Dr Naceur ABDELLI Service dHépato-Gastroentérologie Centre Hospitalier de Chalons en Champagne Conduite à tenir devant une hyperferritinémie

Dr Naceur ABDELLIDr Naceur ABDELLI

Service d’Hépato-GastroentérologieService d’Hépato-Gastroentérologie

Centre Hospitalier de Chalons en ChampagneCentre Hospitalier de Chalons en Champagne

Conduite à tenir devant uneConduite à tenir devant unehyperferritinémiehyperferritinémie

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° Stock en fer : 5 g 3 g : hémoglobine des globules rouges

2 g : - foie - muscles

- échanges enzymatiques

° Circuit fermé : entrée = sortie- entrée : 1 - 2 mg / jour- pertes : 1 - 2 mg / jour (selles, sueur, urines)

sauf femme : règles, grossesse, accouchement, allaitement

Donc, pour toute entrée de fer supérieure à 1 mg / j, le fer s’accumule dans les organes.

METABOLISME DU FERMETABOLISME DU FER

D’après Andrews NC. NEJM 1999

1 culot globulaire =200 mg de fer

Pertes de fer(1-2 mg/j)

Pertes de sangDesquamation…

METABOLISME DU FERMETABOLISME DU FER

(Ferritine) (Ferroportine)

METABOLISME NORMAL DU FERMETABOLISME NORMAL DU FER

Hepcidine

FOIE

1 -2 mgABSORPTION

TRANSPORT

TRANSFERRINE 30 %

MOELLE OSSEUSE

FERO2

SYNTHESE Hb

RESERVES

5 g

APPORT DIGESTIF20 mg

PERTES1 mg(+ 18)

Si règles, grossesses,accouchements, allaitement,dons du sang

absorption = pertes

entrée = sortie(circuit fermé)

TUBE DIGESTIF ORGANISME

FerritineFerritine

Protéine de Protéine de stockage du ferstockage du fer

(hépatocytes et système macrophagique)(hépatocytes et système macrophagique)Protéine de la Protéine de la réaction inflammatoireréaction inflammatoire2 principaux mécanismes d’hyperferritinémie2 principaux mécanismes d’hyperferritinémie

Lyse cellulaire (hépatique et musculaire)Lyse cellulaire (hépatique et musculaire)Augmentation de synthèse Augmentation de synthèse

(alcool,inflammation,génétique)(alcool,inflammation,génétique)

HyperferritinémieHyperferritinémie

≥ 300 µg/L (Homme)

≥ 200 µg/L (Femme)

MaisMais Zone de normalité étendueZone de normalité étendue Ne pas méconnaître une hyperferritinémieNe pas méconnaître une hyperferritinémie

modéréemodérée

La clé du diagnosticLa clé du diagnostic

La saturation de la transferrine

Elevée Normale(ou basse)

Saturation Normale (<45%)


2 diagnostics fréquents

diagnostics rares

Hyperferritinémie dysmétabolique

Syndrome inflammatoire

Mutation en ferroportine

Maladie de Gaucher

Acéruloplasminémie héréditairePorphyrie cutanée tardiveAutres causes sans surcharge viscéraleen fer

Hyperferritinémies à saturation normaleHyperferritinémies à saturation normale

Hyperferritinémies à saturation normale :Hyperferritinémies à saturation normale :Syndrome inflammatoireSyndrome inflammatoire

Hyperferritinémie habituellement Hyperferritinémie habituellement modérée modérée (< 500 μ(< 500 μg/l)g/l)

Hyposidérémie et baisse de la Hyposidérémie et baisse de la saturation saturation de la transferrinede la transferrine

Dosage de la CRP +++Dosage de la CRP +++

Hyperferritinémies à saturation normale :Hyperferritinémies à saturation normale :Hyperferritinémie dysmétaboliqueHyperferritinémie dysmétabolique

Hépatosidérose dysmétabolique »Hépatosidérose dysmétabolique »

