Dosi%icación  en  pacientes  obesos  

Ph.D  Karin  J.  Vera  López  

Cuando  se  considera  un  paciente  obeso?  Acumulación  de  grasa  en  el  cuerpo,  anómala  o  excesiva,  que  

presenta  un  riesgo  para  la  salud.    La   principal   causa   fisiológica   es   un   desequilibrio   energé=co  entre   las   calorías   consumidas   y   las   gastadas,   y   entre   los  factores  que  contribuyen  se  pueden  enumerar  condiciones:  •  Sociales  •  Económicas  •  Culturales  •  Gené4cas.  

Cuando  se  considera  un  paciente  obeso?  La  OMS  recomienda  que  se  valore  el   sobrepeso  y   la  obesidad  según  el   IMC.  Este  descriptor   se  calcula  dividiendo  el  peso  corporal  total  (kg)  por  la  altura  (m2)  

La  dosificación  inapropiada  respecto  al  peso  y  la  función  renal  es  responsable  del  42%  de  

todos  los  efectos  adversos  registrados  

Dosi%icación  en  pacientes  obesos  

Dosi%icación  en  pacientes  obesos  

Los  medicamentos  son  dosificados  de  acuerdo  a  tres  variables:      •  Por  peso  

•  Por  área  de  superficie  corporal    

•  Por  dosis  ajustada    

Asume  que  la  PK  se  incrementa  en   proporción     al   tamaño  corporal  

Por   niveles   sanguíneos   se  asume   que   no   incrementa   por  tamaño  corporal  

Descriptores  de  peso  y  medida  corporal  

Índice  de  masa  corporal  (IMC)  

IMC  =  PT  (kg)/  altura  (m)2    

Super9cie  corporal  (SC)  SC  =  PT  (kg)0,425  ×  altura  (cm)0,725  ×  0,007184.    Fórmula  simplificada  (fórmula  de  Mosteller):    SC  =  [PT  (kg)  ×  altura  (cm)/3600]  ½  

Peso  ideal  (PI)  Fórmula  de  Devine:  Hombres:  PI  (kg)  =  49,9  +  0,89  ×  [altura  (cm)  –  152,4]    Mujeres:  PI  (kg)  =  45,4  +  0,89  ×  [altura  (cm)  –  152,4]  

Peso  ajustado  (PA)  

PA  =  F  ×  (PT  –  PI)  +  PI    El  PA  añade  al  PI  una   fracción  de   la  diferencia  entre  el  PT    y  el  PI,   y   le  aplica  un  factor  de  corrección  (F)  que  representa  el  porcentaje  del  exceso  de  peso  en  que  se  es=ma   que   se   distribuye   el   fármaco   y   que   varía   según   el   fármaco   (normalmente  entre  0,25  y  0,4).  

Peso  magro  (PM)   Hombres:  PM  (kg)  =  1,10  ×  PT  –  0,0128  ×  IMC  ×  PT  Mujeres:  PM  (kg)  =  1,07  ×  PT  –  0,0148  ×  IMC  ×  PT  

Peso  normal  predicho  (PNP)  

Hombres:  PNP  (kg)  =  1,57  ×  PT  –  0,0183  ×  IMC  ×  PT  –  10,5  Mujeres:  PNP  (kg)  =  1,75  ×  PT  –  0,0242  ×  IMC  ×  PT  –  12,6  

•  La  dosificación  de  fármacos  con  diferentes  variables  con  lleva  a:  •   exposición  incrementada  a  los  fármacos  (dosificación  basada  en  peso)  o    •  disminución  de  la  exposición  del  fármaco  (dosificación  basada  en  SC).  

•  Los  descriptores  alterna4vos  como  el  PI,  PA,  PM  se  consideran  que  sirven  para  prevenir  la  sobreexposición  a  los  fármacos.  

Peso  ajustado  (PA)    PA  =  F  ×  (PT  –  PI)  +  PI    Valor  intermedio  entre  el  peso  real  y  el  ideal,  que  considera  que  el  exceso  de  peso  de  un  paciente  obeso  no  se  debe  únicamente  al  tejido  lipófilo.      Se  u=liza  para  calcular   las  dosis  para  los  enfermos  con  obesidad  leve   o   moderada,   especialmente   las   de   los   fármacos   para   los  cuales  disponemos  de  estudios  que  nos  indican  cual  es  la  fórmula  de   peso   ideal   que   da   resultados   más   adecuados   (p.   ej.  a m i n o g l i c ó s i d o s ) .  hlp://www.rccc.eu/ppc/calculadoras/pbwdosificacion.htm    Limitaciones  del  uso  del  PI:    •  Carencia  de  estudios  para  muchos  fármacos.    •  No  esta  validado  en  la  población  pediátrica.  

