Doktori (Ph.D.) értekezés

Dr. Mersich Beatrix

Nagyartériák tágulékonysága terhességben és

nagyér transzpozícióval született gyermekekben

Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományi Doktori Iskola Klinikai Kísérleti Kutató– és Humán Élettani Intézet Témavezető: Dr. Kollai Márk, egyetemi tanár Opponensek: Dr. Horváth Ildikó, főorvos, MTA doktora Dr. Várbíró Szabolcs, klinikai orvos, Ph.D. Szigorlati Bizottság: Dr. Pavlik Gábor, egyetemi tanár, MTA doktora Dr. Horváth Ildikó, főorvos, MTA doktora Dr. Zsembery Ákos, egyetemi adjunktus, Ph.D.

Budapest, 2006

2

Tartalomjegyzék

Rövidítések jegyzéke………………………….................…………………………… 4

Összefoglaló ................................................................................................................. 5

Summary ...................................................................................................................... 6

1. Előzmények ............................................................................................................ 7

1.1. A nagyartériák elaszticitásának keringésélettani szerepe................................... 7

1.2. Az artéria carotis szerepe a vérnyomás reflexes szabályozásában ..................... 9

1.3. A kardiovaszkuláris rendszer adaptációja terhességben .................................. 11

1.4. A kardiovaszkuláris rendszer adaptációja preeklampsziában……………….....19

2. Célkitűzés I ........................................................................................................... 20

3. Módszerek ............................................................................................................ 21

3.1. Alanyok ......................................................................................................... 21

3.2. Mért paraméterek........................................................................................... 22

3.2.1. Az artériás vérnyomás ......................................................................... 22

3.2.2. Az artéria carotis átmérője ................................................................... 23

3.2.3. EKG és légzés ..................................................................................... 26

3.3. Számított paraméterek.................................................................................... 26

3.3.1. Az artéria carotis rugalmassági mutatói ............................................... 26

3.3.2. Pulzushullám terjedési sebesség az aortán (PWVaorta) .......................... 27

3.3.3. Az artériás baroreflex érzékenysége..................................................... 27

3.4. Vizsgálati protokoll............................................................................................29

3.5. Statisztika ...................................................................................................... 29

4. Eredmények .......................................................................................................... 30

4.1. Követéses terhességi vizsgálat................………………………………30

4.2. Preeklampsziás terhességi vizsgálat………………..........… ………….34

5. Megbeszélés.......................................................................................................... 39

5.1. Követéses terhességi vizsgálat................................……………...……….39

5.2. Preeklampsziás terhességi vizsgálat .........................................…………..41

6. Célkitűzés II.......................................................................................................... 45

3

7. Módszerek ............................................................................................................ 46

7.1. Alanyok ......................................................................................................... 46

7.2. Kamrai térfogatok és ejekciós frakció meghatározása..................................... 48

7.3. Statisztika ...................................................................................................... 50

8. A nagyér transzpozíciós vizsgálat eredményei....................................................... 50

9. A nagyér transzpozíciós vizsgálat megbeszélése.................................................... 55

10. Limitációk………………………………………………………………………......57

11. Az értekezés új eredményeinek összefoglalása..........................................................60

Irodalomjegyzék ......................................................................................................... 61

Köszönetnyilvánítás .................................................................................................... 73

Saját közlemények jegyzéke........................................................................................ 74

4

Rövidítések jegyzéke

AS – arterial switch műtét

BMI – testtömeg-index

BRS+ – felszálló szekvenciákból számított spontán baroreflex érzékenység

BRS- – leszálló szekvenciákból számított spontán baroreflex érzékenység

CC – a. carotis compliance

DBP – a. brachialis diasztolés nyomása

DC – a. carotis disztenzibilitás

DD – a. carotis végdiasztolés átmérő

∆D – pulzatilis disztenzió

Einc – elasztikus modulus

EF – ejekciós frakció

HR – szívfrekvencia

IMT – intima-media vastagság

LFα – alpha funkció az alacsony frekvenciatartományban

LFgain – transzfer funkciós gain az alacsony frekvenciatartományban

n – alanyszám

∆P – a. carotis pulzusnyomása

PE – preeklampszia

PP – postpartum, szülés után

PTF – keringési perctérfogat

PWVaorta – pulzushullám terjedési sebesség az aortán

S – Senning-műtét

SBP – a. brachialis systolés nyomása

SV – verőtérfogat

TBV – teljes vértérfogat

TGA – nagyér transzpozíció

T1, T2, T3– terhességi trimeszterek

5

Összefoglalás

A szélkazán artériák tágulékonyságának csökkenése kardiovaszkuláris megbetegedések

független rizikófaktoraként ismert: az artériafal rugalmasságának csökkenése -

elsősorban a következményes bal kamra hipertrófia illetve a baroreflex-érzékenység

(BRS) romlása révén - jelentős morbiditás- és mortalitásnövekedéssel jár.

Egészséges humán terhességben és preeklampsziában (PE) az a. carotis rugalmassága,

és annak BRS-sel való összefüggése nem ismert. Követéses vizsgálatunkban 12

normotóniás terhes nőt követtünk a várandósság három trimeszterében és a szülést

követően: a. carotis tágulékonyságot és pulzushullám terjedési sebességet (PWVaorta)

határoztunk meg. Keresztmetszeti vizsgálatunkban 12 PE terhes carotis rugalmasság-

BRS összefüggését vizsgáltuk terhesség alatt és a szülést követően. Az a. radialis

nyomásának folyamatos követését és az a. carotis pulzusnyomásának meghatározását

applanációs tonométerrel végeztük. A BRS-t a vérnyomás és a szívfrekvencia spontán

ingadozásai alapján határoztuk meg. Az a. carotis átmérőjét és pulzatilis disztenzióját

ultrahangos falmozgáskövető technikával mértük. A PWVaorta meghatározását a

SphygmoCor szoftver segítségével végeztük. Eredményeink szerint egészséges humán

terhességben az a. carotis és az aorta rugalmassága egymással ellentétesen változik: az

a. carotis rugalmassága csökken, az aortáé növekszik. Ezen változások szülést követően

reverzibilisek. Preeklampsziás terhesek carotis rugalmassága jóval elmarad a

normotóniás terhes kontrollhoz viszonyítva; PE-ban nincs kimutatható összefüggés a

carotis rugalmasság változása és a BRS változása között.

A nagyartériák transzpozíciója (TGA) súlyos szívfejlődési rendellenesség.

Állatkísérletek alapján az aorticopulmonális szeptáció és a nagyerek elasztogenezise

egymással összefüggő folyamat. Feltételezésünk szerint szeptumdefektussal járó

szívfejlődési rendellenességben a nagyerek rugalmassága csökkent. 48 TGA-beteget

vizsgáltunk, valamint 48 korban, nemben egyeztetett egészséges kontrollt. A carotis

rugalmassági mérések a fenti metodikával történtek. Eredményeink azt mutatják, hogy

TGA-betegek carotis rugalmassága jelentősen elmarad a kontrollokéhoz képest; így

feltételezhető, hogy a humán egyedfejlődés során is az aorticopulmonalis

szeptumdefektus károsodott elasztogenezissel társul.

6

Summary

Stiffening of large elastic arteries is kown to be an independent risk factor in

cardiovascular diseases: - increased arterial stiffness – due to the consequent left

ventricular hypertrophy and impairment in baroreflex-sensitivity (BRS) - leads to

increased morbidity and mortality.

In healthy human pregnancy and in preeclampsia (PE) the carotid elastical properties

and its relation to BRS is barely investigated. We performed a longitudinal study with

12 healthy pregnant women: carotid elastic parameters and carotid-femoral PWV were

determined in each trimesters (T1, T2, T3) and 12 weeks after delivery.

In the cross-sectional study we investigated 12 PE pregnants and 12 normotensive

controls: carotid elasticity-BRS relationship was determined in T3 and 12 weeks after

delivery. Pulse pressure in the carotid artery and continuous pressure recordings on

radial artery were measured by applanation tonometry. Carotid diastolic diameter and

pulsatile distension were measured by echo wall-track system. Carotid-femoral PWV

was determined by SphygmoCor system. BRS was calculated from the spontaneous

fluctuation of systolic blood pressure and heart rate. We found that in healthy human

pregnacy the carotid artery stiffens, but the aorta is becoming more compliant; there is

no relationship between carotid elasticity and BRS in PE pregnancy.

In the other study we investigated carotid elasticity in children with transposition of

great arteries (TGA). Based on animal studies, aorticopumonal septation and large

artery elastogenesis are closely related events. We hypothesized, that in congenital heart

defect with abnormal septation the elasticity of large arteries is reduced. We studied 48

TGA-patients and 48 age-and gender matched controls. The elastic parameters of the

carotid artery were determined by the above detailed methodology. We found that

TGA-patients had markedly reduced carotid elastic parameters; thus, in human

embrional development abnormal septation might be associated with impaired large

artery elastogenesis.

7

1. Előzmények

1.1. A nagyartériák elaszticitásának keringésélettani szerepe

A szívhez közeli nagyartériák (aorta, a. carotis, a. subclavia) fontos morfológiai

jellemzője, hogy media rétegük simaizomzata nagy mennyiségű elasztikus rostot

tartalmaz (ábra 1,2) [1]; így nem csupán a vér útját biztosítják a szív és a periféria

között, hanem rugalmas rostjaikban képesek a szív által szisztole alatt generált energia

egy jelentős részét tárolni, majd diasztole során azt leadni.

1.ábra Szövettani metszet az aorta falából, resorcin-fukszin festés.

2.ábra Szövettani metszet az a. carotis falából, hematoxilin-eosin festés.

8

A szív a kamrai szisztole első felében, a gyors ejekció fázisában pumpálja ki a benne

lévő vér legnagyobb részét, ami az elasztikus típusú erek falát kitágítja. A szív

pumpafunkciója által generált mozgási energia nagy része így a nagyerek falában

potenciális energiává alakul, amely diasztole alatt is biztosítja a vér folyamatos

áramlását. Az artériás érrendszernek ez a szakasza – a szisztole idején nyíló- majd

diasztole alatt záródó aortabillentyűvel együttesen – egyszerre vezető- és

hullámcsillapító rendszerként működik és biztosítja a perifériás véráramlás

folyamatosságát: ezt nevezzük szélkazán-funkciónak. A prekapilláris arteriolák által

szabályozott és fenntartott teljes perifériás rezisztencia (TPR) pedig a szélkazán

működés alapjául szolgáló megfelelő diasztolés nyomást biztosítja.

Az artériás rendszer rugalmasságának fokozatos csökkenése egészséges, fiatal

szervezetben is már egészen korai gyermekkortól kezdve megfigyelhető.

Munkacsoportunk egy közelmúltban lezárult vizsgálatában 130 gyermek és fiatal felnőtt

(6-22 évesek) artéria carotis tágulékonyságát vizsgálva kimutattuk, hogy az a. carotis

compliance (tágulékonyság) az életkor előrehaladtával csökken [2,3]. Hasonló

tanulmányok születtek középkorú és idős korú, egészséges önkénteseken is: úgy tűnik,

hogy elasztikus artériáink rugalmassága születésünktől fogva, folyamatosan csökken

[4]. Ennek oka az érfal szerkezetének progresszív változása: egyrészt a folyamatos

pulzáció okozta elasztin-és kollagénmátrix töredezés, másrészt makromolekulák

(glükózaminoglikánok, koleszterin, trigliceridek) folyamatos beépülése az érfalba [5].

A nagyerek elaszticitásának csökkenése az utóbbi években intenzív kutatások tárgya,

mivel klinikai vizsgálatok bizonyították, hogy a csökkent artériás érfal tágulékonyság

mind egészséges, mind kardiovaszkuláris megbetegedésben érintett populációban

független rizikófaktor [6,7]. A nagyerek elaszticitása a bemeneti ellenállás

befolyásolása révén hat a kamraterhelésre: csökkent érfal-rugalmasság esetén a kamrák

terhelése fokozódik, bal kamra hipertrófia alakul ki. A nagy artériák tágulékonyságának

csökkenése ugyanakkor önmagában is hipertóniához vezethet, amelyre elsősorban a

magas szisztolés érték és nagy pulzusnyomás jellemző. Az emelkedett szisztolés

nyomás növeli a bal kamrai utóterhelést, amely hosszú távon szintén a bal kamra

9

hipertrófiájához vezet [8]. Esszenciális hipertóniában ugyanakkor az emelkedett

szisztolés- és pulzusnyomás miatt következményesen is merevebbé válnak az artériák,

ami circulus vitiosusként hat [9, 10].

1.2. Az artéria carotis szerepe a vérnyomás reflexes szabályozásában

Az artériás baroreflex a vérnyomás rövidtávú szabályozásáért felelős

reflexmechanizmus. A nyújtást érzékelő baroreceptorok az aortaívben és az a. carotis

sinus falában helyezkednek el, ingerük az érfal átmérőjének változása, amelyet adott

nyomásváltozás mellett az ér tágulékonysága határoz meg [11].

A carotis sinus baroreceptorainak ingerülete a n. glossopharyngeuson, míg az aortaív

baroreceptoraiból származó ingerület a n. vaguson jut el az agytörzsbe (3. ábra).

3. ábra: A baroreflex működését bemutató sematikus ábra. NTS – nucleus tractus

solitarii, X. – vagus mag

A baroreflex efferens ága kettős: 1) a n. vagus aktivitásának növelésével szívfrekvencia-

csökkenést hoz létre; 2) a szimpatikus idegrendszer gátlásán keresztül csökkenti a teljes

perifériás rezisztenciát, egyrészt a rezisztenciaerekre gyakorolt közvetlen hatással,

másrészt a mellékveséből felszabaduló adrenalin és noradrenalin mennyiségének

csökkentésével. Mivel a szimpatikus tónus vagy a perifériás érellenállás mértéke

nehezen meghatározható, a baroreflex-működést leggyakrabban a kardiovagalis

10

baroreflex-érzékenységgel jellemzik. A kardiovagalis baroreflex érzékenységét (BRS)

az egységnyi vérnyomás változás hatására bekövetkezett RR-intervallum változás adja

meg (4. ábra).

500

1000

1500

100 110 120 130 140

meredekség = 28.2 ms/Hgmm

140

60

10 sec

artré

riás

nyo

más

[Hgm

m]

RR

-inte

rval

lum

[ms]

systolés nyomás [Hgmm]

4. ábra: A kardiovagalis baroreflex érzékenység meghatározása. Vérnyomás-emelkedés

hatására az RR-intervallum megnő (felső panel). A szisztolés nyomás és az RR-

intervallum közötti összefüggés meredeksége adja meg a baroreflex érzékenységét (alsó

panel).

A reflex érzékenysége egészséges emberekben nagy egyedi variabilitást mutat, melynek

eredete lehet az 1. az érfal tágulékonyságában, 2. a receptor transzdukcióban, 3. a

központi átkapcsolódás folyamataiban és 4. az effektor szerv válaszkészségében jelen

lévő egyéni különbségek.

11

A baroreflex működése számos betegségben károsodott. Esszenciális hipertóniában,

szív- és érrendszeri betegségekben [12-14], vesebetegségben [15], diabetes mellitusban

[16] egyaránt csökkent baroreflex érzékenységet mutattak ki. A baroreflex funkció

romlása fokozza az arrhythmiakészséget; szívelégtelenségben és myocardialis infarctus

után az alacsony baroreflex érzékenység a mortalitás önálló rizikótényezője [17, 18]. Az

artériás baroreflex működészavara következtében a vérnyomás-szabályozás

hatékonysága csökken, hipertónia alakulhat ki [12-14]. Bár esszenciális hipertóniában a

BRS-csökkenés etiológiai szerepe nem bizonyított, a vérnyomás fokozott ingadozása

hozzájárul a szervek károsodásához, és a betegség kedvezőtlen kimeneteléhez [19].

A baroreceptor-régiók tágulékonysága határozza meg azt, hogy milyen hatékonysággal

alakul át a vérnyomásváltozás a baroreceptorok ingerét jelentő érátmérő-változássá. A

vérnyomás emelkedésekor a baroreceptor-érterületek tágulnak, és ez ingerli a

feszülésérzékeny baroreceptorokat. Metodikai nehézséget okoz a baroreceptor-régiók

vizsgálatában, hogy mind a carotis sinus, mind az aortaív bonyolult geometriájú,

nehezen vizsgálható érszakasz, ezért általában a könnyebben vizsgálható a. carotis

communis méréséből következtetnek a baroreceptor-érterületek tágulékonyságára.

Korábbi munkánkban megállapítottuk, hogy az a. carotis communis rugalmassága

egészséges fiatalokban szorosan összefügg a carotis sinus és az aortaív

tágulékonyságával [3], és így egészséges fiatalokban az a. carotis communis vizsgálata

kiválthatja a carotis sinus és az aortaív mérését.

12

r = 0.70p < 0.01

A. carotis communis disztenzibilitási koefficiense [10-3/Hgmm]

0 2 4 6 8 10

Dis

zten

zibi

litás

i koe

ffici

ens [

10-3

/Hgm

m]

0

2

4

6

8

10

r = 0.79p < 0.01

0 2 4 6 8 10

Aortaív Carotis sinus

5. ábra: Az a. carotis communis disztenzibilitásának összefüggése az aortaív és a

carotis sinus disztenzibilitásával. * – szorzási műveletet jelöl

DC aortaív = 1.23 + 0.63 * DC carotis communis

DC carotis sinus = 1.63 + 0.77 * DC carotis communis

Egészséges, fiatal felnőttekben mind az a. carotis tágulékonysága, mind a BRS nagy

variabilitást mutat. Bonyhai és mtsai megállapították, hogy az a. carotis disztenzibilitása

és a BRS között szoros, pozitív korreláció áll fenn, és az a. carotis disztenzibilitásában

megfigyelhető egyéni eltérések a BRS variabilitásának mintegy 60%-áért felelősek [20].

Számos vizsgálatban mutatták ki a szélkazán artériák rugalmasságának és a BRS-nek az

együttes csökkenését: az életkor előrehaladtával [21,22], valamint kardiovaszkuláris

megbetegedésekben [23,24]. Ismeretes azonban olyan állapot is, melyben az érrendszer

(egy részének) rugalmassága növekszik ugyanakkor a BRS csökken: ez a fiziológiás

terhesség.

