DOPO EMBOLIA POLMONARE PER QUANTO TEMPO E A CHI PROLUNGARE LA TERAPIA ANTICOAGULANTE?

M. AZZARITO

VILLA DELLE QUERCE

FASE ESTESAOltre i 3 mesiRecidiva legata 

alle caratteristiche del paziente

FASE SUBACUTA 3 mesiTerapia orale

Recidiva legata alle caratteristiche dell’evento

FASE ACUTA 7‐10 gPreviene estensione.Terapia parenterale 

EmbricataO Single drug

LA SCELTA TERAPEUTICA E’CONDIZIONATA DALLAPRESENTAZIONE CLINICA

LA SCELTA TERAPEUTICA E’CONDIZIONATA DALLE  CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE

Obbligatoria per tutte leForme di TEV, e per tutte le modalità Di presentazione

FASE  INDEFINITA

Oltre i 12 mesilegata alle 

caratteristiche del paziente

RIGUARDA UNA CATEGORIADI PAZIENTI

Età ed incremento di TEV

Silverstein MD et al. Arch Intern Med 1998;158:585-617

0

200

400

600

800

1000

Età (anni)

30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 ≥80

TEVTEV

EPEP±±TVPTVP

TVP isolataTVP isolata

Incide

nza

per 1

00,0

00

0-19 20-29

IL RISCHIO ASSOLUTO DI TEV NELLA POPOLAZIONE GENERALE E’ DI 0,1%‐O,2% MA AUMENTA CON L’ETA’

Registro Informatizado de Enfermedad TromboEmbólica (RIETE Registry)

Recurrence during antcoagulation Recurrence after antcoagulation

52389 pts from 2001 to 2013

100 pz con EP

Le fasi e il razionale della terapia anticoagulante: la fase estesa

Il 10% dei pazienti sviluppa in un anno la recidiva.

Anno Pazienti Eventi Indenni Tot eventiI 100 10 90 10II 90 9 81 19III 81 8 73 27IV 73 7 66 34V 66 6 60 40VI 60 6 54 46VII 54 5 49 51VIII 49 5 44 56IX 44 4 40 60X 40 4 36 64

36%

Le fasi e il razionale della terapia anticoagulante: la fase estesa

Rischio costante nel tempo

Le fasi e il razionale della terapiaanticoagulante: la fase estesa

La curva raggiunge un plateau e crolla la funzione di rischio: si individua unasottopopolazione guarita?

Thromb Haemost. 2014 Aug;112(2):255‐63

C. Martinez, et al. Epidemiology of first and recurrentvenous thromboembolism: A population‐based cohortstudy in patients without active cancer.

A total of 35,373 first VTE events:• 12,073 provoked• 16,708 unprovoked• 6592 active cancer‐associated VTE

VTE recurrence occurred in 3671 pts

DVT was more common in the young

PE was more common in the elderlyand man

Recidiva T E V Rischio emorragico

PRIME CONCLUSIONI

• Chi ha avuto una EP tende a recidivare• Alcuni più di altri• La terapia anticoagulante comporta un rischio emorragico

che ne limita l’impiego a tappeto e per sempre• Da qui la necessità di individuare chi è a maggior rischio

di recidiva

I IIa IIb III

Nei pazienti con rischio reversibile è indicata profilassi per 3 mesi B

Nei paz. Neoplastici è indicata terapia con EBPM per almeno 3-6 mesi,poi AK fino a che la malattia neoplastica non è debellata

C

Nei pazienti con EP al primo episodio idiopatica almeno 3 mesi poi rivalutare costi/benefici B

nei pazienti a basso rischio emorragico estendere la TAO B

Nei pazienti con elevato rischio emorragico interrompere B

nei pazienti al secondo episodio con embolia polmonare non provocata a basso rischio emorragico estendere la TAO B

Nei pazienti al secondo episodio con embolia polmonare a moderato rischio emorragico estendere la TAO B

Nei pazienti al secondo episodio di embolia polmonare non provocata ad elevato rischio emorragico non estendere oltre 3 mesi B

LA PROFILASSI SECONDARIA DEL VTE

provocata

Non

 provocat

I°

Non

 provocata 

II°.

cancro

3 mesiAVK‐NAO

Almeno 3 mesi ma in realtà estesaAVK‐NAO

estesaAVK‐NAO

3‐6 mesi eparinaPoi AVK –NAO?

