Dra Virtudes Soriano

Instituto Valenciano de Oncologia

ALTERACIONES GENETICAS EN EL MELANOMA

Modelo molecular melanoma

Inhibidores BRAF : FASE 2

VEMURAFENIB: BRIM2

BRAF V600E

BRAF V600K

DABRAFENIB: BREAK2

N= 132 pacientes Seguimiento medio 12.9 m R.O 53% ( RC 6% RP 47% ) DMR 6.7 m SLP 6.8 m SG 15.9m

N= 92 ( V600E= 76 V600K= 16) Seguimiento medio 11.9 m RO V600E 57% ( RC 7% RP 53%) V600K 19% (RC 0% RP 13%) DMR 6.2 m (V600E) 5 m (V600K) SLP 6.3 m (V600E) 4.5 m (V600K) SG 13.1 m ( V600E) 12.9 m(V600K)

Tº medio a respuesta 1.3-1.5 m

Inhibidores BRAF : FASE 3

VEMURAFENIB: BRIM3

Randomización

N= 250 pts ( 3:1)

Co-Objetivo 1º: SG y SLP

VEMURAFENIB 960 mgr / vo/ BID N= 337

DACARBACINA 1000 mgr/m2 /iv c/ 3 sem N = 338

DABRAFENIB: BREAK3

Chapman PB. N Engl J Med. 2011;364:2507-16

Randomización

N= 675 pts ( 1:1)

DABRAFENIB 150 mgr / vo/ BID N= 187

DACARBACINA 1000 mgr/m2 /iv c/ 3 sem N = 63

Objetivo 1º SLP Objetivo 2º SG

Hauschild A et al. The Lancet. 2012; 380:358-365

BRAFi : FASE 3

VEMURAFENIB: BRIM3

Vemurafenib 6.9 m (CI95% 6.1-7.0) DTIC 1.6 m (CI95% 1.6-2.1) HR 0.38 ( CI95% 0.32-0.46 p< 0.0001

DABRAFENIB: BREAK3

SLP

CROSSOVER CENSURED

Dabrafenib 6.9 m DTIC 2.7 m Crossover 4.4 m ( 59% ptes DTIC

SG Media seguimiento: Vemurafenib 12.5 m (7.7-16) DTIC 9.5 m ( 3.1-14.1)

Vemurafenib 13.6 m (CI 95% 12-15.2) DTIC 9.7 m (CI 95% 7.9-12.8) HR 0.7 (CI 95% 0.57-0.87) p<0.0008

CROSSOVER NO CENSURED

Lancet Oncol 2014

Presented at the 2013 ASCO Annual Meeting

ESMO . Sept 2014

Media seguimiento: Dabrafenib 18.6 m DTIC 12.8 m

Feb-13 data cut off

INHIBIDORES BRAF : PERFIL TOXICIDAD

MECANISMOS DE RESISTENCIA A LA INHIBICION DE RAF

Wagle et al Journal of Clinical Oncology 2011

Belden S and Flaherty KT. Expert Reviews in Molecular Medicine. 2012;14/ e17 doi:10.1017/erm.2012.11. Corcoran RB, et al. Sci Signal 2; Wagle N et al. J Clin Oncol 2011010 23;3:ra84; Villanueva J et al. Cancer Cell 2010; Nazarian R et al. Nature 2010; Su F et al. Cancer Res 2011; Johannessen CM et al. Nature 2010; Poulikakos PI et al. Nature 2011

MAPK-dependent resistance MAPK-independent resistance

NRAS mutations

BRAFV600 mutation truncation /amplification

COT Kinase overexpression

MEK mutations

RTK ligand overexpression

Alternative RTK overexpression (PDGFR, IGFR, ERBB4)

RAS/CRAF activation

PTEN

PTEN loss

AKT amplification

Resistencia adquirida a Inhibidores de BRAF

Cell survival

Trametinib Selumetinib GDC-0973 MEK 162

T

BRAFV600

mutation

ERK

MEK

MEK Inhibitors

NRAS mutations

COT overexpression

BRAFV600 mutation truncation / amplification

MEK mutations

Resistencia adquirida a Inhibidores de BRAF

BASES DE LA COMBINACION

Bases preclínicas de la combinación de inhibidores de BRAF y MEK: – Previene aparición de resistencia

– Supera la resistencia adquirida

Paraiso KH et al. Br J Cancer 2010

Su F et al. Cancer Res 2012

In vivo combination of vemurafenib and MEK inhibition in the vemurafenib-resistant A375 melanoma xenograft model overcomes

acquired resistance (KRASK117N mutation)

