Dr.M.Hakan YETİMALAR

TJOD İzmir Şubesi Bilimsel Eğitim Toplantısı

25.Nisan 2014

Over kanserinin tarama yöntemleri ile erken

tanınması çalışmaları halen ( 2014 yılı ) başarılı

olamamışlardır.

Adneksial kitle her yaştaki kadınları etkileyebilen

yaygın bir sorundur.

ABD’de bir kadının ömürboyu adneksial kitle

tanısı ile ameliyat edilme oranı % 5–10 olup

ameliyat edilen olguların % 13–21 inde son tanı

over kanseri olarak bildirilmektedir.

National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Ovarian cancer: screening, treatment,

and follow-up. Gynecol Oncol 1994;55:S4–14. (Level III)

İNSİDANS

Kadın kanserleri arasında 6. sırada

Jinekolojik kanserler arasında 2. sırada (Türkiye’de 3. )

Total kadın kanserlerinin %4’ünü ve jinekolojik

kanserlerin %27’sini oluşturur

EOK’ nin % 80 den fazlası postmenopozal (60-64)

Over Kanseri

En öldürücü kadın kanseridir.

ABD’de kadın kanser ölümlerinde 5inci sırada

ABD’de 2012 de 21,880 yeni vaka – 13,850 ölüm

Over kanserinin mortalitesi diğer tüm kadın

reprodüktif kanserlerinin toplamından fazla !

Yeni vaka Ölen vaka

Endometrial 41.200 7.350 (%18)

Over 20.180 15.310 (%76)

Serviks 9.710 3.700 (%38)

Vulva 3.740 880 (%23)

Vagina 2.420 820 (%34)

Jemal A, Cancer Statistics 2006; CA Cancer J Clin;

USA

Meme / Over kanseri insidans ve mortalite

Kanser Tipi:

Yeni vaka Ölüm Yüzde

Meme 207,090 39,840 19 %

Over 21,880 13,850 63 %

Kaynak: American Cancer Society ww.cancer.org

Risk Faktörleri

Yaş

Kişisel anamnez

Aile anamnezi

Risk faktörü: Yaş Adneksial kitlede malignite insidansı menopoz ile beraber şiddetle artar. Adneksiyel kitleleri değerlendirirken primer over tümörlerinin yaşamın dekadlarına göre dağılımı bilinmelidir. (Koonings PP. Obstet Gynecol1989;74:921-26 )

Malignite riski yönünden hastanın yaşı en önemli belirleyici faktördür. Over kanseri tanısı esnasında ortalama yaş 63 tür. Premenopozal over tümörlerinde malignite oranı : % 24 Postmenopozal “ “ “ “ : % 60

Gillis CR, Hole DJ, Still RM, Davis J, Kaye SB. Medical audit, cancer registration, and survival in ovarian cancer. Lancet 1991;337:611–2. Vasilev SA, Schlaerth JB, Campeau J, Morrow CP. Serum CA 125 levels in preoperative evaluation of pelvic masses. Obstet Gynecol 1988;71:751–6.

Yaş Gruplarında Görülme Sıklığına Göre Adneksiyel Kitle Nedenleri

İnfant Pre pubertal

Adölesan Fertil çağ Peri menopoz

Post menopoz

1 Fonksiyonel kist

Germ hücreli tümör (en sık dermoid)

Fonksiyonel kist

Fonksiyonel kist

Epitelial over tm (en sık BOT)

Epitelial over tm

2 Germ hücreli tümör

Fonksiyonel kist

Germ hücreli tümör (en sık dermoid)

Dermoid Dermoid

Fonksiyonel kist

3 - - Epitelial over tm Epitelial over tm

Fonksiyonel kist

Metastaz

4 - - Enfektif kitleler (TOA)

- -

Hillard PJA. in: Novak’s Gynecology. 2001. p. 354

Risk faktörü:Yaş

Over kanseri oranı yaş ile beraber yükselir .

