988)112 167 35-54 Ccr < 20 Retros. - HA Williams et al. (1988)113 108 23-55 - Retros. 42m. Prot; GN Stenvinkel et al. (1989)114 108 40-70 Scr > 2,8 < 4 Retros. 86m. Prot; HA; GN; DPAD Fröhling et al. (1989)115 112 19-77 Ccr < 20 Prosp.aleat. 24m. HA Brazy et al. (1989)116 86 25-75 - Retros. 36m. HA Rosman et al. (1989) 117 248 Adultos Ccr > 10 < 60 Prosp. 48m. HA Brazy et al. (1990)118 200 44-70 Scr > 1.3 < 3.2 Retros. 114m. HA Wight et al. (1992)119 102 19-69 Scr > 2 < 7 Retros. 48m. HA; Prot Gonzalo et al. (1992) 120 26 23-74 Scr > 4 < 7 Retros. 144m. HA Alberti et al. (1993)121 456 18-65 Scr > 1.5 < 3.6 Prosp. Aleat. 24m. HA Hannedouche et al.(1993)122 174 50-54 Ccr < 15 Retros. Aleat. 48m. HA Sexo; GN Gonzalo et al. (1994)123 19 15-65 Scr >1.5 Retros. 168m. HA Jungers et al. (1995)124 159 25-71 Ccr < 50 Retros. 70m. Prot; HA; Sexo; GN Peterson et al. (1995)125 840 18-70 Ccr < 50 Prosp.aleat 36m. Prot Husincker et al. (1997)126 840 18-70 Ccr < 55 Prosp.aleat 36 m. Prot; HA; GN Wingen et al. (1997)127 191 2-18 Ccr < 60 Prosp.aleat 48 m. HÁ; Prot Jovanovic et al. (1999)128 92 17-70 Ccrt < 30 Retros. 8 a. HÁ; GN; Ccr Locatelli et al. (2000)101 886 37-64 Scr > 1.5 < 7 Prosp.aleat 36 m. GN; DPAD Jungers et al. (2001)31 63 45-76 Ccr 8-15 Retros 9 a. -* Soares et al. (2003)129 62 0-19 Ccr<75 Retros. 10 a. Prot, , Ccr Litwin (2004)130 92 3,4-15 GFR 25-61 Retros 3 a. HÁ, Prot González E et al. (2005)131 54 18-72 14-137 Retros 2,3-14,3 obesidade Furth et al. (2007)95 108 11-18 Ccr51±27 Prosp 3 anos Anemia, ↓ albumina Gonzalez et al. (2007)132 176 0-11,9 RFG<70 Retros 11,4 a. Prot; HÁ;RFG
Scr (creatinina sérica em mg/dl); Ccr (clearance de creatinina em ml/min); Retros (estudo retrospectivo); Prosp (Prospectivo); Aleat (Aleatório); control (controlado); HA (hipertensão arterial); Prot (proteinúria); GN (glomerulopatia); DPAD (doença policística autossômica dominante).
51
*Este estudo mostra um efeito protetor do uso de eritropoetina recombinante sobre a queda do RFG.
Alguns fatores têm sido persistentemente relacionados à progressão da
doença renal, tais como: hipertensão arterial, proteinúria, o tipo de doença renal
básica, o sexo masculino e a função renal no início do acompanhamento. Serão
discutidos esses fatores nos subitens que se seguem.
2.6.1 Hipertensão arterial
Há forte associação entre a hipertensão arterial e o ritmo da perda de
função renal133. A interpretação deste fato é complexa. Esta associação não
estabelece necessariamente causa e efeito, já que a prevalência e a gravidade da
hipertensão aumentam à medida que a função renal declina134.
O modelo de ablação renal tem sido muito usado para investigar a
doença renal crônica85. Nesta técnica removem-se 5/6 de um rim único e
analisam-se os resultados. Observam-se hipertrofia, hiperperfusão e
hiperfiltração, com evolução posterior para esclerose glomerular progressiva. A
análise dos resultados levou à hipótese de que a hiperfiltração induz à
glomeruloesclerose. O glomérulo possui estrutura vascular diferenciada, com uma
arteríola eferente e uma aferente, que permitem alterações na pressão capilar
glomerular do néfron, como a resultante da ação dos inibidores de enzima
conversora.
O estresse induzido pela hipertensão arterial leva à lesão, ativação e
disfunção do endotélio glomerular que, por sua vez, inicia microinflamação
glomerular, ocorrendo interação entre células inflamatórias e células mesangiais.
Essas interações levam a: ativação, proliferação e disfunção do mesângio. A
comunicação entre as células depende da liberação de grande quantidade de
citocinas e de fatores de crescimento. Sob a influência desses fatores de
crescimento, em especial do fator de crescimento tumoral beta-1 (TGF-ß1), as
células mesangiais regridem a mesangioblastos, capazes de produção excessiva
de matriz extracelular, levando à expansão mesangial, um sinal precoce de
glomeruloesclerose. O dano podocitário também é reconhecido como um fator
importante na esclerose glomerular. A ativação contínua e persistente desse eixo
52
endotelial-mesangial-epitelial pode lever à morte celular por apoptose, sua
substituição por matriz extracelular e glomeruloesclerose irreversível38.
A hipertensão sistêmica parece estar associada ao declínio da função
renal em todas as pessoas, portadoras ou não de disfunção renal. Em 1984,
verificou-se135 relação entre a pressão arterial média e a taxa de declínio do
clearance de creatinina, em uma investigação longitudinal prospectiva em homens
idosos. Um estudo retrospectivo de grande grupo de pacientes em diálise
encontrou116 taxa média de progressão para DRCT mais rápida nos pacientes
com hipertensão arterial quando comparada com pacientes normotensos.
O valor do controle da hipertensão arterial na prevenção de doenças
cardíacas e cerebrais já foi bem estabelecido, assim como os efeitos benéficos do
tratamento da hipertensão arterial nas taxas de progressão da doença renal.
Vários estudos demonstram esse benefício, independentemente da etiologia da
DRC, incluindo a nefropatia diabética, principal causa de DRC entre os pacientes
adultos. A nefropatia diabética representa uma boa oportunidade para o estudo
dos pacientes em estágio precoce de instalação da nefropatia. Nessa
enfermidade, a hipertensão é um fator de risco importante de queda rápida de
função renal. Ao mesmo tempo, vários trabalhos têm demonstrado efeitos
benéficos do uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina em
pacientes diabéticos com proteinúria. Em pacientes portadores de insuficiência
renal secundária à nefropatia diabética, o controle da pressão arterial se associou
à redução de 33% na taxa de declínio do ritmo de filtração glomerular136.
O ensaio clínico denominado MDRD (Modification of Diet in Renal
Disease Study Group) comparou os efeitos do controle usual da pressão arterial
aos de um controle mais estrito, em 840 pacientes com DRC, com clearance
variando de 13 a 55 ml/min. O controle usual tinha como meta a pressão arterial
média de 107 mmHg para pacientes abaixo de 60 anos de idade e de 113 mmHg
para aqueles acima de 60 anos. A meta do grupo-controle estrito era de 92 e 98
mmHg, respectivamente. Após 27 meses, não foi encontrada diferença na taxa de
progressão da insuficiência renal. Todavia, nos portadores de proteinúria maior
que 1 g/24 horas e RFG de 25 a 55 ml/min, o controle estrito da pressão arterial
diminuiu significativamente a taxa de progressão da DRC, comparado ao grupo-
controle. Quando analisadas as pressões arteriais finais, todos com proteinúria
acima de 1 g/24 horas beneficiaram-se com a redução da HA137.
53
Outros estudos, de desenho não prospectivo ou ensaio clínico,
também sugerem que o tratamento da hipertensão arterial nos não-diabéticos
portadores de DRC reduz a velocidade de progressão da falência renal. Zucchelli
et al.138, em um estudo expressivo, demonstraram prospectivamente que, em 120
pacientes adultos, a redução da pressão arterial de 165/100 mmHg para 140/90
mmHg diminuiu a taxa de progressão da DRC em 47%, em um período de três
anos. Além disto, a proteinúria foi significativamente reduzida no grupo com
pressão arterial média abaixo de 100.
Assim, a hipertensão arterial sistêmica associa-se à doença renal e
contribui para sua progressão. O controle da pressão arterial sistêmica constitui,
atualmente, ferramenta chave no manuseio clínico da DRC. O uso de inbidores de
enzima conversora e de outros antagonistas do sistema renina-angiotensina
(SRA) apresenta efeitos renoprotetores, que vão além daqueles esperados pelo
controle da pressão arterial sistêmica.
Concluindo, os estudos até o momento sugerem ser a hipertensão
arterial um importante fator na progressão da doença renal e indicam ser o
controle da hipertensão arterial uma medida terapêutica fundamentada e
certamente benéfica. Infelizmente, as pesquisas em faixa etária pediátrica são
escassas.
2.6.2 Proteinúria
A proteinúria é um marcador de lesão renal, refletindo perda da
permeabilidade seletiva. Tem sido extensamente debatido se a proteinúria está
somente associada à injúria glomerular progressiva.
A proteinúria parece alterar diretamente a função das células tubulares,
levando à inflamação intersticial e à ativação de vias que levam à fibrose2. A
fibrose túbulo-intersticial está estreitamente associada à diminuição da função
renal. Como na glomeruloesclerose, a fibrose túbulo-intersticial envolve
inflamação, proliferação, apoptose e fibrose. Evidências experimentais sugerem
que a proteinúria tem papel importante no desencadeamento da inflamação
túbulo-intersticial. A absorção excessiva de albumina pelas células do túbulo
proximal, in vitro, estimula a liberação de vários mediadores pró-inflamatóirios,
54
inclusive quimiocinas. Esses agentes, por sua vez, podem atrair células
inflamatórias para o interstício renal e iniciar interações com fibroblastos
intersticiais. A ativação e proliferação de fibroblastos e a síntese excessiva de
matriz extracelular podem resultar em fibrose intersticial. Os túbulos lesados
sofrem apoptose, ocorrendo atrofia tubular e evolução para glomérulos sem
túbulos38.
Vários estudos têm demonstrado a associação entre a proteinúria e a
progressão mais rápida da doença renal. Em um estudo prospectivo,
multicêntrico, randomizado, que incluiu 456 pacientes adultos portadores de DRC,
Loccatelli et al.139 encontraram correlação altamente significativa entre a presença
e a intensidade da proteinúria e a sobrevida da função renal. A sobrevida
acumulada da função renal piorou gradativamente à medida que os valores de
proteinúria se elevaram, comparando-se níveis de menos de 1 g/24 horas aos
superiores a 3 g/24 horas. Esse resultado coincide com os estudos de Williams et
al.113 e de Hunt et al.140, que já haviam demonstrado que a taxa de declínio da
função renal se relaciona à magnitude da proteinúria, sendo mais alta nos
pacientes com proteinúria mais intensa. Não está claro ainda se a proteinúria é
somente um marcador da atividade da doença de base ou a causa direta da
deterioração renal. No estudo já citado139, a sobrevida acumulada da função renal
dos pacientes cuja proteinúria diminuiu, espontaneamente ou com medicação
anti-hipertensiva, foi melhor do que a dos outros pacientes. Esse resultado
também foi encontrado por Apperloo et al.141, que demonstraram que a queda na
excreção protéica urinária induzida por tratamento se associa à melhor evolução
da função.
No MDRD (1994), a proteinúria basal foi um forte preditor do declínio
da taxa de filtração glomerular e a estabilização da pressão arterial em nível ideal
beneficiou significativamente a taxa de declínio do ritmo de filtração glomerular
nos pacientes com nível de proteinúria basal mais elevado137.
No único estudo cuja amostra foi constituída por crianças e
adolescentes, Wingen et a.l. 127, utilizando metodologia multivariada, verificaram
que a proteinúria foi fator preditivo independentemente do declínio do ritmo de
filtração glomerular.
Vários estudos sugerem que a melhora do nível de proteinúria,
independentemente do nível da pressão arterial, associa-se a efeito benéfico na
55
progressão da doença renal. Esses achados corroboram sugestões de que a
proteinúria não é somente um fator de risco de declínio mais rápido da função
renal, mas também pode contribuir na etiopatogenia da progressão da doença
renal142, 143.
As ações do sistema renina-angiotensina-aldosterona têm sido
relacionadas à progressão da doença renal crônica, pela eficácia da inibição dos
seus componentes na DRC. Conforme já mencionado, o uso de inbidores da
enzima conversora e de outros antagonistas do sistema renina-angiotensina
apresenta efeitos renoprotetores que vão além daqueles esperados pelo controle
da pressão arterial sistêmica. A ativação anormal do sistema renina-angiotensina
é freqüentemente observada nos pacientes com doenças renais144. A
angiotensina II induz hipertensão arterial e dano renal progressivo por vários
mecanismos. A angiotensina contrai as arteríolas pré-capilares, levando ao
aumento da pressão sangüínea, à retenção renal de sódio, que, por sua vez,
conduz à expansão do volume circulante. A angiotensina II produz contração e
proliferação de células mesangiais, estimula mediadores fibrogênicos e a
formação de radicais livres, causando inflamação, estresse oxidativo e fibrose
renal144.
Além da redução da pressão capilar glomerular pela dilatação da
arteríola eferente, os inibidores de enzima conversora da angiotensina I (IECA)
associam-se à inibição da angiotensina II e aumentam a bradicinina, que é
degradada pela enzima conversora da angiotensina I. A bradicinina é um potente
vasodilatador arterial. Os IECAs elevam as concentrações do peptídeo
angiotensina - Ang-(1-7), tanto pelo aumento de Ang-1, o substrato para Ang-(1-
7), quanto prevenindo a sua degradação. Os efeitos dos IECAs sobre o rim
podem ser atribuídos ao Ang-(1-7), que parece antagonizar os efeitos vasculares
e proliferativos da angiotensina II e exercer ações renais complexas. O efeito
renoprotetor dos IECAs e dos bloqueadores dos receptores tipo 1 da
angiotensina parecem envolver ações antiproliferativas e antifibrogênicas145.
Um outro grupo de drogas relacionadas, que parece representar um
avanço na renoproteção, é o uso de bloqueadores de receptor do tipo I da
angiotensina. Esses fármacos inibem os receptores tipo 1 da angiotensina (AT1)
e liberam ou até potencializam os receptores tipo 2 da angiotensina (AT2),
permitindo que a angiotensina II se ligue a esse receptor. Os receptores tipo 2 se
56
contrapõem às ações clássicas dos receptores do tipo I, sendo vasodilatadores e
mediando a inbição do crescimento e o apoptose. O apoptose associa-se à
redução da fibrose, já que leva à remoção rápida das células lesadas, sem a
ativação de citocinas e quimiocinas pró-fibróticas. O tratamento combinado com
IECA e antagonistas do receptor do tipo 1 da angiotensina apresenta uma
vantagem teórica, permitindo o bloqueio das ações da angiotensina II e mantendo
os receptores AT2 disponíveis2.
Resultados de estudos clínicos sugerem que a combinação de
bloqueadores de receptor do tipo I da angiotensina associado aos inibidores de
enzima conversora exerce ação sobre a proteinúria, superior à ação sobre a
pressão arterial sistêmica. Esse efeito parece se associar à redução da
proteinúria146.