= diagnostic différentiel le plus fréquent de= diagnostic différentiel le plus fréquent de

l’hémochromatosel’hémochromatose

Hyperferritinémie franche (600-1200 Hyperferritinémie franche (600-1200 μμg/l)g/l)

Sat Tf normaleSat Tf normale

CHF modérée (<120 CHF modérée (<120 μμmol/g) : IRM++mol/g) : IRM++

Homme 45 ans

80kg (1,68)

Ferritine : 1100

Saturation : 40%

DNID

Hypercholestérolémie

Hyperferritinémie dysmétabolique

Hépatosidérose

dysmétabolique

Surcharge en fer:Modérée (<2 g)

Concentration Hépatique en Fer

< 3 fois Limite Sup. Normale (=<120µmol/g)

Hyperferritinémies à saturation normale :Hyperferritinémies à saturation normale :Hyperferritinémie dysmétaboliqueHyperferritinémie dysmétabolique

Terrain polymétaboliqueTerrain polymétaboliqueSurcharge pondéraleSurcharge pondéraleDyslipidémieDyslipidémieDiabète de type 2Diabète de type 2HTAHTAHyperuricémieHyperuricémie

Hyperferritinémies à saturation normale :Hyperferritinémies à saturation normale :Surcharge en fer par mutation enSurcharge en fer par mutation en

ferroportineferroportine

Protéine impliquée dans la Protéine impliquée dans la sortie du fer sortie du fer des entérocytes ou des macrophagesdes entérocytes ou des macrophages

Surcharge en fer des Surcharge en fer des sujets noirs sujets noirs africains ou africains ou américains, relativement américains, relativement fréquentefréquente

(transmission dominante)

Ferritine chez parents

du premier degré

Mutation en FerroportineMutation en Ferroportine

(Hémochromatose de type 4)

Hyperferritinémies à saturation normale :Hyperferritinémies à saturation normale :Surcharge en fer par mutation enSurcharge en fer par mutation en

ferroportineferroportine

Hyperferritinémie marquée possible dès Hyperferritinémie marquée possible dès l’enfancel’enfance

Expression clinique de Expression clinique de survenue tardive survenue tardive et de sévérité modérée (surcharge en et de sévérité modérée (surcharge en fer fer macrophagique++)macrophagique++)

Surcharge hépatocytaire et kupférienne ++Surcharge hépatocytaire et kupférienne ++

Traitement : saignées (tolérance +/-)Traitement : saignées (tolérance +/-)

Homme 48 ans

Asthénie

Ferritine : 2500

Saturation : 42%

Surcharge en fer importante ++

Mutation en FerroportineMutation en Ferroportine

IRMConcentration Hépatique en Fer:

300 µmol/g

Hyperferritinémies à saturation normale : Hyperferritinémies à saturation normale : Traitement hépatosidérose dysmétaboliqueTraitement hépatosidérose dysmétabolique

300 ml /15 jours

Ferritine~1006 mois

12 saignées

3,6 litres

1,8 g de fer

Hyperferritinémies à saturation normale:Hyperferritinémies à saturation normale:Situations sans surcharge viscérale en ferSituations sans surcharge viscérale en fer

Maladie deMaladie de

Diagnostic : biopsie hépatique Diagnostic : biopsie hépatique

cellule de Gauchercellule de Gaucher

Pas de surcharge hépatique ou viscérale en Pas de surcharge hépatique ou viscérale en fer +++fer +++

GAUCHERGAUCHER

Femme 34 ans

Hépato-splénomégalie

Bicytopénie

95000 plaquettes

3400 blancs

HTP = 0

Ferritine : 1180 Sat. Tf : 33%

GAUCHERGAUCHER

Hyperferritinémies à saturation normale :Hyperferritinémies à saturation normale :Acéruloplasminémie héréditaireAcéruloplasminémie héréditaire

Mutation du gène de la Mutation du gène de la céruloplasminecéruloplasmine

Protéine intervenant dans la Protéine intervenant dans la sortie du fersortie du fer

des cellules parenchymateuses des cellules parenchymateuses (activité(activité

ferroxidase)ferroxidase)