Yaş 100.000 kadındaki oran

20-29 1.8-2.2

30-39 3-5

40-49 9-15

ACOG, Practice Bulletin Management of adnexal masses, 2007

Adneksiyal Kitlelerde Malignite Olasılığı

Premenopozal grupta

149/1485 %9

Postmenopozal grupta

460/1369 %32

Kinkel et all. Radiology, 2005

Diğer risk faktörleri Rölatif Risk Yaşamboyu risk (%)

Ailevi overian kanseri sendromları BRCA 1 BRCA 2

30-50 35-46 12-23

2-3 akrabasında over kanseri öyküsü

4.6 5.5-1nci derece ise %15

1 akrabasında over kanseri öyküsü

3.1 3.7- 1nci derece ise %5

Risk faktörü yok 1.0 1.4

Öyküde OK 0.65 0.8

Öyküde gebelik 0.5 0.6

İnfertilite 2.8

Öyküde doğum yok 1.6

Emzirme 0.81

Tubal ligasyon 0.59 Muto M, 2013

Over kanser taraması ? NEDEN TARAMA ?

Evre Sağ Kalım İlişkisi:

Evresi Oranı Sağ Kalım

Erken % 20–30% % 70–90

İleri % 70–80 % 20–30

Etkin Tarama İçin WHO Kriterleri: 1.Hastalığın sık görülmesi ve mortalitenin yüksek olması

2.Doğal hikayesinin belirlenmiş olması

3.Pre-malign veya erken evrede tanı koyulabilir ve tedavi edilebilir olmalı

4.Tarama testi populasyonda kabul edilebilir olmalı

5.Cost-effective olmalı

6.Yüksek Sens,spes,PPV ve NPV olmalı

Tarama İçin İdeal Test Yüksek sensitivite ve spesifisite

Kanıta dayalı etkinlik

Kabul edilebilir maliyet

Düşük morbidite

Over Ca için ideal tarama testi:

Prevelansı 40/100 bin kadın yılı verildiğinde

sensitivitesi en az %75, spesifisitesi %99.6’dan

büyük ve en az %10 PPD’e sahip olmalıdır.

KİMİ TARAYALIM?

Yüksek Riskli grubu

Düşük Riskli grubu

Tümünü

Over Kanseri İçin Yüksek Riskli Grup Birinci derece akrabada

2’den fazla over kanseri

50 yaş altında 1 meme ,1 over kanseri

60 yaş altında 1 over, 2 meme kanseri

3 kolorektal kanser(en az biri 50 yaş altında) ve 1

over kanseri

BRCA-1, BRCA-2 mutasyonu olanlar

Totalin % 10 u

BRCA-1, BRCA-2 Mutasyonu

22 çalışma içeren bir meta-analiz:

BRCA 1 mutasyonu (+) olanlarda 70 yaşında

Meme Ca olma olasılığı %65

Over Ca olma olasılığı %39

BRCA 2 mutasyonu (+) olanlarda 70 yaşında

Meme Ca olma olasılığı %45

Over Ca olma olasılığı %11

Antoniou A. Am J Hum Genet. 2003

Yüksek Riskli Olgularda Tarama Aile hikayesi olan ve ilk TVUSG si normal olan

4,526 kadın ,Her 6 ayda bir TVUSG

Sonuç:

TVUSG ile yüksek risklilerde sık aralıklarla tarama

sınırlı etkinliğe sahiptir .

Fishman et al. Am J Ob/Gyn 2005.

1.110 yüksek riskli kadın -Yıllık TVS ve Serum CA-125

Tarama anında 10 tümör saptanıyor, 3 evre I, 2 evre

II, 4 evre III, 1 evre IV

Taramada 3 over Ca saptanamıyor

29 gereksiz laparatomi

SONUÇ:

Erken Evre Over Ca saptamada USG yetersizdir ve

gereksiz cerrahi girişim sayısını artırmaktadır

Stirling D, J Clin Oncol 2005

Yüksek Riskli Populasyon İçin Devam Eden Çalışmalar

United Kingdom Familial Ovarian Cancer

Screening Study (UKFOCSS)

Yüksek riskli populasyon 6 kez tarama -Yıllık USG

ve 4 aylık CA-125

Amaç; yüksek riskli grupta CA125, yaş, pedigree

analizler ve moleküler genetik bilgiyi belirlemek

Bitiş: 2014

KİMİ TARAYALIM? Ancak over kanseri vakalarının % 90 ı sporadik

oluşur.