13

1.3. A kardiovaszkuláris rendszer adaptációja terhességben

Az egészséges humán terhesség jelentős haemodinamikai változásokkal jár, mely érinti

többek között a szivet, a nagyereket, az arteriolákat, a vénás rendszert, az uterust, a

keringő vértérfogatot valamint a keringés szabályozását [25].

1. táblázat Haemodinamikai paraméterek változása terhesség folyamán és a szülést

követően

HR BP TBV SV CO LVEDP SVR PVR

I. trimeszter ↑↑ → ↑↑ ↑↑ ↑↑ → ↓↓ ↓↓

II. trimeszter max:

28.hét ↓

max:

20hét

max:

28.hét

max:

20.hét → ↓↓ ↓↓

III. rimeszter ↓ → ↓ ↓ ↓ → ↓↓ ↓↓

Szülés ↓ → ↓↓ ↓↓ ↑↑ → ↓↓↓ ↓↓

Szülés után

→2-6

héten

belül

→2-6

héten

belül

→2-6

héten

belül

→2-6

héten

belül

→2-6

héten

belül

→2-6

héten

belül

→2-6

héten

belül

→2-6

héten

belül

HR: szívfrekvencia; BP: vérnyomás; TBV: vértérfogat; SV: verőtérfogat; CO:

perctérfogat; LVEDP: bal kamra végdiasztolés nyomása; SVR: szisztémás érellenállás;

PVR: pulmonális érellenállás. ↓enyhén csökken; ↓↓ csökken; ↓↓↓ jelentősen csökken;

→változatlan; ↑enyhén növekszik; ↑↑ növekszik [25]

Az anyai keringés adaptációja magában foglalja a vértérfogat (vörösvértest-szám és

plazmatérfogat), a perctérfogat, a szisztémás vérnyomás, a vaszkuláris rezisztencia és a

perctérfogat disztribúciójának változását.

14

Vörösvértest szám és térfogat

A vvt. szám kb. 33%-os növekedést mutat terhesség folyamán. Könnyen mérhető és

informatív paraméter az MCV (mean cellular volume), ami 82-84 fl normál értékről 86-

100 fl-ig növekszik a terhesség végére, melyet a vaspótló kezelés is elősegít [26].

A terhesek fiziológiás anaemiáját az alacsonyabb hematokrit érték okozza, mert a

plasmatérfogat nagyobb mértékben növekszik, mint a vvt szám. A haemoglobin szint

ugyancsak csökken, mintegy 116 g/l-re.

Plazmatérfogat

A teljes vértérfogat növekedés 75%-ért a plazmavolumen növekedése a felelős. A

plazmavolumen növekedés egészséges terhességben kb. 50%-nyi többletet jelent. A

pontos ok és mechanizmus nem teljesen tisztázott. Minden bizonnyal hormonális

hatások, mechanikai okok (az uteroplacentáris véráramlás), ill. a vese szabályozó

mechanizmusai egyaránt szerepet játszanak a folyamat létrejöttében [25]. A

folyadékegyensúly változását a terhességi hormonháztartás befolyásolja. A

megnövekedett plazma renin aktivitás és aldoszteron szint Na-ot és vizet tart vissza a

szervezetben, ami a teljes test víztartalom növekedéséhez vezet. Az artériás és vénás

disztenzibilitás növekedése és a megnövekedett méhvéna-kapacitás fogadja be a plusz

volument. A progeszteron gátolja az aldoszteron hatását a disztális tubulusban, így a

folyadékretenció ellen hat.

A testen belüli folyadékeloszlást döntően a testhelyzet határozza meg. Álló helyzetben

mérhető a legalacsonyabb vértérfogat, mivel ilyenkor a vér nagy része az alsó végtag és

a medence vénáiban gyűlik össze, a nagy uterus pedig mechanikus akadályt képez a

vena cava inferior felé. Így a vénás nyomás növekszik, a folyadék kilép az

interstíciumba, ez ödémához vezet az alsó végtagokon. A megnövekedett vénás

kapacitás miatt – a terminushoz közeledve – csökken a szívbe való visszaáramlás is [27-

29].

A teljes vértérfogat (TBV) átlagos növekedése összeségében 30-50% között van (1200-

1500 ml) egy magzat esetén; ikerterhességben ez meghaladja a 60%-ot is [30]. A

15

növekedés az első trimeszter elején kezdődik, a 6. hét táján mérhető először. A TBV

eleinte gyorsan növekszik kb. a terminus feléig; ezután mérsékeltebb ütemben egészen a

szülésig. Az utolsó néhány hétben plateau ill. enyhe csökkenés is észlelhető [31, 32]

Perctérfogat

A szív perctérfogata (PTF) a frekvencia és a verőtérfogat szorzata; ez az egyik

legszignifikánsabb változást mutató haemodinamikai paraméter terhességben. Számos,

különböző módszerrel végzett tanulmány támasztja alá, hogy már az embrionális

periódusban növekszik mind a szívfrekvencia, mind a verőtérfogat. Capeless [33] és

Robson [34] már az ötödik ill. a nyolcadik terhességi héten regisztrálták e változásokat.

A perctérfogat a nyolcadik hét végére 22%-kal nőtt a nem terhes állapothoz képest. A

24. és 28. hét között 30-50%-os perctérfogat emelkedést mértek, ami részben a

kezdetben tapasztalt megnövekedett vénás visszaáramlásnak és az intenzívebb jobb

kamra funkciónak volt köszönhető. A továbbiakban a PTF plateau-t mutatott egészen a

terminusig.

A terhesség elején sokkal inkább a verőtérfogat növekedése (+30%) okozza a PTF

emelkedést, semmint a szívfrekvencia-szapurulat. A terhesség előrehaladtával a

frekvencia növekedni kezd - mintegy 10-15 ütés/perccel -, és a későbbiekben ez

befolyásolja döntően a perctérfogatot. A verőtérfogat a kezdeti növekedés után a

harmadik trimeszter táján csökkenni kezd (részben a vénás visszaáramlás csökkenése

miatt), a szülés idejére eléri kiindulási értékét [25]. Ikerterhesség esetén nemcsak a

kezdeti PTF növekedés nagyobb mértékű, de a fent említett terhesség végi csökkenés is

kisebb. Ez azt jelenti, hogy a 20. hét körül mintegy 40-60%-os növekedéssel kell

számolni, ami a 36. héten is csak kb. 15-20%-ra csökken, szemben az egyes terhesség

10%-val [32].

A PTF emelkedés sem a megváltozott anyai ill. magzati metabolizmussal, sem a

megnövekedett testtömeg-indexszel (BMI) nem mutat összefüggést [34]. Amikor ezek a

változások kialakulnak (az 5.hét táján), a foetus még meglehetősen kicsi; amikor gyors

növekedésnek indul a magzat (harmadik trimeszterben), a PTF aktuálisan éppen

csökkenő tendenciát mutat. Az anyai oxigénfogyasztás progresszíven növekszik ugyan,

16

ami a magzat fokozott metabolikus igényeit és az erőteljesebb anyai szív-és

légzőizomműködést fedezi; ez a növekedés azonban az első trimeszter végén kezdődik,

és nem magyarázza kielégítően a PTF-ban már korábban bekövetkező változást.

Valószínűleg az emelkedett vértérfogat magyarázza leginkább a PTF növekedését.

Mindkettő a 6. és 8. hét között indul növekedésnek, a 28. hét táján érik el a

csúcsértéküket, ami mintegy 40-50%-os emelkedés az eredeti állapothoz képest

(1.táblázat). A szívben mért töltőnyomások nem magasabbak a nem terhes állapothoz

képest, ezt hormonális okokkal magyarázzák: a szteroidoknak és a prolactinnak

egyaránt van myocardiumot befolyásoló hatása. Az ösztrogének megváltoztatják az

adenosyn-ATPase komplexet a myocardiumban, ami a kontraktilitás-, és a verőtérfogat

növekedéséhez vezet [35].

Szívfrekvencia

A szívfrekvencia az egyik legszélesebb határok között változó paraméter: 60 és

200/perc között ingadozik terhes nőkben (is) az aktuális testhelyzettől, fizikai

terheléstől, a magzat korától és nagyságától és sok egyébtől függően. A terhesség alatt

az anyai nyugalmi szívfrekvencia folyamatosan növekszik, átlagosan 15-20

ütés/perccel, ami 20% pluszt jelent kiindulási értékhez képest [25]. Clapp és mtsai ezt a

változást már a 4. terhességi héten kimutatták [36]. Ez azt sugallja, hogy újonnan

kialakult hormonális hatások befolyásolják a sinuscsomó működését. A szívfrekvencia

növekedése elsősorban a 20. hét környékén válik dominánssá a PTF emelésében

(1.táblázat). A tachycardia növeli a szívizom oxigén felhasználását, ami társuló

szívbetegség esetén komoly panaszt okozhat. Egészséges terhes nő nyugalomban olyan

keringési paraméterekkel jellemezhető, mint egy közepesen nehéz fizikai munkát végző

nem terhes. Ezt a tényt fokozottan szem előtt kell tartani, és a nagyfokú fizikai

terheléstől, sportolástól - a részben kihasznált és véges szívkapacitás miatt - óvakodni

kell.

17

Verőtérfogat

A bal kamra verőtérfogata az izomtömeg összehúzódásának (megrövidülés és

falvastagodás) eredménye, amivel legyőzi a zárt mitrális billentyű ellenállását. Az

izomrövidülés mértékét meghatározza:

• az izom kezdeti hossza (preload)

• az ellenállás, amivel szemben összehúzódik (afterload)

• az izom intrinsic összehúzódó képessége (kontraktilitás)

A verőtérfogat hosszú távú változása mögött a szív méretének megváltozása áll. A

preload a Starling-törvényt követi: minél nagyobb az izom megnyúlása diasztoléban

(minél nagyobb a vénás visszaáramlás), annál jobban megrövidül a következő systole

idején, hogy az összes bentlévő vért kilökje a bal kamrából. Ez a filamentum nyúlás

azonban nem magyarázza teljesen a mintegy 30%-os SV növekedést, hiszen ezzel a

terhesek az eredetihez képest a Starling-görbéjük csúcsához érnének el, ugyanakkor

fokozott erőkifejtés sem vezet kardiális dekompenzációhoz egészséges terhesben [37].

A bal kamra térfogata és ejekciós frakciója növekszik terhességben: egy viszonylag

vékony bal kamra löki ki magából az emelkedett verőtérfogatot egy alacsony

ellenállású, tágulékony periféria felé. A kontraktilitás valószínűleg szintén mérsékelt

emelkedést mutat a gesztáció ideje alatt. Összefoglalva, a terhesség első 20 hetében a

verőtérfogat folyamatosan nő (kb.30%-kal), ekkor ez felelős a PTF növekedésért

(1.táblázat).

Vérnyomás

A vértérfogat és a PTF együttes növekedése ellenére nem tapasztalunk terhességben

vérnyomásemelkedést, éppen ellenkezőleg: mind a szisztolés, mind a diasztolés

vérnyomás az első trimeszterben csökken, egészen a terhesség feléig; terminusra pedig

nagyjából a kiindulási értékhez közelít [35, 37]. Megfigyelések szerint multiparákban a

diasztolés érték inkább csökken, mint a systolés, így a pulzustérfogat növekszik. Az

említett vérnyomáscsökkenés mértéke megközelítőleg 5-10 Hgmm. A vérnyomásesés

oka a csökkent perifériás rezisztencia [38]. A vérnyomásváltozás mértékét különböző

tényezők befolyásolják. Ilyen pl. az anya életkora: 35 év felett a systolés érték nem

18

változik, míg a diasztolés enyhén nő (!) [35]. Multiparákban nagyobb mértékű a

vérnyomáscsökkenés. Amennyiben a szisztolés érték 30, a diasztolés 15 Hgmm-nél

többet emelkedik, ill. 135/85 feletti vérnyomásérték esetén terhességi hypertóniáról

beszélünk [39]. A vénás rendszert illetően nincs jelentős változás, bár itt a

megnövekedett vértérfogat miatt a vénás nyomás növekedését várnánk. Az ösztrogén

hatására azonban javul a vénás compliance és disztenzibilitás, ami ellensúlyozza a

nagyobb volumen okozta többletnyomást, így a vénás nyomás növekedése mérsékelt

[40,41].

Perifériás ellenállás

A teljes perifériás érellenállás (TPR=átlagos artériás középnyomás/perctérfogat)

csökken terhesség folyamán; átlagosan a kiindulási érték 70%-ára esik a terminus feléig,

majd fokozatosan növekszik, mintegy 20%-kal a terminusig [25]. A vérnyomás enyhe

csökkenése és a PTF növekedése a TPR jelentős csökkenésével társul. Ez utóbbi

részben az alacsony ellenállású uteroplacentáris keringés bekapcsolódásának

tulajdonítható, ami a perctérfogat nagy százalékát (17%) kapja; de a szisztémás artériás

elaszticitás növekedése is fontos szerepet játszik.

Az uterus keringési adaptációja

A méh véráramlása nemterhes nyugalmi állapotban kb 100ml /perc, ez a PTF 2%; ez az

érték gravidákban a szülés időpontjáig mintegy 1200ml/perc-re növekedhet, ami a PTF

17%-át jelenti. Az uterinális artériák közel maximálisan dilatált állapotban vannak, ez

egyfelől hozzájárul a TPR csökkenéséhez, másfelől azonban korlátozott autoregulációs

lehetőséget biztosít az uterus számára. Amennyiben jelentős mértékű vérnyomásesés

következik be a terhesség folyamán, a keringési redisztribúció következtében az agy, a

szív és a vese kapják a PTF jelentős részét, a vér egy részét az uteroplacentáris

keringéstől elvonva. A terhesség előrehaladtával tömegében is megnövekvő uterus

mechanikailag összenyomja a nagyvénákat (vena iliaca és vena cava inferior), mely

hatás fekvő helyzetben még kifejezettebb. Ez egyeseknél 10%-nál nagyobb mértékű

vérnyomásesést is okozhat, vegetatív tünetegyütessel kísérve (hányinger, szédülés);

19

illetve megnöveli a varicositas és a mélyvénás trombózis kialakulásának gyakoriságát.

Ennek elkerülésére rugalmas pólya, tornagyakorlatok, jobb oldalon történő fekvés

elkerülése ajánlott [123].

Baroreflex-érzékenység

Egészséges humán terhességből származó vizsgálatok szerint a kardiovagális BRS

harmadik trimeszterben csökkenést mutat a postpartum értékhez illetve a nem terhes

állapothoz képest [42,43].

1/4. A kardiovaszkuláris rendszer adaptációja preeklampsziában

A terhességi hipertónia egyedülálló formája a magas vérnyomás betegségnek, hiszen

spontán reverzibilis a szülést követően. A terhességi hipertónia 140/90 Hgmm feletti

vérnyomás két, egymást 4 órával követő vérnyomásmérés alapján, illetve ha a szisztolés

vérnyomás legalább 25 Hgmm-rel, vagy a diasztolés vérnyomás legalább 15 Hgmm-rel

magasabb a terhesség előtti vagy az első trimeszter alatt mért vérnyomás értékeknél [25,

39].

A preeklampszia a terhesség 20. hete és a szülést követő 1. hét között kialakuló

terhességi hipertónia proteinuriával és/vagy ödémával. A preeklampszia kóroktana

mindmáig tisztázatlan. Incidenciáját 5-10 %-ra becsülik, Magyarországon ez 5-10000

anyát jelent évente, ami meglepően magas szám, különös tekintettel arra, hogy a

betegség az anyai mortalitási skálán 30%-kal, a magzatin 20%-kal jelentős helyet foglal

el [25]. Epidemiológiai jelentőségét adja továbbá, hogy egyfajta „szűrővizsgálatnak”

tekinthető a később kialakuló krónikus hipertónia szempontjából: azok a nők, akiknek

terhességük során magas volt a vérnyomásuk, később nagyobb eséllyel szenvednek

hipertónia betegségben. Sibai és mtsai [44] tanulmányukban kimutatták, hogy 10 évvel

a terhességük után ezeknek az asszonyoknak többsége magas vérnyomású volt. Más

követéses vizsgálatok szerint ez az arány 7-12 év elteltével 26% hipertónia és 10%

határérték hipertónia [45]. Ez jelzi a hosszú távú követés szükségességét, ami azt jelenti,

hogy a terhességi hipertóniában szenvedő nők vérnyomás kontrollja nem fejeződhet be

a szülést követő néhány hétben. A prevenciónak a gyerekekre is ki kel terjednie,

20

kimutatták ugyanis, hogy hipertóniás terhességből születettek gyermekeknek már

gyermekkorukban magasabb a vérnyomásuk, mint a normotóniás terhességből született

társaiknak [46].

A fent részletezett egészséges terhességet jellemző kardiovaszkuláris adaptáció

preeklampsziában részben elmarad illetve kórosan alakul. A szisztémás artériás

compliance növekedése nem következik be [47-49], a szimpatikus idegrendszer

túlműködik [50], a keringő norepinephrin szintje emelkedik [50]. A BRS kifejezettebb

csökkenést mutat, mint normotenziós gravidákban [42]. Nincs adat azonban arról, hogy

a BRS egyik meghatározó tényezőjeként ismert a. carotis tágulékonysága hogyan

változik preeklampsiában.

2. Célkitűzés I

Az egészséges terhességben tapasztalt csökkent perifériás ellenállás (csökkent kamrai

utóterhelés) részben a megnövekedett szisztémás elaszticitás ereménye. Egyes humán

vizsgálat adatai szerint egészséges tehességben az elasztikus típusú artériák (aorta,

aortagyök), a muszkuláris típusú a. femoralis, valamint a vénás rendszer

disztenzibilitása egyaránt növekszik [41,42,51,52]. Ezzel szemben munkacsoportunk

korábbi vizsgálata során azt az érdekes megfigyelést tette, hogy az a. carotis

tágulékonysága a terhesség folyamán fokozatosan csökken, majd postpartum növekvő

tendenciát mutat [53].

Az ellentmondást mutató adatok tisztázása érdekében célul tűztük ki az a. carotis és az

aorta rugalmasságának egyidejű vizsgálatát, ugyanazon alanyban, egészséges humán

terhesség folyamán és a szülést követően.

A preeklampszia spontán reverzibilis hipertónia, mely lehetővé teszi, hogy a carotis

tágulékonyság-baroreflex összefüggést ugyanazon alanyban hipertónia és normotónia

esetén vizsgálhassuk.