Fe2+ Fe3+ (capté par la Tf plasmatique)Fe2+ Fe3+ (capté par la Tf plasmatique)

Surcharge en fer viscérale diffuseSurcharge en fer viscérale diffuse

(localisation cérébrale++)(localisation cérébrale++)

Hyperferritinémies à saturation normale :Hyperferritinémies à saturation normale :Acéruloplasminémie héréditaireAcéruloplasminémie héréditaire

Expression clinique :Expression clinique :

- - AnémieAnémie

- - Signes neurologiquesSignes neurologiques Signes extrapyramidaux, ataxie cérébelleuseSignes extrapyramidaux, ataxie cérébelleuse Dégénérescence rétinienne, démence Dégénérescence rétinienne, démence

progressiveprogressive

Traitement :Traitement : Saignées contre-indiquéesSaignées contre-indiquées Déféroxamine (infusion SC prolongée)Déféroxamine (infusion SC prolongée)

Hyperferritinémies à saturation normale :Hyperferritinémies à saturation normale :Porphyrie cutanée tardivePorphyrie cutanée tardive

Surcharge hépatique en fer modéréeSurcharge hépatique en fer modérée

Manifestations cutanées ++, améliorées Manifestations cutanées ++, améliorées par les saignéespar les saignées

Facteurs déclenchants : alcool, Facteurs déclenchants : alcool, médicamentsmédicaments

Rôle des virus hépatotropesRôle des virus hépatotropes

Association PCT / mutation C282YAssociation PCT / mutation C282Y

Hyperferritinémies à saturation normale:Hyperferritinémies à saturation normale:Situations sans surcharge viscérale en ferSituations sans surcharge viscérale en fer

Le syndrome hyperferritinémie-cataracteLe syndrome hyperferritinémie-cataracte

mutation ARNm L Ferritine / autosomique dominantmutation ARNm L Ferritine / autosomique dominant

Le syndrome d’activation macrophagiqueLe syndrome d’activation macrophagique EBV, HSV, HIV, néoplasies, connectivitesEBV, HSV, HIV, néoplasies, connectivites

Autres:Autres: Maladie de Still (ferritine svt très élevéé++)Maladie de Still (ferritine svt très élevéé++) HyperthyroïdieHyperthyroïdie Pathologies malignes viscéralesPathologies malignes viscérales Hémopathies malignesHémopathies malignes


Saturation élevée (> 60%)

Hyperferritinémies à saturation élevéeHyperferritinémies à saturation élevée

CytolyseCytolyse

Ethylisme chroniqueEthylisme chronique

Hémochromatose liée au gène HFEHémochromatose liée au gène HFE

Autres types d’hémochromatoseAutres types d’hémochromatose

Transfusions massives et dysérythropoïèseTransfusions massives et dysérythropoïèse

Hyperferritinémies à saturation élevée :Hyperferritinémies à saturation élevée :Transfusions massives etTransfusions massives et

dysérythropoïèsedysérythropoïèse

Antécédents récents… ou anciens deAntécédents récents… ou anciens de

maladies hématologiques et demaladies hématologiques et de

Transfusions massivesTransfusions massives

Causes hématologiquesCauses hématologiques

2 diagnostics fréquents

2 diagnostics rares

Hyperferritinémies à saturation élevée Hyperferritinémies à saturation élevée

Cytolyse = Hépatites

Hémo. HFE ( Hémo. type 1) :C282Y/C282Y

Hémo.Type 3

Hyperferritinémies à saturation élevée :Hyperferritinémies à saturation élevée :CytolyseCytolyse

Hépatique : Hépatique :

- hépatite aiguë ++- hépatite aiguë ++

- - hépatite chroniquehépatite chronique

transaminasestransaminases

Musculaire : myolyse cardiaque ou Musculaire : myolyse cardiaque ou périphérique périphérique (rhabdomyolyse)(rhabdomyolyse)