PET scan response in a patient after progression on vemurafenib and after treatment with

vemurafenib + GDC-0973

2,000

1,750

1,500

1,250

1,000

750

500

250

0

Mea

n t

um

or

volu

me

(mm

3) ±

SEM

Days post tumor cell implant

6 8 10 12 14 16 18 20

39%

Vemurafenib

44%

MEKi

Vemurafenib + MEKi 98%

Vehicle

Vemurafenib 50 mg/kg

MEKi 50 mg/kg qd

Vemurafenib + MEKi

Day 1 Day 14

Flaherty KT et al. N Engl J Med. 2012;367:1694-703

FASE II BRIM7

Flaherty KT et al. N Engl J Med. 2012;367:1694-703

PERFIL TOXICIDAD COMBINACION BRAFi + MEKi

DABRAFENIB+TRAMENTINIB BRIM 7

ESMO 2014

Randomization

(1:1)

N=423

DABRAFENIB ( 150 mgrBID) + TRAMETINIB (2 mg QD) n=211

DABRAFENIB (150 mgr BID) + PLACEBO n=212

BRAF V600E-K mutación Estadio III/IV no resecable O. Primario: SLP O. Secundario: ORR Duración RO Seguridad Análisis interno SG

COMBI-d

Randomization

(1:1)

N=704

DABRAFENIB ( 150 mgrBID) + TRAMETINIB (2 mg QD) n=352

VEMURAFENIB ( 960 gr BID ) n=352

Análisis final SG N=288

Estadio III/IV no resecable BRAF V600E-K mutacdo No tratamiento previo enfermedad metastasica ECOG 0-1 No M+ SNC, salvo tratadas Estables >12 sem Estratificaciión: Mutación V600E o K

LDH ( > ULN vs ≤ ULN

O. PRIMARIO: SG O. Secundario: PFS, ORR Duración RO Seguridad Prohibido crossover

COMBI-v

COMBI-d COMBI-V

SLP: D+T 9.3 m D 8.8m

SG

SLP: D+T 11.4 m V 7.3 m

SLP

S G

Belden S and Flaherty KT. Expert Reviews in Molecular Medicine. 2012;14/ e17 doi:10.1017/erm.2012.11. Corcoran RB, et al. Sci Signal 2; Wagle N et al. J Clin Oncol 2011010 23;3:ra84; Villanueva J et al. Cancer Cell 2010; Nazarian R et al. Nature 2010; Su F et al. Cancer Res 2011; Johannessen CM et al. Nature 2010; Poulikakos PI et al. Nature 2011

MAPK-dependent resistance MAPK-independent resistance

NRAS mutations

BRAFV600 mutation truncation /amplification

COT Kinase overexpression

MEK mutations

RTK ligand overexpression

Alternative RTK overexpression (PDGFR, IGFR, ERBB4)

RAS/CRAF activation

PTEN

PTEN loss

AKT amplification PI3Ki or AKTi

Resistencia adquirida a Inhibidores de BRAF

Combined RAS/RAF/MEK pathway Inhibitors

PI3K/AKT/mTOR pathway Inhibitors

• Modelos preclinicos (1) y clinicos (2) ponen de manifiesto las células resistentes a tratamientos pueden presentar dependencia del mismo.

• Preclinica: utilizando dos modelos independientes de células resistentes al tratamiento con BRAFi (Vemurafenib) con xeno-injertos derivados de melanomas primarios resistentes a BRAFi tras administración continua de Vemurafenib , uno de los cultivos mostró dependencia al fármaco ( efecto fitness) y el cese en la administración del mismo condujo a una regresión de las células resistentes(1)

• Clinica: Fisher y col, comunicaron disminución de las lesiones en pacientes resistentes al tratamiento con Vemurafenib tras la retirada del fármaco(2)

• Estas observaciones plantean la posibilidad de que cambios en la dosificación pueden prevenir resistencia, ayudando a mantener las respuestas a tratamiento (3)

(1)Nature. 2013 February 14 (2)Fisher R, Pigment Cell Melanoma Res 2012;25:836–903. (3)Cancer Res; 73(20) October 15, 2013

ESQUEMA TRATAMIENTO :

Posible estrategia superar resistencia adquirida a

fármacos

Efectos BRAFi en el Melanoma y células inmunes

COMBINACION CON INMUNOTERAPICOS :

Otra posible estrategia para superar resistencias

IMPORTANCIA MICROAMBIENTE TUMORAL

El microambiente tumoral juega un rol fundamental en la modulación de la capacidad metastásica de la mayoría de los tumores (1)