A fentiek alapján a következő kérdésekre kerestem választ:

21

1) Hogyan változik az a. carotis tágulékonysága és a pulzushullám terjedési

sebessége (PWV) az aortán egészséges humán terhesség folyamán és 12 héttel a

szülést követően?

2) Hogyan változik az a. carotis tágulékonysága preeklampsziás terhességben és 12

héttel a szülést követően normotóniás terhességhez képest?

3) Milyen összefüggés van a carotis rugalmassága és a BRS között

preeklampsziában és 12 héttel a szülést követően?

3. Módszerek

3.1. Alanyok

Vizsgálatainkat a Semmelweis Egyetem Etikai Bizottsága és az Egészségügyi

Tudományos Tanács Tudományos Kutatásetikai Bizottsága engedélyezte (1997). A

résztvevők minden esetben írásos tájékoztatást kaptak az elvégzendő vizsgálatról, és

beleegyező nyilatkozatot tettek.

A követéses vizsgálatban 12 egészséges terhes nőt (életkor 31 ± 5 év) vizsgáltunk 4

alkalommal: a terhesség 3 trimeszterében (T1=12 ± 0.9, T2=20 ± 1.0, T3=33 ± 0.6 hét)

és 12 ± 0.3 héttel szülés után (PP). Minden alanyunk egészséges, normotóniás személy

volt, egyikük sem dohányzott, vitaminokon kívül gyógyszert nem szedtek.

A keresztmetszeti vizsgálatban 12 preeklampsziás terhes asszonyt és 12 egészséges

terhest vizsgáltunk a harmadik trimeszterben és postpartum 12 héttel. Mindegyikük

primigravida volt. A PE diagnózis felállítása a nemzetközi kritériumoknak megfelelt

[25,39]: a terhesség 20 hetét megelőzően egyikük sem szenvedett magas vérnyomásban,

kardiovaszkuláris- vagy vesebetegségben. A 20. hét után vérnyomásuk meghaladta a

140/90 Hgmm-t (kétszer, egyenként 6 órás időközzel mért érték);a szülést követő 2

hónapon belül a vérnyomás tartósan, spontán 140/90 Hgmm érték alá került. Napi

fehérjeürítésük meghaladta a 300 mg-ot. Az egészséges kontroll alanyok terhességük

során végig normotenziósok maradtak, és egyikük sem szedett vitaminokon kívül

gyógyszert.

22

2.táblázat A preeklampsziás és egészséges kontroll terhesek antropometriai adatai.

Normotónia Preeklampszia

n 12 12

életkor [év] 30.2 ± 0.8 29.9 ± 1.0

Terhességi kor [hét] 35 ± 0.6 34 ± 0.7

Testsúly [kg] 85 ± 3.1 89 ± 4.0

BMI [kg/m2] 31.5 ± 1.6 33.2 ± 1.2

Postpartum idő [hét] 12 ± 0.4 12 ± 0.6

Postpartum súly [kg] 75 ± 3.8 80 ± 4.1

Postpartum BMI [kg/m2] 27.8 ± 1.2 29.7 ± 1.5

Az adatokat átlag ± 1 SEM formában adtuk meg. Statisztika: kétmintás t-próba.

3.2. Mért paraméterek

3.2.1. Az artériás vérnyomás

Az a. carotis nyomását az érfal-rugalmassági mutatók számolásához applanációs

tonométerrel mértük (SPT-301, Millar Instruments, Houston, Texas, USA). A carotis

nyomáshullám kalibrációját az a. brachialis diasztolés és az a. radialis átlagnyomásával

végeztük. A diasztolés brachialis nyomást hozzárendeltük a carotis nyomáshullám

minimum pontjához, a radialis átlagnyomását pedig az elektronikusan átlagolt

szintjéhez. A tonometriás jel ezen kalibrációja azon a két megfigyelésen alapul, hogy az

átlagnyomás a nagy artériákban nem különbözik, valamint a diasztolés nyomás az a.

brachialisban és az a. carotisban közel azonos [54].

A baroreflex-érzékenység meghatározásához a vérnyomást folyamatosan, applanációs

tonometriával mértük az a. radialison (Colin CBM-7000, AD Instruments, Hastings,

Nagy Britannia). Ezt a módszert intraarterialis nyomásmérésekkel korábban már

hitelesítették [55]. A módszer lényege, hogy az ér pulzációját érzékelő piezokristályt

helyezünk a felületesen elhelyezkedő artéria fölé, és az érzékelt nyomáshullámot

számítógép képernyőjén megjelenítjük. Ez a módszer több előnyös tulajdonsággal

23

rendelkezik: az a. brachialison mért nyomásértékek alapján automatikusan kalibrált, az

eszközbe épített servomechanizmus folyamatosan optimálisan állítja be a tonométer

helyzetét és a bőrfelszínre gyakorolt nyomását, és a felvétel mentes a mozgási

műtermékektől. A BRS meghatározásához szükséges 10 percben a készülék

automatikus utánaállító funkcióját kikapcsoltuk, és ezen periódusban kalibrációt sem

végeztünk. A Colin-készülék kalibrálásához az a. brachialis diasztolés és systolés

nyomását a készülékbe épített automata oszcillometriás vérnyomásmérővel mértük.

3.2.2. Az artéria carotis átmérője

Az a. carotis átmérőjét és az átmérő pulzusszinkron változását ultrahangos, automatikus

falmozgáskövető technikával határoztuk meg. A rendszer egy hagyományos ultrahangos

készülékből (Scanner 200, Pie Medical, Maastricht, Hollandia) és a hozzákapcsolt

speciális számítógépes szoftverből (Wall Track System, Pie Medical, Maastricht,

Hollandia) áll [56,57]. Az a. carotis átmérőjét 7,5 MHz-es lineáris tranducerrel, a

bifurcatiótól 1.5-2 cm-re (a szívhez viszonyítva) proximálisan mértük.

A felvétel készítése során először kétdimenziós B-módban, hosszmetszetben

felkeressük az artériát, és úgy állítjuk be a transducer helyzetét, hogy az abból kiinduló

ultrahanghullámok merőlegesen érjék el az eret. A beállítás az a. carotis vizsgálata során

akkor pontos, ha a hátsó érfal vér-intima és media-adventitia határa egy-egy-fénylő

csíkként jelenik meg a képernyőn. Ezt követően a készüléket M-módba kapcsoljuk,

amikor az ér egy előre kiválasztott szegmensén (M-vonal) időben vizsgálható az érfal

mozgása (6.ábra).

24

v. jugularis

a. carotis

6.ábra: Az a. carotis communis osztott képernyős ultrahangos képe. Az ábra bal oldalán

az ér B-módban látható, a bőr-kötőszövet-vena jugularis képletek alatt. Az

ultrahanghullámok merőlegesen érik el az érfalakat, és a nagy akusztikus

impedanciakülönbséggel rendelkező határfelületekről verődnek vissza. Ennek

megfelelően az artéria első és hátsó falát reprezentáló két-két fényes csík a vér-intima

és a media-adventitia határt jelzi. A pontozott vonal az M-vonal, amely mentén az érfal

időbeli mozgását vizsgáljuk. Az ábra jobb oldalán az a. carotis M-módú felvétele

látható egy szívciklus során (ld. EKG az ábra alsó részén). Systole során mindkét érfal

a transducer felé, a laza szövetek irányába mozdul; az első fal mozgása nagyobb

mértékű. A diasztole alatt mindkét érfal távolodik a transducertől.

A mérés az EKG QRS-komplexusával egy időben indul. A mérés indítása után a

számítógép összegyűjti, digitalizálja és feldolgozza az M-vonal mentén beérkező

ultrahangjeleket. Az értékelés az adatgyűjtés után (off-line) történik. Ennek első

lépéseként a számítógép képernyőjén megjelennek a felvétel első időpillanatában

beérkező ultrahangos jelek (RF-jelek). A számítógép automatikusan egy-egy markert

(mozgatható kurzort) helyez az ér első és hátsó falát reprezentáló RF-jelekre, a marker

25

helyzetét a vizsgáló megváltoztathatja. A markerek helyzetének beállításával a vizsgáló

kijelöli azt a mintavételezési ablakot, amelyben található RF-jelek értékelésre kerülnek.

Magának a mintavételezési ablaknak a nagyságát a számítógép a vizsgált struktúra

elmozdulásához igazítja. Az a. carotis esetében az RF-jelek éles határral verődnek

vissza a nagy akusztikus impedanciakülönbséggel rendelkező határfelületekről (vér-

intima, media-adventitia határ), ezért a markerek a vér-intima határra állíthatók,

lehetővé téve az érátmérő nagy pontosságú meghatározását. Miután a vizsgáló

jóváhagyta vagy átállította a mintavételezési ablakot, a 2 milliszekundumonként

detektált RF-jelek elemzése következik.

7.ábra: A Wall-Track System (WTS) számítógépes képernyője. Felül a mérési periódus

alatt mintavételezett és tárolt ultrahanghullámok alapján kereszt-korrelációs

algoritmussal meghatározott érátmérő-változás, alul az a. radialis szinkron rögzített

nyomása.

A mintavételezési ablakon belüli jelek elemzése keresztkorrelációs algoritmus

segítségével történik, amely a mozgásban lévő azonos anatómiai képletekről eltérő

26

időpillanatban visszavert ultrahangjelek közti pontosan definiált függvénykapcsolaton

alapul. A WTS algoritmus lehetővé teszi az első és hátsó érfal mozgásának nagy

pontosságú követését. A két fal elmozdulásának különbsége adja meg a disztenziós

hullámot, az érátmérő változását az idő függvényében (7. ábra). Az értékelés során a

számítógép meghatározza a QRS-komplexust követő legkisebb érátmérőt, a diasztolés

átmérőt és a legkisebb és legnagyobb érátmérő különbségét, a disztenziót.

3.2.3. EKG és légzés

Minden vizsgálat során regisztráltuk az EKG-t valamely standard végtagi elvezetésben.

Az EKG regisztrálásának célja kettős volt: a WTS algoritmus indítása és a BRS

számításához szükséges RR-intervallum meghatározása.

A légzési frekvenciát légzésregisztráló övvel ellenőriztük (Respitrace Ambulatory

Monitoring, Ardsley, New York, USA). A vizsgált csoportok légzési frekvenciájában

nem volt különbség,

3.3. Számított paraméterek

3.3.1. Az artéria carotis rugalmassági mutatói

Az érfal-rugalmasság jellemzésére a regisztrált végdiasztolés érátmérő (D), érátmérő-

változás (másnéven disztenzió ∆D), intima-media érfalvastagság (IMT) és carotis

pulzusnyomás (∆P) alapján az alább felsorolt érfalrugalmassági paramétereket

határoztuk meg.

Strain=100* ∆D/D [%] a pulzatilis disztenzióból adódó relatív végdiasztolés érátmérő-

változás.

Compliance (CC)= ∆D/∆P [µm/Hgmm] adott pulzusnyomás hatására bekövetkező

érátmérő-változás.

Disztenzibilitási koefficiens (DC)= 2*(∆D/D)/ ∆P [10-3/Hgmm] adott pulzusnyomás

hatására bekövetkező relatív érátmérő-változás. [58]

Stiffness index β (stiffness) = ln (SPc/DPc) * D/∆D , ahol SPc és DPc a carotis

szisztolés és disztolés nyomás [59].

27

Elasztikus modulus (Einc) = [3[1+LCSA/IMCSA]]/DC [1/Hgmm], ahol

LCSA=π(D)2/4 a carotis lumen keresztmetszeti területe, IMCSA= π(D/2+IMT)2–

π(D/2)2 az intima-media keresztmetszeti területe [60]. A * jelzés mindenütt szorzási

műveletet jelöl.

A strain, CC, DC értéke minél nagyobb, annál rugalmasabb az adott ér. A stiffness és az

Einc esetén fordítva: értékük minél nagyobb, annál merevebb az érszakasz. Az

alanyokban minden disztenziós hullámnál meghatároztuk az érfal-rugalmassági

mutatókat, majd kiszámítottuk a teljes mérésre vonatkozó átlagértékeket.

3.3.2. Pulzushullám terjedési sebesség az aortán (PWVaorta)

A carotis-femoralis pulzushullám terjedési sebesség mérése az aorta rugalmasságának

becslésére szolgál. Minél merevebb az érszakasz, annál gyorsabban terjed rajta az

artériás nyomáshullám, a PWV értéke annál nagyobb lesz. A PWV aorta

meghatározásához folyamatos EKG regisztrálás történt, valamint applanációs

tonométerrel (SPT-301, Millar Instruments) regisztráluk a pulzushullámot az a.

carotison és az a. femoralison a SphygmoCor system számítógépes szoftver segítségével

(SCOR, PWV Medical, Sydney, Australia). A pulzushullámok és a velük egyidőben

felvett EKG alapján a carotis-femoralis tranzit idő (∆t) kiszámítását a program végezte a

carotis és femoralis pulzushullámok talppontjainak és az EKG R-hullámainak

időkülönbségéből. A carotis-femoralis mérési pontok távolságának meghatározása

standardizált hosszmérővel történt és 3 mérésből állt: (1) jugulum-köldök távolság , (2)

köldök-femoralis mérési pont távolság, és (3) carotis mérési pont-jugulum távolság. A

(3) pontban leírt távolságot kivona az (1) és (2) összegéből kaptuk a pulzushullám által

megtett utat s=(1+2)-(3) [m]. PWV aorta számítását a szoftver végezte az s/∆t képlet

alapján. A fenti módszer az aorta rugalmasságának becslésére széleskörben használt és

jó reproduktibilitással rendelkezik [61].

3.3.3. Az artériás baroreflex érzékenysége

Az analóg jelek digitalizálása 500 Hz-es mintavételezési frekvenciával történt, a

digitalizált adatok személyi számítógépre kerültek, és elemzésükre a mérés után (off-

28

line) került sor. A BRS számítására a WinCPRS (Absolute Aliens Oy, Turku,

Finnország) programot alkalmaztuk, amely képes a vérnyomás és RR-intervallum közti

összefüggés időbeli és frekvencia szerinti elemzésére.

Az ún. szekvencia módszerrel a systolés vérnyomás és az RR-intervallum közti időbeli

kapcsolat vizsgálható [62]. A szekvencia-analízis során a számítógépes program

elkészíti a systolés vérnyomás- és az RR-intervallumértékek sorozatát, majd azonosítja

azokat a szakaszokat, ahol legalább három, egymást követő szívcikluson keresztül

vérnyomás-növekedést RR-intervallumnövekedés, vagy vérnyomáscsökkenést RR-

intervallumcsökkenés kísért. Az előbbiek az ún. felszálló, míg az utóbbiak az ún.

leszálló szekvenciák. A szekvenciák értékelésénél figyelembe vett minimális systolés

nyomásváltozás 1 Hgmm, míg a minimális RR-intervallumváltozás 5 ms. A BRS

számértékét a systolés vérnyomás-RR-intervallum összefüggés regressziós egyenesének

meredeksége adja meg; a BRS kiszámításánál (a regressziós egyenesek meredekségének

átlagolásánál) a számítógép csak azokat a szekvenciákat veszi figyelembe, amelyek

korrelációs koefficiense a 0,85-t meghaladja. A szekvencia-módszerrel meghatároztuk a

felszálló (sBRS+) és a leszálló (sBRS-) szekvenciákból számított baroreflex-

érzékenységet [63].

A spektrális analízis a systolés vérnyomás és az RR-intervallum közti

frekvenciakapcsolat vizsgálatát teszi lehetővé. Az elemzés során a jeleket a

szívfrekvenciának megfelelően újra-mintavételeztük [64] és a teljesítményspektrumukat

a fast Fourier-transzformáción alapuló Welch-módszerrel számítottuk [65]. Az RR-

intervallum és a systolés vérnyomás teljesítményspektrumának négyzetgyöke azon

alacsony frekvenciájú (LF: 0,05-0,15 Hz) tartományokban átlagolva, amelyekben a két

spektrum koherenciája a 0,5-t meghaladja, megadja az alfa koefficiens (LFα) értékét

[66]. Az alacsony frekvenciájú transzfer funkciót (LFgain) a 0,05-0,15 Hz

frekvenciatartományban a két jel keresztspektrumának és a systolés vérnyomás

teljesítményspektrumának hányadosaként számítottuk [67].

29

3.4. Vizsgálati protokoll

A méréseket 2002 novembere és 2003 decembere között végeztük Intézetünk Humán

Élettani Laboratóriumában. Valamennyi mérésre a késő délelőtti órákban, standardizált

körülmények között került sor. A vizsgált alanyok étkezés után 2-3 órával érkeztek, a

mérés napján egyikük sem fogyasztott alkohol- vagy koffeintartalmú italt, és a

vizsgálatot megelőző 48 órában mindannyian tartózkodtak a megerőltető izommunkától.

Minden mérés fekvő testhelyzetben történt. Miután a vizsgálati alanyok megérkeztek,

felhelyeztük a mérésekhez szükséges eszközöket, majd megkértük őket, hogy 10-15

percig nyugalomban feküdjenek. E nyugalmi periódus alatt rendszeres időközönként

ellenőriztük a vérnyomást és a szívfrekvenciát, és amikor már egyik paraméter sem

változott jelentősen, megkezdődött a vizsgálat. Megkértük az alanyokat, hogy a 0.25 Hz

frekvenciával ütő metronómmal szinkronizálják légzésüket. Majd 10 perces RR-

intervallum és arteria radialis nyomás felvételt készítettünk. Ezt követően a jobb oldali

a. carotison tonometriás módszerrel nyomásgörbét, míg a bal oldali a. carotison echo-

track rendszerrel szinkron átmérőgörbét regisztráltunk, összesen 5-8 alkalommal,

egyenként 5 másodperc hosszan.

3.5. Statisztika

A követéses vizsgálatban az egyes trimeszterek és a posztpartum időszak

össszehasonlítása egyutas, ismétléses ANOVA módszerrel történt, Duncan post hoc

teszttel kiegészítve.

A keresztmetszeti vizsgálatban a PE és normotóniás terhesek antropometriai jellemzőit

kétmintás t-próbával hasonlítottuk össze. Az egyes csoportok (PE vs. normotónia) és az

állapotok (terhes vs. postpartum) összehasonlítására kétfaktoros ANOVA tesztet

használtunk, és Duncan post hoc tesztet. A vérnyomás-, carotis tágulékonyság- és BRS

változások közötti összefüggéseket lineáris regresszióval fejeztük ki.