No denominado estudo REIN147, foi demonstrado que drogas que
reduzem proteinúria (especificamente IECA) são renoprotetoras e limitam a
progressão da DRC. Estudos de metanálise de ensaios clínicos randomizados
também avaliaram o papel da proteinúria e dos IECAs na progressão da DRC. Os
achados desses estudos são consistentes e confirmam, em grandes amostras de
pacientes adultos, o valor preditivo da proteiúria e o efeito renoprotetor da terapia
com inibidores IECA148. Concluindo, os trabalhos existentes sugerem que níveis
elevados de proteinúria podem predizer um declínio mais rápido da taxa de
filtração glomerular e que a redução da proteinúria retarda a progressão da
doença renal.
2.6.3 Doença renal de base
A doença renal primária exerce marcante influência sobre a evolução
da DRC. Inúmeros trabalhos têm relatado uma evolução mais rápida da queda da
função renal nos pacientes glomerulopatas, em relação aos uropatas. Ressalte-se
que o grupo das glomerulopatias se associa mais freqüentemente à hipertensão
arterial e à proteinúria.
Hannedouche et al.122, estudando 174 pacientes com nefropatias
primárias bem definidas, encontraram taxas de progressão da DRC mais rápidas
nos portadores de síndrome de Alport, seguidos pelos portadores de
57
angionefroesclerose, glomerulopatas, doença policística dominante e nefrite
túbulo-intersticial crônica, nesta ordem. Essas diferenças foram significativas
mesmo após o ajuste da taxa de progressão para o sexo, idade e pressão arterial
média. Loccatelli et al.101, avaliando 456 pacientes adultos, relataram que a
doença policística autossômica dominante e as glomerulonefrites apresentaram
evolução mais rápida do que as outras doenças. O achado é similar ao de
Jungers et al.124, que estudaram 159 adultos com DRC.
Pode-se concluir que há várias evidências que sugerem ser a evolução
da doença renal crônica influenciada pelo tipo de lesão básica e que as
glomerulopatias se relacionam ao declínio mais rápido da função renal, em
relação às outras lesões.
Outros fatores de susceptibilidade podem estar presentes, como a
desnutrição do lactente e o baixo peso ao nascimento, freqüentemente
associados à redução no número de néfrons, predispondo à hipertensão arterial.
2.6.4 Sexo
Vários trabalhos publicados sugerem evolução mais rápida da DRC de
etiologia não-diabética nos homens, embora não haja qualquer explicação dos
mecanismos etiopatogênicos envolvidos. Em 2000, Neugarten et al.149 realizaram
uma metanálise de 68 artigos, todos com casuística constituída por adultos,
publicados entre 1975 e 1998, indexados no Medline. Concluíram que os homens
com doença renal crônica de várias etiologias apresentam declínio mais rápido de
sua função renal do que as mulheres.
2.6.5 Fatores genéticos
A DRC é muito mais freqüente em algumas famílias do que em outras,
o que sugere fortemente o papel de predisposição genética ou familiar em alguns
casos. Estudos relacionam a doença renal crônica a vários polimorfismos de
genes, incluindo aqueles do SRA150-152. Fatores raciais podem estar envolvidos,
como na grande ocorrência de doença renal hipertensiva em algumas famílias da
58
raça negra. Esses achados não se limitam à maior susceptibilidade à doença,
mas também à maior velocidade de progressão da doença renal nesses grupos9.
2.6.6 Função renal no início do acompanhamento
Alguns autores têm relatado relação entre a taxa de declínio da função
renal e a creatinina sérica no início do acompanhamento. Hakim e Lazarus153,
calculando a taxa de progressão em um grupo de 277 adultos, encontraram
correlação inversa entre a deterioração da função renal e a concentração sérica
de creatinina à admissão. Esse achado foi similar ao do estudo de Oldrizzi et
al.108, no qual foi demonstrado que a creatinina sérica à admissão foi um dos três
fatores independentes que determinaram a taxa de progressão; os outros dois
foram a pressão diastólica e a proteinúria.
Estudos mais recentes envolvendo maior número de pacientes, com
planejamento estatístico mais sofisticado, mostraram correlação inversa: a taxa
de declínio da função renal foi significativamente maior (tanto em termos
absolutos quanto em porcentagem) nos pacientes com insuficiência renal mais
grave101,128,139,154. Algumas pesquisas mostraram que, independentemente da
doença renal subjacente ou da presença de fatores de risco adicionais, o risco de
progressão renal na criança é inversamente proporcional ao clearance de
creatinina basal9,44.
Uma das explicações para a elevação da taxa de progressão da DRC,
à medida que a função renal se deteriora, pode residir na maior possibilidade de
se tratar de doença subjacente de caráter mais agressivo, mesmo em pacientes
com o mesmo tipo de doença de base. Portanto, a deterioração mais rápida da
função renal em pacientes com função mais acometida à admissão demonstra a
necessidade de intervenções terapêuticas em fases mais precoces da DRC, para
melhor eficácia128.
2.6.7 Comentário final
Como visto, há uma pletora de estudos com o objetivo de identificar
fatores associados à deterioração da progressão renal. Contudo, embora nesta
década tenham surgido alguns trabalhos com crianças e adolescentes, a maioria
59
deles sobre progressão de doença renal crônica aborda população adulta e são,
em sua maioria, retrospectivos. Além disso, os pacientes foram avaliados em uma
fase adiantada da insuficiência renal, ou seja, as pesquisas foram baseadas em
pacientes já próximos da necessidade de terapêutica de substituição da função
renal.
Apesar dessas limitações, sobressai a consistência dos achados na
maioria dos estudos, independentemente da metodologia utilizada. Os principais
fatores clínicos associados à mais rápida deterioração da função renal seriam:
níveis elevados de pressão arterial, níveis significativos de proteinúria, doença de
base, sexo masculino e a admissão tardia, com níveis elevados de creatinina
sérica. A identificação de fatores associados à deterioração da função renal é
crucial na investigação em nefrologia nos dias atuais, especialmente se esses
fatores puderem ser alterados de maneira eficaz com medidas de intervenção
clínica ou farmacológica. Citam-se como exemplos os trabalhos recentes que
relacionam alterações genéticas como o polimorfismo de deleção do gene da
enzima conversora da angiotensina, encontradas em alguns hipertensos, e o risco
aumentado de progressão da doença renal150-152.
Além desses fatores já reconhecidos, estudos experimentais têm
demonstrado que outros agentes podem desempenhar papel de destaque na
progressão da doença renal. A identificação precisa desses agentes, como a
endotelina-1 e peptídios natriuréticos, as citocinas, os fatores proliferativos e
promotores de fibrose, como o TGF-ß, pode possibilitar o desenvolvimento de
novas drogas renoprotetoras e, assim, retardar ou impedir a deterioração da
função renal26. Outrossim, os recentes avanços no conhecimento sobre o sistema
renina-angiotensina são uma fonte potencial de novos horizontes terapêuticos.
Entretanto, diante do conhecimento atual, pode-se propor uma
abordagem sistemática e racional para pacientes portadores de insuficiência
renal, objetivando principalmente retardar a progressão da lesão renal e o preparo
adequado para a terapêutica de substituição da função renal. Na FIG. 2 está
descrito um modelo conceitual da evolução da DRC. Na TAB. 5 está delineada a
síntese de uma possível abordagem procurando atender esses objetivos.
60
FIGURA 2 – Modelo conceitual do curso da doença renal crônica.
Adaptado de NKF K/DOQI Guidelines.
TABELA 5
Estágios de doença renal crônica e recomendações específicas para
detecção, avaliação e abordagem da National Kidney Foundation - Kidney
Disease Outcomes Quality Initiative (NKF/K/DOQI)
Estágios de DRC
Descrição RFG (ml/min/1.73m²)
Detecção, avaliação e abordagem
1 Lesão renal c/ RFG normal ou ↑
>90 - Diagnóstico e tratamento - Tratar co-morbidades - Reduzir progressão - Reduzir risco de DCV
2 Lesão renal c/
↓ RFG 60-89 Estimar progressão
3 Moderada ↓ RFG 30-59 Avaliar e tratar complicações
4 Grave ↓ RFG 15-29 Referenciamento ao nefrologista e considerar TRS
5 Falência renal < 15 TRS (se uremia presente)
61
REFERÊNCIAS
1. Hostetter TH, Rennke HG, Brenner BM. Compensatory renal hemodynamic injury: a final common pathway of residual nephron destruction. Am J Kidney Dis 1982; 1:310-4.
2. Fogo AB. Mechanisms of progression of chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 2007; DOI: 10.1007/s00467-007-0524-0.
3. Diniz JSS. Insuficiência renal crônica na criança: Relato de uma experiência no HC/UFMG. Revista Médica de Minas Gerais 1993; 3:127-133.
4. Jofre R, López-Gómez JM, Valderrábano F. Quality of life for patient groups. Kidney Int 2000; 57:S121 - S130.
5. Gusmano R, Perfumo F. Worldwide demographic aspects of chronic renal failure in children. Kidney Int Suppl 1993; 41:S31-5.
6. Deleau J, Andre JL, Briancon S, Musse JP. Chronic renal failure in children: an epidemiological survey in Lorraine (France) 1975-1990. Pediatr Nephrol 1994; 8:472-6.
7. El-Reshaid K, Kapoor MM, Nampoory MR, El-Reshaid W, Johny KV. Pediatric dialysis and renal transplantation in Kuwait over the past 11 years. Pediatr Nephrol 1999; 13:259-64.
8. Schena FP. Epidemiology of end-stage renal disease: International omparisons of renal replacement therapy. Kidney Int 2000; 57:S39 - S45.
9. Warady BA, Chadha V. Chronic kidney disease in children: the global perspective. Pediatr Nephrol 2007; 10.1007/s00467-006-0410-1.
10. Fernández-Cean J, González-Martínez F, Schwedt E, Mazzuchi N. Renal replacement therapy in Latin America. Kidney Int 2000; 57:S55-S59.
11. http://www.sbn.org.br/censos.htm. Vol. 2007: Sociedade Brasileira de Nefrologia, 2006.
12. McDonald SP, Craig JC. Long-term survival of children with end-stage renal disease. N Engl J Med 2004; 350:2654-62.
13. Chantler C, Ridgen SPA. In: Barrat TM, Avner ED, Harmon WE, eds. Pediatric Nephrology. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 1994:1339.
14. III. Treatment modalities for ESRD patients. Am J Kidney Dis 1999; 34:S51-62.
15. Ganter G. Ueber die Beseitigung giftiger Stoffe aus Blute durch Dialyse. Munchen Med Wochenschr 1923; 70:1478-1486.
16. Maxwell MH, Rockney RB, Kleeman CR. Peritoneal dialysis. I. Technique and applications. JAMA 1959; 170:917-21.
17. Fine R. Historical perspective of the treatment of ESRD in children. In: Fine R, ed. End Stage Renal Disease in children. Philadelphia: WB Saunders, 1984:1-6.
18. Kolff WJ, Berk HT. Artificial kidney: dialyzer with great area. Acta Med Scand 1944; 117:121-124.
19. Holliday MS. Dialysis in pediatrics, including use of the articial kidney. Pediatrics 1958; 22:418-20.
62
20. Murray JE, Merril JP, Harrison JH. Kidney transplantation between seven pairs od identical twins. Ann Surg 1958; 148:343-348.
21. Calne RY. Inhibition of the rejection of renal homografts in dogs by purine analogues. Transplant Bull 1961; 28:65-67.
22. Goodwin WE, Kaufman JJ, Mims MM. Human renal transplantation. I. Clinical experience with 6 cases of renal homotransplantation. J Urol 1963; 89:13-15.
23. Borel JF, Feurer C, Magnee C, Stahelin H. Effects of the new anti-lymphocytic peptide cyclosporin A in animals. Immunology 1977; 32:1017-25.
24. Calne RY. Immunosuppression for organ grafting -- observations on cyclosporin A. Immunol Rev 1979; 46:113-24.
25. Starzl TE, Iwatsuki S, Malatack JJ, Zitelli BJ, Gartner JC, Jr., Hakala TR, Rosenthal JT, Shaw BW, Jr. Liver and kidney transplantation in children receiving cyclosporin A and steroids. J Pediatr 1982; 100:681-6.
26. Ruggenenti P, Schieppati A, Remuzzi G. Progression, remission, regression of chronic renal diseases. Lancet 2001; 357:1601-8.
27. Levin A. Consequences of late referral on patient outcomes. Nephrol Dial Transplant 2000; 15:8-13.
28. Burkart JM. Chronic renal disease: Pre-ESRD and ESRD - a continuum of care. J Am Soc Nephrol 1998; 9:S43.
29. Sesso R, Belasco AG. Late diagnosis of chronic renal failure and mortality on maintenance dialysis. Nephrol Dial Transplant 1996; 11:2417-20.
30. Khan SS, Xue JL, Kazmi WH, Gilbertson DT, Obrador GT, Pereira BJ, Collins AJ. Does predialysis nephrology care influence patient survival after initiation of dialysis? Kidney Int 2005; 67:1038-46.
31. Jungers P, Massy ZA, Nguyen-Khoa T, Choukroun G, Robino C, Fakhouri F, Touam M, Nguyen AT, Grunfeld JP. Longer duration of predialysis nephrological care is associated with improved long-term survival of dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:2357-64.
32. Caskey FJ, Wordsworth S, Ben T, de Charro FT, Delcroix C, Dobronravov V, van Hamersvelt H, Henderson I, Kokolina E, Khan IH, Ludbrook A, Luman M, Prescott GJ, Tsakiris D, Barbullushi M, MacLeod AM. Early referral and planned initiation of dialysis: what impact on quality of life? Nephrol Dial Transplant 2003; 18:1330-8.
33. Hsu CY, Chertow GM. Chronic renal confusion: insufficiency, failure, dysfunction, or disease. Am J Kidney Dis 2000; 36:415-8.
34. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39:S1-266.
35. Morbidity and mortality of renal dialysis: an NIH consensus conference statement. Consensus Development Conference Panel. Ann Intern Med 1994; 121:62-70.
36. Levey AS, Andreoli SP, DuBose T, Provenzano R, Collins AJ. Chronic kidney disease: common, harmful and treatable--World Kidney Day 2007. Pediatr Nephrol 2007; 22:321-5.
37. Moore E, Aronson A, Northrup T. The assessment of renal function. In: RJ P, ed. Pediactric Nephrology. Bristol: Wright, 1986:404-411.
38. El Nahas M. The global challenge of chronic kidney disease. Kidney Int 2005; 68:2918-29.
63
39. http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/cronicas/irc_prof.htm. Vol. 2007: Centro de Vigilância Epidemiológica Prof. Alexandre Vranjac, 2007.
40. Garcia C, Goldani J, Garcia V. Paediatric dialysis and renal transplantation in the state of Rio Grande do Sul, Brazil. Pediatr Nephrol 1992; 6:74-7.
41. Coresh J, Astor BC, Greene T, Eknoyan G, Levey AS. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003; 41:1-12.
42. Grunberg J, Verocay C. Uruguay: Pediatric Nephrology during demographic and epidemiological transition in Latin America. In: Holliday MS, Barrat TM, Avner ED, eds. Pediatric Nephrology. Baltimore: WB Saunders, 1994:1432-1434.
43. Lagomarsimo E, Valenzuela A, Cavagnaro F, Solar E. Chronic renal failure in pediatrics 1996. Chilean survey. Pediatr Nephrol 1999; 13:288-91.
44. Ardissino G, Dacco V, Testa S, Bonaudo R, Claris-Appiani A, Taioli E, Marra G, Edefonti A, Sereni F. Epidemiology of chronic renal failure in children: data from the ItalKid project. Pediatrics 2003; 111:e382-7.
