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Drug Reaction with Eosinophilia Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms and Systemic Symptoms
(DRESS)(DRESS)
Prise en charge
Plan
Critères diagnostiquesMédicaments responsablesExamens complémentairesTraitementSurveillanceétude immunovirologique récenteperspectivesconclusion
Toxidermie grave Pronostic vital, mortalité 10% (défaillance hépatique)* Description initiale, « pseudolymphome médicamenteux » Critères cliniques et biologiques bien connus Avancées récentes importantes dans la compréhension
physiopathologique, réactivations de virus du groupe Herpès (HHV6, EBV, CMV et HHV7)
Physiopathologie spécifique non retrouvée dans les autres toxidermies (hypersensibilité immédiate ou retardée)
* Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med 1994; 331:12726-85.
touche ++ population afro-antillaise (CI a l’utilisation de la minocycline) *
3 semaines à 3 mois apres l’instauration du médicament
tableau pseudogrippal, fièvre polyadénopathies œdème du visage Exanthème infiltré évoluant vers la
desquamation Erythrodermie +/- éruption pustuleuse
* Warmock JK et al. Am J Clin Dermatol 2002;3:329-339
1. Critères diagnostiques1.1 Groupe d’étude Japonais du DIHS
exanthème maculopapuleux > 3 semaines après prise d’un médicament à risque
Manifestations cliniques persistant > 2 semaines après l’arrêt du médicament
Fièvre (>38°C) Elevation des transaminases (ALAT>100 U/l) Une des anomalies suivantes du nombre des leucocytes:
Hyperleucocytose>11G/l Lymphocytose atypique (>5%) Hyperéosinophilie>1.5G/l
Polyadénopathies Réactivation HHV-6
5 critères: DIHS atypique 7 critères: DIHS typique
Shiohara T et al. Br J Dermatol 2007;156:1083-4.
Réactivation virale au cours du DRESS (1)
Herpesvirus : HHV6, HHV7, CMV, EBV, HSV
Réactivation virale HHV6 +++
1ère description : Descamps V et al. Human herpesvirus 6 infection associated with anticonvulsant hypersensitivity syndrome and reactive haemophagocytic syndrome. Br J Dermatol. 1997 137:605-8
Descamps V et al. Association of HHV-6 infection with DRESS. Arch Dermatol. 2001;137:301-304
Confirmée par de nombreux auteurs
Réactivation HHV6 : critère diagnostique du DIHS au Japon depuis 2007
Shiohara T et al. Br J Dermatol 2007;156:1083-4
Réactivation virale au cours du DRESS (2)
Association of HHV-6 reactivation with the flaring and severity of DIHSTohyama M et al. Br J Dermatol 2007 Nov;157(5):934-40. 100 patients DRESS Sérologies et PCR HHV-6 augmentation IgG anti HHV-6 62/100, patients avec
manif plus graves et évolution plus longue que les 38 autres
ADN HHV-6 retrouvé chez 18 des 62 corrélés aux poussées
parmi les 18 HHV-6 DNA+ : 5 décès et 10 insuff rénales sévères
1.2 critères du groupe RegiSCAREuropean Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions fievre > 38 Polyadénopathies Eosinophilie Lymphocytes atypiques atteinte cutanée (clinique, biopsie) atteinte viscérale (foie rein poumons
muscle/cœur pancréas) Régression > 15j Evaluation d’autres causes (FAN Hemoc
serologies hepatites chlamydia mycoplasme )
Critères diagnostiques qui varient dans le temps séquence chronologique d’apparition des
manifestations cliniques. au départ: pharyngite, malaise général et fièvre puis œdème du visage, polyadénopathies et exanthème
séquence chronologique d’apparition des manifestations biologiques lymphopénie, sd mononucléosique puis éosinophilie puis anomalies témoignant des atteintes viscérales
associées: hémophagocytose, cytolyse hépatique, insuff rénale…)
2 critères majeurs
long délai d’apparition après le début de la prise (3 semaines à 3 mois)
persistance voire aggravation après l’arrêt du médicament responsable
2. Médicaments responsables nombre limité rechercher les médicaments instaurés entre 3
semaines et 3 mois avant l’apparition des signes si réintroduction, délai plus court attention amoxicilline
souvent donnée sur les 1ers signes du dress connue comme médicament inducteur mise en évidence récente que l’amoxicilline augmente
la réplication d’HHV-6 in vitro*
* Mardivirin L et al. Amoxicillin-induced flare in patients with DRESS: report of seven cases and demonstration of a direct effect of amoxicillin on HHV-6 replication in vitro. Eur J Dermatol 2010;20:68-73