Tarayalım mı?

TARAMA YÖNTEMLERİ

1.Jinekolojik Muayene

2. CA 125

3. TVUSG

Tarama Şekli :

Tek tetkik

TV USG ile görüntüleme

Serum tümör marker’ları

Tek marker

Kombine Marker

Genetik testler

Ardışık tarama stratejileri

Kombine tarama stratejileri

TARAMA YÖNTEMLERİ – Pelvik Muayene

Bir erken evre over kanseri olgusu yakalamak için

asemptomatik kadınlarda 10.000 pelvik muayene

gereklidir. Pelvik muayene (rektal tuşe dahil ) anestezi

altında yapılsa bile özellikle BMI 30 ve üzerinde olan

kadınlarda adneksial kitlenin tanısında ve

tanımlanmasında düşük değere sahiptir.

(Sensitivite : % 45 CLIN OBSTET GYNECOL 2009 )

Tümör Belirteçleri: *CA-125 •TAG 72 •CA 15-3 •NB/70K •OVX1 •M-CSF •AFP •HE-4 •Beta-hCG •CA 54/61 •Siayl-Tn •OSA •CASA •TPA •Inhibin •CA 19-9 •CEA

TARAMA YÖNTEMLERİ - CA-125 İleri evre over kanserlerinde % 85-90, sağlıklı

kadınlarda % 1 oranda yüksek , sensitivitesi düşüktür

(Evre I olguların sadece % 50’sinde yükseliyor)

Müsinöz tümörlerde sensitivite ve spesifite düşük

Birçok jinekolojik ve diğer kanserlerde ve benign

patolojilerde de yükselir

Chu CS. Best Prac & Res Clin Obstet Gynaecol. 2006

TARAMA YÖNTEMLERİ - CA-125

Risk faktörü bulunmayan postmenopozal

olgularda yapılan yıllık CA-125 taraması,

yakalanan her over kanseri için 30 yanlış pozitif

sonuç vermektedir.

Tek başına etkin değil

Carlson KJ. Ann Intern Med . 1994

Taramada Seri CA 125 Ölçümleri

Risk of Ovarian Cancer Algorithm (ROCA)- Bayes’s Teoremi CA-125 düzeyleri malign durumlarda zamanla farklılık gösterir Seri CA-125 düzeylerindeki farklılığın yorumlanması taramada yararlı olabilir Bilgisayarlı algoritim (Bayes teoremi) ile elde edilen CA-125 profili kanserli hastalardan elde edilen profile benziyorsa Over Ca riski artmaktadır Erken evre için, Sensitivite daha iyi Skates SJ. J Clin Oncol 2003

TARAMA YÖNTEMLERİ HE4 (Human Epididymis Protein) Epididymis sekretuar protein prekürsörü

Over kanserlerinde ekspresyonu artar

Seröz ve endometrioid tip over kanserlerinde

CA125’ e eklenince sensitivite artar

Müsinöz ve germ hücreli tümörlerde sensitivitesi

düşüktür

Over kanserli düşük ca 125 li olguların yarısında

yüksektir, benign over tümörlü olup ca 125 i yüksek

olan olguların çoğunda normaldir

TARAMA YÖNTEMLERİ HE4 + CA 125

Premenopozal over tümörlerinde HE4 CA125den

daha güvenilir olup Ca 125 + HE4 kombinasyonu

menopoz durumundan bağımsız daha sensitiftir.

Moore RG, Gyn Oncol 2008

Taramada ROCA

ROCA nın taramadaki etkinliğini araştıran ve

sonuçları beklenen çalışmalar var .

Ancak bu araştırmalar sonuçlandıktan sonra

taramadaki yeri hakkında yorum yapılabilir.

Skates SJ. Int J Gynecol Cancer 2012

Taramada Ultrasonografi: Konvansiyonel ultrason adneksial kitle tanı ve ayırıcı

tanısında en sık kullanılan yöntemdir.Yüksek

frekanslı transvaginal probların geliştirilmesiyle

değeri artmıştır. TVS, özellikle postmenopozal

olgularda jinekolojik muayenenin rutin bir parçası

olmalıdır. Kullanıcaya bağlı yorum farklılıkları en

belirgin dezavantajıdır.Yüksek yanlış-pozitiflik oranı

ve asemptomatik hastalarda düşük PPD sağlar.