45. U.S. Renal Data System U. Annual Data report : atlas of end-stage renal disease in the United States, National Institutes of Health National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD. 2005.
46. Wassner SJ. Conservative management of chronic renal insufficiency. In: Holliday MS, Barrat TM, Avner ED, eds. Pediatric Nephrology. Baltimore: WB Saunders, 1994:1314-1338.
47. http://www.unifesp.br/dis/gamba/97/rbdt97.htm, 1997. 48. Habib R, Broyer M, Benmaiz H. Chronic renal failure in children. Causes,
rate of deterioration and survival data. Nephron 1973; 11:209-20. 49. Helin I, Winberg J. Chronic renal failure in Swedish children. Acta Paediatr
Scand 1980; 69:607-11. 50. Zilleruelo G, Andia J, Gorman HM, Strauss J. Chronic renal failure in
children: analysis of main causes and deterioration rate in 81 children. Int J Pediatr Nephrol 1980; 1:30-3.
51. Arbus GS, Galiwango J, DeMaria JE, Churchill BM. The first 10 years of the dialysis-transplantation program at The Hospital for Sick Children, Toronto. 2. Transplantation and complications of chronic renal failure. Can Med Assoc J 1980; 122:659-64.
52. Pistor K, Scharer K, Olbing H, Tamminen-Mobius T. Children with chronic renal failure in the Federal Republic of Germany: II. Primary renal diseases, age and intervals from early renal failure to renal death. Arbeitsgemeinschaft fur Padiatrische Nephrologie. Clin Nephrol 1985; 23:278-84.
53. Brunner FP, Fassbinder W, Broyer M, Oules R, Brynger H, Rizzoni G, Challah S, Selwood NH, Dykes SR, Wing AJ. Survival on renal replacement therapy: data from the EDTA Registry. Nephrol Dial Transplant 1988; 3:109-22.
54. Avner ED, Chavers B, Sullivan EK, Tejani A. Renal transplantation and chronic dialysis in children and adolescents: the 1993 annual report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study. Pediatr Nephrol 1995; 9:61-73.
64
55. Esbjorner E, Berg U, Hansson S. Epidemiology of chronic renal failure in children: a report from Sweden 1986-1994. Swedish Pediatric Nephrology Association. Pediatr Nephrol 1997; 11:438-42.
56. Warady BA, Hebert D, Sullivan EK, Alexander SR, Tejani A. Renal transplantation, chronic dialysis, and chronic renal insufficiency in children and adolescents. The 1995 Annual Report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study. Pediatr Nephrol 1997; 11:49-64.
57. Fivush BA, Jabs K, Neu AM, Sullivan EK, Feld L, Kohaut E, Fine R. Chronic renal insufficiency in children and adolescents: the 1996 annual report of NAPRTCS. North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study. Pediatr Nephrol 1998; 12:328-37.
58. VIII. Pediatric end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 1999; 34:S102-13. 59. van der Heijden BJ, van Dijk PC, Verrier-Jones K, Jager KJ, Briggs JD.
Renal replacement therapy in children: data from 12 registries in Europe. Pediatr Nephrol 2004; 19:213-21.
60. http://www.usrds.org/2007/pdf/08_peds_07.pdf. Vol. 2007: United States Renal Data System, 2007.
61. Collins AJ. End-stage renal disease. Are we ready for an emerging epidemic? Postgrad Med 2000; 108:13-5.
62. Rutkowski B. Changing pattern of end-stage renal disease in central and eastern Europe. Nephrol Dial Transplant 2000; 15:156-60.
63. Biesen WV, Wiedemann M, Lameire N. End-Stage renal disease treatment: A European perspective. J Am Soc Nephrol 1998; 9:S55-S62.
64. Obrador GT, Pereira BJ. Early referral to the nephrologist and timely initiation of renal replacement therapy: a paradigm shift in the management of patients with chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1998; 31:398-417.
65. Hood SA, Sondheimer JH. Impact of Pre-ESRD management on dialysis outcomes: a review. Seminars in Dialysis 1998; 11:175-180.
66. Ratcliffe PJ, Phillips RE, Oliver DO. Late referral for maintenance dialysis. Br Med J (Clin Res Ed) 1984; 288:441-3.
67. Innes A, Rowe PA, Burden RP, Morgan AG. Early deaths on renal replacement therapy: the need for early nephrological referral. Nephrol Dial Transplant 1992; 7:467-71.
68. Campbell JD, Ewigman B, Hosokawa M, Van Stone JC. The timing of referral of patients with end-stage renal disease. Dialysis transplantation 1989; 18:660-680.
69. Jungers P, Zingraff J, Page B, Albouze G, Hannedouche T, Man NK. Detrimental effects of late referral in patients with chronic renal failure: a case-control study. Kidney Int Suppl 1993; 41:S170-3.
70. Ifudu O, Dawood M, Homel P, Friedman EA. Excess morbidity in patients starting uremia therapy without prior care by a nephrologist. Am J Kidney Dis 1996; 28:841-5.
71. Khan IH, Catto GR, Edward N, MacLeod AM. Death during the first 90 days of dialysis: a case control study. Am J Kidney Dis 1995; 25:276-80.
72. Rasgon SA, Chemleski BL, Ho S, Widrow L, Yeoh HH, Schwankovsky L, Idroos M, Reddy CR, Agudelo-Dee L, James-Rogers A, Butts E. Benefits of a multidisciplinary predialysis program in maintaining employment among patients on home dialysis. Adv Perit Dial 1996; 12:132-5.
73. Muirhead N, Blyndal K. Potential cost savings of planned dialysis start. J Am Soc Nephrol 1995; 6:553A.
65
74. Levin A, Singer J, Thompson CR, Ross H, Lewis M. Prevalent left ventricular hypertrophy in the predialysis population: identifying opportunities for intervention. Am J Kidney Dis 1996; 27:347-54.
75. Levin A, Lewis M, Mortiboy P, Faber S, Hare I, Porter EC, Mendelssohn DC. Multidisciplinary predialysis programs: quantification and limitations of their impact on patient outcomes in two Canadian settings. Am J Kidney Dis 1997; 29:533-40.
76. Binik YM, Devins GM, Barre PE, Guttmann RD, Hollomby DJ, Mandin H, Paul LC, Hons RB, Burgess ED. Live and learn: patient education delays the need to initiate renal replacement therapy in end-stage renal disease. J Nerv Ment Dis 1993; 181:371-6.
77. Schmidt RJ, Domico JR, Sorkin MI, Hobbs G. Early referral and its impact on emergent first dialyses, health care costs, and outcome. Am J Kidney Dis 1998; 32:278-83.
78. Harris LE, Luft FC, Rudy DW, Kesterson JG, Tierney WM. Effects of multidisciplinary case management in patients with chronic renal insufficiency. Am J Med 1998; 105:464-71.
79. Wrone EM, Hornberger J. Evaluating the consequences of multidisciplinary case management for patients with chronic renal failure. Am J Med 1998; 105:546-8.
80. Lameire N, Van Biesen W. The pattern of referral of patients with end-stage renal disease to the nephrologist--a European survey. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:16-23.
81. Arora P, Obrador GT, Ruthazer R, Kausz AT, Meyer KB, Jenuleson CS, Pereira BJ. Prevalence, predictors, and consequences of late nephrology referral at a tertiary care center. J Am Soc Nephrol 1999; 10:1281-6.
82. Kazmi WH, Obrador GT, Khan SS, Pereira BJ, Kausz AT. Late nephrology referral and mortality among patients with end-stage renal disease: a propensity score analysis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:1808-14.
83. Curtis BM, Ravani P, Malberti F, Kennett F, Taylor PA, Djurdjev O, Levin A. The short- and long-term impact of multi-disciplinary clinics in addition to standard nephrology care on patient outcomes. Nephrol Dial Transplant 2005; 20:147-54.
84. Jander A, Nowicki M, Tkaczyk M, Roszkowska-Blaim M, Jarmolinski T, Marczak E, Paluba E, Pietrzyk JA, Siten G, Stankiewicz R, Szprynger K, Zajaczkowska M, Zachwieja J, Zoch-Zwierz W, Zwolinska D. Does a late referral to a nephrologist constitute a problem in children starting renal replacement therapy in Poland?--a nationwide study. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:957-61.
85. Hostetter TH, Olson JL, Rennke HG, Venkatachalam MA, Brenner BM. Hyperfiltration in remnant nephrons: a potentially adverse response to renal ablation. Am J Physiol 1981; 241:F85-93.
86. Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH. Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: the role of hemodynamically mediated glomerular injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation, and intrinsic renal disease. N Engl J Med 1982; 307:652-9.
87. Anderson S, Meyer TW, Rennke HG, Brenner BM. Control of glomerular hypertension limits glomerular injury in rats with reduced renal mass. J Clin Invest 1985; 76:612-9.
66
88. Zatz R, Dunn BR, Meyer TW, Anderson S, Rennke HG, Brenner BM. Prevention of diabetic glomerulopathy by pharmacological amelioration of glomerular capillary hypertension. J Clin Invest 1986; 77:1925-30.
89. Degoulet P, Legrain M, Reach I, Aime F, Devries C, Rojas P, Jacobs C. Mortality risk factors in patients treated by chronic hemodialysis. Report of the Diaphane collaborative study. Nephron 1982; 31:103-10.
90. Acchiardo SR, Moore LW, Latour PA. Malnutrition as the main factor in morbidity and mortality of hemodialysis patients. Kidney Int Suppl 1983; 16:S199-203.
91. Lowrie EG, Lew NL. Death risk in hemodialysis patients: the predictive value of commonly measured variables and an evaluation of death rate differences between facilities. Am J Kidney Dis 1990; 15:458-82.
92. Churchill DN, Taylor DW, Cook RJ, LaPlante P, Barre P, Cartier P, Fay WP, Goldstein MB, Jindal K, Mandin H, et al. Canadian Hemodialysis Morbidity Study. Am J Kidney Dis 1992; 19:214-34.
93. Port FK. Morbidity and mortality in dialysis patients. Kidney Int 1994; 46:1728-37.
94. Iseki K, Uehara H, Nishime K, Tokuyama K, Yoshihara K, Kinjo K, Shiohira Y, Fukiyama K. Impact of the initial levels of laboratory variables on survival in chronic dialysis patients. Am J Kidney Dis 1996; 28:541-8.
95. Furth SL, Cole SR, Fadrowski JJ, Gerson A, Pierce CB, Chandra M, Weiss R, Kaskel F. The association of anemia and hypoalbuminemia with accelerated decline in GFR among adolescents with chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 2007; 22:265-71.
96. Ikizler TA, Hakim RM. Nutrition in end-stage renal disease. Kidney Int 1996; 50:343-57.
97. Schillinger F, Schillinger D, Montagnac R, Milcent T. Post catheterisation vein stenosis in haemodialysis: comparative angiographic study of 50 subclavian and 50 internal jugular accesses. Nephrol Dial Transplant 1991; 6:722-4.
98. Held PJ, Port FK, Wolfe RA, Stannard DC, Carroll CE, Daugirdas JT, Bloembergen WE, Greer JW, Hakim RM. The dose of hemodialysis and patient mortality. Kidney Int 1996; 50:550-6.
99. Bolton WK. The role of the nephrologist in ESRD/Pre-ESRD care: a collaborative approach. J Am Soc Nephrol 1998; 9:S90-5.
100. el Nahas AM, Coles GA. Progressive renal failure. J R Coll Physicians Lond 1997; 31:27-31.
101. Locatelli F, Del Vecchio L, Andrulli S, Marai P, Tentori F. The role of underlying nephropathy in the progression of renal disease. Kidney Int Suppl 2000; 57 Suppl 75:S49-55.
102. Klahr S, Schreiner G, Ichikawa I. The progression of renal disease. N Engl J Med 1988; 318:1657-66.
103. Platt R. Strutural and functional adaptation in renal failure. BMJ 1958; I:1372-1377.
104. Brenner BM. Remission of renal disease: recounting the challenge, acquiring the goal. J Clin Invest 2002; 110:1753-8.
105. Brenner BM, Troy JL, Daugharty TM. The dynamics of glomerular ultrafiltration in the rat. J Clin Invest 1971; 50:1776-80.
106. Ronco P, Rossert J, Terzi F, Friedlander G. [Progression of chronic renal insufficiency]. Rev Prat 1998; 48:241-7.
67
107. Oksa H, Pasternack A, Luomala M, Sirvio M. Progression of chronic renal failure. Nephron 1983; 35:31-4.
108. Oldrizzi L, Rugiu C, Valvo E, Lupo A, Loschiavo C, Gammaro L, Tessitore N, Fabris A, Panzetta G, Maschio G. Progression of renal failure in patients with renal disease of diverse etiology on protein-restricted diet. Kidney Int 1985; 27:553-7.
109. Gretz N, Meisinger E, Strauch M. Influence of the underlying renal disease on the rate of progression. Contrib Nephrol 1986; 53:92-101.
110. Bergstrom J, Alvestrand A, Bucht H, Gutierrez A. Progression of chronic renal failure in man is retarded with more frequent clinical follow-ups and better blood pressure control. Clin Nephrol 1986; 25:1-6.
111. Vetter K, Lindenau K, Krupki F, Sperscnheider H, Frohling PT. Influence of hypertension on the rate of progression of chronic renal failure. Scand J Urol Nephrol Suppl 1988; 108:21-3.
112. Hannedouche T, Chauveau P, Ferhat A, Loubaris T, Jungers P. [Influence of blood pressure on the progression rate of advanced chronic renal insufficiency]. Arch Mal Coeur Vaiss 1988; 81 Spec No:203-6.
113. Williams PS, Fass G, Bone JM. Renal pathology and proteinuria determine progression in untreated mild/moderate chronic renal failure. Q J Med 1988; 67:343-54.
114. Stenvinkel P, Alvestrand A, Bergstrom J. Factors influencing progression in patients with chronic renal failure. J Intern Med 1989; 226:183-8.
115. Frohling PT, Krupki F, Kokot F, Vetter K, Kaschube I, Lindenau K. What are the most important factors in the progression of renal failure? Kidney Int Suppl 1989; 27:S106-9.
116. Brazy PC, Stead WW, Fitzwilliam JF. Progression of renal insufficiency: role of blood pressure. Kidney Int 1989; 35:670-4.
117. Rosman JB, Langer K, Brandl M, Piers-Becht TP, van der Hem GK, ter Wee PM, Donker AJ. Protein-restricted diets in chronic renal failure: a four year follow- up shows limited indications. Kidney Int Suppl 1989; 27:S96-102.
118. Brazy PC, Fitzwilliam JF. Progressive renal disease: role of race and antihypertensive medications. Kidney Int 1990; 37:1113-9.
119. Wight JP, Salzano S, Brown CB, el Nahas AM. Natural history of chronic renal failure: a reappraisal. Nephrol Dial Transplant 1992; 7:379-83.
120. Gonzalo A, Gallego A, Rivera M, Orte L, Ortuno J. Shape of the relationship between hypertension and the rate of progression of renal failure in autosomal dominant polycystic kidney disease. Nephron 1992; 62:52-7.
121. Alberti D, Locatelli F, Graziani G, Buccianti G, Redaelli B, Giangrande A, Marcelli D. Hypertension and chronic renal insufficiency: the experience of the Northern Italian Cooperative Study Group. Am J Kidney Dis 1993; 21:124-30.
122. Hannedouche T, Chauveau P, Kalou F, Albouze G, Lacour B, Jungers P. Factors affecting progression in advanced chronic renal failure. Clin Nephrol 1993; 39:312-20.