Mindkét vizsgálatban a szignifikanciaszint p<0.05 volt. A statisztikai elemzést a

SigmaStat for Windows Version 2.03 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) programmal

végeztük. Az adatokat átlag ± 1 SEM formában tüntettük fel.

30

4. Eredmények

4.1. Követéses terhességi vizsgálat

3.táblázat Az alanyok haemodinamikai adatai, az a. carotis dimenziói és elasztikus

paraméterei és a PWVaorta értékek az egyes trimeszterekben (T1, T2, T3) és a szülés után (PP)

T1 T2 T3 PP

SPc [Hgmm] 91 ± 3.2 96 ± 2.1 100 ± 3.9* 104 ± 2.6

MAP [Hgmm] 77 ± 1.5 79 ± 2.9 84 ± 2.2 80 ± 1.5

∆P [Hgmm] 32 ± 1.7 34 ± 1.9 35 ± 1.8 36 ± 2.3

HR [ütés/perc] 79 ± 2.3 85 ± 2.6 92 ± 2.0* 77 ± 2.0†

D [µm] 5849 ± 97 6146 ± 118 6326 ± 126* 6041± 100†

∆D [µm] 601 ± 42 561 ± 47 462 ± 37* 557 ± 41†

IMT [µm] 514 ± 16 523 ± 19 538 ± 17 507 ± 25

strain [%] 10.31 ± 0.76 9.17 ± 0.77 7.39 ± 0.67* 9.25 ± 0.68†

CC [µm/ Hgmm] 19.46 ± 1.75 16.03 ± 1.00 13.42 ± 1.02* 15.98 ± 1.04†

DC [10-3/ Hgmm] 6.71 ± 0.66 5.40 ± 0.39 4.29 ± 0.36* 5.30 ± 0.33†

stiffness index β 4.56 ± 0.41 5.39 ± 0.70 6.30 ± 0.53* 4.73 ± 0.36†

Einc [Hgmm] 1.79 ± 0.16 2.20 ± 0.16 2.85 ± 0.28* 2.25 ± 0.15†

PWVaorta [m/s] 6.2 ± 0.2 5.9 ± 0.2 5.4 ± 0.2* 6.7 ± 0.2†

SPc – carotis szisztolés nyomás; MAP – brachialis átlagnyomás; ∆P – carotis pulzusnyomás;

HR – szívfrekvencia; D – végdiasztolés átmérő; ∆D – pulzatilis disztenzió; IMT – intima-media

falvastagság; CC – compliance koefficiens; DC – disztenzibilitási koefficiens; Einc – elasticus

modulus; PWVaorta – pulzushullám terjedési sebesség az aortán. Az adatok átlag ± 1 S.E.M

formában értendők. Statisztika: egyutas ismétléses ANOVA módszer, post hoc Duncan teszt. *T3

szignifikánsan különbözik T1-től; †PP szignifikánsan különbözik T3–tól, p<0.05.

31

A carotis szisztolés nyomás T1 és T3 között növekedett, postpartum nem változott;

ugyanakkor az artériás középnyomásban és a carotis pulzusnyomásban nem volt

különbség a vizsgálati periódus alatt. A szívfrekvencia - az irodalmi adatoknak

megfelelően – folyamatosan növekedett a terhesség ideje alatt majd szülést követően a

kiindulási értékre csökkent.

Az a. carotis végdiasztolés átmérője növekedett a terhesség folyamán, majd szülés után

csökkent. Ezzel szemben a puzatilis disztenzió csökkent a terhesség idején és postpatum

növekedett. Az intima-media falvastagság nem változott a vizsgálati periódusban. Az a.

carotis dimenzióiban bekövetkezett változások és a közel azonos értéken maradó

pulzusnyomás azt eredményezte, hogy a carotis tágulékonyságát jellemző paraméterek

közül a strain, CC, DC csökkentek T1-ről T3-ra illetve szülés után ismét növekedtek. A

stiffness és Einc, ami az érfal anyagának jellemzését is adja, ennek megfelelően

növekedett T1-ről T3-ra és csökkent a postpartum időszakban. (3. táblázat és 8. ábra).

32

8. ábra Az a. carotis Einc és a PWVaorta változása a trimeszterekben (T1, T2, T3) és

szülést követően (PP). *T3 szignifikánsan különbözik T1-től; †PP szignifikánsan

különbözik T3–tól, p<0.05.

Ezzel szemben a PWVaorta folyamatos csökkenést mutatott a tehesség alatt és a T1-ben

mért 6.2 ± 0.2 m/s átlagról T3-ban 5.4 ± 0.2 m/s –ra csökkent, majd postpartum ismét

6.7 ± 0.2 m/s értékre tért vissza (4.tbl, 8.ábra).

Az Einc-ben bekövetkezett változás nem volt összefüggésben a PWVaorta változásával

sem a terhes periódus alatt, sem a szülést követő időben, amint az alábbi ábra

szemlélteti.

Ein

c [m

mH

g]

1.5

2.0

2.5

3.0*

PW

V [m

/s]

5.0

5.5

6.0

6.5

7.0

T1 T2 T3 PP

*

33

∆PWV [m/s]-3 -2 -1 0 1 2 3

∆Ein

c [m

mH

g]

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

9. ábra Nincs összefüggés az a. carotis Einc és a PWVaorta változása között T1–ről T3–ra

(háromszög) illetve T3–ról PP-ra (kör).

34

4.2. A preeklampsziás terhességi vizsgálat eredményei

4.táblázat Carotis elaszticitási paraméterek egészséges terhesekben és

preeklampsziásokban T3 –ban és három hónappal szülés után (PP).

Egészséges Preeklampszia

T3 PP T3 PP

D [µm] 6273 ± 120 5859 ± 88* 7236 ± 160† 6474 ± 99*†

∆D [µm] 500 ± 15 503 ± 24 498 ± 17 500 ± 32

IMT [µm] 440 ± 20 486 ± 15 655 ± 28† 503 ± 22*

Strain [%] 8.09 ± 0.22 8.49 ± 0.29 6.92 ± 0.26† 7.72 ± 0.46*†

CC [µm/Hgmm] 12.73 ± 0.42 12.42 ± 0.52 8.1 ± 0.5† 10.1 ± 0.27*†

DC [10-3/Hgmm] 4.08 ± 0.16 4.25 ± 0.19 2.47 ± 0.17† 3.25 ± 0.12*†

stiffness index β 5.69 ± 0.50 5.04 ± 0.44 7.54 ± 0.78† 6.42 ± 0.39*†

Einc [Hgmm] 2.94 ± 0.16 2.55 ± 0.08 4.57 ± 0.39† 3.44 ± 0.23*†

D – végdiasztolés átmérő; ∆D – pulzatilis disztenzió; IMT – intima-media falvastagság;

CC – compliance koefficiens; DC – disztensibilitási koefficiens; Einc –elasticus modulus.

Az adatokat átlag ± 1 S.E.M. formában adtuk meg. Statisztika: kétfaktoros ANOVA, post

hoc Duncan teszt. *PP szignifikánsan különbözik T3–tól ; †PE szignifikánsan különbözik

az egészségestől, p<0.05.

35

DC

(10-3

/mm

Hg)

2 . 0

2 . 5

3 . 0

3 . 5

4 . 0

4 . 5

LFga

in (m

s/m

mH

g)

2

4

6

8

1 0

T 3

MBP

[mm

Hg]

9 0

9 5

1 0 0

1 0 5

1 1 0

1 1 5

1 2 0

1 2 5P P

*

*

*

*

10. ábra Az artériás középnyomás (MBP), a carotis DC és a BRS (LFgain) értékei a

harmadik trimeszterben (T3) és postpartum (PP) (fekete kör–egészséges terhesek; üres

kör–preeklampsziások).

Egészséges, normotóniás terhesekben a vérnyomás T3 és PP között nem különbözött (93

± 1 vs. 94 ± 1 Hgmm az artériás átlagnyomás; és 40 ± 1 vs. 41 ± 1 Hgmm a carotis

pulzusnyomás). A szívfrekvencia T3-ról PP-re 89 ± 2 vs. 72 ± 2 ütés/percre csökkent,

ami a szülés első harmadában mért értékhez közelít. Az a. carotis elaszticitási mutatói

36

nem változtak T3-ról PP-re, ugyanakkor a BRS-indexek jelentős növekedést mutattak.

Az indexek közül az sBRS+ és az LFgain több, mint 50%-kal növekedett; az sBRS– és

az LFα több, mint kétszeresére nőtt.

A preeklampsziás gravidák vérnyomása T3-ban magasabb volt normotóniás társaikénál

(120 ± 2 és 64 ± 4 Hgmm; artériás átlagnyomás és carotis pulzusnyomás). Szülés után

mind az artériás átlagnyomás, mind a carotis pulzusnyomás a normotenziós kontroll

értékekkel azonos szintre esett vissza (96 ± 2 és 49 ± 4 Hgmm). A szívfrekvencia

változása az egészséges kontrollokéhoz hasonló volt.

Az a. carotis rugalmassági mutatói PE betegekben jelentősen elmaradtak a

kontrollokhoz képest. Szülés után ezek az értékek javultak, de még mindig a kontroll

alatt maradtak. A BRS adatokat összefoglalóan az 5. táblázat tartalmazza.

5. táblázat BRS értékek preeklampsziásokban és egészséges terhesekben T3-ban és PP.

Egészséges Preeklampszia

T3 PP T3 PP

sBRS+ [ms/mmHg] 6.42 ± 0.35 10.13 ±0 59* 3.80 ± 0.44† 9.04 ± 0.76*

sBRS– [ms/mmHg] 5.22 ± 0.38 11.80 ± 0.76* 4.08 ± 0.29 11.70 ± 0.49*

LFα [ms/mmHg] 5.07 ± 0.25 11.56 ± 0.86* 4.21 ± 0.30 10.40 ± 0.82*

LFgain [ms/mmHg] 4.59 ± 0.37 8.37 ± 0.69* 3.93 ± 0.31 8.00 ± 0.50*

sBRS+ : felszálló szekvenciák; sBRS– : lelszálló szekvenciák; LFα : az RR-intervallum

és SBP teljesítményspektruma hányadosainak négyzetgyöke az alacsony frekvencia

tartományban (0.05 – 0.15 Hz); LFgain :kereszt-spektrum transzfer funkció az alacsony

frekvencia tartományban. Az adatok átlag ± 1 S.E.M.formában. Kétfaktoros ANOVA,

post hoc Duncan teszt. *PP szignifikánsan különbözik T3-tól és †PE szignifikánsan

különbözik az egészségestől, p < 0.05.

37

A BRS-indexek PE betegekben és kontrollokban nem különböztek T3-ban (kivéve az

sBRS+, ami kisebb volt PE-ban). Szülés után mind a betegek, mind az egészségesek

BRS értékei javultak, egyforma mértékben.

Az artériás középnyomás (MBP) és a carotis DC változása között negatív korrelációt

találtunk ( r = –0.58, p<0.01), ezzel szemben nem volt összefüggés az MBP és a BRS

(LFgain) változása között, illetve a DC és LFgain változások között sem. Az LFgain-t

helyettesítve a többi BRS-indexszel (sBRS+, sBRS– és LFα), egyik esetén sem volt

kimutatható összefüggés.

38

∆ MBP [mmHg]-50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

∆ D

C [ 1

0−3/m

mH

g]

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

∆ MBP [mmHg]-50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

∆ LF

gain

[ms/

mm

Hg]

0

2

4

6

8

10

∆ DC [10-3/mmHg]

-1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

∆ LF

gain

[ms/

mm

Hg]

0

2

4

6

8

10

r = - 0.58p < 0.01

11. ábra Összefüggés az artériás középnyomás változása (∆MBP), a carotis DC

változása (∆DC) és a BRS változása (∆LFgain) között T3-ról PP-ra (fekete kör –

egészségesek; üres kör – preeklampsziások).

39

5. Megbeszélés

5. 1. Követéses terhességi vizsgálat

Ebben a vizsgálatban egészséges terhesek csoportját vizsgálva azt találtuk, hogy az

aorta rugalmassága növekedett, és ez együtt járt az a. carotis tágulékonyságának

csökkenésével. Az artériás érrendszer életkorral illetve hipertóniával együttjáró

regionális heterogenitása ismert az irodalomból [68]. Ezeket az adatokat azonban mind

keresztmetszeti vizsgálatok szolgáltatták. A jelen tanulmány az első, melyben követéses

elrendezésben vizsgálva a terhesség folyamán ellentétes irányú tágulékonyság változást

mutattunk ki különböző artériás érszakaszokon.

Régóta ismert, hogy terhességben nő az aorta compliance [41,42,51,52], melyet jelen

tanulmányunk eredménye, a PWVaorta növekedése terhesség során, szintén megerősít.

Az aorta compliance növekedésével egyidőben a centrális szisztolés vérnyomás is

növekedett, ami elsőre ellentmondásosnak tűnhet. Az általánosan elfogadott tény, hogy

koraterhességben a vérnyomás enyhén csökken [69], ami azt jelenti, hogy alacsonyabb

T1-ben, mint a fogamzás előtt volt. Ezután a terhesség előrehaladtával a vérnyomás

vagy nem változik [70], vagy enyhén emelkedik [71], ez elsősorban olyan nőknél

jellemző, akiknek relatíve alacsonyabb vérnyomásértékük volt már a terhesség előtt is

[72]. A koraterhességi vérnyomáscsökkenésnek ez a megtorpanása illetve az emelkedés

megindulása a megnövekedett vértérfogatnak és szívperctérfogatnak köszönhető

[73,74]. Ebben a tanulmányban, nyilvánvaló limitációként, a preconcepcionális

vérnyomásértékek nem voltak elérhetőek, de úgy gondoljuk, a mérsékelt

vérnyomásemelkedés, amit a vizsgált terheseknél tapasztaltunk, nem más, mint az

olykor fiziológiásan is bekövetkező változás. Az aktuális szisztolés nyomás, ami

mindvégig normál tartományon belül maradt, feltehetően a centrális haemodinamika és

az artériás compliance hatására alakult ki. Ez minden bizonnyal igen változatos képet

adhat különböző vizsgált populációkban, mint ahogy a korábbi hasonló követéses

tanulmányunkban nem tapasztaltunk ilyen jellegű vérnyomásváltozást [53].

A terhesség alatti nyomásgrádiens feltételezhetően növekszik az aorta mentén,

elsősorban az alacsony keringési ellenállást képviselő uteroplacentáris véráramlás

40

bekapcsolódása miatt. A carotis és az aorta rugalmasságának ellentétes irányú

változásával kapcsolatosan elképzelhető, hogy az a dinamikus és statikus

baroreceptorok révén differenciált módon szabályozott, mint ezt az időskorú, egyébként

egészséges átlagpopulációban kimutatták. Valószínű ugyanis, hogy a sinus caroticus és

az arcus aortae baroreceptor apparátusának statikus komponensei a középnyomás

nagyságával, míg ugyanitt az ún. sebesség érzékeny vagy dinamikus receptor

komponensek az artériás impedanciával – azaz a pulzációs amplitúdóval – arányos

afferens információkat továbbítanak az agytörzsi központok felé. Ilyen szelektív

afferens információ megoszlás mellett a központok képesek. adaptív mődon szabályozni

az artériás középnyomást a precapilláris rezisztenciaerek egyenáramú ellenállásának

változtatásával, másrészt az artériás pulzusnyomás amplitódőját a nagy artériák áramlási

impedanciájának változtatása útján. [124]

A terhesség folyamán megnövekedett szívfrekvencia befolyásolhatja a PWV értékeket.

A szívfrekvencia hatása az artériás elaszticitásra némileg ellentmondásos témakör;

korábbi tanulmányokban, ahol elsősorban idősebb, merevebb érrel rendelkező betegeket

vizsgáltak, azt találták, hogy a szívfrekvencia akut változásai nem befolyásolják az

artériás stiffnesst [75]. Újabb tanulmányok azonban, melyek relatíve alacsony

kardiovaszkuláris rizikójú populáción készültek, azt igazolták, hogy a szívfrekvencia a

PWVaorta egyik potenciális modulátora [76-80]. Minthogy saját vizsgálatunk alanyai is

fiatal, egészséges felnőttek voltak, valószínűnek látszik, hogy a szívfrekvencia változása

hatással lehetett a carotis stiffnessre és az aorta PWV-re. Számításba kell vennünk, hogy

a T1 és T3 között tapasztalható carotis stiffness növekedés esetlegesen a terhesség

folyamán kialakuló tachycardia következménye [76,78], ugyanakkor a PWVaorta a

tachycardia ellenére csökkenést mutatott. A terhesség által előidézett tachycardia

hatásának nagyságát nehéz megbecsülni; ám feltehetően nem dominánsan meghatározó

faktor, hiszen a szívfrekvencia növekedés nagysága, bár szignifikáns volt, mégis

enyhének nevezhető. Nevezetesen a 79 ± 2 ütés/perc T1-es értékről 92 ± 2 ütés/percre

növekedett T3-ra; ehhez hasonlítható szívfrekvencia változás, melyet paceléssel idéztek

elő alacsony atherosclerosis rizikójú betegekben, csak igen csekély változást okozott a

41

PWV-ben: míg 80 ütés/perc frekvencia esetén 6.8 ± 1.0 m/s, addig 90 ütés/perc

frekvenciánál 7.0 ± 0.9 m/s volt a PWV érték [77]. Másik befolyásoló tényező a nem

lehet, minthogy egyes vizsgálatok szerint a szívfrekvencia csak férfiakban van moduláló

hatással a PWV-re [81].

A carotis stiffness növekedése terhesség alatt megerősíti korábbi eredményeinket [53].

Jelen tanulmányunkban az összes carotis elaszticitási paraméter romlott terhesség

folyamán. Felmerül, hogy a megnövekedett carotis végdiasztolés átmérő (D) javíthatná

a compliancet, de a compliance csökkenését megmagyarázza, hogy a nagyobb

végdiasztolés átmérő mellett a disztenzió (∆D) csökkent és a pulzusnyomás (∆P) nőtt.

T1-ről T3-ra a D 8 %-kal nőtt, ugyanakkor a ∆D 23%-kal csökkent, és ebből adódóan a

strain is 28%-kal csökkent. Ebből következően a compliance (∆D/∆P) és a DC (strain/

∆P) közel párhuzamosan változtak.