Cómo  afecta  la  obesidad  a  la  farmacocinética?  La  obesidad  implica  una  serie  de  cambios  fisiológicos  que  afectan  principalmente:    

•  La  distribución,    •  La  unión  a  proteínas  plasmá=cas  (UPP)    •  La  eliminación  del  fármaco.  •  Los  pacientes  obesos  pueden  presentar:  

•  Volumen  sanguíneo  incrementado  •  Disminución  de  la  ac=vidad  pulmonar  •  Menos  perfusión  =sular    •  Cambios  en  las  ac=vidades  renal  y  hepá=ca.  

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Los  principales  grupos  farmacológicos  que  pueden  estar  afectados  son:    •  An=microbianos.  •  An=coagulantes.  •  Citostá=cos.  •  An=epilép=cos.  •  Anestésicos  y  sedantes.  •  Fármacos  u=lizados  para  tratar  el  sistema  cardiovascular.  

DISTRIBUCIÓN  La  modificación   de   la   distribución   de   un   fármaco   depende   de  sus   propiedades   fisicoquímicas   (principalmente   del   carácter  lipófilo).    

De  forma  general,  el  Vd  de:    

•  fármacos   lipófilos,  aumenta   su  Vd   se   correlaciona   con  el  peso  corporal  total  (PT)  

•  fármaco   hidrófilo   generalmente   no   cambia   su   Vd,   se  correlaciona  mejor  con  el  peso  magro  (PM)  del  paciente  

UPP  •  No  está  claramente  establecido.  

•  La   obesidad   no   afecta   significa=vamente   la   unión   a   la  albúmina,  pero  el  aumento  del  colesterol  y  de  los  triglicéridos  puede   interferir   en   la   UPP   y   aumentar   la   concentración   de  fármaco  libre.    

•  Ligero   incremento  de  α1-­‐   glicoproteína,     puede  aumentar   la  UPP.  

ELIMINACIÓN  Tanto  en  el  metabolismo  hepá=co  como  en  la  depuración  renal  se  pueden  observar  cambios  en  ambos  sen=dos:    

  •      Aumentos   (por   incremento   de   la  medida  y  peso  de  los  órganos  y  de  los  flujos  sanguíneos)    

•   Disminuciones  (si  hay  enfermedades  concomitantes)  

•  El  hígado  de  pacientes  obesos  presenta  infiltración  de  grasa,  que  altera  la  ac=vidad  metabólica  del  hígado.  Es  dircil  medir  el  metabolismo  hepá=co  de  un  fármaco  en  humanos,  por  lo  que  no  se  conoce  bien  la  depuración  de  estos.  

Dosi<icación  en  pacientes  obesos  

•  La  depuración  del  citocromo  P450  (CYP)  3A4  es  menor  en  los  pacientes  obesos  comparado  con  aquellos  sin  obesidad.  

Los  principios  farmacociné=cos  y  evaluación  de  la  difusión  de  un  fármaco  en  la  masa  magra  y  grasa,  por  medio  del  calculo  del  Vd  y  Vd/Kg  de  peso  corporal   proveen   guías   básicas   para   individualizar   las   dosis   de   los  fármacos,  la  dosis  de  impregnación  esta  basada  en  el  VD.  

•  La  dosis  de  impregnación  deberá  estar  basada  en  el  PI  cuando  el  Vd/kg  de  peso   corporal   total   indique  que   la   distribución  de  un   fármaco  esta  restringida  a  tej.  magros.  

•  Para   fármacos   distribuidos   principalmente   en   la   masa   magra   y  parcialmente   en   tej.   grasos,   el   calculo   de   la   dosis   de   impregnación,  deberá    llevarse  a  cabo  con  el  PI  mas  un  %  del  PI  

•  La  dosis  de  impregnación  de  fármacos  igualmente  distribuidos  en  tejido  magro  y  graso  o  marcadamente  distribuidos  en  tej.  Graso  deberá  ser  calculada  en  base  al  peso  corporal  total  

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ANTIBIÓTICOS  

•  Existe   una   dosificación   inadecuada   de   an=microbianos   con  predominio  en  la  sub-­‐dosificación.  