123. Gonzalo A, Gallego A, Rivera M, Gallego N, Ortuno J. Progression of renal failure in chronic primary glomerular diseases. Nephron 1994; 68:32-7.
124. Jungers P, Hannedouche T, Itakura Y, Albouze G, Descamps-Latscha B, Man NK. Progression rate to end-stage renal failure in non-diabetic kidney
68
diseases: a multivariate analysis of determinant factors. Nephrol Dial Transplant 1995; 10:1353-60.
125. Peterson JC, Adler S, Burkart JM, Greene T, Hebert LA, Hunsicker LG, King AJ, Klahr S, Massry SG, Seifter JL. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. The Modification of Diet in Renal Disease Study. Ann Intern Med 1995; 123:754-62.
126. Hunsicker LG, Adler S, Caggiula A, England BK, Greene T, Kusek JW, Rogers NL, Teschan PE. Predictors of the progression of renal disease in the Modification of Diet in Renal Disease Study. Kidney Int 1997; 51:1908-19.
127. Wingen AM, Fabian-Bach C, Schaefer F, Mehls O. Randomised multicentre study of a low-protein diet on the progression of chronic renal failure in children. European Study Group of Nutritional Treatment of Chronic Renal Failure in Childhood. Lancet 1997; 349:1117-23.
128. Jovanovic DB, Djukanovic L. Analysis of factors influencing chronic renal failure progression. Ren Fail 1999; 21:177-87.
129. Soares CM, Oliveira EA, Diniz JS, Lima EM, Vasconcelos MM, Oliveira GR. Predictive factors of progression of chronic renal insufficiency: a multivariate analysis. Pediatr Nephrol 2003; 18:371-7.
130. Litwin M. Risk factors for renal failure in children with non-glomerular nephropathies. Pediatr Nephrol 2004; 19:178-86.
131. Gonzalez E, Gutierrez E, Morales E, Hernandez E, Andres A, Bello I, Diaz-Gonzalez R, Leiva O, Praga M. Factors influencing the progression of renal damage in patients with unilateral renal agenesis and remnant kidney. Kidney Int 2005; 68:263-70.
132. Gonzalez Celedon C, Bitsori M, Tullus K. Progression of chronic renal failure in children with dysplastic kidneys. Pediatr Nephrol 2007; 22:1014-20.
133. Whelton PK, He J, Perneger TV, Klag MJ. Kidney damage in 'benign' essential hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 1997; 6:177-83.
134. Buckalew VM, Jr., Berg RL, Wang SR, Porush JG, Rauch S, Schulman G. Prevalence of hypertension in 1,795 subjects with chronic renal disease: the modification of diet in renal disease study baseline cohort. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Am J Kidney Dis 1996; 28:811-21.
135. Lindeman RD, Tobin JD, Shock NW. Association between blood pressure and the rate of decline in renal function with age. Kidney Int 1984; 26:861-8.
136. Mogensen CE. Long-term antihypertensive treatment inhibiting progression of diabetic nephropathy. Br Med J (Clin Res Ed) 1982; 285:685-8.
137. Klahr S, Levey AS, Beck GJ, Caggiula AW, Hunsicker L, Kusek JW, Striker G. The effects of dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of chronic renal disease. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. N Engl J Med 1994; 330:877-84.
138. Zucchelli P, Gaggi R, Zuccala A. Angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists in the progression of renal insufficiency. Contrib Nephrol 1992; 98:116-24.
139. Locatelli F, Marcelli D, Comelli M, Alberti D, Graziani G, Buccianti G, Redaelli B, Giangrande A, Northern Italian Cooperative Study Group t. Proteinuria and blood pressure as causal components of progression to end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant 1996; 11:461-7.
69
140. Hunt LP, Short CD, Mallick NP. Prognostic indicators in patients presenting with the nephrotic syndrome. Kidney Int 1988; 34:382-8.
141. Apperloo AJ, de Zeeuw D, de Jong PE. Short-term antiproteinuric response to antihypertensive treatment predicts long-term GFR decline in patients with non-diabetic renal disease. Kidney Int Suppl 1994; 45:S174-8.
142. Remuzzi G, Bertani T. Is glomerulosclerosis a consequence of altered glomerular permeability to macromolecules? Kidney Int 1990; 38:384-94.
143. Williams JD, Coles GA. Proteinuria--a direct cause of renal morbidity? Kidney Int 1994; 45:443-50.
144. Simões e Silva AC. Pathophysiology of Arterial Hypertension: Insights from Pediatric Studies. Current Pediatric Reviews 2006; 2:209-223.
145. Simoes e Silva AC, Pinheiro SV, Pereira RM, Ferreira AJ, Santos RA. The therapeutic potential of Angiotensin-(1-7) as a novel Renin-Angiotensin System mediator. Mini Rev Med Chem 2006; 6:603-9.
146. Wolf G, Ritz E. Combination therapy with ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers to halt progression of chronic renal disease: pathophysiology and indications. Kidney Int 2005; 67:799-812.
147. Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). Lancet 1997; 349:1857-63.
148. Chiurchiu C, Remuzzi G, Ruggenenti P. Angiotensin-converting enzyme inhibition and renal protection in nondiabetic patients: the data of the meta-analyses. J Am Soc Nephrol 2005; 16 Suppl 1:S58-63.
149. Neugarten J, Acharya A, Silbiger SR. Effect of gender on the progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysis. J Am Soc Nephrol 2000; 11:319-29.
150. Hunley TE, Julian BA, Phillips JA, 3rd, Summar ML, Yoshida H, Horn RG, Brown NJ, Fogo A, Ichikawa I, Kon V. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism: potential silencer motif and impact on progression in IgA nephropathy. Kidney Int 1996; 49:571-7.
151. Schmidt S, Schone N, Ritz E. Association of ACE gene polymorphism and diabetic nephropathy? The Diabetic Nephropathy Study Group. Kidney Int 1995; 47:1176-81.
152. Yoshida H, Kuriyama S, Atsumi Y, Tomonari H, Mitarai T, Hamaguchi A, Kubo H, Kawaguchi Y, Kon V, Matsuoka K, Ichikawa I, Sakai O. Angiotensin I converting enzyme gene polymorphism in non-insulin dependent diabetes mellitus. Kidney Int 1996; 50:657-64.
153. Hakim RM, Lazarus JM. Progression of chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1989; 14:396-401.
154. Locatelli F, Alberti D, Graziani G, Buccianti G, Redaelli B, Giangrande A, Marcelli D, Francucci BM. Factors affecting chronic renal failure progression: results from a multicentre trial. The Northern Italian Cooperative Study Group. Miner Electrolyte Metab 1992; 18:295-302.
70
3 OBJETIVOS
• Descrever as características de crianças e adolescentes com DRC
admitidas no Programa Interdisciplinar de Prevenção e Assistência da
DRC em Crianças e Adolescentes, com ênfase nos seguintes
aspectos: idade, doença renal primária, nutrição, função renal na
admissão e pressão arterial na admissão.
• Avaliar o curso clínico de crianças e adolescentes com DRC, com
ênfase nos seguintes aspectos: declínio da função renal, hipertensão
arterial, sobrevida e crescimento somático.
• Avaliar a sobrevida da função renal (evolução para DRC estágio 5).
• Identificar possíveis fatores preditivos associados à evolução para DRC
estágio 5 (falência renal).
71
4 ARTIGOS 4.1 Original article
CLINICAL OUTCOME OF CHILDREN WITH CHRONIC KIDNEY
DISEASE IN A PREDIALYSIS INTERDISCIPLINARY PROGRAM
Hospital das Clínicas, Federal University of Minas Gerais (UFMG)
Belo Horizonte, MG, Brazil
Abstract
The purpose of this retrospective cohort study was to describe the outcome of 107 children and adolescents with chronic kidney disease (CKD) admitted to a Predialysis Interdisciplinary Management Program from 1990 to 2006. The following variables were analyzed: age at admission, gender, race, primary renal disease, Z scores for weight and height, glomerular filtration rate, and degree of proteinuria. The events of interest were progression to CKD stage 5 (renal survival), patient survival, hypertension, and somatic growth. Survival was studied using Kaplan-Meier nonparametric life table survival analysis. Patients were classified into four groups according to primary renal disease: Uropathies, Glomerulonephritis, Cystic disease, and Miscellaneous. Median follow-up time was 94 months (IQ range, 38-145) and 57 patients (53.3%) progressed to CKD stage 5. The probability to reach CKD stage 5 was estimated to be 14% by one year, 36% by five years and 54% by ten years after admission. After 5 years of follow-up, 75% of the children in the Glomerulonephritis group evolved to CKD stage 5, whereas the figures for the Uropathies, Cystic disease, and Miscellaneous groups were 23%, 39%, and 15%, respectively. As a whole, the mean estimated GFR decrease per year was 5.8 ml/min per 1.73 m2 (SD, 12.4). The results of this study support the view that children and adolescents with glomerular diseases present a faster deterioration of renal function. The clinical implication of our study is that children and adolescents with CKD, especially those with CKD secondary to glomerular disease, need to be referred early to a pediatric nephrology center in order to possibly avoid suboptimal predialysis care. Key-words: Chronic kidney disease. Chronic renal insufficiency. Proteinuria. Glomerulonephritis. Outcome.
72
Introduction
Chronic kidney disease (CKD), defined as the presence of kidney damage
determined by structural or functional abnormalities and impaired glomerular
filtration rate, has a significant impact on children[1, 2]. Unlike adults, who have
completed their physiologic and intellectual maturation, children are in the
formative stages of development and therefore are particularly vulnerable to the
adverse effects of CKD[3]. In the recent report of the NIH task force on research
priorities in chronic kidney disease in children, Chesney et al.[4] pointed out the
need for research in secondary prevention efforts in order to identify CKD patients
at early stages in the natural history of the disease and to observe which group will
progress faster. Identification of modifiable risk factors in order to slow down the
progression of CKD in children will help decrease the burden of CKD and may
yield further insights into risk factors for progression in adults before the onset of
multiple comorbidities [3]. Moreover, early detection and aggressive management
have the potential to improve outcomes in young patients with CKD [5, 6].
Nevertheless, the clinical course of CKD in children has not been fully established.
Few longitudinal studies of CKD in children have been performed and relatively
little is known about the natural history of early stages of CKD in this population [7,
8].
In the present retrospective cohort study, we analyzed the outcome of
children and adolescents with CKD admitted to a Predialysis Interdisciplinary
Management Program. The aim was to describe the clinical course of CKD with
emphasis on outcome of renal function in a series of cases conservatively
managed and followed on a long-term basis.
Patients and Methods
Patients. In this retrospective cohort study, the records of 107 patients
diagnosed with CKD who were admitted to a Predialysis Interdisciplinary
Management Program (PDIMP) from 1990 to 2006 were retrospectively analyzed.
Inclusion criteria were a glomerular filtration rate (GFR) equal to or below 75% of
the value expected for their age according to normal reference data [9] and at
73
least six-months of follow-up. GFR was estimated by the formula of Schwartz et al.
[10]. The program consisted of conservative management of children and
adolescents with CKD and was conducted by an interdisciplinary team including
pediatric nephrologists, pediatricians, nurses, psychologists, nutritionists, and
social workers[11].
Baseline and follow-up data. The data reviewed were obtained at admission
and at the time of last visit for primary renal disease: gender, race, age at
admission, height, weight, blood pressure, laboratory data (serum creatinine,
estimated GFR, urinary protein excretion). Ethnicity (race variable in the analysis)
was established by clinical examination based on skin color and hair color and
texture. According to the IBGE (Brazilian Institute of Geography and Statistics),
98.3% of the Brazilian population has been categorized into three “races”: white
(53.7%), black (6.2%), and an intermediate color (38.4%) [12]. For analysis
purposes, the black and intermediate color categories were merged into a “non-
white” group. Blood pressure was measured according to the recommendations of
the Task Force on Blood Pressure in Children. Blood pressure was standardized
for age, gender, and height using the Task Force tables and the 95th percentile
was used as the cut-off point [13]. Proteinuria at baseline was classified into three
categories: absent, mild/moderate (urinary protein excretion of <1 g/day or a
urinary albumin/creatinine (UaUc) ratio < 2), and severe (urinary protein excretion
of >1 g/day or a urinary albumin/creatinine (UaUc) ratio > 2). Weight-for-age
(WAZ) and Height-for-age (HAZ) z scores were used to assess stature. These
parameters were calculated using the public domain software Epi Info (version
3.4.1) provided on the World Wide Web by the Centers for Disease Control –
Atlanta (CDC)[14].
Clinical protocol. After the initial investigation, patients were followed
according to a systematic protocol. The visits were scheduled periodically at
intervals of about three months and a complete examination was performed on
each occasion including blood pressure, height, and weight evaluation. Laboratory
evaluation was performed at about three month intervals depending on the clinical
condition of each patient. Psychological evaluation was also scheduled as needed
by the team or the families. Conditions associated with CKD such as anemia,
hypertension, acidosis, renal osteodystrophy, and malnutrition were carefully
managed during conservative treatment. Briefly, the following interventions were
74
performed according to the clinical conditions of the patients. The prescribed diet
contained 1.8 to 2.0 g of protein/kg body weight and 100% of the recommended
calories. Supplements of sodium bicarbonate, calcium carbonate and calcium
were given according to blood biochemistry findings. A vitamin D analogue was
used according to the values of serum parathyroid hormone (PTH). Erythropoietin
was available during the follow-up of the patients after 1990. Antihypertensive
drugs were used for patients with blood pressure above the 95th percentile.
Treatment compliance was checked by the nurses, who also organized family
meetings in which aspects of the renal disease and its treatment were
approached. Primary renal diseases were managed according to protocols
described elsewhere [15, 16].
Outcome Variables. The events of interest were progression to CKD stage
5 (renal survival), patient survival, hypertension, and somatic growth. CKD stage
5 was defined as a GFR < 15 ml/min or the need for renal replacement therapy.
The mean GFR slope was calculated by the following equation (estimated GFR at
last visit - estimated GFR at baseline/years of follow-up.
Statistical analysis. Renal survival was studied using the Kaplan-Meier
nonparametric survival function estimator. Renal survival was measured from the
date of patient enrollment to the date of initiation of dialysis or the date of GFR <
15 ml/min. Differences between subgroups were assessed by the two-sided log
rank test. Nutritional parameters were expressed as mean and standard deviation
(SD). The normality of the distribution was evaluated by the Kolmogornov-Smirnov
test for each parameter. The paired T test was used to compare paired means of
nutritional parameters at admission and at the end of follow-up. The Kruskal-Wallis
nonparametric test was used to compare medians of continuous variables. Odds
ratio (OR) and 95% confidence intervals (95%CI) were used for group risk
comparison.
Ethical aspects. The study was approved by the Ethics Committee of UFMG
and the parents or persons responsible for the children gave written informed
consent to participate.
75
Results
A total of 107 patients were included in the analysis. The main baseline
clinical characteristics are summarized in Table 1. Patients were classified into
four groups according to l primary renadisease: Uropathies, Glomerulonephritis,
Cystic disease, and Miscellaneous. Vesicoureteral reflux (16; 32%) and posterior
urethral valves (16; 32%) predominated among urinary tract anomalies. In the
Glomerulonephritis and Cystic diseases groups, focal segmental
glomerulosclerosis ( FSGS) (12; 50%) and recessive polycystic kidney disease (8;
42%) were the most frequent findings, respectively. Aplastic/hypoplastic/dysplastic
kidneys (7; 50%) were the most common diagnosis in the Miscellaneous group.