ASA

SECONDA CONCLUSIONE

• i pazienti con EP provocata da fattori transitori hanno necessità di breve trattamento ( recidiva 2%‐3% annuo)

• I pazienti con secondo episodio terapia a vita• I pazienti con neoplasia finché non si è risolta la malattia• I pazienti con EP non provocata almeno 3 mesi , se a basso 

rischio emorragico 12 mesi e poi………

STRATEGIA DI POPOLAZIONE

1. Markers di ricorrenza di EP

Clinici

Strumentali

Laboratorio

• EP idiopatica (EP+TVP)1 a) Natura del primo episodio1 b) Recidiva di EP1 c) Neoplasie (manifeste o occulte)1 d) Obesità1 e) Sesso maschile

1 f) TVP residua1 g) Persistenza di disf VDX (??)

1h )Innalzamento del D-dimero1i) Trombofilia (??)

• Provocato o Secondario:a) associato a FR transitori

maggiori:(OR>10) chirurgia maggiore(generale ed ortopedica),

intermedi:(OR 2-9) artroscopia,chemioterapia,gravidanza/puerperio

minori:(OR<2)terapia ormonale sostitutiva o contraccettiva, chirurgia mininvasiva,viaggiaerei > 8 ore)

b) associato a FR persistentimaggiori: lesione midollare con paralisiintermedi: neoplasia,trombofiliaminori: obesità,vene varicose

• Idiopatico

1 a-b) Markers clinici IL RISCHIO DI RECIDIVA E’ CORRELATO ALLA NATURA DEL PRIMO EVENTO.IL PRIMO EVENTO TEV E’ COSì CLASSIFICATO

Fattori predisponenti alla TEV ;  MAGGIORI ( odds ratio > 10)

Trombofilia  Trombofilia acquisita Eventi circostanziali

Fratture anca o gambeProtesi di anca o di ginocchioChirurgia maggioreTraumiLesioni midollari

Fattori predisponenti alla TEV : INTERMEDI (odds ratio2‐9)

Trombofilia  Trombofilia acquisita Eventi circostanziali

Antitrombina IIIProteina CProteina SFattore V LeidenFatt II G‐20210‐A

Insufficienza cardiorespiratoria cronicaNeoplasia maligna attivaParalisi post ictusPregressa TEVChemioterapiaTerapia contraccettiva oraleTerapia ormonale sostitutivaSindrome Anticorpi Antifosfolipidi

ArtroscopiaLinee venose centraliGravidanza o post partum

Fattori predisponenti alla TEV :MINORI (odds ratio <2)

Trombofilia Trombofilia acquisita Eventi circostanziali

Età avanzataObesitàVene varicose

Allettamento > 3 giorniLunghi viaggiChirurgia laparoscopicaGravidanza ante partum

RISK FO RECURRENCE RELATED TO INDEX EVENT

DVT oPE hanno lo stesso rischio di recidiva?

RISK FO RECURRENCE RELATED TO INDEX EVENT

years

Cumulative prob

ability of recurrence, %

Rosendaal & Eichinger, Lancet 2010

1f) Markers di laboratorio: la trombofilia

FERMIAMO L’ATTENZIONE

• LA FORMA IDIOPATICA RECIDIVA PIU’ FREQUENTEMENTE• LA TROMBOFILIA POCO AGGIUNGE SALVO LA SINDROME APA• LA SEDE DEL I° EPISODIO E’ IMPORTANTE

9.3%

17.5%

1d) Markers clinici: OBESITA’

1 e) Markers clinici: SESSO

N ENGL J MED 2004

1f) Markers strumentali: TVP residua

Predictors of recurrence after withdrawing oral anticoagulant treatment:• Elevated D‐dimer levels• Residual vein obstruction (RVO) at compression ultrasonography• Residual perfusion defects (PD) on lung scintigraphy

Poli D., et al. Risk of recurrence in patients with pulmonaryembolism: Predictive role of D‐dimer and of residualperfusion defects on lung scintigraphy.

Thromb Haemost. 2013 Feb;109(2):181‐6

• Elevated D‐dimer levels were significantly associated with VTErecurrence (p=0.003).

• RVO was present in 22% of the patients with recurrence and in7.5% of those without (p=0.07).

• No significant association was found between PD >10% and VTErecurrence, D‐dimer, or RVO.

Predictors of recurrence after withdrawing oral anticoagulant treatment:• The rate of PE resolution by CT pulmonary angiography (CTPA)

P. L. den Exter, et al. Thromboembolic resolution assessedby CT pulmonary angiography after treatment for acutepulmonary embolism.

Thromb Haemost. 2015 May 28;114(1)

• After six months of treatment, complete PE resolution hadoccurred in 84.1 % of the patients .

• During 2,5 years of follow‐up, 10.2 % of the patients experiencedrecurrent VTE.