Principaux médicaments responsables de DRESS
Anticonvulsivants phenobarbital carbamazepine valproate de sodium
Allopurinol Minocycline Sulfamides
sulfasalazine adiazine disulone
3. Examens complémentaires * * V Descamps et al. groupe toxidermies de la SFD. Prise en charge du DRESS. Ann Dermatol Venereol (2010),doi:10.1016/j.annder.2010.04.024
3.1 Bilan initial NFS Plaq Frottis (lymphopénie, sd mononucléosique, hyperlymphocytose,
hyperéosinophilie) Recherche d’une atteinte viscérale
HEMOPHAGOCYTOSE (LDH hyperTG ferritine hypoNa bicytopénie) CYTOLYSE HEPATIQUE ASAT ALAT Ggt PAL Bili INSUFF Rénale Iono sang et U, BU si prot Protéinurie sur urines des 24h et recherche
d’éosinophilurie CPK Tropo
calcemie et procalcitonine glycemie TP TCA lipase EPP PCR quantitative HHV-6 HHV-7 EBV CMV (sang total tube EDTA) diagnostique et
pronostique FAN Hemoc
Rx Thorax ECG Echographie cardiaque si hyperéosinophilie majeure ou élévation des enz cardiaques biopsie cutanée aspect évolutif (infiltrat lymphocytaire +/- épidermotropisme, infiltrat
dermique PNEo, aspect lichénoide)
3 Examens complémentaires3 Examens complémentaires *
3.2. suivi 2 fois par semaine NFS plaq ASAT ALAT Creat LDH suivi des examens initialement perturbés
3.3. Poussée évolutive PCR quantitative HHV-6 HHV-7 EBV CMV NFS plaq ASAT ALAT PAL creat LDH ferritine TG
Tests cutanés rentabilité variable en fonction des
médicaments a distance de l’épisode patch
Déclaration pharmacovigilanceInclusion RegiSCAR (Pr Nicolas Lyon)
4. Traitement
risque vital, défaillance multiviscéraleatteintes viscérales liées a la réponse
immune antivirale secondaire aux réactivations.
Objectif: surveillance voire contrôle de la réponse immune
ARRET DU MEDICAMENT IMPUTABLE
4. Traitement
ARRET DU MEDICAMENT IMPUTABLE Parfois aucun Exanthème sans signe de gravité Dermocorticoides
forts, émollients si signes de gravité(+ 2 atteintes viscéralesTransa > 5N,
IRO, pneumopathie, sd activation macrophagique…) corticothérapie 1mg/kg + IgIV 2g/Kg sur 5 jours si défaillance vitale+ ttt antiviral si mise en évidence de réactivation virale importante
si poussées évolutives (contrôle insuffisant de la réactivation virale) ttt antiviral
ttt spécifiques d’atteintes viscérales graves
5. Surveillance
prolongée décroissance progressive++ de la corticothérapie,
poussées évolutives fréquentes 2 bio par semaine après normalisation 1 mois puis 1 par semaine 3 mois ATTENTION lors de l’introduction de nouveaux ttt manifestations auto-immunes possible a distance *
Thyroïdite Connectivite GVH like
*Br J Dermatol. 2007;156:1061-3.
6. étude immunovirologique récenteDrug Sensitivity: don’t wake up the baby (virus)
DRESS: A multiorgan Antiviral T Cell Response.
Picard D et al. Sci Transl Med 2,46ra62(2010)
40 patients DRESS
carbamazepine, allopurinol, sulfamethoxazole
analyse des lymphocytes T circulants des patients (phenotype, sécrétion cytokinique, répertoire CD4+ CD8+) et des réactivations virales
Results: EBV, HHV-6 et/ou HHV-7 réactivés dans 76% cas. Chez tous les patients LT CD8+ activés avec expression de marqueurs de homing cutané et sécrétant des quantités importantes de TNFα et d’INF (surtout élevés chez les plus graves).
LT CD8+ même répertoire détectés dans sang peau foie poumons et la moitié sont spécifiques de l’EBV
les médicaments responsables entraînent la production d’EBV par les LB des patients.
les atteintes cutanées et viscerales du dress sont médiées par les LT CD8+ (réponse anti herpès virus)
7. perspectives
Terrain de susceptibilité génétique – HLA-B*5701 : hypersensibilité à l’abacavir – HLA-B*5801 : hypersensibilité à l’alllopurinol Restreints à certains groupes ethniques • Test biologique simple pour évaluer le risque de DRESS avec les « médicaments à risque » – Réactivation virale en présence du médicament (in vitro) ? – Apparition d’une hypogammaglobulinémie ?
8. conclusion
DRESS : « Toxidermie » grave Réaction systémique liée à la réponse immune dirigée
contre les réactivations Herpesvirus (HHV6 +++, EBV, CMV, Herpes simplex)
Médicament induit une rupture d’équilibre entre virus / réponse immune sur terrain génétique prédisposé
Le DRESS n’est pas une « allergie médicamenteuse » classique
Situation exemplaire de phénomènes fréquents (réanimation, greffés, immunodéprimés)