CPK, aldolase, ASAT>ALATCPK, aldolase, ASAT>ALAT

Hyperferritinémies à saturation élevée :Hyperferritinémies à saturation élevée :Ethylisme chroniqueEthylisme chronique

HyperferritinémieHyperferritinémie (parfois >1000(parfois >1000μμg/l) eng/l) en

l’absence de toute cytolyse et de l’absence de toute cytolyse et de surcharge en fersurcharge en fer

Stimulation de la synthèse de la Stimulation de la synthèse de la ferritine ferritine par l’alcoolpar l’alcool

Hypersidérémie dans la moitié des casHypersidérémie dans la moitié des cas

CLASSIFICATION GENETIQUE

Hyperferritinémies à saturation élevée :Hyperferritinémies à saturation élevée :Surcharges en fer chroniqueSurcharges en fer chronique

génétiquegénétique

RTf2

Hémojuvéline

Hepcidine

2A

HFEType 1

Type 3

Ferroportine

Type 4Type 2

JUVENILE2B

Clip

HFE

chr. 6

chr. 7

Ferroportine

chr. 2

Hémojuvéline

Hepcidine

juvénile

C282Y

chr. 1

juvénilechr. 19

RTf2Récepteur Transferrine 2

autres…

Hyperferritinémies à saturation élevée :Hyperferritinémies à saturation élevée :Hémochromatose de type 1 (liée à HFE)Hémochromatose de type 1 (liée à HFE)

Ferritine svt > 1000 et Ferritine svt > 1000 et

Sat Tf >80% (N<45%)Sat Tf >80% (N<45%)

Homozygotie C282YHomozygotie C282Y

Transmission autosomique récessiveTransmission autosomique récessive

Pénétrance incomplètePénétrance incomplète

PhysiopathologiePhysiopathologieHémochromatose HFEHémochromatose HFE

Saturationde la

Transferrine> 60 %

Ferritinémie

Fer alimentaire

Foie

Autres organes. Articulations. Cœur. Glandes endocrines. Peau…

HEMOCHROMATOSE HEREDITAIRE HFEHEMOCHROMATOSE HEREDITAIRE HFE (PLUS D’HEPCIDINE car HFE1)

TRANSPORT

TRANSFERRINE 80 - 100 %

(congénital)

MOELLE OSSEUSE

O2Fer

SYNTHESE Hb

SURCHARGE10 - 30 g

5 mgABSORPTION

APPORT DIGESTIF20 mg

PERTES1 mg(+ 14)

HFE 1

foie, glandes endocrines, pancréas,articulations, cœur, peau

Si règles, grossesses,accouchements, allaitement,dons du sang

maladie

entrée > sortie

FOIE


Intérêts du dosage de la ferritine :Intérêts du dosage de la ferritine :

Quantification de la surcharge en ferQuantification de la surcharge en ferFerritinémie Concentration hépatique en ferFerritinémie Concentration hépatique en fer

Evaluation pronostiqueEvaluation pronostique

Valeur décisionnelle thérapeutiqueValeur décisionnelle thérapeutique

Suivi de l’efficacité du traitementSuivi de l’efficacité du traitement

Dosage de la ferritine : 5 stadesDosage de la ferritine : 5 stades

0

2

3

4

STf

Ferritine Ferritine

Qualité de vie

STf

Risquevital

Ferritine

STf

Qualité de vie

1

STf

>45%

Anomaliegénétique

sat Surchargeen fer Symptômes

!

Ferrit

ine ≥

100

0

Foie (transaminases, écho.)

Pancréas (glycémie)

Os (ostéodensitométrie)

Gonades (testostéronémie)

Coeur (écho.)