Ej.   Terapia   de   erradicación   de   H.   pylori   dando   una   dosis   estándar   esta   asociada   con   el   IMC.   Los  pacientes  con  un  IMC  normal  =enen  una  probabilidad  significa=vamente  mayor  de  responder  al  lo  comparado  con  los  de  sobrepeso  u  obesos  

•  La   obesidad   se   asocia   con   hiperfiltración   glomerular   por   lo  que  la  depuración  de  an=bió=cos  puede  estar  aumentada.  

•  Solo   algunos   an=bió=cos   (ej.   Aminoglucosidos,   vancomicina,  daptomicina   y   linezolid)   han   sido   estudiados   de   forma  sustancial  en  la  población  obesa.  

ANTIBIÓTICOS  

ANTIBIÓTICOS  

ANTIBIÓTICOS  

ANTIBIÓTICOS  

Alteración  en   la  PK  de  quimioterapéu=cos  en  pacientes  obesos  en   cuanto   a   la   vía   media   β,   VD,   ABC   y   CLt   (isofosfamida,  doxorubicina,  ciclofosfamida,  busulfan  y  carbopla=no).    Ej.:  •  Prolongación  de  T1/2  β y  aumento  de  Vd,  mas  que   incremento  en  el  CL,  sugieren  que  la  isofosfamida  se  distribuye  en  tej.  Adiposo.    

•  ABC  de  la  doxorubicina  es  mayor  y  no  se  encontró  diferencia  en  el  ABC  del  metabolito  doxorubucinol,  debido  al  retraso  en  T1/2  β de  la  doxorubicina.  

•  En  mujeres  obesas   con  cáncer,  el  CLT  de   la  adriamicina  y   la   ciclofosfamida  disminuye  en  comparación  con  mujeres  con  peso  normal.  

 

ANTINEOPLÁSICOS  

ANTINEOPLÁSICOS  

•  Para  la  dosificación  de  cispla=no,  paclitaxel  y  troxacitabina  se  recomienda  usar  el  peso  corporal  actual.  

•  Para  el  Docetaxel  se  recomienda  usar  la  masa  corporal  magra.  

•  Se  requieren  estudios  prospec=vos  para  determinar  la  dosis  op=ma  en  pacientes  obesos  

ANTINEOPLÁSICOS  

ANALGÉSICOS  

•  Los   AINES   presentan   una   unión   elevada   a   proteínas  plasmá=cas   y   buena   distribución   pH   dependiente   y   gran  liposolubilidad,  (aumento  de  VD).  

•  La  obesidad  se  asocia  con  alta  incidencia  de  enf.  hepá=cas  que  también  afecta  la  disposición  de  los  AINES.  

•  Comorbidades   como   IC,   IR,   Hepá=ca,   diabetes,   hipertensión,  se  asocia  con  RAMs  

 

•  Factores   para   RAMs   en   obesos,   es   el   uso   de   aspirina,   el   de  otros   AINEs,   la   coadministración   con   cor=coides   o  an=coagulantes,  el  incremento  de  la  edad,  el  antecedente  de  ulcera,  de  dispepsia  y  helicobacter  pylori.  

•  El  uso  ru=nario  de  dosificación  de  analgésicos  en  base  al  peso  actual   puede   resultar   en   sobredosificación   e   incremento   de  riesgo    de  RAMs,  se  sugiere  dosificar  con  peso  Ideal  

•  No  hay  estudios  en  pacientes  pediátricos.  

ANALGÉSICOS  

ANESTÉSICOS  •  El  calculo  es  dircil.  

•  En   general   suelen   requerir   dosis   mayores   para   alcanzar   el  mismo  pico  de  conc.  plasmá=ca  que  un  paciente  no  obeso.  

•  La  dosis  se  calcula  con  el  peso  corporal  total,  puede  resultar  en  sobredosis,  en  tanto  con  PI  en  subterapia.  

•  Se   han   u=lizado   otras   formas   de   dosificación   tales   como   el  área  superficial  corporal,  el  índice  de  masa  corporal  y  el  peso  de  masa  magra.  

El  avance  de  la  dosificación  de  fármacos  en  pacientes  con  obesidad  requiere  de  

colaboración  entre  expertos  en  composición  corporal  (médicos  nutriólogos)  y  los  

inves=gadores  de  fármacos.  Los  clínicos  deben  mantener  vigilancia  estrecha  de  RAMs  

secundarias  a  dosificación  de  medicamentos  en  el  paciente  obeso.