A PWVaorta változásai és a carotis elaszticitásban bekövetkezett változás nem mutatott

összefüggést, azaz azoknak a terheseknek, akiknek tágulékonyabb volt az aortájuk, nem

volt egyidőben rugalmasabb (kevésbé merev) carotisuk. Emiatt azt gondoljuk, hogy az

aorta és a carotis rugalmasságát meghatározó mechanizmusok-legalább részben-

különbözőek.

5.2. Preeklampsziás terhességi vizsgálat

Ebben a tanulmányban preeklampsziás betegekben vizsgáltuk a carotis

rugalmasságának a baroreflex érzékenységgel való összefüggését. Eredményeink szerint

a preeklampsziás terhesség alatt csökken a BRS, majd a szülést követően jelentősen

javul. A BRS-csökkenés azonban nem mutatott összefüggést az a. carotis

rugalmasságának terhességet követő változásaival.

A szisztémás artériás compliance-szel ellentétben a carotis rugalmassága a terhesség

alatt csökkenést mutat [53]. Preeklampsziában a szisztémás compliance növekedés

elmarad [49], ugyanakkor a carotis rugalmasságának alakulásáról máig nem áll

42

rendelkezésre irodalmi adat. Jelen vizsgálatban megállapítottuk, hogy preeklampsziában

a carotis jelentősebb mértékben veszít rugalmasságából, mint normotóniás terhességben.

A csökkent carotis compliance T3-ban az emelkedett carotis pulzusnyomással és a

normotóniáséval közel megegyező disztenzióval magyarázható, ami kevésbé meredek

nyomás-átmérő görbét, így kisebb compliancet eredményez. A pulzatilis strain, azaz a

relatív átmérőváltozás, a nagyobb végdiasztolés átmérő miatt szintén kisebb volt

preeklampsziásokban. A DC csökkenés ennek megfelelően a kisebb strain és nagyobb

pulzusnyomás következménye.

Az artériás középnyomás és a a carotis DC változása T3 és PP között szignifikáns

összefüggést mutatott. Ez ok-okozati összefüggés lehet, mivel az emelkedett

pulzusnyomás a nonlineáris nyomás-átmérő összefüggés munkapontját jobbra tolja.

Mindemellett, az emelkedett carotis pulzusnyomás nem magyarázza teljesen a DC

csökkenést, hiszen a stiffness index - mely nyomásfüggetlen elasztikus paraméterként

ismert – szintén nagyobb volt preeklampsziásokban, azaz merevebb érfalat jelzett. Az

alábbi nyomásfüggetlen faktoroknak lehet szerepe a carotis rugalmasságának

csökkenésében: 1) Az endothelium károsodása és a fokozott kapilláris permeabilitás a

carotis érfal ödémaképződéséhez vezethet, mely rontja a disztenzibilitást. Ezt a

lehetőséget alátámasztani látszik az a megfigyelésünk, hogy a carotis IMT és az Einc,

mely az érfal anyagát jellemző elasztikus paraméter, egyaránt nagyobb volt

preeklampsziás betegekben mint a kontrolloknál. 2) A terhesség által megnövekedett

szimpatikus idegi aktivitás preeklampsziában még jelentősebb [50,82]; a

vazokonstriktor anyagok plazmaszintje emelkedett [47]; a nyírófeszültség által kiváltott

NO-felszabadulás csökkent [48]. Mindezek az ér simaizomtónusának növekedését

eredményezik, és merevebb érfal kialakulásához vezetnek. A carotis preeklampsziában

tapasztalt merevvé válása funkcionális természetéből adódóan reverzibilisnek bizonyult,

mivel 3 hónappal szülés után valamennyi carotis elaszticitási paraméter javult, bár a

változás nem volt szignifikáns.

Másik megfigyelésünk az volt, hogy a korábbiakkal összhangban mind normotóniás

mind preeklampsziás terhességben csökken a BRS [42,82]. Megállapítottuk azonban,

hogy csak az egyik BRS index, az sBRS+ esetén mutatkozott szignifikáns csökkenés

43

preeklamsziásokban kontrollhoz képest. A BRS csökkenés mértéke preeklampsziában

ellentmondásos téma. Silver és mtsai [42] szerint a Valsalva manőverrel kiváltott BRS

illetve a spontán szívfrekvencia variabilitási indexek alacsonyabbak

preeklampsziásokban normotóniásokhoz képest, de mély légzéssel kontrollált BRS

esetén ilyen különbség nem volt. Greenwood és mtsai [82] ugyanakkor nem találtak

különbséget terhességi hipertóniások és egészségesek Valsalva manőverrel kiváltott

BRS értékeiben. Ez utóbbi vizsgálatban, a miénkhez hasonlóan, az alanyok valamivel

idősebbek voltak és az átlag BRS értékük kb. a fele volt a Silver tanulmányban mért

BRS-nek. Minden vizsgálat egyetértésben számolt be ugyanakkor arról, hogy szülés

után a BRS mind normo-, mind hipertóniásokban növekedett [42,43].

Esszenciális hipertóniában a BRS csökkent [83,14], és a csökkenés mértéke részben a

carotis merevebbé válásával magyarázható, ahol maguk a baroreceptorok találhatók

[24,84], bár ok-okozati összefüggés kísérletesen sohasem igazolódott. Jelen

tanulmányban a carotis disztenzibilitás BRS funkcióra kifejtett hatását vizsgáltuk egy a

terhesség által kínált, egyedülálló modellben. A BRS mind normo-, mind hipertóniás

terhességben csökkenést mutat, majd postpartum növekszik. A carotis

disztenzibilitásban és a BRS-ben megfigyelt változásokat összehasonlítva egészséges

terhesek és preeklampsziások azonos terhességi fázisaiban azt találtuk, hogy

preeklampsziásokban szülés után mindkét változó növekszik, míg normotóniásoknál a

BRS növekedéshez nem társul a carotis DC növekedés. A szülést követő BRS értékek a

beteg és a kontroll csoportban is közelítették az irodalomból ismert egészséges, nem-

terhes kontroll értéket [42], ugyanakkor a carotis DC mindkét általunk vizsgált

terhességi csoportban alacsonyabb volt ezen nem-terhes kontroll értékeknél [85].

Jelen tanulmány eredményei alapján a postpartum időszak BRS értékei nem

különböztek a preeklampsziás és a kontroll csoportban. A carotis DC-t postpartum

időszakban elsőként vizsgálva azt találtuk, hogy az preeklamsziásokban szülés után is

alacsonyabb volt, mint normotóniás gravidákban szülést követően. Ezek a

megfigyelések azt támasztják alá, hogy nincs összefüggés a BRS és a carotis DC

terhesség- illletve preeklampszia indukálta változásai között.

44

Idegi és hormonális hatásoknak minden bizonnyal jelentős szerepük lehet a terhesség

alatt kialakuló BRS változásokban. Az ösztrogén hormonokról azt tartják, hogy javítják

a BRS funkciót; míg egy progeszteron metabolit, az 3α-hydroxydihydroprogeszteron

centrálisan gátolja a baroreflex [86,87]. Az ösztrogén-progeszteron hatása gyakran

antagonizálja egymást, végső hatásuk koncentrációjuk és bioaktivitásuk függvénye. A

tehesség alatt jelentkező acetylkolinra adott sinuscsomó válaszkészség csökkenés

szintén szerepet játszhat a BRS csökkenésben [88]. Ezen neurohormonális hatások

tisztázása még várat magára.

45

6. Célkitűzés II

Újabb tanulmányunkban szívfejlődési rendellenességgel született gyermekek artériás

tágulékonyságát vizsgáltuk. A nagy artériák tágulékonyságáról szívfeljődési

rendellenességgel született gyermekekben nem áll rendelkezésre irodalmi adat, bár ezt a

betegeségek súlyossága és a betegek hosszú távú eredményes követése indokolttá teszi.

Munkacsoportunk nagyértranszpozicióval született gyermekek érfalrugalmasságát

vizsgálta (12. ábra).

Nagyértranszopozíció in situ és sematikus képe

12. ábra A nagyartériák transzpozíciója (TGA) súlyos congenitális szívbetegség, ahol az

aorta a jobb kamrából, az a. pulmonalis a bal kamrából ered, ezáltal szeparált kis- és

nagyvérkör jön létre, ami az újszülöttben súlyos cianózishoz, műtét nélkül halálhoz vezet.

A nagyér transzpozíció (TGA) az aorticopulmonális szeptum fejlődési rendellenessége.

Állatmodelles vizsgálatok igazolták, hogy a nagy artériák elasztogenezise és a szeptáció

egymással összefüggő folyamatok [89,90]. Csirke embrionális fejlődését vizsgálva

kimutatták, hogy idegi eredetű, dúclécből származó sejtek vándorolnak a szívcső

területére (13. ábra) és ott a kamrai- illetve az aorticopulmonális szeptum képzését

indukálják. Ugyanezen dúcléc eredetű sejtek a későbbiekben a periféria felé

vándorolnak, és a nagy, elasztikus artériák falában az elasztogenezis indukciójáért is

ezek felelősek [89].

46

13. ábra Dúcléc eredetű neurális sejtek (cardiac neural crest) vándorlása a szélkazán

artériák felé csirkeembrióban. [90]

Ebben a vizsgálatban a fő kérdés az volt, vajon ezen folyamatok a humán egyedfejlődés

során is hasonlóan zajlanak-e: vagyis nagyér transzpozícióval született gyermekeknél az

aorticopulmonális szeptáció zavara társul-e a nagy elasztikus artériák

tágulékonyságának csökkenésével.

7. Módszerek

Az alkalmazott módszerek lényegében megegyeztek a 3. pontban leírtakkal. Eltérés a

vizsgált alanyokban és a statisztikában volt, valamint meghatároztunk a kamrai

volumeneket és ejekciós frakciókat is.

7.1. Alanyok

Minden alany (gondviselője) írásos beleegyezését adta a vizsgálathoz. A

vizsgálatsorozatot a Semmelweis Egyetem Etikai Bizottsága és az Egészségügyi

Tudományos Tanács Tudományos Kutatásetikai Bizottsága engedélyezte (207/2003).

A vizsgálatban résztvevő betegeket az elvégzett műtéti típustól függően két csoportra

oszthatjuk. A nagyér transzpozíció műtéti megoldása az 1980-as, ’90-es évekig az ún.

„pitvari switch”, szerzői nevén Senning (S) [91] (14.ábra). Ennek a műtétnek a lényege,

47

hogy a pitvari beáramlási pálya felcserélésével biztosítja a keringés folytonosságát: így

a vénás vér a bal pitvar-bal kamra-a. pulmonalis útvonalon jut a kisvérkörbe, míg az

oxigenizált vér a jobb pitvar-jobb kamra-aorta útvonalon a nagyvérkörbe. Ebben a

rendszerben az aorta továbbra is a jobb kamrából, az a. pulmonalis pedig a bal kamrából

ered (14. ábra). A műtét jó túlélést biztosít, de hosszú távon számos súlyos

szövődménnyel is számolni kell. Ezek közül a leggyakoribb és gyakran fatális

kimenetelű a jobb kamra fokozott nyomásterhelése miatt kialakuló szívelégtelenség [93-

95]. A coronaria mikrosebészet elterjedésével lehetőség nyílt a teljes rekonstrukciós

műtétre is, amikor az eredeti anatómiai szituáció helyreállítása történik: ez az „arterial

switch” operáció (AS) [92] [14.ábra].

Senning – műtét (S) Arterial switch műtét (AS)

14. ábra Az ábra bal oldali részén a Senning-műtét, jobb oldali részén az arterial

switch operáció látható. S-műtétnél a vér útja: a vénás vér a bal pitvar-bal kamra-

artéria pulmonalis útvonalon jut a kisvérkörbe, míg az oxigenizált vér a jobb pitvar-

jobb kamra-aorta útvonalon a nagyvérkörbe. Ebben a rendszerben az aorta továbbra is

a jobb kamrából, az a. pulmonalis pedig a bal kamrából ered. Az AS műtét helyreállítja

az eredeti anatómiai szituációt. [125]

48

A S és az AS műtétek heamodinamikailag rendkívül eltérő szituációt teremtenek,

amennyiben az előző komoly nyomásterhelésnek teszi ki a jobb kamrát, amely a

későbbiekben szívelégtelenséghez vezet; az AS műtét ugyanakkor a betegséget

anatómiailag – és ezzel funkcionálisan is – korrigálja. Ennek megfelelően az AS

operáció túlélési mutatói – elsősorban a hosszútávú túlélést illetően – kedvezőbbek a

Senning-operációénál [93-95].

Munkánk során összesen 48 nagyér transzpozícióval született gyermeket (34 fiú, 14

lány, 7-19 évesek) vizsgáltunk meg, akiket a Gottsegen György Országos Kardiológiai

Intézetben gondoznak. Közülük 34-en (24 fiú,10 lány, 9-19 évesek) Senning-műtéten

(S) estek át [3], amelyet a 6-36 hónapban hajtottak végre az újszülötteken. A műtét óta

eltelt idő átlagosan 12 ± 3 év volt.

A betegek másik, 14 fős csoportján (13 fiú, 7-9 évesek) arterial switch (AS) műtétet

végeztek [4], a műtétet minden esetben az újszülött egy hónapos korában hajtották

végre; a műtét óta eltelt idő átlagosan 8 ± 1 év volt.

Minden beteg NYHA I funkcionális csoportba tartozott, egyikük sem szorult

gyógyszeres kezelésre. A kizárási kritériumok a következők voltak: állandó pacemaker,

pitvarfibrilláció vagy >2 ectópiás ütés/perc az adatgyűjtés alatt, klinikai instabilitás-

állapotrosszabbodás 2 hónapon belül, hipertónia, diabetes mellitus. Kontrollként 108

életkorban és nemben egyeztetett egészséges alanyt vizsgáltunk.

7.2. Kamratérfogatok és az ejekciós frakció meghatározása

Az S-műtöttek kamrai volumeneit és ejekciós frakcióit (EF) szív MRI vizsgálattal

határoztuk meg a Szív-és Érsebészeti Klinikai Radiológiai Diagnosztikai Központjában.

A standarizált protokol rövid tengelyű felvételsorozatokból állt a jobb kamráról (JK) és

a bal kamráról (BK) az atrioventriculáris billentyűk szintjétől a szívcsúcsig. Minden

vizsgálat a General Electric 1.5T Infinity MR készülékével zajlott, melyhez egy

EchoSpeed ACGD gradients Signa LX 9.1 csatlakozott. EKG vezéreléssel 8 mm-es

síkonként készült rövid tengelyű felvétel az atrioventriculáris billentyűk síkjától indulva

az apexig (FIESTA, TR 3.0-3.5 ms, TE 1.0-1.2 ms, flip angle 45-60˚). A kapott adatok

49

minden metszési síkban egy szívciklus 20 különböző fázisában kerültek felvételre.

Ezután a képek egy önálló számítógépre kerültek feldolgozásra (Sun Ultra 60, 512Mb

RAM, dual UltraSparc, Solaris, Advantage Workstation 4.0). A JK és BK endocardium

határát vizuális értékeléssel a vizsgáló rajzolta be minden egyes síkban, a szívciklus

minden fázisában (15. ábra).

15. ábra Rövid tengelyű MRI - felvétel az atrioventrikuláris billentyűk szintje alatt. Bal

oldalon csúcsszisztole, jobb oldalon végdiasztole. A JK endocardium (sárga) és

epicardium (kék) illetve a BK endocardium (piros) és epicardium (zöld) határokat a

viszgáló több szívcikluson keresztül, minden metszési síkban berajzolta. A számítógépes

szoftver az így megrajzoltakból számította a kamrai térfogatokat és ejekciós frakciót.

Alanyonként átlagosan 16-20 metszési síkban, szívciklusonként 20 felvétel készült, ami

összesen mintegy 400 felvételt jelent. Az értékelést minden alanynál ugyanaz a személy

végezte, ami rendkívül időigényes feladat volt (minden egyes alany kb. 5-6 órás

kiértékelés). Mivel az MRI vizsgálat rendkívül drága, időigényes és az S-műtöttek

esetén csak a speciális anatómiai konfiguráció indokolta (jobb kamrai volumenek

pontos meghatározására echocardiographiával korlátozott), ezért AS-műtött betegeknél

a kamrai volumenek és ejekciós frakciók meghatározása a hagyományos ultrahangos

módszerrel történt.

A vizsgálati protokoll a 3. pontban leírtak szerint zajlott. A szív MRI és

echocardiographiás vizsgálatok a carotis vizsgálattal azonos héten zajlottak.

50

7.3. Statisztika

Az adatokat átlag ± SD formában adtuk meg. A két betegcsoport (S és AS) és a

megfelelő kontroll csoportok közti különbséget kétfaktoros ANOVA statisztikai

módszerrel és post hoc Tukey teszttel hasonlítottuk össze. Az egyik faktor az állapot

volt (beteg vs. egészséges), a másik faktor az operáció típusa (S vs AS). A paraméterek

közötti összefüggéseket lineáris regresszióval határoztuk meg. A carotis elasztikus

paraméterek független prediktorait többlépcsős regressziós analízissel állapítottuk meg.

Szignifikanciaszintként p < 0.05 értéket fogatuk el. A statisztikai értékelést a SigmaStat

for Windows Version 2.03 (SPSS Inc.) programmal végeztük.

8. A nagyér transzpozíciós vizsgálat eredményei

6. táblázat TGA-betegek és kontroll alanyok klinikai adatai

Senning AS

beteg kontroll beteg kontroll

n (fiú) 34 (24) 34 (24) 14 (13) 14 (13)

életkor [év] 13.2 ± 2.9 13.3 ± 3.0 8.1 ± 0.7 8.0 ± 0.8

Magasság [cm] 154 ± 17 160 ± 14 129 ± 7 133 ± 6

Súly [kg] 45 ± 15 b 53 ± 12 26 ± 6 32 ± 7

BMI [kg/m2] 18.1 ± 3.0 a 20.3 ± 1.6 15.6 ± 4.3 b 17.9 ± 2.4

SBP [Hgmm] 115 ± 9 c 109 ± 19 107 ± 8 104 ± 12

DBP [Hgmm] 62 ± 7 a 70 ± 8 55 ± 10 a 75 ± 13

MBP [Hgmm] 80 ± 7 82 ± 8 73 ± 6 85 ± 12

HR [ütés/min] 81 ± 11 79 ± 14 81 ± 10 89 ± 12

S –Senning operáció; AS – arterial switch operáció; BMI – body mass index; SBP – brachialis

szisztolés nyomás; DBP – brachialis diasztolés nyomás; MBP – brachialis átlagnyomás; HR –

szívfrekvencia. Kétfaktoros ANOVA. Az interakció egyik esetben sem volt szignifikáns; post hoc

teszt. Az adatok átlag ± SD formában vannak feltüntetve; * szignifikáns különbség a kontrollhoz

képest, ahol ap < 0.001; bp < 0.01; cp < 0.05.