The main baseline clinical and laboratory features are presented in Table 2. There
was no significant difference in estimated GFR at baseline among groups. As
expected, patients with glomerulonephritis were older at admission and had lower
albumin levels than the other groups. There was also a higher proportion of non-
white patients and hypertensive children in the Glomerulonephritis group but
without statistical significance.
Table 1
Table 2
Median follow-up time was 94 months (IQ range, 38-145). A total of 49
(46%) patients were followed up for more than 5 years and 57 patients (53.3%)
progressed to CKD stage 5. The probability to reach CKD stage 5 was estimated
to be 14% by one year, 36% by five years and 54% by ten years after admission to
the PDIMP. At the end of follow-up, median GFR was 41 ml/min (IQ range, 21–62)
for the 50 patients who remained at the PDIMP and 11.2 ml/min (IQ range, 9 – 14)
for 57 patients who reached CKD stage 5. There was a significant difference in
progression to CKD stage 5 between the different groups of primary renal disease.
After 5 years of follow-up, 75% of the patients in the Glomerulonephritis group
progressed to CKD stage 5, whereas the rates for the Uropathies, Cystic disease,
and Miscellanea groups were 23%, 39%, and 15%, respectively. The influence of
primary renal disease on renal survival is illustrated in Figure 1.
76
As a whole, the mean estimated GFR decrease per year was 5.8 ml/min per
1.73 m2 (SD, 12.4) and the median rate of GFR deterioration was −2.8 ml/min per
1.73 m2 per year (IQ range, −8.9 to −0.52). Figure 2 illustrates the distribution of
GFR changes per year for all 107 patients included in the analysis. Estimated GFR
changes ranged from positive values (increases in GFR over time) to negative
values (indicating a GFR decline). Estimated GFR changes were between −7.5
and +7.5 ml/min per 1.73 m2 per year for most patients (68%).
The Glomerulonephritis group showed a median rate of GFR deterioration
of −10 ml/min per 1.73 m2 per year (IQ range, −24 to −5.7), whereas the median
rate of GFR deterioration for the Cystic diseases, Uropathies, and Miscellaneous
groups were −2.5 ml/min (IQ range, −10 to +0.34), −2.3 ml/min (IQ range, −5.07 to
−0.52), and −0.27 ml/min (IQ range, −1.3 to +2.6), respectively (P < 0.001) (Figure
3). The risk for renal replacement therapy was approximately 4 times greater for
patients with glomerulopathies (OR = 4.5, 95%CI, 1.4 – 16.60, p = 0.007). The
slope of GFR deterioration was also associated with the degree of proteinuria at
baseline. The median GFR deterioration was −1.8 ml/min (IQ range, −3.34 to
+0.91) for patients without proteinuria, −3.0 ml/min (IQ range, −8.8 to −0.39) for
patients with mild/moderate proteinuria, and −10.3 ml/min (IQ range, −24.7 to
−6.74) for children with severe proteinuria (P < 0.001). Figure 4 illustrates the
association between proteinuria at admission and GFR deterioration rate. The
difference remained significant even patients with glomerular diseases were
excluded (P = 0.048). There was no association between CKD stage at baseline
and the rate of GFR deterioration (P = 0.92). Patients at stage 2 at entry showed a
median rate of GFR deterioration of −3.5 ml/min per 1.73 m2 per year (IQ range,
−11 to +1.6), whereas the median rate of GFR deterioration for patients in stages
3 and 4 was −3.2 ml/min (IQ range, −8.5 to −0.55) and −2.2 ml/min (IQ range,
−10.2 to −0.53), respectively.
Figure 1
Figure 2
Figure 3
Figure 4
77
At the end of follow-up, 4 (3.5%) of 107 patients died (one of them in CKD
stage 5 and three with infectious complications). The probability of patient survival
was estimated to be 98% by five years and 90% by ten years after admission to
the PDIMP. Of 103 surviving patients, 50 remained in the program, 44 are in a
dialysis program, and 9 have been transplanted. At last visit, 66 patients (62%)
were taking antihypertensive drugs. Of 107 patients enrolled in the program, 51
(48%) had been admitted with hypertension or in use of antihypertensive drugs
and 15 (14%) developed hypertension during follow-up. Overall, the probability of
hypertension was estimated to be 58% by five years and 68% by ten years after
admission to the PDIMP. For the 56 patients who were normotensive at
admission, the probability of hypertension was estimated to be 22% by five years
and 42% by ten years after enrollment at the PDIMP.
The median age at last visit was 14 years (IQ range, 9.6 to 17.5). The main
clinical and laboratory features at the end of follow-up are presented in Table 3.
There was a significant difference between groups in all parameters except HAZ.
At last visit, patients with glomerulonephritis presented a significant higher
proportion of hypertension and CKD stage 5 and lower hemoglobin and albumin
levels.
Table 3
In spite of GFR deterioration, there was no impairment of nutritional
parameters in 89 patients as determined at the beginning and at the end of follow-
up. At admission, mean WAZ was -2.18 (range -6.89 to +1.69, SD 1.75) whereas
at the end of follow-up mean WAZ was -2.02 (range -8.85 to +1.22, SD 1.87) (P =
0.28). The difference between WAZ at admission and at the end of the follow-up
was also not significant when patients were compared within each group (Figure
5). There was also no significant difference between HAZ at admission and at the
end of follow-up (P = 0.13). At baseline, mean HAZ was -2.25 (range -6.84 to
+2.02, SD 1.43) whereas at last visit mean HAZ was -2.08 (range -7.3 to -0.03, SD
1.37). The difference between HAZ at admission and at the end of follow-up was
also not significant when patients were compared within each group, except for the
Miscellaneous group in which there was a tendency to improvement (Figure 6).
78
The proportion of patients with severe growth failure (HAZ < -3.0) at baseline and
at the end of follow-up was 25.5% and 17.8%, respectively.
Figure 5
Figure 6
Discussion
We reported a retrospective cohort study of children and adolescents with
CKD followed for a median time of about 8 years. During follow-up 57 patients
(53%) progressed to end stage renal disease (ESRD) and the probability to reach
CKD stage 5 was estimated to be 36% by five years and 54% by ten years of
admission to our program. However, there was a remarkable difference in renal
survival among distinct primary renal diseases. Patients with glomerular diseases
had a higher risk of progression to CKD 5. At 5-years of follow-up, renal survival in
this group was estimated at only 25%. It is important to point out the limitations
associated with the retrospective design of our study. The possible main
weakness is the limited control over variables recorded through the decades
because of the large span of time of patient enrollment in our cohort. For instance,
three patients had to be excluded from the analysis of somatic growth because
data were not appropriately recorded at baseline. Nevertheless, some features of
the study may increase the strength of our findings, such as the length of follow-up
and the management by the same interdisciplinary team.
The etiology of CKD in our series was similar to that reported in previous
studies in which there was a predominance of congenital urinary tract anomalies
[2, 8]. It differed from the etiology of primary renal disease among dialyzed
children in whom glomerulonephritis comprises about 25% of all cases[2, 17, 18].
At baseline, the majority of the patients (56.1%) in our series presented a
moderate CKD stage with a median estimated GFR of 37 ml/min/1.73 m2. In the
North American Pediatric Renal Transplant Coordinating System (NAPRTCS), a
subset of 4,651 children with CKD showed a similar GFR at baseline. Of those,
2,604 (56%) had baseline GFR 30–70 ml/min/ l.73 m2 [4].
79
It has been suggested that adequate predialysis programs could improve
the outcome of patients with CKD [19-21]. The predialysis period would be the
ideal time for appropriate intervention and correction of many factors associated
with progressive renal disease such as hypertension, anemia, acidosis, renal
osteodystrophy, and malnutrition. Nevertheless, in the pediatric setting there have
been few studies addressing conservative management of CKD before the need of
renal replacement therapy. Moreover, in spite of a thorough approach, CKD often
progressive towards ESRD although some children have stable kidney function for
long periods of time [22]. We observed a mean overall annual decline in estimated
GFR of 5.8 ml/min per 1.73 m2, remarkably similar to results of other studies on
adult and pediatric populations [7, 23, 24]. However, the median rate of GFR
deterioration was −2.8 ml/min per 1.73 m2 (IQ range, −8.9 to −0.52) per year of
follow-up. We used comparison of the medians in statistical analysis because of
the large dispersion of our data. Of note, estimated GFR decreased by 10 ml/min
per 1.73 m2 in children with glomerulopathies. This finding was also similar to that
reported in other studies on pediatric and adult patients with glomerular disorders
[7, 25]. Most available data demonstrate a slower progression toward ESRD in
patients with congenital renal disorders compared with patients with glomerular
disease [2].
We used two statistical approaches to investigate a possible difference in
the rate of decline in renal function among the primary renal disease groups. In
both analyses our results showed that patients with glomerular diseases presented
a faster progression toward CKD stage 5. Of note, proteinuria at baseline was also
strongly correlated with GFR deterioration. Patients with severe proteinuria had a
median GFR deterioration slope about 6 times greater than children without
proteinuria. Most studies on adult and pediatric populations have demonstrated
that proteinuria at baseline is consistently associated with progression of CKD [7,
26, 27]. This influence was apparent regardless of the underlying type of kidney
disease. Obviously, in our series there was a strong correlation between primary
renal disease and degree of proteinuria. However, even when patients with
glomerular diseases were excluded from analysis the effect of proteinuria on GFR
decline remained significant.
In our analysis, the CKD stage at baseline did not influence the rate of
GFR deterioration, which was quite similar for stages 2 to 4. Nevertheless, this
80
finding means that patients admitted to our program with a lower GFR had a
shorter length of renal survival, as shown in a previous report concerning our
program [11]. These findings emphasize the necessity of an early referral to the
nephrologist of patients with CKD or with potentially progressive kidney disease,
so that the health team can plan a timely and appropriate intervention to delay the
decline of renal function. Unlike our findings, Locatelli et al. [26] showed in a
cohort of 456 adult patients that baseline creatinine was a significant predictor of
progression of renal disease independently of the underlying nephropathy.
Growth failure is a common and significant clinical problem in children with
CKD [28-32]. The etiology of growth failure in this population is due to a variety of
factors, such as malnutrition, anemia, and metabolic and hormonal disorders[33-
35]. Children with extreme short stature face a disability that may affect their
physical, psychological, and social well-being [28, 30, 36]. Our study confirms the
disappointingly high prevalence of growth retardation in children with chronic
kidney disease [37]. In our series, at baseline 25.5% of patients presented with
severe growth failure, with a median HAZ of -1.97. At the end of follow-up there
was a tendency to a slight improvement in HAZ. Nevertheless, in spite of judicious
management of nutritional factors, anemia, serum phosphorous/calcium balance
and metabolic acidosis, about 46% of our patients had severe to moderate growth
failure (HAZ <-2.00) at the end of follow-up. Unfortunately, at present recombinant
human growth hormone (rhGH) is not available for patients with CKD in the
Brazilian Public Health System. Possibly, the appropriate use of rhGH could
improve this setting for some children in our program. Recently, Seikaly et al. [38]
showed that rhGH use was associated with a 0.8 increase in z score in 472
patients in the chronic renal insufficiency (CRI) group enrolled in the NAPRTCS
database. Moreover, the use of rhGH was associated with catch-up growth in
27%, 11%, and 25% of candidate CRI, dialysis, and transplant patients,
respectively.
In conclusion, our findings reaffirm that CKD is a progressive condition and
inevitably leads to ESRD in most patients. The results of this study support the
view that children and adolescents with glomerular diseases present a faster
deterioration of renal function. Moreover, independently of the underlying primary
renal disease, the degree of proteinuria was also associated with the decline of
estimated GFR. Considering the result as a whole, the clinical implication of our
81
study is that children and adolescents with CKD, especially those with CKD
secondary to glomerular disease, need to be referred early to a pediatric
nephrology center in order to possibly avoid suboptimal predialysis care.
Nevertheless, further prospective cohort studies are needed to better define the
optimal timing and the role of interdisciplinary team care in the treatment of
children with chronic kidney disease.
Acknowledgements
This study was partially supported by FAPEMIG and CNPq. The authors
owe special thanks to the team of the Predialysis Interdisciplinary Management
Program (HC-UFMG), Vanessa Rodrigues da Silva, Andréa Marques Chiaretti
Munaier, and Marilene Moreira for their inestimable participation in the care of our
patients.
References 1. Mak RH (2007) Chronic kidney disease in children: state of the art. Pediatr
Nephrol 22: 1687-8 2. Warady BA, Chadha V (2007) Chronic kidney disease in children: the global
perspective. Pediatr Nephrol 10.1007/s00467-006-0410-1: 3. Furth SL, Cole SR, Moxey-Mims M, Kaskel F, Mak R, Schwartz G, Wong C,
Muñoz A, Warady BA (2006) Design and methods of the Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) prospective cohort study. Clin J Am Soc Nephrol 1: 1006-1015
4. Chesney RW, Brewer E, Moxey-Mims M, Watkins S, Furth SL, Harmon WE, Fine RN, Portman RJ, Warady BA, Salusky IB, Langman CB, Gipson D, Scheidt P, Feldman H, Kaskel FJ, Siegel NJ (2006) Report of an NIH task force on research priorities in chronic kidney disease in children. Pediatr Nephrol 21: 14-25
5. Van Dyck M, Sidler S, Proesmans W (1998) Chronic renal failure in infants: effect of strict conservative treatment on growth. Eur J Pediatr 157: 759-62
6. Kari JA, Gonzalez C, Ledermann SE, Shaw V, Rees L (2000) Outcome and growth of infants with severe chronic renal failure. Kidney Int 57: 1681-7
7. Wingen AM, Fabian-Bach C, Schaefer F, Mehls O (1997) Randomised multicentre study of a low-protein diet on the progression of chronic renal failure in children. European Study Group of Nutritional Treatment of Chronic Renal Failure in Childhood. Lancet 349: 1117-23.
8. Litwin M (2004) Risk factors for renal failure in children with non-glomerular nephropathies. Pediatr Nephrol 19: 178-86
82
9. Moore E, Aronson A, Northrup T: The assessment of renal function. In: RJ P, ed. Pediactric Nephrology, 1ed ed. Bristol: Wright, 1986; 404-411.
10. Schwartz GJ, Haycock GB, Edelmann CM, Jr., Spitzer A (1976) A simple estimate of glomerular filtration rate in children derived from body length and plasma creatinine. Pediatrics 58: 259-63.
11. Soares CM, Oliveira EA, Diniz JS, Lima EM, Vasconcelos MM, Oliveira GR (2003) Predictive factors of progression of chronic renal insufficiency: a multivariate analysis. Pediatr Nephrol 18: 371-7
12. IBGE: Censo 2000. vol 2007: Brazilian Institute of Geography and Statistics, 2000.
13. Working NHBPEP, Adolescents GoHBPiCa (2004) The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics 114: 555-76
14. Control CfD: Epi Info™. 2007. 15. Abrantes MM, Cardoso LS, Lima EM, Penido Silva JM, Diniz JS, Bambirra EA,
Oliveira EA (2006) Predictive factors of chronic kidney disease in primary focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol 21: 1003-12
16. Silva JM, Santos Diniz JS, Marino VS, Lima EM, Cardoso LS, Vasconcelos MA, Oliveira EA (2006) Clinical course of 735 children and adolescents with primary vesicoureteral reflux. Pediatr Nephrol 21: 981-8
17. Litwin M, Grenda R, Prokurat S, Abuauba M, Latoszynska J, Jobs K, Boguszewska-Baczkowska A, Wawer ZT (2001) Patient survival and causes of death on hemodialysis and peritoneal dialysis--single-center study. Pediatr Nephrol 16: 996-1001
18. Warady BA, Hebert D, Sullivan EK, Alexander SR, Tejani A (1997) Renal transplantation, chronic dialysis, and chronic renal insufficiency in children and adolescents. The 1995 Annual Report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study. Pediatr Nephrol 11: 49-64.