Taramada Ultrasonografi:

3220 asemptomatik postmenopozal kadın Overde patoloji saptanan 44 olguya laparatomi 3 Over Ca (2si evre I) 41 benign Sensitivite %100 Spesifisite %98.7 PPD %6.7 1 over ca yakalamak için 17 laparatomi yapmak gerekiyor)

van Nagell JR, Cancer, 1991

Taramada Ultrasonografi: Kentucky Çalışması

14.469 kadın (>50 yaş veya >25 Aile hikayesi var)

12 yıl takip –Anormal bulgu halinde 4-6 hf sonra

tekrar TVUSG yine anormal çıkarsa cerrahi

Sensitivite %89

PPD %9.4

Van Nagell Jr JR. Gynaecol Oncol. 2000

Adneksial kitlelerin nonhistolojik tanılarında farklı yöntemlerin

güvenirlilikleri

YÖNTEM Sensitivite Spesifisite

PELVİK MUAYENE

45 90

USG MORFOLOJİ 86-91 68-83

CT 91 87

PET 67 79

CA125>35 78 78

ACOG practice bulletin. Obstet & Gynecol 2007 Agency for Healthcare Research and Quality. AHRQ Publication No. 06-E004. 2006 CLIN OBSTET GYNECOL 2009

Morfolojik İndeks bir çözüm olabilir mi?

Değişik morfolojik skorlamaların kullanıldığı 21 çalışmanın yorumlandığı bu çalışmada Sensitivite %77 - 93 Spesifisite %21 - 89 Mol BWJ, Gynecol Oncol, 2001

Doppler ve 3D USG ?

Çalışmalar Doppler USG nin erken tanıda standart

USG’ye katkı sağlamadığını gösteriyor (en çok % 5)

Stein SM, AJR, 1995 Valentin L. Ultrasound Obset Gynecol .1999

3D ile ilgili ilk çalışmalar ümit vaat ediyor

Sensitivite %100 PPD %50

Kurjak A, Gynecol Oncol, 2000 Cohen LS. Gynecol Oncol. 2001

Ancak daha fazla çalışmaya ihtiyaç var .

Kombine Taramalar Primer Test CA 125 İlave USG :

22.000 Olgu

41 Olgu Laparatomi

11 Over Ca (4 erken ,7 ileri)

Tarama negatif 8 olguda OverCa

Spesifisite %99.9

Sensitivite %78.6

PPD (tüm evre) %26.8

PPD (erken evre) %9.8

Jacobs I,BMJ, 1993

Kombine Taramalar

Primer Test USG İlave CA 125

51550 kadın primer TVUSG

5309 olguya sekonder tarama (CA125)

324 olguya cerrahi gerekiyor

24 Kanser tespiti 17 tanesi Evre I

PPV % 7.4

Sato S. Cancer.2000

Bu örnekler çoğaltılabilir.

Kombine Taramalar

Genel populasyonda Ca 125 ve TVUSG ile yapılan eşzamanlı tarama over kanseri mortalite oranını azaltmaz. Yanlış pozitif tarama sonucu yapılan cerrahi müdahaleler yüksek komplikasyon oranlarıyla beraberdir.

United Kingdom Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS)

202.638 Olgu, Yıllık, 6 kontrol

Üç kollu randomize prospektif çalışma

1. Kol.............TV USG

2. Kol.............Multimodal tarama (CA125 + USG)

3. Kol.............Kontrol

Amaç; Taramanın OC mortalitesini azaltmadaki

etkisini, QOL, morbiditesini araştırmak

United Kingdom Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS)