51

A TGA-betegek alacsonyabb BMI-vel rendelkeztek. A brachiális szisztolés nyomás S-

műtöttekben nagyobb volt, a disztolés nyomás pedig kisebb, ennek megfelelően

magasabb volt az S-műtött betegek pulzusnyomása, változatlan átlagnyomás mellett.

A 16. ábrán carotis disztenziós- és pulzushullámok láthatók S-betegből és egy kontroll

alanyból.

16. ábra Reprezentatív carotis disztenziós- és pulzushullám S-betegből és egy kontroll

alanyból. A betegből származó pulzusnyomás nagyobb amplitúdójú és a visszavert hullám

közvetlenül az előrehaladó hullámot követi, míg az egészséges alanynál jóval későbbi a

hullámreflexió, ami rugalmasabb érrendszert jelez. A nagyobb pulzusnyomás ellenére a

disztenzió kisebb az S-betegben, azaz az a. carotis kevésbé tágulékony.

S-betegekben az MRI-vel meghatározott kamra térfogatok a következők voltak:

végdiasztolés térfogat a BK-ban és a JK-ban: 66.8 ± 21.1 ml/m2 és 86.9 ± 21.3 ml/m2;

végszisztolés térfogat a BK-ban és a JK-ban: 26.0 ± 7.3 és 43.8 ± 15.9 ml/m2; az

ejekciós frakció a BK-ban 60.1 ± 6.2%, a JK-ban 50.1 ± 7.1 %. Az adatok testfelszínre

normalizáltuk. Az EF-ok enyhén alacsonyabbak a referenciaértékhez képest [102,103].

52

Az AS-műtött betegekben ezen paraméterek meghatározása echocardiographiával

történt, és azok mindegyike a normál határon belül volt.

7. táblázat Az a. carotis pulzusnyomása, dimenziói és elasztikus paraméterei TGA-

betegekben és kontrollokban

Senning AS

TGA-beteg kontrol TGA-beteg kontrol

∆P [Hgmm] 47 ± 11 a 36 ± 9 46 ± 10 a 27 ± 6

D [µm] 5670 ± 425 b 5986 ± 544 5505 ± 376 5670 ± 556

∆D [µm] 679 ± 144 a 851 ± 159 892 ± 155 820 ± 116

IMT [µm] 546 ± 66 486 ± 55 521 ± 49 507 ± 60

CC [µm/Hgmm] 15.3 ± 4.9 a 25.5 ± 8.1 19.5 ± 2.9 a 31.9 ± 6.3

DC [10-3/Hgmm] 5.5 ± 2.0 a 8.6 ± 2.8 7.1 ± 1.1 a 11.7 ± 2.2

stiffness index ß 4.9 ± 1.5 a 3.1 ± 1.0 3.8 ± 0.7 a 2.1 ± 0.6

Einc [Hgmm] 2.1 ± 0.8 a 1.5 ± 0.5 1.5 ± 0.3 b 0.9 ± 0.2

∆P – carotis pulzusnyomás; D – végdiasztolés átmérő; ∆D – pulzatilis disztenzió; IMT –

intima-media falvastagság; CC – compliance koefficiens; DC – disztenzibilitási

koefficiens; Einc – elastiusc modulus. Kétfaktoros ANOVA; az interakció egyik esetben

sem volt szignifikáns; Tukey post hoc teszt. Az adatok átlag ± SD formában vannak

feltüntetve; * szignifikáns különbség a kontrollhoz képest, ahol ap < 0.001; bp < 0.01.

A S-műtött csoportban a nagyobb pulzusnyomás ellenére a carotis végdisztolés átmérő

és a disztenzió is kisebb volt. Az AS csoportban ugyanakkor a végdiasztolés átmérőben

nem volt különbség, a disztenzió pedig - a jelentősen emelkedett pulzusnyomást is

tekintetbe véve- csak mérsékelten csökkent. Mindkét betegcsoportban a carotis

elaszticitási paraméterek jelentős mértékű csökkenést mutatak a megfelelő kontrollhoz

képest. Az kétféle műtéti típusba sorolható alanyok közötti interakciós mutató nem volt

szignifikáns, ami azt jelzi, hogy a meglévő különbséget az operáció típusa nem

befolyásolja. Ennek figyelembevételével a továbbiakban- a független prediktorok

meghatározásánál- a TGA-betegeket egységes csoportként kezeltük.

53

Age [yrs]

6 8 10 12 14 16 18 20

stiffness index β

0

2

4

6

8

10

Age [yrs]6 8 10 12 14 16 18 20

Einc [mm Hg]

0

1

2

3

4

5

compliance [µm/mmHg]

0

10

20

30

40

50DC [10-3/mmHg]

02468

1012141618

Életkor [év] Életkor [év]

17. ábra Carotis elaszticitási paraméterek életkor szerinti nomogramja. Kontroll adatok (üres

háromszög), TGA-betegek (fekete kör). Az egyenes vonal a kontrollok lineáris regressziós

egyenese; szagatott vonalla jelöltük a 95% konfidencia határokat. Kontrollokban a compliance

és a DC az életkorral fordítottan arányos (r = –0.45 és –0.50; p<0.001; a stiffness index β és az

elasticus modulus (Einc) egyenesen arányosak az életkorral (r=0.55 és 0.56; p < 0.001).

A vizsgált 108 kontroll alany adataiból életkor függvényében (mely egészségesegben az

artériás elaszticitást jelentősen befolyásolja) nomogramot készítettünk. A compliance

és DC negatív, míg a stiffness és Einc pozitív korrelációt mutatott az életkorral, melyet

összefoglalóan a fenti ábra mutat. A betegek adatait a nomogramba helyezve 15 beteg

compliance és DC értéke volt a 95% konfidencia határ alatt; valamint 21 illetve 14

beteg stiffness illetve Einc értéke haladta meg a 95% konfidencia határt.

Lineáris regressziós modellben külön vizsgálva betegeket és kontrollokat, a carotis

elaszticitási paraméterek az életkorral, a szisztolés és disztolés nyomással, és a

szívfrekvenciával mutattak összefüggést. Nem volt összefüggés a műtét óta eltelt idővel,

a kamrai volumenekkel és ejekciós frakciókkal (p>0,05).

54

8. táblázat Korrelációs koefficiensek a carotis elaszticitási paraméterek és a potenciális

prediktorok között kontrollokban és TGA-betegekben

compliance DC stiffness index β Einc

Kontroll

életkor -0.24 b -0.40 a 0.37 a 0.53 a

SBP -0.81 a -0.73 a 0.55 a 0.57 a

DBP 0.74 a 0.63 a -0.82 a -0.47 a

HR -0.27 a -0.21 b 0.23 b 0.19 c

TGA–beteg

életkor -0.30 c -0.32 c 0.37 b 0.33 c

SBP -0.37 b -0.41 b - 0.36 c

a p<0.001; b p<0.01; c p<0.05.

Az összes vizsgált alanyra nézve többlépcsős, többfaktoros regressziós modellt

alkalmazva, a TGA-státusz volt a legerősebb prediktor, majd az életkor, szisztolés,

disztolés vérnyomás és a szívfrekvencia szintén prediktronak bizonyultak.

9. táblázat A carotis elaszticitási paraméterek független prediktorai

compliance DC stiffness index β Einc

TGA-státusz 3.30 b 1.16 b -0.85 a -0.27 c

életkor -0.49 a -0.15 a 0.12 a 0.08 a

SBP -0.43 a -0.58 a 0.05 a 0.03 a

DBP 0.45 a 0.15 a -0.07 a -0.20 a

HR -0.12 a -0.03 b 0.02 b 0.01 a

R2 0.67 0.69 0.62 0.59

Többlépcsős, többfaktoros regressziós modell. Korrelációs koefficiensek a carotis

elaszticitási paraméterek és a TGA-státusz, életkor, SBP, DBP, HR, között. R2 – összes

változó együttes prediktív értéke. a p < 0.001; b p < 0.01; c p<0.05.

55

9. A nagyér transzpozíciós vizsgálat megbeszélése

Ebben a vizsgálatban nagyér transzpozícióval született gyerekek artéria carotis

rugalmasságát hasonlítottuk össze életkorban egyeztetett kontrollokéval. Eredményeink

szerint az összes vizsgált carotis rugalmassági paraméter jelentősen alacsonyabb volt a

a betegcsoportban.

Legjobb tudomásunk szerint ez az első tanulmány, melyben szívfejlődési

rendellenességgel születettekben artériás rugalmasságot vizsgáltak. Nagyér

transzpozícióval (TGA) született gyermekeket vizsgáltunk, ahol feltételezésünk szerint

az aorticopulmonális szeptum fejlődési zavara együttjár a nagyerek elastogenezisének

zavarával, így az artériás rugalmasság csökkenésével. Ezt korábbi állatkísérletes

embrionális vizsgálatokban igazolták [89,90,96-100]. Az embrionális dúcléc jelenléte

elengedhetetlen a normál szívfejlődéshez: amennyiben a dúclécet sebészileg eltávolítják

vagy károsítják, az aorticopulmonális szeptáció részben vagy teljesen elmarad [90,98].

A dúcléc nemcsak a normál szeptációért felelős, hanem az aorta, a. pulmonális és más,

elasztikus típusú artériák media rétegének ellastogenezisét is dúcléc eredetű sejtek

indukálják az embrionális fejlődés során. A dúcléc sebészeti roncsolása a nagy artériák

elasztikus mátrixának csökkenését okozta [100]. Jelen tanulmány eredményei alapján az

aorticopulmonális szeptáció és a nagy artériák elasztogenezisének kapcsolata humán

embrióban is feltételezhető, amennyiben TGA-betegekben az a. carotis tágulékonysága

jelentősen rosszabb volt a kontrollokénál.

A vizsgálatban részt vevő TGA-betegek kétféle, esszenciálisan különböző műtéti

típusba sorolhatók. A S-műtétet követően a nagyvérköri nyomás a jobb kamrát terheli,

míg az AS műtét helyreállítja az eredeti anatómiai viszonyokat. Ennek alapján felmerül,

hogy a két esetben különböző nyomásterhelésnek kitett jobb és bal kamra

szükségszerűen eltérő haemodinamikai stressznek teszi ki az a. carotist, és ezáltal a

carotis stiffness növekedése részben ennek a jelentősen eltérő haemodinamikai

helyzetnek a követekezményeként jön létre. Ennek tisztázása kétfaktoros ANOVA

statisztikai módszerrel történt (faktor “A” – S vs. AS műtét; faktor “B” - beteg vs.

56

egészséges). A carotis stiffness mind S, mind AS műtéten átesett beteegkben nagyobb

volt a megfelelő kontrollhoz képest, a csoportok között nem volt interakció, ami azt

jelzi, hogy a megfigyelt különbség nem függ az operáció típusától. A két,

esszenciálisan különböző műtét ellenére hiányzó interakció is azt a feltételezésünket

támasztja alá, hogy a megnövekedett carotis stiffness a betegség velejárója és nem

annak haemodinamikai következménye.

Az. a. carotis végdiasztolés átmérőjét betegekben kisebbnek találtuk. Ez arra utalhat,

hogy a károsodott elasztogenezis mellett egyéb érfalszerkezeti eltérések is lehetnek a

betegség velejárói. Ezt alátámasztják csirkeembrionális kutatások is, ahol szeptum

fejlődési rendellenességekben az érfal interstíciális III-as típusú kollagénje elveszítette

rendezettségét, valamint az intima I-es típusú kollagénjének szerkezete is durvábbá vált.

[101]. Lehetséges, hogy TGA-betegekben is zavart szenved az a. carotis kollagénjének

összetétele és szerkezete, jelen tanulmányunkban azonban ezt nem volt módunk

vizsgálni.

A megnövekedett szisztolés és csökkent disztolés nyomás az artériás rendszer

merevebbé válásának korai markere lehet. Hasonló jelenség figyelhető meg az életkor

előrehaladtával, amikor a nagyerek folyamatosan és jelentős mértékben veszítenek

rugalmasságukból. Másfelől, az artériás stiffness növekedése lehet az emelkedett

pulzusnyomás következménye is, hiszen ezek a betegek évekig az átlagosnál nagyobb

pulzusnyomásnak voltak kitéve. Ez utóbbi magyarázat mégis kevésbé valószínű, mivel

a TGA-betegek carotis elasztikus paraméterei az egészségeseknél jóval kevésbé

mutattak korfüggést; valamint nem volt összefüggés a műtét óta eltelt idővel sem.

Pulzatilis nyomás generálásához a kamrák extra enegriája szükséges, és minél nagyobb

ez a pulzatilis nyomás, annál nagyobb extra enegriára van szükség. A pulzusnyomás

amplitudója másrészről az artériás stiffness fontos tényezője. Egészséges keringés

esetén a bal kamrán jóval nagyobb a pulzatilis terhelés, mint a jobb kamrán. S-műtött

betegekben a jobb kamra viselkedik szisztémás kamraként [91], azaz a jobb kamra

pulzatilis nyomásterhelése nagyobb, amit a adataink szerint tovább növel a merev

57

centrális artériák tágításához szükséges további energia. S-műtött betegekben a JK EF

50.1 ± 7.1% volt, ami az irodalmi kontrol értékekhez viszonyítva alacsony [102,103].

Ez magyarázhatja a jobb kamra megnövekedett pulzatilis terhelése.

Nem találtunk azonban összefüggést S-betegek carotis stiffness és JK EF értékei között.

Ennek lehetséges oka a kicsi alanyszám, illetve az elasztikus és EF adatok reltive kicsi

szórása. Az is lehetséges azonban, hogy a károsodott jobb kamra funkció a myocardium

fejlődési zavarával függ össze, és ezért nem függ össze közvetlenül az artériás

rugalmassággal. A dúcléc ablációja után a myocardium működési zavarát is kimutatták,

ami az egész embrionális élet során végig jelen volt. Ezt támasztja alá, hogy ezekben az

embriókban csökkent az L-típusú Ca áram, az excitáció-kontrakció kapcsolódás lassabb,

és csökkent a kontraktilis fehérék Ca-érzékenysége [104]. Humán viszonylatban

mindezekről nincs megfelelő adat.

Az artériás stiffness növekedése kardiovaszkuláris megbetegedések független

rizikófaktora [6,7,105]. Bár a károsodott carotis tágulékonyság jelentőségét TGA-

betegekben még nem ismerjük, és ennek tisztázására további vizsgálatok szükségesek,

azt gondoljuk, hogy a jövőben fokozott gondot kell fordítani a TGA-betegek egészséges

életmódra nevelésére. Számos vizsgátat igazolta az egészséges életmód – elsősorban a

rendszeres fizikai aktivitás és a sószegény diéta – szerepét az artériák rugalmasságának

megőrzésében és javításában [106-109]. Bár a legtöbb TGA-beteget eltiltják az erőteljes

fizikai aktivitástól (ők általában testnevelésből is felmentettek); mégis, egy kímélőbb, de

rendszeres és hatásos sport program ajánlható nekik. Egyéb diétás tanácsok mellett

kiemelendő még a halban (n-3 zsírsavakban) gazdag táplálkozás fontossága [110],

valamint az aktív és passzív dohányzás kerülése [111,112].

10. Limitációk

Vizsgálatainkkal kapcsolatban néhány limitáló tényezőt is meg kell említeni.

A terhességi követéses vizsgálatban limitáció, hogy az a. carotis elaszticitási

paraméterek meghatározása lokálisan történt, az artéria egy adott keresztmetszetén;

58

ugyanakkor a PWVaorta meghatározása az artériás rendszer jóval nagyobb szegmentjét

érintette, ami magában foglalja a carotis communist, a mellkasi és hasi aortát, az a.

iliacát és a femoralis artéria egy részét is. Ezen érszakaszok rugalmassága eltérő, a

periféria felé a tágulékonyság csökkenése tapasztalható; tehességben az egyes

érszakaszok különbözőképpen viselkednek [113]. Valószínűleg az a. carotist és az a.

femoralist összehasonlítva tehesség folyamán nagyobb különbségeket találtunk volna.

Az a. carotis nyomásmérése indirekten történt, kalibrált tonometriával, amely módszer

természetesen rejt magában némi hibalehetőséget. Ezt azonban kiküszöböli a vizsgálat

követéses jellege, és így nem befolyásolja a vizsgálat lényegi következtetéseit.

A preeklampsziás vizsgálat relative kevés alannyal zajlott, ugyanakkor alkalmasnak

bizonyult a carotis rugalamasság-BRS változások közötti összefüggés elemzésére,

hiszen a vizsgált paraméterekben tapasztalt jelentős változások ellenére sem volt

kimutatható összefüggés.

A baroreflex működésének jellemzéséhez a non-invazív, spontán módszert választottuk.

Az artériás baroreflex érzékenysége több módon meghatározható. A BRS mérésének

klasszikus és általánosan elfogadott módja az ún. Oxford-módszer [114]. A módszer

lényege, hogy iv. bolus α-agonista phenylephrine adásával 15-20 sec-ig tartó, 10-20

Hgmm-es vérnyomás-emelkedést váltunk ki, amelynek hatására reflexes RR-

intervallumnövekedés jön létre. Egy másik, elsősorban Európában támogatott technika

az ún. spontán módszer, amely a BRS meghatározására a vérnyomás és a szívfrekvencia

spontán ingadozásait használja fel [115]. A farmakológiai és a spontán módszerrel mért

értékek, bár jól korrelálnak, egymással nem helyettesíthetők [116-118]. A spontán

módszer reprodukálhatósága azonban – különösen vezérelt légzés mellett – messze

meghaladja az Oxford-módszerét [119]. Összességében a két módszer a baroreflex

működésének vizsgálatában egymást kiegészíti [120], egyiket a másiknál jobbnak vagy

előbbre valónak nevezni nem lehet [117]. Az általunk alaklmazott módszert már

használták korábban is terhességben, ami alkalmasnak és jól reprodukálhatónak

bizonyult a BRS becslésére [42]. Jelen munkánkban terhes asszonyok vizsgálata miatt

59

felvetődött etikai megfontolások, a jobb reprodukálhatóság és az egyszerűbb kivitelezés

miatt döntöttünk a spontán módszer mellett.