19. Biesen WV, Wiedemann M, Lameire N (1998) End-Stage renal disease treatment: A European perspective. J Am Soc Nephrol 9: S55-S62
20. Obrador GT, Pereira BJ (1998) Early referral to the nephrologist and timely initiation of renal replacement therapy: a paradigm shift in the management of patients with chronic renal failure. Am J Kidney Dis 31: 398-417.
21. Obrador GT, Arora P, Kausz AT, Pereira BJG (1998) Pre-end-estage renal disease care in United States: A state of despair. J Am Soc Nephrol 9: S44 - S54
22. Gonzalez Celedon C, Bitsori M, Tullus K (2007) Progression of chronic renal failure in children with dysplastic kidneys. Pediatr Nephrol 22: 1014-20
23. Klahr S, Levey AS, Beck GJ, Caggiula AW, Hunsicker L, Kusek JW, Striker G (1994) The effects of dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of chronic renal disease. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. N Engl J Med 330: 877-84.
24. Furth SL, Cole SR, Fadrowski JJ, Gerson A, Pierce CB, Chandra M, Weiss R, Kaskel F (2007) The association of anemia and hypoalbuminemia with accelerated decline in GFR among adolescents with chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 22: 265-71
25. Locatelli F, Alberti D, Graziani G, Buccianti G, Redaelli B, Giangrande A, Marcelli D, Francucci BM (1992) Factors affecting chronic renal failure progression: results from a multicentre trial. The Northern Italian Cooperative Study Group. Miner Electrolyte Metab 18: 295-302
83
26. Locatelli F, Marcelli D, Comelli M, Alberti D, Graziani G, Buccianti G, Redaelli B, Giangrande A, Northern Italian Cooperative Study Group t (1996) Proteinuria and blood pressure as causal components of progression to end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant 11: 461-7.
27. Hunsicker LG, Adler S, Caggiula A, England BK, Greene T, Kusek JW, Rogers NL, Teschan PE (1997) Predictors of the progression of renal disease in the Modification of Diet in Renal Disease Study. Kidney Int 51: 1908-19.
28. Postlethwaite RJ, Eminson DM, Reynolds JM, Wood AJ, Hollis S (1998) Growth in renal failure: a longitudinal study of emotional and behavioural changes during trials of growth hormone treatment. Arch Dis Child 78: 222-9
29. Furth SL, Stablein D, Fine RN, Powe NR, Fivush BA (2002) Adverse clinical outcomes associated with short stature at dialysis initiation: a report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study. Pediatrics 109: 909-13
30. Furth SL, Hwang W, Yang C, Neu AM, Fivush BA, Powe NR (2002) Growth failure, risk of hospitalization and death for children with end-stage renal disease. Pediatr Nephrol 17: 450-5
31. Seikaly MG, Salhab N, Gipson D, Yiu V, Stablein D (2006) Stature in children with chronic kidney disease: analysis of NAPRTCS database. Pediatr Nephrol 21: 793-9
32. Mahan JD, Warady BA (2006) Assessment and treatment of short stature in pediatric patients with chronic kidney disease: a consensus statement. Pediatr Nephrol 21: 917-30
33. Ledermann SE, Shaw V, Trompeter RS (1999) Long-term enteral nutrition in infants and young children with chronic renal failure. Pediatr Nephrol 13: 870-5
34. Zivicnjak M, Franke D, Filler G, Haffner D, Froede K, Nissel R, Haase S, Offner G, Ehrich JH, Querfeld U (2007) Growth impairment shows an age-dependent pattern in boys with chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 22: 420-9
35. Sylvestre LC, Fonseca KP, Stinghen AE, Pereira AM, Meneses RP, Pecoits-Filho R (2007) The malnutrition and inflammation axis in pediatric patients with chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 22: 864-73
36. Bakr A, Amr M, Sarhan A, Hammad A, Ragab M, El-Refaey A, El-Mougy A (2007) Psychiatric disorders in children with chronic renal failure. Pediatr Nephrol 22: 128-31
37. Boehm M, Riesenhuber A, Winkelmayer WC, Arbeiter K, Mueller T, Aufricht C (2007) Early erythropoietin therapy is associated with improved growth in children with chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 22: 1189-93
38. Seikaly MG, Salhab N, Warady BA, Stablein D (2007) Use of rhGH in children with chronic kidney disease: lessons from NAPRTCS. Pediatr Nephrol 22: 1195-204
84
Figure legends
Figure 1. Kaplan-Meier survival curves showing the probability of renal survival
according to primary renal disease.
Figure 2. Change in creatinine clearance during follow-up.
Figure 3. Deterioration of renal function (ml/min per 1.73 m2 per year) related to
primary renal disease groups (each box shows the median and quartiles and
values range).
Figure 4. Deterioration of renal function (ml/min per 1.73 m2 per year) related to
urinary protein excretion (each box shows the median and quartiles and values
range).
Figure 5. Median WAZ at admission and at end of the follow-up according to
primary renal disease (n = 89).
Figure 6. Median HAZ at admission and at end of the follow-up according to
primary renal disease (n = 89).
85
Figure 1
86
Figure 2
87
Figure 3
88
Figure 4
89
Figure 5
90
Figure 6
91
Table 1
Table 1 – Baseline clinical characteristics (n = 107)
N (%)
Gender
Male
Female
Race
White
Non-white
Primary Renal disease
Uropathies
Glomerulonephritis
Cystic diseases
Others
Stages of CKD
Stage 2
Stage 3
Stage 4
GFR at admission (ml/min/1.73m2)
Median
IQ Range (25th – 75th)
Age at admission (yr)
Median
IQ Range (25th – 75th)
Height-for-age Z score
Mean
SD
57 (53.3)
50 (46.7)
61 (57.0)
46 (43.0)
50 (46.7)
24 (22.4)
19 (17.8)
14 (13.1)
8 (7.50)
60 (56.1)
39 (36.4)
37
24 - 48
8.3
2.6 - 13.2
-2.25
1.43
92
Table 2
Table 2. Clinical and laboratory features at the baseline according to renal primary disease
Uropathies
( n = 50)
Glomerulonephritis
(n = 24)
Cystic
diseases
( n = 19)
Miscellanea
(n = 14)
P
Gender (M:F)
25:25 13:11 9:10 10:4 0.50
Age (yr) – median
(IQ range)
7.9
(2.9 – 11.4)
13..3
(8.8 – 15.2)
5.1
(1.1 – 11.3)
4.2
(1.3 – 12.8)
0.005
Hypertension (yes/no)
22:28
17:7
7:12
5:9 0.07
Race (white/non-white)
21:29 15:9 7:12 3:11 0.08
Height-for-age Z score
(IQ range)
-2.11
(-3.4 – -1.4)
-1.73
(-2.7 – -0.97)
-2.33
(-2.9 – -1.1)
-1.81
(-3.4 – -
1.29)
0.59
Weight-for-age Z score
(IQ range)
-1.95
(-4.0 – -1.2)
-1.30
(-2.3 – -0.03)
-2.1
(-3.4 – -1.3)
-1.7
(-3.6 – -1.2)
0.06
GFR ml/min - median
(IQ range)
37.5
(25.9 – 49.7)
36.3
(27.4 – 43.6)
33.3
(22.9 –42.0)
33.6
(20.5 – 44.7)
0.46
CKD stage (2/3 vs. 4)
34:16 16:8 10:9 8:6 0.63
Hemoglobin g/dl
(IQ range)
10.7
(9.6 – 12.8)
10.7
(9.3 – 12.5)
10.8
(9.5 – 11.8)
10.7
(9.2 – 12.2)
0.81
Serum albumin g/dl
(IQ range)
4.2
(3.7 – 4.5)
3.2
(2.2 – 4.0)
4.2
(3.5 – 4.7)
4.1
(4.0 – 4.5)
<0.001
93
Table 3
Table 3. Clinical and laboratory features at the end of the follow-up according to renal primary disease
Uropathies
( n = 50)
Glomerulonephritis
(n = 24)
Cystic
diseases
( n = 19)
Miscellanea
(n = 14)
P
Age (yr) – median
(IQ range)
15.4
(10.1 – 17.6)
14.0
(11.0 – 17.9)
9.3
(6.8 – 15.1)
15.3
(11.5 – 19.6)
0.03
Hypertension (yes/no)
29:21
21:3
10:9
6:8 0.02
Height-for-age Z score
(IQ range)
-1.85
(-2.8 – -1.1)
-2.09
(-2.6 – -1.3)
-1.98
(-2.9 – -
0.75)
-1.3
(-2.3 – -
0.89)
0.62
Weight-for-age Z score
(IQ range)
-1.90
(-3.2 – -1.2)
-0.92
(-2.0 – 0.37)
-1.4
(-2.4 – -1.2)
-1.7
(-3.3 – -0.17)
0.04
CKD Stage 5 (yes/no)
27:23 19:5 6:13 5:9 0.008
GFR ml/min - median
(IQ range)
14.8
(10.9 – 43.5)
12.4
(9.1 – 14.9)
25.5
(12.7 –34.0)
25.9
(13.9 – 65.4)
0.01
Hemoglobin g/dl
(IQ range)
10.1
(9.2 – 12.9)
9.3
(8.5 – 11.9)
10.8
(8.7 – 12.6)
12.4
(10.7 – 13.8)
0.02
Serum albumin g/dl
(IQ range)
4.1
(3.7 – 4.5)
3.4
(2.3 – 4.3)
4.0
(3.8 – 4.6)
4.3
(3.9 – 4.6)
0.007
94
4.2 Original article
PREDICTIVE FACTORS OF PROGRESSION TO
CHRONIC KIDNEY DISEASE STAGE 5 IN A PRE-DIALYSIS
INTERDISCIPLINARY PROGRAM
Abstract
The aim of this retrospective cohort study was to identify predictive factors associated with the progression of chronic kidney disease (CKD) among the children and adolescents admitted to a Predialysis Interdisciplinary Management Program (PDIMP). One-hundred-and-seven patients aged 2 months to 19 years with CKD stage 2 to stage 4 were followed up for a median time of 94 months (IQ range, 38 - 145). The following baseline variables were analyzed: age at admission, gender, race, blood pressure, primary renal disease, Z scores for weight and height, CKD stage, and presence and degree of proteinuria. CKD stage 5 was assigned as a dependent variable. Renal survival was analyzed by the Kaplan-Meier method and Cox’s regression model. Fifty-seven patients (53.3%) progressed to CKD stage 5. The probability to reach CKD stage 5 by 5 years was estimated to be 36% and 54% by 10 years after admission to the PDIMP. After adjustment, three baseline variables were found to be independent predictors of CKD stage 5: glomerulonephritis as primary renal disease (RR = 3.0, 95%CI = 1.2 – 7.4, P = 0.015), CKD stage 4 (RR = 2.6, 95%CI = 1.5 – 4.5, P = 0.001), and severe proteinuria (RR = 4.1, 95%CI = 1.5 –11.3, P = 0.006). Taking into account manageable factors, further prospective controlled studies are necessary to assess intervention measures in order to possibly modify the clinical course of CKD in children. Key-words: Chronic kidney disease. Proteinuria. Glomerulonephritis. Uropathies. Hypertension.
95
Introduction
The clinical course of chronic kidney disease (CKD) in children is
heterogeneous and has not been fully established. CKD in children carries a
significant clinical and social impact[1, 2]. In addition, young adults who present
with kidney failure probably developed early stages of CKD in childhood [3].
Identification of modifiable risk factors to slow progression of CKD in children
possibly will help reduce the burden of CKD and may yield further insights into risk
factors for progression in adults before the onset of multiple comorbidities [3-5].
Few sizable studies of CKD have been performed in children and relatively little is
known about the natural history of early stages of CKD in this population[6].
Information about predictors of stable or deteriorating kidney function in children is
also scarce [7]. Some risk factors such as the degree of proteinuria and
hypertension are well established variables associated with kidney function
deterioration in adults [5, 8]. In pediatric populations, there are also some studies
supporting these findings [9, 10]
In this retrospective cohort study, we analyzed the outcome of 107 children
and adolescents with CKD. The purpose was to identify baseline variables that are
independent predictors of progression to CKD stage 5 in children and adolescents
admitted to a Predialysis Interdisciplinary Management Program (PDIMP).
Patients and Methods
Patients. In this retrospective cohort study, the records of 107 patients
diagnosed with CKD who were admitted to a PDIMP from 1990 to 2006 were
retrospectively analyzed. Inclusion criteria were a glomerular filtration rate (GFR)
equal to or below 75% of the value expected for their age according to normal
reference data [11] and at least six months of follow-up. GFR was estimated by
the formula of Schwartz et al. [12]. The program consisted of conservative
management of children and adolescents with CKD and was conducted by an
interdisciplinary team including pediatric nephrologists, pediatricians, nurses,
psychologists, nutritionists, and social workers [13]. The visits were scheduled
periodically at intervals of about three months and a complete examination was
96
performed on each occasion including blood pressure, height, and weight
evaluation. Laboratory evaluation was performed at about three month intervals
depending on the clinical condition of each patient. Psychological evaluation was
also scheduled as needed by the team or the families. Conditions associated with
CKD such as hypertension, acidosis, renal osteodystrophy, and malnutrition were
carefully managed during conservative treatment. The patients were submitted to
a systematic protocol for at least 6 months. Briefly, the following interventions were
performed according to the clinical conditions of the patients. The prescribed diet
contained 1.8 to 2.0 g of protein/kg body weight and 100% of the recommended
calories. Supplements of sodium bicarbonate, calcium carbonate and calcium
were given according to blood biochemistry findings. A vitamin D analogue was
used according to the values of serum parathyroid hormone (PTH).
Antihypertensive drugs were used for patients with blood pressure above the 95th
percentile. Erythropoietin has been available in the Brazilian Public Health System
(SUS) since 1990. Treatment compliance was checked by the nurses, who also
organized family meetings in which aspects of the renal disease and its treatment
were approached.
Baseline predictive factors. The following variables were included in
univariate analysis: age at admission, gender, race, systolic and diastolic blood
pressure, primary renal disease, weight for-age Z score (WAZ), height for-age Z
score (HAZ), body mass index (BMI), CKD at entry, proteinuria (qualitatively
determined by the dipstick method), and degree of proteinuria (absent/mild vs.
severe). The variables studied are shown in Table 1. The code used for
dichotomous variables was 1 (presence) and 0 (absence). Continuous variables
were dichotomized either using traditional cut-off levels (blood pressure, WAZ,
HAZ) or by quartiles (hemoglobin, albumin). Proteinuria was categorized in two
ways. First, the variable was categorized as a dichotomous factor
(present/absent). Then, the variable was coded into two groups: absent/mild vs.
severe.