Çalışma 2015 yılında yayınlanacak

Ön veriler tatminkar sensitivite ve spesifisite

olduğu şeklinde

Multimodal grupta 1 OC için 2.3 operasyon

USG grubunda 1 OC için 18.8 operasyon

BOT ler çıkartılırsa bu oranlar sırasıyla 2.9 ve

35 operasyon

Mortalite henüz belirsiz

Semptom taramaları

Olson SH, Mignone L, Nakraseive C, Caputo TA, Barakat RR, Harlap S Obstet Gynecol. 2001;98(2):212. OBJECTIVE: To examine the symptoms of ovarian cancer in patients compared With symptoms experienced by healthy women using a case-control design. METHODS: Cases (n = 168) were women with ovarian cancer diagnosed at two hospitals in New York between 1994 and 1997 who were interviewed shortly After diagnosis. They were compared with healthy women (n = 251 controls) from the community. Women were asked about the prevalence, duration, and constancy of eight symptoms and about use of three types of medications in the 6 to 12 months before diagnosis (cases) or interview (controls). CONCLUSION: Unusual bloating, fullness, and pressure, abdominal or back pain, and lack of energy are prominent symptoms in women with ovarian cancer and distinguish them from controls. Information on symptoms may make women and physicians more aware of changes associated with ovarian cancer.

Symptoms of ovarian cancer.

Goff BA, Mandel LS, Drescher CW, Urban N, Gough S, Schurman KM, Patras J, Mahony BS, Andersen MR

Cancer. 2007;109(2):221. BACKGROUND: Currently, screening for ovarian cancer is not recommended

for the general population. Targeting women with specific symptoms for screening has been evaluated only recently, because it was believed that symptoms had limited specificity.

METHODS: A case-control study of 149 women with ovarian cancer, including 255 women who were in a screening program and 233 women who were referred for pelvic/abdominal ultrasound, was conducted by inviting women to complete a survey of symptoms. Patients were divided randomly into an exploratory group and a confirmatory group. Symptom types, frequency, severity, and duration were compared between cases and controls. Logistic regression analyses were used to determine which factors independently predicted cancer in the exploratory group and then were used to develop a symptom index, which was tested for sensitivity and specificity in the confirmatory group.

CONCLUSIONS: Specific symptoms in conjunction with their frequency and duration were useful in identifying women with ovarian cancer. A symptom index may be useful for identifying women who are at risk.

Department of Obstetrics and Gynecology, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington 98196-6460, USA.

Development of an ovarian cancer symptom index: possibilities for earlier detection.

Andersen MR, Goff BA, Lowe KA, Scholler N, Bergan L, Dresher CW, Paley P, Urban Cancer. 2008;113(3):484. BACKGROUND: The current study sought to examine whether an index based on the specific pattern of symptoms commonly reported by women with ovarian cancer could be used in combination with CA 125 to improve the sensitivity or specificity of experimental methods of screening for ovarian cancer. METHODS: A prospective case-control study design was used. Participants included 254 healthy women at high risk for disease because of family history, and 75 women with ovarian cancer. Logistic regression analysis was used to determine whether the symptom index predicted cancer. CONCLUSIONS: The addition of a symptom index to CA 125 created a composite index with a greater sensitivity for the detection of ovarian cancer than CA 125 alone and identified>80% of women with early-stage disease. A composite marker such as this could serve as a first screen in a multistep screening program in which false-positive findings are identified via transvaginal sonography before referral for surgery, leading to an adequate positive predictive value for the multistep program. Molecular Diagnostics Program, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Washington 98109-1024, USA.

Combining a symptoms index with CA 125 to improve detection of ovarian cancer.

Semptom taramaları sonuç: Semptom taramaları sınırlı değere sahiptir.

Kanser tedavi yöntemleri: Cerrahi , radyoterapi ve kemoterapi oluşmuş

kanserlere yönelik stratejilerdir.Ancak hiçbiri

hücreleri neoplastik hale getiren mekanizmalara

yönelik değil .Bu yöntemlar ciddi maddi ve kişisel

maliyet gerektirir ve fakat başarıları sınırlıdır.

Başarılı tıbbi uygulamalar HepB, HPV, polio, difteri vb için aşılama

Bakteriyel enfeksiyonlar için AB kullanımı

Bu metotlar ucuz,basit, kolay uygulanabilir ve

çok etkilidirler.

Ortak yönleri ise hastalık mekanizmalarının

anlaşılarak geliştirilmeleridir !