A perifériás nyomás használata BRS meghatározásához egy további limitáció [121].

Magasabb szívfrekvenciánál a perifériás pulzus amplitudója nagyobb egy adott centrális

(aorta v carotis) nyomás mellett. A T3-ban PP-hez viszonyítva mért alacsonyabb BRS

érték ezért részben lehet a T3-ban emelkedett szívfrekvencia következménye is,

figyelembe véve, hogy a szisztolés nyomást a periférián regisztráltuk, de a

baroreceptorok a centrális artériákban helyezkednek el. Mindamellett azt gondolom, ez

a módszertani limitáció nem érinti a vizsgálat egészére vonatkozó következtetéseket.

A nagyér transzpozíciós vizsgálatunkban a Senning-műtéten átesett betegek jobb

kamrája a szisztémás kamra, ami idővel működésében károsodhat, ezért ezeknél a

betegknél az elsődleges cél a jobb kamrai térfogatok és EF meghatározása volt.

Minthogy a hagyományos echocardiographia nem alkamas jobb kamrai térfogatok

pontos meghatározására, S-műtött betegeknél MRI vizsgálattal határoztuk meg a

kamrafunkciókat. Az MRI vizsgálat azonban rendkívül költséges, kiértékelése pedig

nagyon időigényes. Ezért AS betegeknél a kamrafunkciókat rutin diagnosztikai

eljárással, echocardiographiával határoztuk meg. A szív MRI vizsgálat precízebb

értékelést tesz ugyan lehetővé, de eredményei jól összevethetők a hagyományos

echocardiographiás eredményekkel [122].

A keresztmetszeti elrendezés miatt a sebészeti beavatkozás direkt hatását az artériás

rugalmasságra nem tudtuk vizsgálni. Másik említendő limitáció a relative kis

alanyszám, ám azt is el kell mondani, hogy a Magyarországon operált és gondozásban

lévő TGA-betegek közel 80%-át megvizsgáltuk tanulmányunk során, és a kapott

eredmények rendkívül egybehangzónak bizonyultak.

60

11. Az értekezés új eredményeinek összefoglalása:

1) Egészséges humán terhességben az a. carotis és az aorta rugalmassága

egymással ellentétesen változik: az a. carotis rugalmassága csökken, az aortáé

növekszik. Ezek a változások szülést követően reverzibilisek.

2) Preeklampsziás terhesek carotis rugalmassága jóval elmarad a normotóniás

terhes kontrollhoz viszonyítva.

3) Preeklampsziában a nincs kimutatható összefüggés terhesség folyamán és a

postpartum időszakban mért carotis rugalmasság változás és a BRS változása

között.

4) Nagyér transzpozícióval született gyermekekben – a műtéti típustól függetlenül

– az a. carotis tágulékonysága jelentősen csökkent. Ez az állapot feltehetően a

fejlődési rendellenesség részét képezi.

61

Irodalomjegyzék

1. Szentágothai J, Réthelyi M: Funkcionális anatómia 2 (1994). Semmelweis Kiadó,

Budapest.

2. Lenard Z, Studinger P, Mersich B, Kocsis L & Kollai M (2004). Maturation of

cardio-vagal autonomic function from childhood to young adult age. Circulation

10, 307-312.

3. Lénárd Z, Studinger P, Kováts Z, Reneman R & Kollai M (2001). Comparison of

aortic arch and carotid sinus distensibility - relation to baroreflex-sensitivity.

Auton Neurosci 92, 92-99.

4. Randall OS, Esler M. D., Bulloch G. F., Maisel A. S., Ellis C. N., Zweifler A.J.,

Julius S (1976). Relationship of age and blood pressure to baroreflex sensitivity

and arterial compliance in man. Clin Sci Mol Med Suppl. 3:357-360.

5. Lénárd Zs, Studinger P, Mersich B & Kollai M (2004). Static versus dynamic

distensibility of the carotid artery in coronary artery disease. Card Hung 34, 2–7.

6. Mattace-Raso FU, van der Cammen TJ, Hofman A, van Popele NM, Bos ML,

Schalekamp MA, Asmar R, Reneman RS, Hoeks AP, Breteler MM, Witteman JC.

(2006). Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the

Rotterdam Study. Circulation; 113(5):657-63.

7. Matsuoka O, Otsuka K, Murakami S, Hotta N, Yamanaka G, Kubo Y, Yamanaka

T, Shinagawa M, Nunoda S, Nishimura Y, Shibata K, Saitoh H, Nishinaga M,

Ishine M, Wada T, Okumiya K, Matsubayashi K, Yano S, Ichihara K, Cornelissen

G, Halberg F, Ozawa T. (2005). Arterial stiffness independently predicts

cardiovascular events in an elderly community -- Longitudinal Investigation for

the Longevity and Aging in Hokkaido County (LILAC) study. Biomed

Pharmacother; 59 Suppl 1: S40-4.

8. Nichols W. W., O’Romke M. Mc’Donald’s Blood Flow in Arteries: Theory,

Experimental and Clinical Principles, 4 ed (1998). 54-114, 222, 284, 292, 347-

401; Edwin Arnold, London.

9. Safar M. E, Siche J. P., Mallion J. M., London G.M (1997). Arterial

62

mechanics predict cardiovascular risk in hypertension. J Hypertens, 15 (12

Pt 2): 1605- 1611.

10. Laurent S. (1995) Arterial wall hypertrophy and stiffness in essential

hypertensive patients. Hypertension, 26: 355-362.

11. Eckberg D. L., Sleight P. Human baroreflexes in health and disease (1992).

Oxford, UK: Clarendon.

12. Bristow JD, Honour A.J., Pickering GW, Sleight P & Smyth HS (1969).

Diminished baroreflex sensitivity in high blood pressure. Circulation 39, 48–54.

13. Gribbin B, Pickering TG, Sleight P, & Peto R (1971). Effect of age and high blood

pressure on baroreflex sensitivity in man. Circ Res 29, 424–431.

14. Mancia G, Ludbrook J, Ferrari A., Gregorini L & Zanchetti A (1978).

Baroreceptor reflexes in human hypertension. Circ Res 43, 170–177.

15. Pickering TG, Gribbin B & Oliver DO (1972). Baroreflex sensitivity in patients

on long-term haemodialysis. Clin Sci 43, 645–657.

16. Weston PJ, James MA, Panerai RB, McNally PG, Potter JF & Thurston H (1998).

Evidence of defective cardiovascular regulation in insulin-dependent diabetic

patients without clinical autonomic dysfunction. Diabetes Res Clin Pract 42, 141–

148.

17. La Rovere MT, Bigger JT, Marcus FI, Mortara A & Schwartz PJ (1998).

Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac

mortality after myocardial infarction. Lancet 351, 478–484.

18. Mortara A, La Rovere MT, Pinna GD, Prpa A, Maestri R, Febo O, Pozzoli M,

Opasich C & Tavazzi L (1997). Arterial baroreflex modulation of heart rate in

chronic heart failure: clinical and hemodynamic correlates and prognostic

implications. Circulation 96, 3450–3458.

19. Lanfranchi PA & Somers VK. Arterial baroreflex function and cardiovascular

variability: interactions and implications (2002). Am J Physiol 283, R815–R826.

20. Bonyhay I, Jokkel G & Kollai M (1996). Relation between baroreflex sensitivity

and carotid artery elasticity in healthy humans. Am J Physiol 271, H1139–H1144.

21. Kaushal P & Taylor JA. Inter-relations among declines in arterial distensibility,

63

baroreflex function and respiratory sinus arrhythmia (2002). J Am Coll Cardiol

39, 1524–1530.

22. Monahan KD, Tanaka H, Dinenno FA & Seals DR (2001). Central arterial

compliance is associated with age- and habitual exercise-related differences in

cardiovagal baroreflex sensitivity. Circulation 104, 1627–1632.

23. Eveson DJ, Robinson TG, Shah NS, Panerai RB, Paul SK, Potter JF. (2005).

Abnormalities in cardiac baroreceptor sensitivity in acute ischaemic stroke

patients are related to aortic stiffness. Clin Sci (Lond): 108(5):441-7.

24. Kingwell BA, Cameron JD, Gillies KJ, Jennings JL, Dart AM. (1995) Arterial

compliance may influence baroreflex function in athletes and hypertensives. Am J

Physiol 268: H411–H418.

25. Papp Z. (szerk.) (1999). A szülészet-nőgyógyászat tankönyve. Semmelweis

Kiadó, Budapest.

26. Hytten F. F. (1985). Blood volume changes in normal pregnancy. Clin Haematol;

14, (3) 601-612.

27. Clark S. L. (1989). Central haemodinamic assesment of normal term pregnancy.

Am J Obstet Gynecol; 161, (6 Pt 1), 1439-42.

28. Landau R.L. (1955). The metabolic effects of progesterone in man. J Clin

Endocrinol Metab; 15, (10); 1194-215.

29. Lewis P.J. (1981). Prostacyclin and preeklampszia. Lancet; 1, (8219): 559.

30. Chesley L. C. (1972). Plasma and red cell volumes during pregnancy. Am J Obstet

Gynecol: 122, 440-50.

31. Pritchard J.A, Rowland L.C. (1964). Blood volume changes in pregnancy and the

puerperium. Am J Obstet Gynecol: 88, 391-95.

32. Rovinsky JJ. (1965). Cardiovascular haemodinamics in pregnancy. Am J Obstet

Gynecol ; 93, 1-15.

33. Capeless E. L., Clapp J.F. (1989). Cardiovascular changes in early phase of

pregnancy. Am J Obstet Gynecol; 161 (6 Pt 1), 1449-53.

34. Robson S. C. (1989). Serial study of factors influencing changes in cardiac output

during human pregnancy. Am J Physiol; 256 (4 Pt 2), H1060-5.

64

35. Bader M. E., Bader R. A. (1968). Cardiovascular haemodynamics in pregnancy

and labor. Clin Obstet Gynecol; 11 (4),924-39.

36. Clapp J. F. (1985). Maternal heart rate in pregnancy. Am J Obstet Gynecol; 152 (6

Pt 1), 659-60.

37. Morton M.J. (1991). Maternal haemodynamics in pregnancy. Exercise in

pregnancy (2th Ed).

38. Katz R., Karliner J. S, Resnik R. (1978). Effect of a natural volume overloade

state (pregnancy) on left ventricular performance in normal human subjects.

Circulation; 58 (3 Pt 1), 434-41.

39. Davey DA, MacGillivray (1988). The classification and definition of the

hypertensive disorders of pregnancy. Am J Obstet Gynecol; 158 (4): 892-8.

40. Spaanderman, M.E.A., Willekes, C., Hoeks, A.P.G., Ekhart, T.H.A., Peeters,

L.L.H. (2000). The effect of pregnancy on the compliance of large arteries and

veins in healthy parous control subjects and women with a history of

preeklampszia. Am. J. Obstet. Gynecol 183, 1278-86.

41. Edouard, D. A., Pannier, B.M., London, G.M., Cuche, J.L., Safar, M.E. (1998)

Venous and arterial behavior during normal pregnancy. Am. J. Physiol 274,

H1605-12.

42. Silver HM, Tahvanainen KU, Kuusela TA, Eckberg DL. (2001) Comparison of

vagal baroreflex function in nonpregnant women and in women with normal

pregnancy, preeclampsia, or gestational hypertension. Am J Obstet Gynecol 184:

1189–1195.

43. Blake MJ, Martin A., Manktelow BN Armstrong C, Halligan AW, Panerai RB,

Potter JF. (2000). Changes in baroreceptor sensitivity for heart rate during

normotensive pregnancy and the puerperium. Clin Sci (Lond). 98 (3): 259–268.

44. Sibai BM, El-Nazer A., Gonzalez R. ( 1986). Severe preeklampszia-eclampsia in

young primigravid women: Subsequent pregnancy outcome and remote prognosis.

Am J Obstet Gynecol 155 (5); 1011-16.

45. Svensson A. (1993). Hypertension in pregnancy. Clin and Exper. Hypertension

15(6) 1353-61.

65

46. Himmelmann A, Svensson A, Hamon L. (1993). Blood pressure and left

ventricular mass in children with different maternal histories of hypertension.: the

hypertension in pregnancy offspring study. J Hypertension 11(3); 263-68.

47. VanWijk MJ, Boer K, van der Meulen ET, Bleker OP, Spaan J.A, VanBavel E.

(2002) Resistance artery smooth muscle function in pregnancy and preeklampszia.

Am J Obstet Gynecol 186: 148–154.

48. VanWijk MJ, Kublickiene K, Boer K, VanBavel E. (2000) Vascular function in

preeklampszia. Cardiovascular Research 47: 38–48.

49. Thadhani R, Ecker JL, Kettyle E Sandler L, Frigoletto FD. (2001) Pulse pressure

and risk of preeklampszia: a prospective study. Obstet Gynecol 97(4): 515–520.

50. Schobel HP, Fischer T, Heuszer K, Geiger H, Schmieder R. (1996) Preeklampszia

– a state of sympathetic overactivity. New Eng J Med 335: 1480–1485.

51. Poppas, A., Schroff, S.G., Korcarz, C.E., Hibbard, J.U., Berger, D.S., Lindheimer,

M.D., Land, R.M. (1997). Serial assesment of the cardiovascular system in normal

pregnancy. Circulation 95, 2407-15.

52. Hart, M.V., Morton, M.J., Hosenpud, J.D., Metcalfe, J. (1986). Aortic function

during normal human pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol 154, 887-91.

53. Visontai, Z., Lenard, Z., Studinger, P., Rigo Jr, J., Kollai, M. (2002). Impaired

baroreflex function during pregnancy is associated with stiffening of the carotid

artery. Ultrasound Obstet. Gynecol. 20, 364-369.

54. Kelly R, Fitchett D. (1992). Non-invasive determination of aortic input impedance

and external left ventricular power output: a validation and repeatability study of a

new technique. J Am Coll Cardiol 20: 952–963.

55. Zorn EA, Wilson MB, Angel JJ, Zanella J & Alpert BS (1997). Validation of an

automated arterial tonometry monitor using Association for the Advancement of

Medical Instrumentation standards. Blood Press Monit. 2, 185-188.

56. Hoeks AP, Brands PJ, Smeets FA, Reneman RS. (1990). Assesment of the

distensibility of superficial arteries. Ultrasound Med Biol 16: 121–128.

66

57. Hoeks AP, Willekes C, Boutouyrie P, BrandsPJ, Willigers JM, Reneman R S.

(1997). Automated detection of local artery wall thickness based on M-line signal

processing. Ultrasound Med Biol 23: 1017–1023.

58. Lenard, Z., Studinger, P., Mersich, B., Kocsis, L., Kollai, M. (2004). Maturation

of cardio-vagal autonomic function from childhood to young adult age.

Circulation 110 (16), 2307-12.

59. Kizu, A., Koyama, H., Tanaka, S., Maeno, T., Komatsu, M., Fukumoto, S.,

Emoto, M., Shoji, T., Inaba, M., Shioi, A., Miki, T., Nishizawa, Y. (2003) Arterial

wall stiffness is associated with peripheral circulation in patients with type 2

diabetes. Atherosclerosis 170 (1), 87-91.

60. Blacher, J., Pannier, B., Guerin, A.P., Marchais, S.J., Safar, M.E., London, G.M.

(1998) Carotid arterial stiffness as a predictor of cardiovascular and all-cause

mortality in end-stage renal disease. Hypertension 32 (3), 570-4.

61. Wilkinson, I.B., Fuchs, S. A., Jansen, I.M., Spratt, J.C., Murray, G.D., Cockcroft,

J.R., Webb, D.J. (1998) Reproducibility of pulse wave velocity and augmentation

index measured by pulse wave analysis. J. Hypertens. 16 (12 Pt 2), 2079-84.

62. Fritsch JM, Eckberg DL, Graves LD & Wallin G (1986). Arterial pressure ramps

provoke linear increases of heart period in humans. Am J Physiol 251, R1086–

R1090.

63. Di Rienzo M, Parati G, Castiglioni P, Tordi R, Mancia G & Pedotti A (2001).

Baroreflex effectiveness index: an additional measure of baroreflex control of

heart rate in daily life. Am J Physiol 280, R744–R751.

64. Mateo J & Laguna P (2000). Improved heart rate variability signal analysis from

the beat occurence times according to the IPFM model. IEEE Trans Biomed Eng

47, 985–996.

65. Press WH, Teukolsky SA, Vetterling WT & Flannery BP (1997). Numerical

Recipes in C. The Art of Scientific Computing. Cambridge University Press, NY

66. Gerritsen J, TenVoorde BJ, Dekker JM, Kostense PJ, Bouter LM & Heethaar RM

(2000). Baroreflex sensitivity in the elderly: influence of age, breathing and

spectral methods. Clin Sci (Lond) 99, 371–381.

67

67. Berger RD, Saul JP & Cohen RJ (1989). Assessment of autonomic response by

broad-band respiration. IEEE Trans Biomed Eng 36, 1061–1065.

68. Reneman, R.S., Hoeks, A.P. (2000) Noninvasive vascular ultrasound: an asset in

vascular medicine. Cardiovasc. Res. 45(1), 27-35.

69. Duvekot, J.J., Cheriex, E.C., Pieters, F.A., Menheere, P.P., Peeters, L.H. (1993)

Early pregnancy changes in hemodynamics and volume homeostasis are

consecutive adjustments triggered by a primary fall in systemic vascular tone. Am.

J. Obstet. Gynecol. 169(6), 1382-92.

70. Brown, M.A., Robinson, A., Bowyer, L., Buddle, M.L., Martin, A., Hargood, J.L.,

Cario, G.M. (1998) Ambulatory blood pressure monitoring in pregnancy: what is

normal? Am. J. Obstet. Gynecol. 178(4), 836-42.

71. Ohkuchi, A., Iwasaki, R., Ojima, T., Matsubara, S., Sato, I., Suzuki, M.,

Minakami, H. (2003). Increase in systolic blood pressure of > or = 30 mm Hg

and/or diastolic blood pressure of > or = 15 mm Hg during pregnancy: is it

pathologic? Hypertens. Pregnancy 22(3), 275-85.