Definitions. Ethnicity (race variable in analysis) was established by clinical
examination according to skin color and hair color and texture. According to the
IBGE (Brazilian Institute of Geography and Statistics), 98.3% of the Brazilian
population has been categorized into three “races”: white (53.7%), black (6.2%),
and an intermediate color (38.4%) [14]. For analysis purposes, the black and
97
intermediate color categories were merged into a “non-white” group. Blood
pressure was measured according to the recommendations of the Fourth Task
Force on Blood Pressure in Children [15].. Blood pressure was standardized for
age, gender, and height using the Task Force tables and the 95th percentile was
used as the cut-off point [15]. Proteinuria at baseline was classified into three
categories: absent, mild/moderate (urinary protein excretion of <1 g/day or a
urinary albumin/creatinine (UaUc) ratio < 2), and severe (urinary protein excretion
of >1 g/day or a UaUc ratio > 2). WAZ) and HAZ scores were used to assess
stature. These parameters were calculated using the public domain software Epi
Info (version 3.4.1) provided on the World Wide Web by the Centers for Disease
Control – Atlanta (CDC) [16].
Outcome. CKD stage 5 was assigned as a dependent variable. CKD stage
5 was defined as a GFR < 15 ml/min or the need for renal replacement therapy.
Statistical analysis. Renal survival was measured from the date of patient
enrollment to the date of initiation of dialysis or to the date of GFR < 15 ml/min.
The analysis was conducted in two steps. In the first step, univariate analysis was
performed to identify variables that were significantly associated with adverse
outcome. Univariate analyses were performed using the Kaplan-Meier
nonparametric survival function estimator [17]. Differences between patient
subgroups were assessed by the two-sided log rank test. For the purpose of
plotting the survival curves, continuous variables were categorized using either
clinical traditional cut-off levels or levels dichotomized according to the third
quartile. Cox’s regression model was applied to identify variables that were
independently associated with adverse outcome [18]. Only those variables that
were found to be associated with adverse outcome by univariate analysis (p <
0.25) were included in Cox’s regression model. Variables that met this criterion
were entered into the multivariable model. Then, using a backward elimination
strategy, those variables that retained a significant independent association with
adverse outcome (p < 0.05) were included in the final model. Model assumptions
were checked graphically by log-minus-log versus time plots for each variable
Ethical aspects. The study was approved by the Ethics Committee of UFMG
and the parents or persons responsible for the children gave written informed
consent to participate.
98
Results
A total of 107 patients were included in the analysis (57 boys and 50 girls).
The median age at admission to the PDIMP was 8.3 years (IQ range 2.6 –13.2).
Median follow-up time was 94 months (IQ range, 38 - 145) and a total of 49 (46%)
patients were followed up for more than 5 years. Fifty-seven patients (53.3%)
progressed to CKD stage 5. The probability to reach CKD stage 5 was estimated
to be 36% by five years and 54% by ten years after admission to the PDIMP.
Figure 1 shows the Kaplan-Meier renal survival curve for the 107 patients included
in the analysis. The estimated median renal survival time was 7.9 years (95%CI =
5.4 – 10.3).
Figure 1
As shown in Table 1, in univariate survival analysis 7 variables were
significantly associated with progression to CKD stage 5: non-white race, age at
admission > 30 months, glomerulonephritis as primary renal disease, CKD stage
4, proteinuria (present/absent), severe proteinuria, and serum albumin < 3.5 g/dl.
For instance, patients with CKD stage 4 at entry had an estimated median time of
renal survival of 4.4 years (95%CI = 2.4 – 6.2) whereas for patients with CKD
stage 2/ stage 3 the estimated time was 9.2 years (95%CI = 6.4 – 11.9). The
influence of CKD stage at baseline on renal survival is illustrated in Figure 2.
Table 1
Figure 2
According to our criteria, 9 variables were included in the initial multivariable
model. After adjustment, only three variables were found to be independent
predictors of CKD stage 5: glomerulonephritis as primary renal disease, CKD
stage 4, and proteinuria (severe) (Table 2). There was no interaction between the
remained variables in the final model. Figure 3 illustrates the combined effect renal
primary disease and CKD stage on renal survival. Patients with CKD stage 3 and
non-glomerular disease had an estimated median renal survival time of 10 years
99
(95%CI = 7 –13.3 years) whereas for children with CKD stage 4 and non-
glomerular disease the estimated median renal survival time was 6.7 years
(95%CI = 2 –11.3 years). On the other hand, patients with CKD stage 3 and
glomerular disease had an estimated median renal survival time of 3.3 years
(95%CI = 1.8–4.8 years) whereas for children with CKD stage 4 and glomerular
disease the estimated median renal survival time was only about 6 months (95%CI
= 5–7 months) (Log-rank = 68, P < 0.001). Figure 4 illustrates the combined
effect of the three factors on renal survival. The median renal survival time was 12
years for patients without any of the three predictive factors (CI95% = 8.5 – 15.7),
6.7 years (CI95% =2.9 – 10.4) for patients who presented one factor, 1.9 years
(CI95% = 0.1– 4.4) for patients who presented two predictive factors, and only 7
months (CI95% = 0.1–1.2) for children with all three predictive factors (Figure 4).
All six patients who presented the three factors progressed to CKD stage 5
whereas only 34% (5 out of 17) of patients without any predictive factors
presented CKD stage 5. As shown in Table 3, the relative risk of CKD stage 5
increased according to the presence of the predictive factors. Patients with a
single factor had a risk 2.5 times greater to progress to CKD stage 5 than patients
without any predictive factor whereas in patients with all three factors the risk
increased 25 times.
Table 2
Figure 3
Figure 4
Table 3
Discussion
In this retrospective cohort study we investigated possible predictive factors
of CKD stage 5 in a pediatric population admitted to a Predialysis Interdisciplinary
Management Program. Three variables were found to be independent predictors
of progression to CKD stage 5: CKD at entry, primary renal disease, and severe
proteinuria. We are aware of the limitations associated with the retrospective
design of our study. The possible main weakness is the limited control over the
100
measurements of baseline variables included in the analysis. For instance,
proteinuria was not uniformly obtained by the determination of 24-hour proteinuria
excretion in all patients at baseline. Thus, this fact precluded the insertion of this
important predictor factor as a continuous variable in the Cox model.
Nevertheless, some features of the study may increase the strength of our findings
such as sample size, management by the same medical team according to a well-
established protocol, and duration of follow-up.
A number of studies on adult populations have demonstrated that some
factors are consistently associated with progression to end stage renal disease
such as hypertension, proteinuria, renal function at baseline, primary renal
disease, and male gender [8, 19-25]. Nevertheless, few studies have investigated
predictive factors of progression of CKD in the pediatric population [7, 9, 10].
The possibility that proteinuria may accelerate kidney disease progression
to end-stage renal failure has received support from the results of increasing
numbers of experimental and clinical studies [26]. Proteinuria at baseline has been
postulated as a strong independent predictor of the progression of CKD in adult
and pediatric populations [23, 27-29]. Ruggenenti, et al. [30] have shown that
urinary protein excretion rate is the best independent predictor of both CKD
progression and ESRD in non-diabetic proteinuric chronic nephropathies. In our
analysis, the median renal survival time of patients with any degree of proteinuria
was about half the median time of children without proteinuria (Table 1). In
addition, children with severe proteinuria had a median renal survival time of only
about 1.9 years. Wingen et al. [9] reported the results of a European multicenter
randomized study designed to assess the effects of a protein-restricted diet on the
rate of CKD progression. In that study, multivariable regression analysis showed
that proteinuria was the most important predictor of an increase in creatinine.
Locatelli et al. [5] have shown that the probability of ESRD became progressively
higher in patients with 24-hour protein excretion < 1 g as compared with patients
with 24-hour proteinuria > 3 g. This effect was apparent independently of the
underlying type of kidney disease. Although proteinuria is more abundant in
glomerular diseases, in our multivariable analysis, both variables remained in the
final model predictive of progression to CKD stage 5 (Table 2). This finding is
consistent with studies designed to assess the role of underlying nephropathy in
101
the progression of renal disease, with chronic glomerulonephritis also being an
independent predictor of CKD progression [8].
Our findings support previous studies that found renal function at baseline
as an independent predictor of the progression of CKD [2]. In the present study,
patients admitted to our Predialysis Interdisciplinary Management Program with
CKD stage 4 had a shorter median renal survival time. Children in stage 2 or stage
3 had about double the median renal survival time compared to patients with CKD
stage 4 (Table 1). In our analysis, baseline renal function was also an
independent predictor of progression to CKD stage 5 as demonstrated by
multivariable analysis (Table 2). Some studies have shown that, irrespective of the
underlying kidney disease or the presence of additional risk factors, it is clear that
the risk of progression of CKD in childhood is inversely proportional to baseline
creatinine clearance [2, 7, 31]. We evaluated the combined effect of primary renal
disease and CKD stage at baseline on renal survival. Patients with glomerular
disease had a shorter median renal survival than children with non-glomerular
diseases. The effect of underlying disease was apparently stronger than renal
function at baseline because patients with non-glomerular disease and CKD stage
4 had a longer median renal survival time than children with glomerular disease
and CKD stage 3 (Figure 3).
Studies on adults have shown that hypertension is associated with a faster
rate of decline in renal function [5, 23]. Moreover, a beneficial effect of lowering
blood pressure has been demonstrated for the preservation of renal function [27,
32]. In the pediatric setting, Mitsnefes et al. [10] have shown that hypertension is a
highly significant and independent predictor of progression of CKD. However, in
our multivariable analysis baseline blood pressure was not significantly related to
renal survival. This may have been due to the size of the sample or more probably
to the way the variable was inserted into our model. Blood pressure was evaluated
only at baseline and thus the effect of antihypertensive drugs and other cofactors
was not measured.
The clinical implication of our study is that there are some factors amenable
to intervention in order to possibly modify the clinical course of CKD in children.
Proteinuria is a marker of renal injury, reflecting loss of normal permselectivity.
Whether proteinuria is merely a marker of injury or a contributor to progressive
injury has been debated [33, 34]. Randomized controlled trials have revealed
102
consistent effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi) in slowing
the progression of nondiabetic kidney disease, although the effect of treatment
was modified by the degree of urinary protein excretion [28, 35-37]. Nevertheless,
studies on the pediatric population regarding the effect of ACEi in slowing the
progression of CKD are scarce. Some clinical studies have shown that ramipril
appears to be an effective and safe antiproteinuric agent in children with CKD
associated with hypertension or proteinuria, or both [38, 39]. However, in a select
pediatric population, Ardissino et al.[40] concluded that ACEi treatment does not
significantly modify the naturally progressive course of hypodysplastic
nephropathy.
According to our findings, another possible manageable factor was the
baseline renal function at which children with CKD are referred to a specialized
tertiary unit. The prevalence of late referral in our series was high and 36% of
patients were admitted in CKD stage 4 and 56% in CKD stage 3. As a whole, we
estimated that the median renal survival time was about 4.4 years for children with
CKD stage 4 but only about 6 months for patients with glomerular diseases.
These findings emphasize the necessity of an early referral of children with CKD
so that the health team could plan a timely and appropriate intervention to possibly
delay the decline of renal function.
In conclusion, the clinical course of CKD in children and adolescents is
heterogeneous. In the present study, various potential predictive factors were
assessed by the proportional hazard model and some variables were identified as
significant predictors of renal survival. At baseline, three factors were predictive of
CKD stage 5: primary renal disease, CKD stage and proteinuria. Further
prospective controlled studies are necessary to assess possible intervention
measures against the progression of renal failure in children with CKD.
Acknowledgements
This study was partially supported by FAPEMIG and CNPq. The authors
owe special thanks to the team of the Predialysis Interdisciplinary Management
Program (HC-UFMG), Vanessa Rodrigues da Silva, Andréa Marques Chiaretti
103
Munaier, and Marilene Moreira for their inestimable participation in the care of our
patients.
References
1. Bakr A, Amr M, Sarhan A, Hammad A, Ragab M, El-Refaey A, El-Mougy A (2007) Psychiatric disorders in children with chronic renal failure. Pediatr Nephrol 22: 128-31
2. Warady BA, Chadha V (2007) Chronic kidney disease in children: the global perspective. Pediatr Nephrol 10.1007/s00467-006-0410-1:
3. Furth SL, Cole SR, Moxey-Mims M, Kaskel F, Mak R, Schwartz G, Wong C, Muñoz A, Warady BA (2006) Design and methods of the Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) prospective cohort study. Clin J Am Soc Nephrol 1: 1006-1015
4. Locatelli F, Alberti D, Graziani G, Buccianti G, Redaelli B, Giangrande A, Marcelli D, Francucci BM (1992) Factors affecting chronic renal failure progression: results from a multicentre trial. The Northern Italian Cooperative Study Group. Miner Electrolyte Metab 18: 295-302
5. Locatelli F, Marcelli D, Comelli M, Alberti D, Graziani G, Buccianti G, Redaelli B, Giangrande A, Northern Italian Cooperative Study Group t (1996) Proteinuria and blood pressure as causal components of progression to end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant 11: 461-7.
6. Chesney RW, Brewer E, Moxey-Mims M, Watkins S, Furth SL, Harmon WE, Fine RN, Portman RJ, Warady BA, Salusky IB, Langman CB, Gipson D, Scheidt P, Feldman H, Kaskel FJ, Siegel NJ (2006) Report of an NIH task force on research priorities in chronic kidney disease in children. Pediatr Nephrol 21: 14-25
7. Gonzalez Celedon C, Bitsori M, Tullus K (2007) Progression of chronic renal failure in children with dysplastic kidneys. Pediatr Nephrol 22: 1014-20
8. Jungers P, Hannedouche T, Itakura Y, Albouze G, Descamps-Latscha B, Man NK (1995) Progression rate to end-stage renal failure in non-diabetic kidney diseases: a multivariate analysis of determinant factors. Nephrol Dial Transplant 10: 1353-60
9. Wingen AM, Fabian-Bach C, Schaefer F, Mehls O (1997) Randomised multicentre study of a low-protein diet on the progression of chronic renal failure in children. European Study Group of Nutritional Treatment of Chronic Renal Failure in Childhood. Lancet 349: 1117-23.
10. Mitsnefes M, Ho PL, McEnery PT (2003) Hypertension and progression of chronic renal insufficiency in children: a report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS). J Am Soc Nephrol 14: 2618-22
11. Moore E, Aronson A, Northrup T: The assessment of renal function. In: RJ P, ed. Pediactric Nephrology, 1ed ed. Bristol: Wright, 1986; 404-411.
12. Schwartz GJ, Haycock GB, Edelmann CM, Jr., Spitzer A (1976) A simple estimate of glomerular filtration rate in children derived from body length and plasma creatinine. Pediatrics 58: 259-63.
104
13. Soares CM, Oliveira EA, Diniz JS, Lima EM, Vasconcelos MM, Oliveira GR (2003) Predictive factors of progression of chronic renal insufficiency: a multivariate analysis. Pediatr Nephrol 18: 371-7
14. IBGE: Censo 2000. vol 2007: Brazilian Institute of Geography and Statistics, 2000.
15. (2004) The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics 114: 555-76
16. Control CfD: Epi Info™. 2007. 17. Kaplan EL, Meier P (1958) Nonparametric estimation from incomplete
observation. J Am Statis Ass 53: 457-481 18. Cox DR (1972) Regression models and life-tables. J R Stat Soc B 34: 19. Frohling PT, Krupki F, Kokot F, Vetter K, Kaschube I, Lindenau K (1989) What
are the most important factors in the progression of renal failure? Kidney Int Suppl 27: S106-9.
20. Brazy PC, Stead WW, Fitzwilliam JF (1989) Progression of renal insufficiency: role of blood pressure. Kidney Int 35: 670-4.
21. Brazy PC, Fitzwilliam JF (1990) Progressive renal disease: role of race and antihypertensive medications. Kidney Int 37: 1113-9.