Stades 2, 3Stades 2, 3

Dosage de la ferritine: indication des explorationsDosage de la ferritine: indication des explorations

Stade 4Stade 4

0

1

Sat.Tf

2

Ferritine

Sat.Tf

3

Ferritine

Qualité de vie

Sat.Tf

4Risque vital

Ferritine

Qualité de vie

Sat.Tf

Suivi prétraitementnt

Traitement et son suivi

Dosage de la ferritine : indication et suivi du Dosage de la ferritine : indication et suivi du traitement déplétiftraitement déplétif

IRONSTORES

7ml/kg/semaine

STOCKde FER

Ferritine≤50

(≤550ml)

IRONSTORES

Début des saignées

STOCKde FER

≤50

Ferritine

«Désaturation»

Tous les mois

300 (H)200 (F)

Toutes les 2 saignées

01

23

4

Sat.Tf Sat.Tf

Ferritine Ferritine

Qualité de vie

Sat.Tf

Risque vital

Ferritine

Sat.Tf

Qualité de vie

Evaluation clinique

/ 3 ans / an

STf + Ferritinémie

/ 3 ans / an

Evaluation biologique

Suivi prétraitement


Hétérozygotie composite C282Y/H63DHétérozygotie composite C282Y/H63D

Ferritine et Sat Tf modérément élevéesFerritine et Sat Tf modérément élevées

(sauf co-facteurs : Alcool, sd métabolique)(sauf co-facteurs : Alcool, sd métabolique)

Hyperferritinémies à saturation élevée :Hyperferritinémies à saturation élevée :Hémochromatoses non liées à HFEHémochromatoses non liées à HFE

Hémochromatose juvénileHémochromatose juvénile

(hémochromatose de type 2)(hémochromatose de type 2)

Gène HJV, Chr 1 : type 2a (la plus fréquente)Gène HJV, Chr 1 : type 2a (la plus fréquente)

Gène HAMP, Chr 19 : type 2bGène HAMP, Chr 19 : type 2b


Expression clinique vers l’âge de 20 ansExpression clinique vers l’âge de 20 ans

Atteinte cardiaque et hypophysaire ++Atteinte cardiaque et hypophysaire ++

Atteinte hépatique et diabète +Atteinte hépatique et diabète +

Traitement : déplétion sanguine intensive +/- déféroxamineTraitement : déplétion sanguine intensive +/- déféroxamine


Hémochromatose par mutation duHémochromatose par mutation du

récepteur de la transferrine de type 2récepteur de la transferrine de type 2

(hémocromatose de type 3)(hémocromatose de type 3)

Récepteur d’expression essentiellement hépatocytaireRécepteur d’expression essentiellement hépatocytaire


Tableau superposable à l’hémochromatose HFE, expression plus Tableau superposable à l’hémochromatose HFE, expression plus précoce possibleprécoce possible

Traitement : saignéesTraitement : saignées

Une forme particulière de surcharge en fer par Une forme particulière de surcharge en fer par mutation en mutation en ferroportine (hémochromatose de type 4)ferroportine (hémochromatose de type 4)

C282Y = hétérozygote (= normal)

= Hémo. type 2 ou 3

C282Y = sujet «normal»

ou


Mutation du Récepteur 2 de la

Transferrine

<30 ans >30 ans

(Mutation Hémojuvéline ou Hepcidine)

(Hémo. Juvénile)

Hémo.Type 2Hémo.Type 3

Dg génétique

« Facile » « Difficile »

Conclusions: HyperferritinémieConclusions: Hyperferritinémie

8 Diagnostics

1 Traitement

6 Clés

Ferritine

±

++

0

NN

=Hémo.

Dysmétabolisme

= Hépatite

=Inflammation

=Hémo. type12

Gaucher

Ferroportine(Hémo. type 4)

=Hémo. type 2 ou 3

0 ou 1

Sat. Tf ?

Transa.?

CRP ?

Fer

hépatique ?

(IRM/PBH/ saignées)

C282Y?

Hb : pas d’anémie N

MERCI DE VOTRE MERCI DE VOTRE ATTENTION !ATTENTION !

Clip HFE

RTf2

Hémojuvéline

Hepcidine

C282Y

Recharge en Hepcidine…

Déférasirox (Exjade®) ?

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