Serviks kanseri tedavi maliyeti: - Cerrahi

- Radyoterapi

- Kemoterapi

-Hospitalizasyon

-Laboratuar testleri

-Görüntüleme ( CT, PET, MRI)

–Hemşirelik hizmetleri

-Takip muayeneleri

YÜKSEK MALİYETLER-DÜŞÜK ETKİNLİKLER

Serviks kanserinin önleme maliyeti: HPV AŞISI $360,

NEREDEYSE % 100 etkili

Aşılama başarısı hastalık mekanizmasının anlaşılması

ile yakından ilişkili !

Epitelial over ( EOK ) kanseri için hakim olan eski görüşler:

EOK overde başlar

Tek ( uniform ) bir hastalıktır

EOK invaginasyona uğrayan over yüzey epitelinin

metaplazi ve malign transformasyonu ile gelişir

Sorular

EOK müllerian fenotiplidir ve reprodüktif sistemin

değişik organlarını andırır :

Seröz = tuba Endometrioid ve Clear cell = endometrium

Over yüzey epiteli peritonun mezoteli ile devamlılık

gösterir .

Böyle olduğu halde EOKlar neden mezotelioma benzeri

değiller?

Over müllerian sistemden gelişmez ve EOK lara uzaktan

bile olsa benzeyen hücre içermez!

EOK in over yüzey epitelinden geliştiği yaklaşımını

destekleyen embriyolojik ve histolojik gözlemler yok.

Yetersiz algımızın klinik sonuçları: Over kanserinin güncel yönetimi ampirik

Yoğun gayretlere rağmen halen bir prekürsör

lezyon saptanamadı.

Tarama yöntemleri sürvey avantajı ile sonuçlanmadı!

Karsinogenezis Ovulasyon ve Over karsinogenezisi :

Kesintisiz ovülasyon

Fathalla MF. Lancet 1971;2(7716):163

Ovülasyon ile over kanseri ilişkisi epidemiolojik

olarak gösterilmiştir.

OK kullanımı ve yüksek parite ile over kanseri

azalır .

Ancak bu bilgi doğru olmakla birlikte yeterli değil!

Patogenez ile ilgili yeni bulgular Tanı ile ilgili yeni yaklaşımlar

Yönetim ile ilgili yeni yaklaşımlar

Over karsinogenezis ile ilgili dualistik model ve klinik sonuçları: EOK ikiye ayrılır: Tip I and Tip II

Tip I karsinomlar yavaş seyirlidir ve stage I de

ortaya çıkar

Tip II karsinomlar ise hızlı büyür,saldırgandır ve

ileri evrelerde tanınır

Shih and Kurman Am J Pathol 164:1511, 2004

Düalistik modele göre histopatoloji: Tip I

LG seröz (mikropapiller)

LG endometrioid

Müsinöz

Clear cell

Tip II

HG seröz

HG endometrioid

MMMT (karsinosarkom)

İndiferansiye

Shih and Kurman Am J Pathol 164:1511, 2004

Tip I Endometrioid Carcinoma

Tip II HG Serous Carcinoma

Tip I Mucinous Carcinoma

Tip I mikroskopik görünüm: (heterojen )

LG Seröz Müsinöz

LG Endometrioid

Clear Cell

Tip II mikroskopik görünüm (homojen ! )

HG Seröz

HG Endometrioid

İndiferansiye

Dualistik modelde prekürsör: Tip I tümörler :

Prekürsörlerden gelişir :

- atipik proliferatif

(borderline) tümörler

-Endometriozis

Tip II tümörler :

Halen prekürsör

tanımlanmamıştır.

Geleneksel olarak seröz karsinom iyi-orta ve az

diferansiye olarak derecelendirilir.Bu sistem iyi

diferransiye tümörden az diferansiye tümöre bir

devamlılığı gerektirir. Halbuki yeni klinik,patolojik ve

moleküler çalışmalar böyle bir devamlılığı

göstermiyor.