22. Gonzalo A, Gallego A, Rivera M, Gallego N, Ortuno J (1994) Progression of renal failure in chronic primary glomerular diseases. Nephron 68: 32-7
23. Hunsicker LG, Adler S, Caggiula A, England BK, Greene T, Kusek JW, Rogers NL, Teschan PE (1997) Predictors of the progression of renal disease in the Modification of Diet in Renal Disease Study. Kidney Int 51: 1908-19.
24. Klahr S, Levey AS, Beck GJ, Caggiula AW, Hunsicker L, Kusek JW, Striker G (1994) The effects of dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of chronic renal disease. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. N Engl J Med 330: 877-84.
25. Neugarten J, Acharya A, Silbiger SR (2000) Effect of gender on the progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysis. J Am Soc Nephrol 11: 319-29.
26. Abbate M, Zoja C, Remuzzi G (2006) How does proteinuria cause progressive renal damage? J Am Soc Nephrol 17: 2974-84
27. Peterson JC, Adler S, Burkart JM, Greene T, Hebert LA, Hunsicker LG, King AJ, Klahr S, Massry SG, Seifter JL (1995) Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. The Modification of Diet in Renal Disease Study. Ann Intern Med 123: 754-62.
28. Jafar TH, Stark PC, Schmid CH, Landa M, Maschio G, de Jong PE, de Zeeuw D, Shahinfar S, Toto R, Levey AS (2003) Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann Intern Med 139: 244-52
29. Ardissino G, Testa S, Dacco V, Vigano S, Taioli E, Claris-Appiani A, Procaccio M, Avolio L, Ciofani A, Dello Strologo L, Montini G (2004) Proteinuria as a predictor of disease progression in children with hypodysplastic nephropathy. Data from the Ital Kid Project. Pediatr Nephrol 19: 172-7
30. Ruggenenti P, Perna A, Mosconi L, Pisoni R, Remuzzi G (1998) Urinary protein excretion rate is the best independent predictor of ESRF in non-diabetic proteinuric chronic nephropathies. "Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia" (GISEN). Kidney Int 53: 1209-16
105
31. Ardissino G, Avolio L, Dacco V, Testa S, Marra G, Vigano S, Loi S, Caione P, De Castro R, De Pascale S, Marras E, Riccipetitoni G, Selvaggio G, Pedotti P, Claris-Appiani A, Ciofani A, Dello Strologo L, Lama G, Montini G, Verrina E (2004) Long-term outcome of vesicoureteral reflux associated chronic renal failure in children. Data from the ItalKid Project. J Urol 172: 305-10
32. Alvestrand A, Gutierrez A, Bucht H, Bergstrom J (1988) Reduction of blood pressure retards the progression of chronic renal failure in man. Nephrol Dial Transplant 3: 624-31
33. Shankland SJ (2006) The podocyte's response to injury: role in proteinuria and glomerulosclerosis. Kidney Int 69: 2131-47
34. Fogo AB (2007) Mechanisms of progression of chronic kidney disease. Pediatr Nephrol DOI: 10.1007/s00467-007-0524-0:
35. Jafar TH, Stark PC, Schmid CH, Landa M, Maschio G, Marcantoni C, de Jong PE, de Zeeuw D, Shahinfar S, Ruggenenti P, Remuzzi G, Levey AS (2001) Proteinuria as a modifiable risk factor for the progression of non-diabetic renal disease. Kidney Int 60: 1131-40
36. Jafar TH, Schmid CH, Landa M, Giatras I, Toto R, Remuzzi G, Maschio G, Brenner BM, Kamper A, Zucchelli P, Becker G, Himmelmann A, Bannister K, Landais P, Shahinfar S, de Jong PE, de Zeeuw D, Lau J, Levey AS (2001) Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease. A meta-analysis of patient-level data. Ann Intern Med 135: 73-87
37. Kent DM, Jafar TH, Hayward RA, Tighiouart H, Landa M, de Jong P, de Zeeuw D, Remuzzi G, Kamper AL, Levey AS (2007) Progression risk, urinary protein excretion, and treatment effects of Angiotensin-converting enzyme inhibitors in nondiabetic kidney disease. J Am Soc Nephrol 18: 1959-65
38. Wuhl E, Mehls O, Schaefer F (2004) Antihypertensive and antiproteinuric efficacy of ramipril in children with chronic renal failure. Kidney Int 66: 768-76
39. Seeman T, Dusek J, Vondrak K, Flogelova H, Geier P, Janda J (2004) Ramipril in the treatment of hypertension and proteinuria in children with chronic kidney diseases. Am J Hypertens 17: 415-20
40. Ardissino G, Vigano S, Testa S, Dacco V, Paglialonga F, Leoni A, Belingheri M, Avolio L, Ciofani A, Claris-Appiani A, Cusi D, Edefonti A, Ammenti A, Cecconi M, Fede C, Ghio L, La Manna A, Maringhini S, Papalia T, Pela I, Pisanello L, Ratsch IM (2007) No clear evidence of ACEi efficacy on the progression of chronic kidney disease in children with hypodysplastic nephropathy report from the ItalKid Project database. Nephrol Dial Transplant 22: 2525-30
106
Figure legends
Figure 1. Kaplan-Meier survival curves showing the probability of renal survival for
107 children and adolescents admitted to a PDIMP.
Figure 2. Kaplan-Meier survival curves showing the probability of renal survival
according to the baseline CKD stage.
Figure 3. Kaplan-Meier survival curves showing the combined effect of renal
primary disease and CKD stage on renal survival.
Figure 4. Kaplan-Meier survival curves showing the combined effect of renal
primary disease, CKD stage, and proteinuria on renal survival.
107
Figure 1
108
Figure 2
109
Figure 3
110
Figure 4
111
Table 1- Univariate analysis of predictive factors of CKD stage 5
Predictive Factors CKD stage 5 (+)
n = 57
CKD stage 5 ( -) n = 50
Renal Survival (yr) Median (95%CI)
log -rank p
Gender Male Female Race White Non-White Age at admission < 30m ≥ 30m Systolic blood pressure < p95 ≥ p95 Diastolic blood pressure < p95 ≥ p95 Primary renal disease Glomerulonephritis Others WAZ < -1.88 > -1.88 HAZ < -1.88 > -1.88 BMI < p10 ≥ p10 CKD Stage Stage 2/Stage 3
Stage 4 Proteinuria Absent Present Proteinuria Absent/mild Severe Hemoglobin < 10 g/dl > 10 g/dl Albumin < 3.5 g/dl > 3.5 g/dl
31 26
29 28
9
48
35 22
35 22
19 38
29 28
31 24
35 6
30 27
16 41
41 16
33 24
36 21
26 24
32 18
16 34
29 21
30 20
5
45
24 23
21 26
26 8
38 12
28 22
49 1
39 11
41 9
6.6 (3.3 – 10.0) 9.5 (6.1 – 12.9)
10.1 (6.4 – 13.9) 5..3 (3.3 – 7.20)
12.1 (8.9 – 15.3) 6.7 (4.7 – 8.70)
7.9 (5.5 – 10.3) 7.5 (1.8 – 13.0)
7.9 (6.2 – 9.60) 6.6 (0.51 – 12.9)
1.9 (0.1 – 4.40) 9.5 (7.4 – 11.6)
6.7 (4.5 – 8.90) 9.9 (6.4 – 13.3)
6.6 (4.6 – 8.6) 9.8 (6.5 – 13.3)
5.1 (2.3 – 7.90) 8.2 (5.4 – 11.0)
9.2 (6.4- 11.9) 4.40 (2.4- 6.2)
10.5 (7.8 – 12.5) 5.1 (2.8 – 7.40)
9.9 (7.7 – 12.0) 1.9 (0.1 – 4.80)
5.2 (1.4 – 8.8) 7.9 (4.9 -10.9)
3.7 (2.7 – 4.8) 9.8 (.8 – 11.8)
0.84
4.6
5.6
0.01
0.04
31.2
0.14
2.10
0.03
7.7
11.0
37.5
2.81
14.3
0.36
0.03
0.02
0.93
0.83
<0.001
0.71
0.14
0.85
0.006
0.009
<0.001
0.09
<0.001
112
Table 2 – Multivariable model of progression to CKD stage 5
Factor Coefficient
Standard error
RR CI95% p
Renal primary disease
(Glomerular)
0.11 0.45 3.0 1.2 – 7.4 0.015
CKD stage (stage 4) 0.95 0.28 2.6 1.5 – 4.5 0.001
Proteinuria Absent* Mild Severe
0.45 1.41
0.33 0.51
1.6 4.1
0.81 - 3.0 1.5 – 11.3
0.17 0.006
* Reference
113
Table 3 – Relative risk of progression to CKD stage 5
Factor RR CI95% p Predictive factors
Absent* One factor Two factors
Three factors
2.5 10.5 25.4
1.3 - 4.7 4.5 – 24.3 8.8 – 73.2
0.005 <0.001 <0.001
* Reference
114
5 COMENTÁRIOS FINAIS
A expansão do conhecimento sobre a doença renal crônica nas
crianças e adolescentes e a adequação progressiva da abordagem terapêutica
têm contribuído para o aumento da sobrevida desses pacientes ao longo das
últimas décadas. Numa publicação de 1968, Richard Fine, um nefrologista de
extensa obra científica, dizia que “a hemodiálise de lactentes e crianças é
considerada difícil, mas se os problemas técnicos puderem ser superados, os
pacientes pediátricos podem se tornar candidatos à hemodiálise crônica, na
preparação para o transplante renal.” O cenário 40 anos após essa afirmação é
notavelmente distinto. A terapia renal substitutiva é hoje parte do nosso cotidiano.
O transplante renal pediátrico é prática rotineira. Apesar disso, a doença renal
crônica ainda se constitui em uma doença grave, com mortalidade e morbidade
elevadas e intenso sofrimento para os pacientes e suas famílias.
A abordagem interdisciplinar desse grupo de pacientes e suas famílias
tem sido proposta como uma forma mais abrangente de assistência, na qual os
diferentes profissionais envolvidos, com abordagens distintas e olhares
diferenciados, possam interagir proporcionando humanização e eficácia no
atendimento. O envolvimento de profissionais das áreas de Enfermagem,
Psicologia, Nutrição, Assistência Social, Pediatria, Urologia e Cirurgia
Cardiovascular visa a proporcionar aos pacientes e familiares o atendimento às
suas necessidades globais, levando-se em consideração a complexidade que
cerca o cuidado de pessoas que sofrem com uma doença crônica que restringe
seu cotidiano e limita suas atividades físicas, seu crescimento, sua alimentação,
enfim, a rotina dessas crianças e de suas famílias.
O presente estudo não pretendeu afirmar ou negar a superioridade da
abordagem interdisciplinar. Contudo, pode-se afirmar que, após a implantação
desse programa, houve expressiva redução nas taxas de hospitalização desses
pacientes e a atual mortalidade em tratamento conservador é muito baixa, em
geral relacionada às co-morbidades como pneumopatia em paciente portador de
síndrome de Prune-Belly e outras complicações infecciosas. Tornam-se, pois,
115
necessários estudos especificamente direcionados à avaliação da eficácia da
abordagem interdisciplinar e do tratamento conservador na faixa etária pediátrica.
Entretanto, o presente estudo de coorte retrospectivo contribui para o
conhecimento do curso clínico da DRC em crianças e adolescentes. A análise
mostra dois padrões distintos de evolução. Os dados destacam que a doença
renal crônica na faixa etária pediátrica freqüentemente desenvolve-se de forma
precoce e associa-se a doenças renais congênitas, como as uropatias obstrutivas,
hipoplasia, aplasia e displasia renais. Em pacientes com anomalias nefro-
urológicas congênitas, há lenta deterioração da função renal e mesmo a
estabilidade do quadro por muitos anos. Nesse grupo, nota-se, muitas vezes, a
piora da função renal na adolescência ou mesmo em adultos jovens. O
reconhecimento precoce dessas doenças pode permitir intervenções urológicas
que aliviem a obstrução do trato urinário, previnam infecções e, em alguns casos,
levem à elevação do RFG, como ocorreu com alguns pacientes deste estudo.
Outro grupo freqüente de doença renal primária é o das doenças
glomerulares. Nesse grupo em particular, o curso clínico é diferente. Em geral,
acomete crianças escolares e adolescentes e caracteriza-se, muitas vezes, pela
rápida deterioração da função renal. Os dados sugerem que a presença de
proteinúria e de proteinúria elevada associam-se de forma independente à
deterioração da função renal. Embora a proteinúria seja um marcador de lesão
renal, sua ocorrência associa-se a reações inflamatórias que contribuem para a
lesão glomerular progressiva, conforme já anteriormente comentado. O
diagnóstico de DRC e sua caracterização permitem que intervenções terapêuticas
possam ser realizadas, visando à redução do ritmo de perda da função renal.
Trabalhos controlados são necessários para o estabelecimento da
eficácia dos inibidores de enzima conversora e dos antagonistas de receptores da
angiotensina, na redução da progressão da perda de função renal, na faixa etária
pediátrica. No entanto, as evidências presentes já parecem indicar o seu uso na
prática clínica. Para que isto ocorra, torna-se necessário o encaminhamento
precoce desses pacientes, em especial dos glomerulopatas e daqueles com
proteinúria elevada, de forma precoce, no início mesmo da queda do RFG, para
abordagem nefrológica.
Finalmente, pode-se questionar se os objetivos gerais do Programa
Interdisciplinar de Prevenção e Assistência da DRC em Crianças e Adolescentes,
116
constituído na Unidade de Nefrologia Pediátrica, no início da década de 90, têm
sido alcançados.
No projeto inicial, eram listados os seguintes objetivos:
• detectar precocemente a doença renal progressiva;
• estabelecer intervenções que retardem a progressão da doença renal;
• prevenir complicações urêmicas;
• atenuar as condições de co-morbidade;
• melhorar a nutrição;
• avaliar e estimular a adesão ao tratamento;
• preparar o paciente para a terapia dialítica e/ou o transplante renal;
• otimizar o tempo de início da terapêutica de substituição da função
renal.
Apesar da metodologia do presente estudo não permitir responder a
muitos desses objetivos, pode-se afirmar que o programa modificou positivamente
a abordagem clínica das crianças e adolescentes com DRC em nossa Unidade.
Hoje, o panorama é completamente distinto daquele da década de 1980, quando
as crianças com DRC permaneciam internadas na enfermaria do HC-UFMG por
meses e vinham a falecer após intenso sofrimento para eles e suas famílias (e
para a equipe médica).
Acredita-se que dois objetivos precisam ser reavaliados com estudos
desenhados especificamente para esclarecer algumas questões prementes.
Primeiro, a abordagem nutricional, especialmente dos lactentes, necessita ser
revista e aprimorada. Outra questão, já mencionada, é a avaliação da eficácia das
intervenções que retardem a progressão da doença renal nessa faixa etária.
Concluindo, após este estudo do curso clínico de crianças e
adolescentes com DRC e, mais ainda, a partir da nossa vivência e experiência no
cuidado clínico a esses pacientes, pode-se afirmar, sem receio de errar, que
houve inegável progresso na abordagem da DRC na faixa etária pediátrica. Se a
contribuição desse programa e da equipe interdisciplinar nesses avanços é difícil
de ser dimensionada do ponto de vista científico, do ponto de vista clínico e
humano os benefícios para as crianças e adolescentes são tão evidentes, que
não seria mais ético abordar a DRC de outra maneira.
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