• The presence of residual thromboembolic obstruction was notassociated with recurrent VTE (adjusted hazard ratio: 0.92)

1g) Markers strumentali: disfunzione del Ventricolo destro

1f) Markers strumentali: TVP residua

FERMIAMO L’ATTENZIONE

• LA FORMA IDIOPATICA RECIDIVA PIU’ FREQUENTEMENTE• LA TROMBOFILIA POCO AGGIUNGE SALVO LA SINDROME APA• LA SEDE DEL I° EPISODIO E’ IMPORTANTE

• SESSO MASCHILE PIU’A RISCHIO DI RECIDIVA• OBESITA’ PREDISPONE A RECIDIVA• LA TROMBOSI RESIDUA E’ UN FATTORE DI RISCHIO DI RECIDIVA

PROLONG  I PROLONG  II

1f) markers di laboratorio: il D-Dimer

32

Gualtiero Palareti, et al (DULCIS Investigators). D‐dimer to guide the duration of anticoagulation inpatients with venous thromboembolism: amanagement study

Blood. 2013

Predictors of pulmonary embolism in patients without anticoagulants:• age‐adjusted D‐dimer cutoff ( age × 10 in patients 50 years or older)

Righini M, et al. Age‐adjusted D‐dimer cutofflevels to rule out pulmonary embolism: theADJUST‐PE study.

JAMA. 2014 Mar 19;311(11):1117‐24

• A D‐dimer level higher than 500 µg/L but below the age‐adjustedcutoff ruled out the diagnosis of PE, with a 3‐month risk of venousthromboembolism in line with that observed in patients with a D‐dimer level lower than 500 µg/L or after a negative pulmonaryangiography result, the gold‐standard test for PE.

• In patients 75 years or older, the age‐adjusted cutoff increased 5‐fold the proportion of patients in whom PE could be ruled outwithout further imaging.

Tab 4: gli score di previsione di recidiva della TEV

Caratteristiche VIENNA score (1) DASH score(4) HER DOO2 score(5)

N° Pazienti 929 1818 646

disegno Studio prospettico metaanalisi Studio prospettico

variabili Maschi> donne. PE> di TVP prossimale>TVP distale.D‐Dimer dopo sospensione TAO

Età<50= 1 puntoD‐Dimer dopo TAO= 2 puntimaschi=1 puntouso ormoni all’inizio TEV= ‐2 punti

Uomini sempre ugualeIperpigmentazione=1Edema=1Redness=1D‐Dimer >250g/L=1

Punteggio totale Da 0 a 350 Da ‐2 a 4 punti Da 0 a 6

Recidive annuali Dal 2% al 15% in dipendenza dei valori di score

< 1=3,5%2=6,4%>3=12,3%

Maschi=13,7%Donne <1=1,6%Donne > 2=14,1%BMI>30 Kg/m2=1

DIAGRAMMA DECISIONALE

NEOPLASIA ATTIVA = FINO ALLA RISOLUZIONE DELLA MALATTIASECONDO EPISODIO: A VITA

DIAGRAMMA DECISIONALENon provocata                                    + 2,5    

E.P. + DTV                                             + 2,5    

Obesità                                                 + 1,5    

Sesso maschile                                   + 2,5    

D‐Dimer positivo                                + 2,5    

Trombosi residua                                + 1,5    

Trombofilia + 1,5    

Anticorpi Antifosfolipidi + 2,5    

Malattie infiammatorie intestinali   + 2,5    

Provocata da fattori minori                + 0,5    

Etnia asiatica                                         + 0,5    

TOTALE                                                + 20,5    

Un dito verso la luna

Scompenso ventricolare destro e TEV

Un dito verso il cuore

Progetto di studio della fase cronica dell’embolia polmonare

LA FASE POST ACUTA DELLA EMBOLIA POLMONARE

1. Prevenzione della recidiva2. Ricerca del cancro occulto3. Ricerca trombofilia e collagenopatia4. Prevenzione PTS5. Ricerca e prevenzione della CTEPH

LA FASE POST ACUTA DELLA EMBOLIA POLMONARE

1. Ricerca residuo trombotico negli arti inferiori e nell’arteria polmonare        2. TAC e ecodoppler venoso a 3‐6 mesi3. Ecocardiogramma a 3 mesi e a 6‐12 mesi4. Ricerca cancro (ecografia addominale, prostatica mammaria, marcatori etc) entro 6 mesi5. Ricerca trombofilia a fine anticoagulazione

Pz dimesso

Osp. Con percorso strutturato Con counseiling Usuale percorso

LA FASE POST ACUTA DELLA EMBOLIA POLMONARE