Bunun yerine doğru görünen:

Seröz karsinom ikiye ayrılır:

Low-grade ve high-grade

Karsinogenezis

SBT ve LG seröz tümörlerin genetik profilleri

birbirine çok yakın ve HG seröz karsinomdan

farklıdır

Gene Expression Profiles in SBT, LG and HG Serous CA Gilks et al., Gyncol Oncol, 96:684, 2005 Hampton et al., Oncogene, 24:1053, 2005 Birrer et al., Cancer Res, 65:10602, 2005

Karsinogenezis-Müsinöz Karsinom:

Tipik olarak müsinöz tümörler müsinöz kistadenom

ve/veya borderline bir tümörden gelişen büyük

tümörlerdir.

Müsinöz tümörlerin %75 inde 12 ve 13 kodonlarda KRAS

mutasyonları bulunur.

Ayni KRAS mutasyonu benign adenomlarda , borderline

tümörlerde ve malign tümörlerde saptanır !

Bu bulgulara göre adenomdan borderline ve malign

tümöre progresyon olabilmektedir .

Mok SC, et al Cancer Res 53:1489, 1993

Bu tümörler sıklıkla endometriozis ile ilişkilidir ve tipik

olarak endometriotik kist içinden gelişir.

Moleküler genetik çalışmalar bu tümörlerin % 40-50

oranında ARID1A a tümör supresyon geninde

mutasyonlar içerdiğini gösterdi.

Ayni gene ait mutasyonlar yine bu karsinomlara bitişik

endometriotik odaklarda saptanmışlardır ancak uzak

yerlerdeki endometriozis alanlarında bulunmamışlardır !

Wiegand KC, et al NEJM 363:1532-43, 2010

Ayhan A, et al, Int J Gynecol Cancer 22:1310-15, 2012

Karsinogenezis- Endometrioid ve Clear Cell Karsinom

Genetik farklar Tip I tümörler:

LG seröz – KRAS/BRAF/MEK/ERK

LG endomet –ARID1A, Wnt/β-cat, PI3K/PTEN, PP2A

Clear cell - ARID1A, Wnt/β-cat, PI3K/PTEN, ZNF217

Müsinöz – KRAS/ERK

Tip II tümörler:

HG serous – Rb1, Notch 3, PI3K/AKT/KRAS, FOXM1

Homolog rekombinasyon/BRCA

Somatik kopya sayısal farklılıklar

HG Seröz tümörün orijini : 1990 ların sonunda ve 2000 lerin başında over kanserine eğilimi olan ve profilaktik salpingo-ooferektomi geçiren kadınların tuba uterinalarının ayrıntılı incelenmesinden elde edilen bulgulara göre HG seröz tm aslında:

bir over kanseri değildir okkült bir tuba uterina kanseridir 2001 de araştırmacılar tuba uterinadan kaynaklanan malign hücrelerin overe implante olup over kanseri gibi bir klinik tabloya yol açabildiklerini ileri sürdüler. Piek JM, et al. Lancet 2001;358:844

Karsinogenezis

Karsinogenezis Çok sayıda araştırmacı BRCA mutasyonu olan kadınlarda tubal intraepithelial carcinoma (TIC) varlığını bildirdi. Genetik yatkınlığı bulunmayan pelvik (= over,tuba,peritoneal ) HG seröz karsinomu olan kadınlarda TIC % 48 oranında saptandı ve bu lezyon seröz tubal intraepithelial Carcinoma (STIC ) olarak yeniden isimlendirildi Kindelberger DW et al. AJSP 2007;31:161-169 %61% STIC : Pryzbycin CG, et al. AJSP 2010;34:1407-1416 Sonuç:

Sporadik (ovarian ) HG seröz tümörlerin çoğu STIC kaynaklıdır.

Karsinogenezis Bütün HG seröz kanserler tuba uterinada mı

başlar ?

HG pelvik seröz tümörlerin % 50-60 ‘ında STIC

saptanır.

Geri kalan HG seröz tümörlerin kaynağı nedir ?

Normal fallopian tuba epiteli (FTE).

HG seröz kanser tüm over karsinomların % 75 ini

oluşturur ve ölümlerin % 90 ından sorumludur.

Peki ne yapalım ?

Radikal cerrahi

Kemoterapi

Tarama

Tip I tümörler

(LG Seröz,, LG endometrioid, Clear Cell ve müsinöz )

Evre I : Cerrahi yeterli İleri Evre : Cerrahi yeterli değil

Yavaş büyüdükleri için sitotoksik kemoterapiye yanıtları düşük Genellikle spesifik hücre yolaklarını düzenleyen gen mutasyonları içerdikleri için bu yolakları hedefleyen ilaçlar yararlı olabilir.

