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Doktorarbeit
Wechselwirkungen von Genen und Umwelt als Grundlage von
Depression
ZusammenfassungDepression ist eine komplexe psychiatrische
Erkrankung, die durch ein Zusammenspiel von genetischer Veranlagung
und widrigen Umwelteinflssen entsteht. Eine groe Bedeutung im
Krankheitsbild der Depression kommt der Fehlregulation des
Stresshormonsystems zu. Das FKBP5, ein Ko-Chaperon des
Stresshormon-Rezeptors, ist dabei ein mgliches Schlsselgen, da
Sequenzvernderungen in dem FKBP5-Gen das Depressionsrisiko
beeinflussen. Die Untersuchungen am MPI fr Psychiatrie weisen den
Weg zu neuen Medikamenten gegen Depression.Depression und
Gen-Umwelt-InteraktionDas menschliche Gehirn ist eine der
komplexesten Strukturen in unserem Universum. Schtzungen zufolge
sind im Gehirn des Menschen etwa 100 Milliarden Nervenzellen
miteinander vernetzt. Da jede dieser Nervenzellen im Schnitt etwa
10.000 Verbindungen zu weiteren Nervenzellen eingeht, ist das
Gehirn im Ganzen unvorstellbar kompliziert. Bei einer solch hohen
Komplexitt ist es nicht verwunderlich, dass es in diesem System
auch zu Fehlfunktionen kommen kann, welche ab einem gewissen Grad
als psychiatrische oder neurologische Erkrankung wahrgenommen
werden. Von allen psychischen Strungen, zu denen unter anderem auch
Demenz, Psychosen oder Sucht gehren, kommen sog. affektive Strungen
am hufigsten vor, und hier vor allem Angsterkrankungen und
Depression. Die affektiven Strungen zeichnen sich durch eine
klinisch bedeutsame Vernderung der Stimmungslage aus.
Die Forschung der letzten Jahrzehnte hat gezeigt, dass der
Depression sehr komplizierte Mechanismen zu Grunde liegen, die
sowohl genetische als auch umweltbedingte Ursachen haben. Es wurde
nachgewiesen, dass Stress einen der Haupt-Risikofaktoren fr
affektive Erkrankungen darstellt. Der Begriff Stress beschreibt
einen Zustand, der durch interne oder externe Stimuli ausgelst
wird, die das Gleichgewicht des Organismus (Homostase) aus der
Balance bringen. Dies fhrt zur Aktivierung von physiologischen
Systemen, die fr die geeignete Reaktion des Krpers in Bezug auf
Stress verantwortlich sind und dafr sorgen, dass der Organismus fr
die Anforderungen seiner Umgebung optimal gewappnet ist. Das
Stresssystem ist daher in erster Linie adaptiv und hilfreich, kann
aber durch beraktivierung auf Grund von lang andauernden
Stressperioden auch Krankheiten wie die Depression frdern [1].
Chronischer oder traumatischer Stress fhrt aber nicht bei allen
Personen unweigerlich zu einer Depression, da die genetische
Veranlagung fr eine erhhte Stressanflligkeit hierbei eine groe
Rolle spielt. FKBP5 ist eines der vielversprechendsten
Kandidatengene, das sowohl die Funktion des Stresshormonsystems
beeinflusst als auch in genetischen Studien als assoziiert mit
Stress und affektiven Strungen gefunden wurde.
FKBP5 als Kandidatengen fr DepressionDas FKBP5-Gen kodiert fr
ein Protein, an welches das aus Bakterien gewonnene,
immunsuppressiv wirkende Molekl FK506 (Tracolimus) bindet. Es gehrt
zur Familie der Immunophiline und fungiert unter anderem als
Ko-Chaperon in Stresshormonrezeptor-Komplexen. In diesem Komplex
bewirkt FKBP5 eine Verminderung der Affinitt des Steroidrezeptors
fr das Stresshormon (Kortisol bei Menschen, Kortikosteron bei der
Maus) und wirkt daher als funktioneller Antagonist, das heit es
mindert die biologische Wirkung des durch Kortisol aktivierten
Stresshormonrezeptors (Abb. 1). Dadurch wird letztlich die
Kontrolle des Stresshormonsystems blockiert, was zu einer
berschieenden Stressantwort fhrt. In vielen humangenetischen
Studien konnte gezeigt werden, dass Polymorphismen des FKBP5-Gens
nicht nur die Expression von FKBP5 beeinflussen, sondern auch das
Risiko der Probanden, an einer Depression zu erkranken [2].
Besonders interessant ist dabei, dass frhkindliche Stresserlebnisse
das Erkrankungsrisiko modulieren und vor allem in Kombination mit
bestimmten DNA-Sequenzvarianten eine starke Erhhung des
Erkrankungsrisikos verursachen. [3].
Abb. 1: Das Stresshormonsystem wird durch die Stimulation von
Hirnregionen wie dem Hippokampus oder dem Hypothalamus ...
FKBP5 korreliert mit StressanflligkeitBasierend auf den
beschriebenen klinischen Befunden haben Wissenschaftlerinnen und
Wissenschaftler nun begonnen, die molekularen Grundlagen der
Interaktion zwischen Stress, FKBP5 und Depression zu entschlsseln.
Am Anfang stand die Frage, ob die Aktivitt des FKBP5-Gens im Gehirn
von Musen durch akuten oder chronischen Stress beeinflusst werden
kann. Es konnte gezeigt werden, dass akuter Stress zu einer Erhhung
der FKBP5-Expression in einer Reihe von Hirnarealen fhrt, die
bekanntermaen fr die Regulation des Stresssystems und fr
psychiatrische Erkrankungen bedeutend sind [5]. Auch nach
chronischem sozialen Stress, einem Tiermodell, das menschlichen
Stresssituationen sehr nahe kommt, konnte eine vermehrte
FKBP5-Expression beobachtet werden (Abb. 2A-C)[6]. Das Ausma der
FKBP5-Regulation korreliert dabei in den gestressten Tieren mit
deren verhaltensbiologischen und neuroendokrinen Parametern (Abb.
2D und 2E). Tiere mit besonders hohen FKBP5-Expressionswerten
zeigten auch die hchsten Werte an passivem Verhalten in einer
ausweglosen Stresssituation ein Verhaltensmuster, das hufig mit
Depression assoziiert wird. Auch die Ausschttung der Stresshormone
als Reaktion auf einen akuten Stress war direkt mit dem
FKBP5-Expressionsniveau im Gehirn der Tiere verknpft.
Werden mnnliche Muse chronischem Stress ausgesetzt, erhht sich
deren FKBP5-Expression in spezifischen Regionen des dorsalen
Hippokampus (CA1, Dentate Gyrus (DG)). Eine zustzliche Behandlung
der Tiere mit dem Antidepressivum Paroxetin hat darauf keinen
Einfluss. (D-E) Die Strke der FKBP5-Aktivierung korreliert
signifikant mit dem stressinduzierten Verhalten sowie der
neuroendokrinen Regulation des Stresssystems. a.E: arbitrre
Einheiten.