Inhibición de BRAF está asociada con un aumento en la expresión de Ag de melanoma aumento infiltrado cels T CD8+ y disminución citokinas inmunosupresoras ( IL-6 , IL-8), aumento de los marcadores de cititoxicidad de cels T(2)

(1)Nat Rev Cancer. 2009 April (2)Clin Cancer Res. 2013

Microambiente podría explicar respuestas diferentes en distintos órgano

La expresión de marcadores de agotamiento de las cels T: TIM-3 , PD1 y la PDL1 se incrementaron en el tratamiento con BRAFi (2)

El microambiente inmune puede actuar como una fuente de resistencia a los inhibidores MAPK a través TNFα derivado macrófagos a traves de MIFT

(3)Cancer Discov. 2014 October

La activación paradójica MAPK aumenta el

efecto antitumoral de la inmunoterapia

CRAF

MEK1/2

ERK

P

P

BRAFV600

Melanoma BRAFV600 mutado Linfocitos BRAF wild type

Señalización MAPK

CRAF

MEK1/2

ERK

P

P

BRAFV600

PLX4032

Señalización MAPK

CRAF

MEK1/2

ERK

P

P

BRAF

Señalización MAPK

RAS

CRAF

MEK1/2

ERK

P

P

BRAF

PLX4032

Señalización MAPK

HRASQ61

Koya RC et al. Cancer Res. 2012;72:3928-37

Years

Immunotherapy Targeted therapy

Perc

ent

aliv

e

Perc

ent

aliv

e

1 2 3 0 1 2 3 0 Years

Combination

Perc

ent

aliv

e

1 2 3 0 Years

?

COMBINACION CON INMUNOTERAPIA

Estudios relevantes de Combinación de BRAF-MEK con

Inmunoterapia en pacientes con Melanoma

INHIBIDORES BRAF

METASTASIS CEREBRALES

Respuestas enfermedad intracraneal

Tratamiento con BRAFi: Vemurafenib

Previo inicio tratamiento con BRAFi ( Vemurafenib)

Tras 6 meses de tratamiento

Recaida en SNC tras TTº previo (CIR+RT)

PRE-TTº BRAFi Tras TTº

10th International Meeting of the Society for Melanoma Research; November 17-20, 2013; Philadelphia, Pennsylvania, USA

Melanoma con M+ SNC asintomaticos BRAF mutado Val600GLu o Val600Lis N= 172 Cohorte A : Sin TTº previo M+ SNC N= 89 (52%) Cohorte B : Progresión a TTº previo M+ SNC N= 83 (48%) TTº: Dabrafenib 150 mg 2/v/d Objetivo 1º: Porcentaje de RO intracraneal

Objetivo 1º.: BOOR IC en ptes no ttº previo SNC

PFS media: Cohorte 1: 3.71 m ( rango 0.03-14.32; 95%CI 3.58-3.78) Cohorte 2: 4.04 m ( rango 0.03-14.69; 95%CI 3.68-5.55)

SG media : Cohorte 1: 6.47 m (rango 0.59-15.24; 95% CI 5.91-8.31) Cohorte 2: 6.41 m ( rang0 0.66-15.11; 95% CI 5.22-14.39)

SG media V600E: Cohorte A 7.6 Cohorte B 7.2 m

SLP (sem) Cohorte A Cohorte B - V600E 16.1 (15.7-21.9) 16.6 (15.9-23.7) - V600K 8.1 (3.1-16.1) 15.9 (7.9-22.4)

CONCLUSIONES

El bloqueo selectivo de la vía oncogénica BRAF-kinasa ha supuesto un gran

beneficio en el tratamiento de los melanomas con mutación con un elevado

porcentaje de respuestas y aumento en la supervivencia ( Fase III)

Perfil de toxicidad tolerable y fácilmente manejable

Actividad en la población de melanoma con metástasis cerebrales

Mecanismos de resistencia a los inhibidores, por las células tumorales incluyen

reactivación vía MAPK, y también por activación de la vía AKT/PI3K a través de

múltiples mutaciones secundarias

El doble bloqueo de BRAF y MEK previene y retrasa la resistencia al tratamiento con

BRAFi ,con menor toxicidad cutánea

Otras vÍas para revertir la resistencia adquirida:

- Asociación a fármacos inhibidores PI3K, mTOR.

- Asociación con inmunoterápicos

- Esquema de tratamiento

Son necesarios estudios para la búsqueda de biomarcadores que ayuden a una

mejor selección del tratamiento y su secuencia para obtener un mayor beneficio y

mas duradero