Tip II Tümörler

(HG Seröz, HG Endometrioid , indiferansiye ve MMMT)

Sitoredüktif radikal cerrahi.

Ameliyat bitiminde rezidü tümör en önemli

prognostik faktördür.

HG seröz kanser tüm over karsinomların % 75 ini oluşturur

ve ölümlerin % 90 ından sorumludur.

Ne yazık ki cerrahın görmediği hastayı neyin öldürdüğüdür.

Kemoterapi:

Sitotoksik kemoterapi kanser hücrelerinin yalnızca

bir bölümünü – o esnada aktif çoğalanları öldürür.

Rezistan kanser hücreleri ayakta kalır ,çoğalır ve

kemoterapiye duyarlı olmayan bir tümöre dönüşür.

Birçok kanser türü varlıklarını koruyan öylesine

kompleks mekanizmalar geliştirmişlerdir ki

gelişimlerini önlemek olanaksız gibidir.

Peki ne yapalım ? Over kanseri taraması Evre I de saptanan over Ca’da survey > %90 Ancak over Ca % 75-80 ileri evrede tanınıyor Amaç : İleri evrede tanı alan hastaların büyük bölümünü evre I’e kaydırmak Halen ( başarısız olan ) tarama yöntemleri over kanserini “tek” bir hastalık gibi görüyor AMA : Bulgulara göre over kanseri çok heterojen bir hastalık Evre – histolojik tip ilişkisi çözüm ile ilgili ipuçları veriyor olabilir.

Tip I tümörlerin taranması :

Tip I tümörleri uzun süre overde sınırlı kaldıkları

halde büyük boyutlara ulaşırlar ve muayene ve

USG ile rahatca saptanırlar.

Ama bunlar over kanserlerinin sadece %25 ini

teşkil eder ve ilişkili ölümlerin %10’undan

sorumludur.

Tarama muhtemelen gerekli değildir.

Tip II tümörlerin taranması :

Tip II tümörler çoğunlukla overe sınırlı değildir

ve over kanserlerinin % 75’ini oluşturur

ve ölümlerin % 90 ‘ından sorumludur

Tarama etkisiz

Sonuç olarak Over kanserinin tarama yöntemleri ile erken

tanınması çalışmaları halen ( 2014 yılı ) başarılı

olamamışlardır.

Buys et al JAMA 2011;305:2295-03

Powell B, et al. Int J Gynecol Cancer 2011;21:846-851

Over kanserinin yükünü azaltmak için daha iyi bir yol: ÖNLEME HG seröz kanserin tuba uterinada başladığı ve buradan

overe yayıldığı gösterilmiştir.

Buna uygun olarak yüksek riskli kadınlara Salpinjektomi

veya fimbriektomi önerilebilinir.

Yüksek risk taşımayan kadınlara korunma için

*öncelikle uzun süreli OK

*Salpinjektomi veya fimbriektomi önerilebilinir.

Profilaktik ooferektomi ? Nurses Health Study Benign uterin hastalık için > 40 yaş histerektomi yapılan 30,000 kadın Overlerin korunması ile karşılaştırıldığında ooferektomi :

Tüm sebepler ile ilgili artmış ölüm riski Fatal olmayan koroner kalp hastalığında artışa yol açar. Buna rağmen ABD’de her sene 300.000 kadına elektif ooferektomi uygulanmakta.! Parker WH, et al. Obstet Gynecol2009;113:1027-37

Sonuç Over kanseri uniform bir hastalık değildir.

Değişik tümörlerin birbirinden çok farklı kliniko-

patolojik ve moleküler genetik özellikleri bulunur.

Bunların yönetimi farklı olmalıdır.

Over kanserinin büyük çoğunluğu tuba uterina

kaynaklıdır.

Over kanserinin önlenmesi yöntemleri over

kanserinin yükünü azaltma potansiyeline sahiptir.

Now this is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning. Winston Churchill

Sabrınız için teşekkür ederim