72. Iwasaki, R., Ohkuchi, A., Furuta, I., Ojima, T., Matsubara, S., Sato, I., Minakami,

H. (2002) Relationship between blood pressure level in early pregnancy and

subsequent changes in blood pressure during pregnancy. Acta Obstet. Gynecol.

Scand. 81(10), 918-25.

73. Duvekot, J.J., Peeters, L.L. (1994) Maternal cardiovascular hemodynamic

adaptation to pregnancy. Obstet. Gynecol. Surv. 49(12 Suppl), S1-14.

74. Longo, L.D. (1983) Maternal blood volume and cardiac output during pregnancy:

a hypothesis of endocrinologic control. Am. J. Physiol. 245(5Pt1), R720-9.

75. Wilkinson, I.B., Mohammad, N.H., Tyrrell, S., Hall, I.R., Webb, D.J., Paul, V.E.,

Levy, T., Cockcroft, J.R. (2002) Heart rate dependency of pulse pressure

amplification and arterial stiffness. Am. J. Hypertens. 15(1Pt1), 24-30.

76. Millasseau, S.C., Stewart, A.D., Patel, S.J., Redwood, S.R., Chowienczyk, P.J.

(2005) Evaluation of Carotid-Femoral Pulse Wave Velocity. Influence of Timing

Algorithm and Heart Rate. Hypertension. 45(2): 222-6.

68

77. Haesler, E., Lyon, X., Pruvot, E., Kappenberger, L., Hayoz, D. (2004)

Confounding effects of heart rate on pulse wave velocity in paced patients with a

low degree of atherosclerosis. J. Hypertens. 22(7), 1317-22.

78. Sa Cunha, R., Pannier, B., Benetos, A., Siche, J.P., London, G.M., Mallion, J.M.,

Safar, M.E. (1997) Association between high heart rate and high arterial rigidity in

normotensive and hypertensive subjects. J. Hypertens. 15(12Pt1), 1423-30.

79. Lantelme, P., Mestre, C., Lievre, M., Gressard, A., Milon, H. (2002) Heart rate: an

important confounder of pulse wave velocity assessment. Hypertension 39(6),

1083-7.

80. Giannattasio, C., Vincenti, A., Failla, M., Capra, A., Ciro, A., De Ceglia, S.,

Gentile, G., Brambilla, R., Mancia, G. (2003) Effects of heart rate changes on

arterial distensibility in humans. Hypertension 42(3), 253-6.

81. Albaladejo, P., Laurent, P., Pannier, B., Achimastos, A., Safar, M.E., Benetos, A.

(2003) Influence of sex on the relation between heart rate and aortic stiffness. J.

Hypertens. 21(3), 555-62.

82. Greenwood JP, Scott EM, Stoker JB Walker JJ, Mary DA. (2001) Sympathetic

neural mechanisms in normal and hypertensive pregnancy in humans. Circulation

104(18): 2200–2204.

83. Bristow JD, Honour AJ, Pickering GW, Sleight P, Smyth HS. (1969) Diminished

baroreflex sensitivity in high blood pressure. Circulation 39: 48–54.

84. Lage SG, Polak JF, O’Leary D, Creager M. (1993) Relationship of arterial

compliance to baroreflex function in hypertensive patients. Am J Physiol 265:

H232–H237.

85. Willekes C, Hoogland HJ, Keizer HA Hoeks AP, Reneman RS. (1997) Female

sex hormones do not influence arterial wall properties druring the normal

menstrual cycle. Clin Sci 92: 487–491.

86. Saleh TM, Connell BJ. (2003) Estrogen-induced autonomic effects are mediated

by NMDA and GABAA receptors in the parabrachial nucleus. Brain Res 973:

161–170.

69

87. Masilamani S, Heesch CM. (1997) Effects of pregnancy and progesterone

metabolites on arterial baroreflex in conscious rats. Am J Physiol 272: R924–

R934.

88. Brooks VL, Kane CM, Van Winkle DM. (1997) Altered heart rate baroreflex

during pregnancy: role of sympathetic and parasympathetic nervous systems. Am J

Physiol 273(3Pt2): R960–R966.

89. Rosenquist TH, McRoy JR, Waldo KL, Kirby ML. (1988) Origin and propagation

of elastogenesis in the developing cardiovascular system. The Anatomical

Record;221: 860–871.

90. Hutson MR, Kirby ML. (2003) Neural crest and cardiovascular development: a

20-year perspective. Birth Defects Research; 69:2–13.

91. Senning A. (1959). Surgical correction of transposition of the great vessels.

Surgery; 45:966-80.

92. Freedom RM, Williams WG, Fowler RS, Trusler GA, Rowe RD. (1980).

Tricuspid atresia, transposition of the great arteries, and banded pulmonary artery.

Repair by arterial switch, coronary artery reimplantation, and right atrioventricular

valved conduit. J Thorac Cardiovasc Surg; 80(4):621-8.

93. Carrel T, Pfammatter JP. (2000). Complete transposition of the great arteries:

surgical concepts for patients with systemic right ventricular failure following

intraatrial repair. Thorac Cardiovasc Surg. 48(4):224-7.

94. Grothues F, Smith GC, Moon JC, Bellenger NG, Collins P, Klein HU, Pennell DJ.

(2002). Comparison of interstudy reproducibility of cardiovascular magnetic

resonance with two-dimensional echocardiography in normal subjects and in

patients with heart failure or left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol.;90(1):29–

34.

95. Williams WG, McCrindle BW, Ashburn DA, Jonas RA, Mavroudis C, Blackstone

EH. (2003). Congenital Heart Surgeon's Society. Outcomes of 829 neonates with

complete transposition of the great arteries 12–17 years after repair. Eur J

Cardiothorac Surg. 24(1):1-9.

70

96. Leatherbury L, Branden DS, Tomita H, Gauldin HE, Jackson WF. (1990).

Hemodynamic changes, wall stresses and pressure gradients in neural crest-

ablated chick embryos. Ann NY Acad Sci; 588:305–313.

97. Leatherbury L, Gauldin HE, Waldo K, Kirby ML. (1990). Microcinephotography

of the developing heart in neural crest-ablated chick embryos. Circulation;

81:1047–1057.

98. Tomita H, Connuck DM, Leatherbury L, Kirby ML. (1991). Relation of early

hemodynamic changes to final cardiac phenotype and survival after neural crest

ablation in chick embryos. Circulation 84:1289–1295.

99. Waldo K, Zdanowicz M, Burch J, Kumiski DH, Stadt HA, Godt RE, Creazzo TL,

Kirby ML. (1999). A novel role for cardiac neural crest in heart development. J

Clin Invest; 103:1499–1507.

100. Waldo KL, Kumiski D, Kirby ML. (1996). Cardiac neural crest is essential for the

persistence rather than the formation of an arch artery. Dev Dyn; 205:281–292.

101. Rosenquist TH, Modis L. (1991). Spatial disorder of collagens in the great vessels,

associated with congenital heart defects. Anat Rec; 229(1):116-24.

102. Helbing WA, Rebergen SA, Maliepaard C, Hansen B, Ottenkamp J, Reiber HC,

de Roos A. (1995). Quantification of right ventricular function with magnetic

resonance imaging in children with normal hearts and with congenital heart

disease. Am Heart J; 130:828–837.

103. Lorenz CH, Walker ES, Graham TP, Powers TA. (1995). Right ventricular

performance and mass by use of cine MRI late after atrial repair of transposition

of the great arteries. Circulation; 92[suppl II]:233–239.

104. Creazzo TL. (1990). Reduced L-type calcium current in the embryonic chick heart

with persistent truncus arteriosus. Circ Res.; 66(6):1491-8.

105. Safar ME, London GM. Therapeutic studies and arterial stiffness in hypertension:

recommendations of the European Society of Hypertension. The Clinical

Committee of Arterial Structure and Function. Working Group on Vascular

Structure and Function of the European Society of Hypertension. J Hypertens.

2000;18(11):1527-35.

71

106. Tanaka H, Dinenno FA, Monahan KD, Clevenger CM, DeSouza CA, Seals DR.

Aging, habitual exercise, and dynamic arterial compliance. Circulation

2000;102(11):1270-5.

107. Seals DR, Tanaka H, Clevenger CM, Monahan KD, Reiling MJ, Hiatt WR, Davy

KP, DeSouza CA. Blood pressure reductions with exercise and sodium restriction

in postmenopausal women with elevated systolic pressure: role of arterial

stiffness. J Am Coll Cardiol. 2001;38(2):506-13.

108. Gates PE, Tanaka H, Hiatt WR, Seals DR. Dietary sodium restriction rapidly

improves large elastic artery compliance in older adults with systolic

hypertension. Hypertension 2004;44(1):35-41.

109. Lenard Z, Studinger P, Mersich B, Pavlik G, Kollai M. Cardiovagal autonomic

function in sedentary and trained offspring of hypertensive parents. J Physiol.

2005;565(Pt 3):1031-8.

110. Nestel PJ, Pomeroy SE, Sasahara T, Yamashita T, Liang YL, Dart AM, Jennings

GL, Abbey M, Cameron JD. Arterial compliance in obese subjects is improved

with dietary plant n-3 fatty acid from flaxseed oil despite increased LDL

oxidizability. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17(6):1163-70.

111. Liang YL, Shiel LM, Teede H, Kotsopoulos D, McNeil J, Cameron JD, McGrath

BP. Effects of Blood Pressure, Smoking, and Their Interaction on Carotid Artery

Structure and Function. Hypertension 2001; 37(1):6-11.

112. Mack WJ, Islam T, Lee Z, Selzer RH, Hodis HN. Environmental tobacco smoke

and carotid arterial stiffness. Prev Med. 2003; 37(2):148-54.

113. Latham, R.D., Westerhof, N., Sipkema, P., Rubal, B.J., Reuderink, B.S., Murgo,

J.P. (1985). Regional wave travel and reflections along the human aorta: a study

with six simultaneous micromanometric pressures. Circulation 72, 1257-69

114. Smyth HS, Sleight P & Pickering GW (1969). Reflex regulation of arterial

pressure during sleep in man. A quantitative method of assessing baroreflex

sensitivity. Circ Res 24, 109–121.

115. Parati G, Di Rienzo M & Mancia G (2000). How to measure baroreflex

sensitivity: from the cardiovascular laboratory to daily life. J Hypertens 18, 7–19.

72

116. Lipman RD, Salisbury JK & Taylor JA (2003). Spontaneous indices are

inconsistent with arterial baroreflex gain. Hypertension 42, 481–487.

117. Maestri R, Pinna GD, Mortara A, La Rovere MT & Tavazzi L (1998). Assessing

baroreflex sensitivity in post-myocardial infarction patients: comparison of

spectral and phenylephrine techniques. J Am Coll Cardiol 31, 344–351.

118. Pitzalis MV, Mastropasqua F, Passantino A, Massari F, Ligurgo L, Forleo C,

Balducci C, Lombardi F & Rizzon P (1998). Comparison between noninvasive

indices of baroreceptor sensitivity and the phenylephrine method in post-

myocardial infarction patients. Circulation 97, 1362–1367.

119. Davies LC, Francis DP, Jurak P, Kara T, Piepoli M & Coats AJS (1999).

Reproducibility of methods for assessing baroreflex sensitivity in normal controls

and in patients with chronic heart failure. Clin Sci 97, 515–522.

120. Colombo R, Mazzuero G, Spinatonda G, Lanfranchi P, Giannuzzi P, Ponikowski

P, Coats AJ & Minuco G (1999). Comparison between spectral analysis and the

phenylephrine method for the assessment of baroreflex sensitivity in chronic heart

failure. Clin Sci 97(4), 503–513.

121. Avolio A, O`Rourke. (2002) Baroreflex function: improved characterization by

use of central vascular parameters compared with peripheral pressure. J Hypertens

20: 1067–1070.

122. Grothues F, Smith GC, Moon JC, Bellenger NG, Collins P, Klein HU, Pennell DJ.

(2002). Comparison of interstudy reproducibility of cardiovascular magnetic

resonance with two-dimensional echocardiography in normal subjects and in

patients with heart failure or left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol.;

90(1):29–34.

123. Hacker NF, Moore GJ and GamboneJC. (2004) Essentials of Obstetrics and

Gynecology. 4th Edition, Elsevier Saunders, Philadelphia.

124. Monos E, Nádasy Gy, Dörnyei G, Székács B. (2005) Az idősödést kísérő

fiziológiás változások a cardiovascularis rendszerben. Érbetegségek 12: 71-79

125. www.med.umich.edu.cvc/mchc/imgmchc/tga-defect.gif; downloaded on 11 March

2006

73

Köszönetnyilvánítás

Köszönetemet fejezem ki témavezetőmnek, Kollai Márk professzor úrnak, hogy hét

éven át mellette dolgozhattam. Szakmai tudásával és igényességével mindvégig nagy

segítséget adott munkámhoz és mindnyájunkban megalapozta az igényes tudományos

kutatás szemléletét. Számíthattam őszinte támogatására és bizalmára is. Külön

köszönöm, hogy a tudományos munka mellett az élettan oktatásában is részvételt

biztosított számomra.

Köszönöm Lénárd Zsuzsannának és Studinger Péternek, doktorandusz

munkatársaimnak és egyben közeli barátaimnak a kutatással– és oktatással együtt töltött

évek közös élményeit és sikereit.

Hálával tartozom további közvetlen munkatársaimnak: Besenyei Csillának, Halmos

Juditnak, Horváth Tamásnak, Hosszú Krisztinának, Kiss Leventének, Kocsis Lászlónak,

Németh Tamásnak, Osztovits Jánosnak, Paulics Lászlónak, Pintér Alexandrának, Tóth

Nellinek, Visontai Zsuzsának, akik segítettek munkámban. Remélem, a jövőben is lesz

lehetőségünk az együttműködésre, és megőrizzük az itt kialakult barátságot.

Köszönöm Rigó János egyetemi tanár úrnak az I.Sz Szülészeti és Nőgyógyászati

Klinikáról a terhességi vizsgálatokban való együttműködését és értékes szakmai

segítségét.

Köszönöm Kádár Krisztina főorvosnőnek a Gottsegen György Orszagágos Kardiológiai

Intézetből a szívfejlődési rendellenesség témakörében nyújtott pótolhatatlan és

lelkiismeretes együttműködését és segítségét.

Köszönöm Mile Máriának és Kocsisné Balogh Ibolyának igényes technikai

segítségüket. Köszönettel tartozom a Klinikai Kísérleti Kutató- és Humán Élettani

Intézet valamennyi munkatársának a kutatómunkához nyújtott hasznos és önzetlen

támogatásért.

Köszönöm családomnak, hogy mindvégig szeretettel támogatott.

74

Saját közlemények jegyzéke

Az értekezés témájában írt saját közlemények

1. Mersich B, Rigo J Jr., Lenard Z, Studinger P, Visontai Z & Kollai M (2004).

Carotid artery stiffening does not explain baroreflex impairment in preeklampszia.

Clin Sci (London)107, 7-13.

2. Mersich B, Rigo JJ, Besenyei C, Lenard Z, Studinger P & Kollai M (2005).

Opposite changes in carotid versus aortic stiffness during healthy human

pregnancy. Clin Sci (London) 109, 103-107.

3. B Mersich, P Studinger, Zs Lenard, K Kadar, M Kollai (2006). Transposition of

great arteries is associated with increased carotid artery stiffness. Hypertension;

47(6):1197-202.

Egyéb közlemények

1. Lénárd Zs, Studinger P, Mersich B & Kollai M (2004). Static versus dynamic

distensibility of the carotid artery in coronary artery disease. Card Hung 34, 2–7.

2. Lenard Z, Studinger P, Mersich B, Kocsis L & Kollai M (2004). Maturation of

cardio-vagal autonomic function from childhood to young adult age. Circulation

10, 307-312.

3. Rigo J Jr, Visontai Z, Mersich B, Kollai M. (2005). Reduced baroreceptor

sensitivity and elasticity of the carotid artery in a preeclamptic patient. Gynecol

Obstet Invest;60 (2):84-6.

4. Lénárd Z, Studinger P, Mersich B, Pavlik G & Kollai M (2005). Cardiovagal

autonomic function in sedentary and trained offspring of hypertensive parents. J

Physiol 565(Pt 3):706-7.

5. Studinger P, Mersich B, Lenard Z, Somogyi A & Kollai M (2004). Effect of

Vitamin E on carotid artery elasticity and baroreflex gain in young, healthy adults.

Auton Neurosci 113, 63-70.

6. Visontai Z, Mersich B, Hollo G. (2005). Carotid artery elasticity and baroreflex

sensitivity in patients with glaucoma. J Glaucoma; 14 (1):30-5.

75

7. Z. Visontai, B. Mersich, M. Kollai, G. Holló. (2006). Increase of carotid artery

stiffness and decrease of baroreflex sensitivity in exfoliation syndrome and

glaucoma. Br. J. Ophthalmol. 90(5): 563-7.

8. P Studinger, Zs Lénárd, B Mersich, Gy Reusz, M Kollai. (2006). Determinants of

baroreflex function in juvenile end-stage renal disease. Kidney Int. 69(12): 2236- 42.

Idézhető előadáskivonatok

1. Kollai M, Lenard Z, Studinger P, Mersich B & Kocsis L (2003). Simple non-

invasive assessment of the mechanical baroreflex gain. FASEB J.

2. Mersich B, Studinger P, Lénárd Zs, Kádár K, Hartyánszky I., Oprea V & Kollai M

(2004). Carotid artery stiffening in patients after atrial switch repair of

transposition of great arteries is not associated with impaired autonomic function.

AAS-EFAS Meeting; Clin Auton Res 10.

3. Studinger P, Lénárd Zs, Mersich B, Pavlik G & Kollai M (2004). Effect of exercise

on cardio-vagal autonomic function in normotensive offspring of hypertensive

parents. AAS-EFAS Meeting; Clin Auton Res 10.

4. Lénárd Zs, Mersich B, Studinger P, Reusz Gy, Vincze V & Kollai M (2004). Effect

of renal transplantation on cardiovagal autonomic function in children with end-

stage renal disease. AAS-EFAS Meeting; Clin Auton Res 10.

5. B Mersich, Zs Lenard, P Studinger, Cs Besenyei, K Kadar, I Hartyanszky, T Nemeth, V

Oprea, M Kollai. (2005). Carotid artery stiffening is not associated with impaired

cardiovagal autonomic function in young patients late after Senning-repair.

7thEFAS Meeting; Clin Auton Res.